CN1255493A - 新的二氢和四氢喹啉化合物,其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)化合物,其中R1为氢原子或－C(O)－NH－A基团,R2和R3独立地为烷基,环烷基,杂环烷基,视具体情况而取代的芳基,视具体情况而取代的杂芳基,环烷基烷基,杂环烷基烷基,视具体情况而取代的芳基烷基,视具体情况而取代的杂芳基烷基或视具体情况而取代的氨基烷基,或R2和R3与所连接的碳原子一起形成环烷基,或者取代或未取代的单环杂环基,R40为氢原子或选自视具体情况而取代的烷基、链烯基和炔基或基团Q或V－Q基团。

Description

新的二氢和四氢喹啉化合物，其制备 方法及其药物组合物
本发明涉及新的二氢和四氢喹啉化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
1，2-二氢喹啉结构化合物的制备方法已经在专利说明书DD227434和DE4115535中公开。具有相同主结构，不同取代基的其它化合物可以用于制备熏肉(GB1537334)，或作为光化学指示剂(WO8905994)。四氢喹啉化合物的抗氧化性质已经用于润滑剂领域(EP072349)，曾经记载这种类型的化合物可以被用作脂质吸收抑制剂(EP028765)。
根据哈特曼(Hartman)的自由基老化理论(J.Gerontol.，1956，11，298)，连续的氧化作用产生“氧化应激”状态，反映有机体内产生自由基的系统和防止自由基的系统之间存在不平衡(R.E.PACIFICI，K.J.A.DAVIES，Gerontology，1991，37，166)。不同的防御机制也许会协调作用，使得自由基的作用受到控制。这些机制也许为酶促作用，例如系统中包括过氧化歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶的情况，或为非酶作用，例如含有维生素E和维生素C的情况。然而，随着年龄的增长，尤其是大量酶的氧化钝化导致自然的防御作用越来越弱(A.CASTRES de PAULET，Ann.Biol.Clin.，1990，48，323)。
与老龄化有关的疾病，即动脉粥样硬化、白内障、非胰岛素依赖型糖尿病和癌症的疾病也许与氧化应激的状态有关(M.HAYN等，Life Science，1996，59，537)。因为耗氧高、抗氧化防御水平相对较低和部分大脑区域铁含量高，所以中枢神经系统对氧化应激特别敏感(S.A.BENKOVIC et al.，J.Comp.Neurol.1993，338，92；D.HARTMAN，Drugs Aging，1993，3，60)。所以，连续的氧化攻击是造成大脑老化和出现相关疾病，即阿尔茨海默病和慢性的神经变性疾病、基底神经节的神经变性(帕金森氏病，亨廷顿氏病)的主要病因学因素之一(B.HALLIWELL，J.Neuochem.，1992，59，1609)。
本发明化合物不仅是新的，它们还具有有益的药理学性质。它们的抗氧化特性，特别在中枢神经系统作为活性氧化物种的捕获剂的特征，意味着尤其是在大脑水平上，它们可以用于对抗氧化应激的作用。而且，大部分化合物在具有保护神经活性的剂量时，具有不会引起低温效应的优点。因此它们可以用于治疗与老龄化有关的疾病，例如动脉粥样硬化和白内障，可以用于治疗癌症，可以用于治疗识别性障碍，可以用于治疗急性神经变性疾病，例如大脑局部缺血和癫痫，用于治疗慢性神经变性性疾病，例如阿尔茨海默病，皮克病和基底神经节的神经变性(帕金森病，亨廷顿氏病)。
本发明涉及通式(I)化合物，其对映体和非对映异构体，及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
Figure A9912559100111
其中·R1为氢原子或基团，其中A为氢原子或-BNZ1Z2基团，其中B为直链或支链(C1-C6)亚烷基，及Z1和Z2独立地代表氢原子或烷基、(C3-C8)环烷基或视具体情况而取代的芳基，或与所连的氮原子一起形成视具体情况而取代的杂环烷基或杂芳基，·R2和R3独立地为烷基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，视具体情况而取代的芳基，视具体情况而取代的杂芳基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，视具体情况而取代的芳基烷基，视具体情况而取代的杂芳基烷基或氨基烷基(在氮原子上由一个或两个选自烷基、环烷基、芳基和芳基烷基视具体情况而取代)，或R2和R3与所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，或未取代或被烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基取代的单环的杂环烷基，·R40为氢原子或选自视具体情况而取代的烷基、视具体情况而取代的链烯基和视具体情况而取代的炔基或基团Q或-V-Q，其中V为亚烷基，亚烯基或亚炔基，和Q为视具体情况而取代的(C3-C8)环烷基、视具体情况而取代的芳基、视具体情况而取代的杂环烷基或视具体情况而取代的杂芳基，·R41和R5一起形成键或分别为氢原子，·R6，R7，R8和R9分别独立地为氢原子，卤原子，烷基，(C3-C8)环烷基或-OW基团，其中W为氢原子或烷基、酰基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、视具体情况而取代的芳基、视具体情况而取代的杂芳基、视具体情况而取代的芳烷基或视具体情况而取代的杂芳烷基(条件为R6，R7，R8和R9不能同时为氢原子和至少其中一个为如上所述的-OW基团)，条件为：-当R2和R3为烷基时：·如果R6到R9各自独立地为氢原子，烷基或-OW基团，其中W为烷基，并且R41和R5一起形成一个键，那么R40不能为氢原子或烷基，·如果在分子中存在唯一的-OW基团并且为羟基，那么R40不能为氢原子，·如果在分子中存在唯一的-OW基团并且为甲氧基，那么R40不能为羟基烷基，·通式(I)化合物不能为7-甲氧基-2，2-二苯基-1，2-二氢喹啉，应当理解的是：-术语烷基为含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，-术语酰基为烷基羰基，烷基如上定义，-术语链烯基为含有2到6个碳原子的直链或支链的链烯基，其中含有1到3个双键，-术语炔基为含有2到6个碳原子的直链或支链炔基，其中含有1到3个三键，-术语亚烷基为含有1到6个碳原子的直链或支链二价基团，-术语亚烯基为含有2到6个碳原子和1到3个双键的直链或支链二价基团，-术语亚炔基为含有2到6个碳原子和1到3个三键的直链或支链二价基团，-术语芳基为苯基，萘基或联苯基，-术语杂环烷基为含有1到6个选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元单或二环，该基团可能含有一个或更多的不饱和键，因而不具有芳香性，-术语杂芳基为芳香或部分芳香的4到11元单或二环，其中含有1到6个选自氮、氧和硫的杂原子，-在芳基和芳基烷基表述中使用的术语取代的是指所述的基团被一个或多个下述基团取代：卤素原子或烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、氨基(被1或2个烷基视具体情况而取代)、氰基、羧基，直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基，氨基羰基(在氮原子上被1或2个烷基视具体情况而取代)、硝基或羟基，-在烷基、链烯基、炔基和环烷基表述中使用的术语取代的是指这些基团被一个或多个选自下述基团取代：羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、氨基(被一或两个烷基视具体情况而取代)、羧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(在氮原子上被1或2个烷基视具体情况而取代)，-在杂环烷基、杂芳基和杂芳烷基表述中使用的术语取代的是指所述的基团被一个或多个下述基团取代：卤素原子或烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、氨基(被1或2个烷基视具体情况而取代)、氰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(在氮原子上被1或2个烷基视具体情况而取代)、硝基、羟基或氧代基团。
在药学上可接受的酸中，可以提到的，但并不意味任何限制地为盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸、琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸和草酸等。
在药学上可接受的碱中，可以提到但并不是暗示任何限制地为氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺等。
本发明有利地涉及其中R1为氢原子的通式(I)化合物。
在通式(I)化合物中，优选R6，R7，R8和R9各自独立地为氢原子，烷基或-OW基团，其中W为烷基、酰基或苯基。更特别地，W为烷基。
本发明优选化合物是其中R2和R3独立的为烷基例如甲基的化合物。
其它优选的本发明化合物为其中R2和R3一起形成视具体情况而取代的环烷基或杂环烷基，特别是环烷基，例如环己基的化合物。
通式(I)化合物中，R40优选为氢原子或V-Q基团，V优选为亚烷基和Q优选为杂环烷基。
本发明优选的芳基为苯基。
本发明的一个有利方面涉及具有下述定义的通式(I)化合物，其中R1为氢原子，R2和R3为烷基或一起形成环基，R40为氢原子或-Y-Q基团，其中V为亚烷基和Q为杂环烷基，和R6，R7，R8和R9分别独立地为氢原子、烷基或-OW基团，其中W为烷基、酰基或苯基，可以理解为R6，R7，R8和R9不能同时为氢原子和它们中至少一个为如上定义的-OW基团。
在优选的本发明化合物中可以提及的是：-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷，-6-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷-8-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷-5，7-二异丙基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷-5，7-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷-6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5，7-二异丙基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-乙氧基-2，2，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-螺环己烷-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺-4’-哌啶-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺-4’-(1’-环丙基甲基-哌啶)-2，2-二甲基-6-乙氧基-3-(2-吗啉代乙基)-1，2-二氢喹啉二盐酸化物-6-叔丁氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷-6-甲氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷-6-苯氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷-6-乙氧基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-螺环己烷-6-乙氧基-2，2-二甲基-3-[2-(2，6-二氧代哌嗪-4-基)-乙基]-1，2-二氢喹啉-6-乙氧基-2，2-二甲基-3-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢喹啉-2-[2-(6-乙氧基-2，2-二甲基-1，2-二氢-3-喹啉基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-2-[2-(6-乙氧基-2，2-二甲基-1，2-二氢-3-喹啉基)乙基]-4(3H)-喹唑啉酮-6-叔丁基羰氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷特别是：-6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷
本发明也涉及通式(I)化合物的制备方法，其特征为使用不同取代的通式(II)的苯胺为原料：
Figure A9912559100151
其中R6，R7，R8和R9如式(I)所定义，
使其经历：·在碱性介质中，视具体情况而定在催化剂存在下和通式(III)的卤化乙炔化物反应：
Figure A9912559100152
其中R2和R3定义如式(I)所述，G为氢原子或三烷基甲硅烷基团，Hal为卤原子，
生成式(IV)化合物：
Figure A9912559100153
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和G定义如上所述，·或与式(V)羰基化合物反应
Figure A9912559100154
其中R2和R3定义如式(I)，生成式(VI)化合物：
Figure A9912559100161
其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定义如上所述，
在碱性介质中，化合物(VI)和如上所述的式(III)乙炔化物反应，生成如上所述的式(IV)化合物，
在去除三烷基甲硅烷基团后，在适合的催化剂存在下将式(IV)化合物加热环化，生成式(I/a)化合物：
Figure A9912559100162
这是式(I)化合物的一个具体实例，其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定义如上，
使所述式(I/a)化合物进行下述反应：经还原反应生成式(I/b)化合物：
Figure A9912559100163
这是式(I)化合物的一个具体实例，其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定义如上，
将式(I/a)和式(I/b)化合物环上的氮原子氯甲酰化后，再和式(VII)的胺化合物反应：
           H2N-A                         (VII)其中A的定义如式(I)所述，
生成化合物式(I/c)：
Figure A9912559100171
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和A定义如上，R41和R5定义如式〔I)，或者，在保护环氮原子后，顺序进行羟卤化反应和在苄基部位进行氧化，生成式(VIII)化合物：其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定义如上，Hal为卤原子，P为环氮原子的保护基(例如乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基基团)，
使其进行亲核取代反应，生成式(IX)化合物：
Figure A9912559100173
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和P定义如上，Y为式(I)定义的R40基团，但不能为氢原子或这种基团的前体，
将环氮原子脱除保护后，还原羰基官能团，接着进行消除反应，生成式(X)化合物：其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和Y定义如上，
当Y为如上所述的R40基团的前体时，式(X)化合物经一系列常规反应生成式(I/d)化合物：
Figure A9912559100182
这是式(I)化合物的一个具体实例，其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和R40定义如上，
经还原生成式(I/e)化合物：
Figure A9912559100183
这是式(I)化合物的一个具体实例，其中R2，R3，R40，R6，R7，R8和R9定义如上，
式(I/d)和(I/e)化合物经氯甲酰化环氮原子后，与如上所述的式(VII)的胺反应，生成式(I/f)化合物：
Figure A9912559100184
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和A如上所述，R40和式(I)的定义一样，但是不能为氢原子，R41和R5定义如式(I)，式(I/a)-(I/f)化合物组成了式(I)化合物的全部：-如果必要，用常规的纯化方法将其纯化，-如果适合，用常规的分离技术分离其立体异构体，-如果需要，使用药学上可接受的酸或碱将其转变成其加成盐。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有作为活性成分单独存在或与一种或多种惰性、无毒赋形剂或载体结合的至少一种式(I)化合物。
本发明的药物组合物特别适合口服，非肠道和经鼻给药，适合制成片剂或糖衣丸，舌下片剂，明胶胶囊，锭剂，栓剂，乳膏，软膏，皮肤凝胶等。
使用剂量的不同取决于病人的性别、年龄和体重，病的性质和严重程度以及给药途径，可以为口服、经鼻或非肠道给药。一般，每24小时给药1-3次，治疗的单位剂量范围为0.1到500mg。
下面的实施例用于说明，但并不限制本发明。
使用的起始原料为已知产品或可根据已知的方法进行制备。制备A：4-乙氧基-3，5，6-三甲基苯胺步骤1：2-乙氧基-1，3，4-三甲基苯
367mmol(50g)的2，3，6，-三甲基苯酚溶于1500毫升的乙腈，734mmol(101.5g)碳酸钾和917mmol(143.1g)乙基碘顺序加入到上述溶液中。加热回流溶液48小时。反应混合物冷却，然后过滤，浓缩滤液，得到的残余物溶于乙酸乙酯中，然后水洗，再用10％的氯化钠水溶液洗涤。干燥有机层后浓缩，得到的油状残余物用硅胶色谱纯化，使用石油醚：乙酸乙酯为95∶5的混合物进行洗脱，获得需要的产品。步骤2：4-乙氧基-3，5，6-三甲基-碘代苯
171mmol(28.03g)上述步骤得到的化合物溶于650毫升乙腈的溶液，将222mmol(50g)N-碘代琥珀酰亚胺加入到上述溶液中，溶液加热回流24小时。真空蒸发掉溶剂，残余物溶于乙醚。用饱和NaHCO3溶液和10％的氯化钠水溶液洗涤，干燥有机相并浓缩，得到的油状残余物用硅胶色谱纯化，使用石油醚：乙酸乙酯为95∶5的混合物进行洗脱，获得需要的产品。步骤3：4-乙氧基-3，5，6-三甲基苯胺
在惰性气氛下，将0.46mmol(0.426g)Pd2(dba)3和1.39mmol(0.947g)BINAP引入到1升的园底烧瓶。在第二个园底烧瓶中，将46.5mmol(13.5g)上述步骤的化合物，65.1mmol(6.26g)叔丁醇钠，65.1mmol(17.21g)18冠醚6，65.8mmol(10.12g)二苯酮亚胺溶于250毫升无水四氢呋喃中。借助套管，将第二个烧瓶的溶液转移到含有催化剂体系的园底烧瓶中。整个溶液在60℃加热3小时，用乙醚稀释反应混合物。形成的沉淀通过多孔玻璃过滤，蒸发滤液，得到的残余物溶解在300毫升的四氢呋喃中。加入30毫升盐酸溶液(2N)，在室温下搅拌1小时。用过量的盐酸(1N)和庚烷∶乙酸乙酯为2∶1的混合物稀释，分离水相，然后用1M的氢氧化钠溶液中和。用二氯甲烷提取后，干燥有机相，蒸发掉溶剂，得到希望的产品。制备B：3，5-二异丙基-4-乙氧基苯胺步骤1：2，6-二异丙基-4-硝基苯酚
将53.9mmol(9.62g)2，6-二异丙基苯酚溶于350ml乙酸中，冷却到0℃，向其中滴加78.3mmol(4.93g)发烟硝酸。反应混合物在0℃下搅拌1小时30分钟，然后倾倒入乙酸乙酯和冰的混合物中。分离有机相，然后用水洗。干燥后蒸发掉溶剂，得到的油状残余物用硅胶色谱纯化，使用石油醚；乙酸乙酯为9∶1的混合物进行洗脱。步骤2：2，6-二异丙基-1-乙氧基-4-硝基苯
根据制备A的步骤1中所述的方法制备所需化合物，起始物为以上步骤所述化合物。步骤3：3.5-二异丙基-4-乙氧基苯胺
在1.5g钯-碳(10％)存在下，将19.9mmol(5.0g)上述步骤的化合物溶于135毫升无水乙醇中，在1大气压的氢气中于室温放置4小时。然后过滤反应混合物，浓缩滤液得到所需的化合物。制备C：3，5-二甲基-4-乙氧基苯胺步骤1：3，5-二甲基-4-乙氧基-硝基苯
将149.5mmol(25g)2，6-二甲基-4-硝基苯酚溶于1300毫升乙腈中，向其中顺序加入300mmol(326g)碳酸铯和374mmol(58.5g)乙基碘，在惰性气氛中加热回流15小时。反应混合物冷却，然后过滤，蒸发滤液。残余物溶解在乙酸乙酯中，依次用水和10％的氯化钠水溶液洗涤。干燥有机相，然后浓缩得到所需的产品。步骤2：3，5-二甲基-4-乙氧基苯胺
在9.4g钯-碳(10％)存在下，将149.5mmol(29.19g)上述步骤的化合物于1000毫升无水乙醇的溶液在1大气压的氢气中，于室温放置4小时。然后过滤反应混合物，浓缩滤液得到所需的化合物。制备D：4-叔丁氧基-苯胺步骤1：1-叔丁氧基-4-硝基苯
将10.78mmol(1.5g)4-硝基苯酚溶于10毫升的甲苯，在室温下，将43.79mmol N-N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛加入到上述溶液中。加热回流和剧烈搅拌反应混合物5小时。用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和10％的氯化钠水溶液进行洗涤。干燥有机相，然后浓缩得到所需的产品。步骤2：4-叔丁氧基-苯胺
将含有24.65mmol(2.12g)环己烯和0.29g钯-碳(10％)的4.61mmol(0.90g)上述步骤化合物的15毫升无水乙醇溶液加热回流，激烈搅拌2小时。然后过滤反应混合物，浓缩滤液得到所需的化合物。制备E：4-叔丁基羰氧基苯胺步骤1：1-叔丁基羰氧基-4-硝基苯
将107.8mmol(15g)4-硝基苯酚溶于250毫升吡啶中，在0℃下，向其中加入161.1mmol(19.48g)新戊酰氯。在室温下，反应混合物搅拌72小时。真空蒸发反应混合物，油状残余物用乙酸乙酯稀释，然后用盐酸(0.1N)水溶液，10％的氯化钠水溶液进行洗涤。干燥有机相，然后浓缩得到所需的产品。步骤2：4-叔丁基羰氧基苯胺
将含有573mmol(32.00g)铁的95.41mmol(21.30g)上述步骤的化合物于1200毫升甲醇和乙酸4/1混合物中的溶液在65℃下加热20小时。然后过滤反应混合物，浓缩滤液得到油状残余物，用乙酸乙酯稀释，用10％的碳酸氢钠水溶液和10％的氯化钠水溶液进行洗涤。干燥有机相，然后浓缩得到所需的产品。实施例1：6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(4-乙氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
在冷却至10℃的，含有24.5mmol(3.42ml)三乙基胺的18.2mmol(2.5g)对乙氧基苯胺于乙醚和水混合物(4∶1，30ml)中的溶液之中顺序加入0.25mmol(0.025g)CuCl，0.39mmol(0.025g)铜，和逐滴加入28.0mmol(4.0g)以1-乙炔环己醇为起始物根据J.Am.Chem.Soc.，83，725，1961所述方法制备的1-乙炔基-1-氯环己烷。搅拌4小时后(允许温度提高到室温)，反应混合物用乙醚进行稀释，用1N的硫酸溶液洗涤。去除醚相，用氢氧化钾片中和水相(0℃)，用乙醚再提取。干燥有机相，然后浓缩得到所需的产品。步骤2：6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
将3.0mmol(0.30g)CuCl加入到14.79mmol(2.89g)上述步骤的化合物的20毫升甲苯溶液中，加热回流40分钟。蒸发掉溶剂，油状残余物使用二氯甲烷作洗脱剂，用硅胶色谱纯化，得到所需的产品。
后者以盐酸化物的形式，从醚化盐酸/异丙醇混合物中沉淀而制得。熔点：183-186℃(分解，异丙醚/二氯甲烷)。元素分析(经验式：C16H21NO.HCl)
              C         H         N         Cl％实测值          68.50       7.87       5.08       12.67％计算值          68.68       7.92       5.01       12.61实施例2：6-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(4-乙氧基-2，3，5-三甲基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
根据实施例1中步骤1所描述的方法制备所需要的产品，起始物为制备A所描述的化合物。步骤2：6-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
从上步所述的化合物开始，根据实施例1中步骤2所描述的方法制备所需要的产品。
通过在乙醚/二氯甲烷混合物中加入醚化的氯化氢进行沉淀得到相应的盐酸化物。熔点：158-161℃(乙醚/二氯甲烷)元素分析(经验式：C19H27NO.HCl)
         C         H          N           Cl％实测值         71.13      8.68       4.30       11.24％计算值         70.90      8.77       4.35       11.01实施例3：8-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(2-乙氧基苯表)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
根据实施例1步骤1所描述的方法制备所需要的产品，但是用邻乙氧基苯胺替代对乙氧基苯胺。步骤2：8-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
从上步的化合物开始，根据实施例1步骤2所描述的方法制备所需要的产品。
通过在乙醚/二氯甲烷混合物中加入醚化的氯化氢进行沉淀得到相应的盐酸化物。熔点：154-155℃(乙醚/二氯甲烷)元素分析(经验式：C16H21NO.HCl)
            C         H         N         Cl％实测值        68.62       7.65       4.84       12.59％计算值        68.68       7.92       5.01       12.67实施例4：5，7-二异丙基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(3，5-二异丙基-4-乙氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
根据实施例1步骤1所描述的方法制备所需要的产品，但使用制备B所述的化合物作为起始物。步骤2：5，7-二异丙基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
从上步得到的化合物开始，根据实施例1步骤2所描述的方法制备所需要的产品。熔点：166-169℃(分解，乙醚)元素分析(经验式：C22H33NO.HCl)
          C          H          N         Cl％实测值      72.87        9.28        3.87        9.76％计算值      72.60        9.42        3.85        9.74实施例5：5，7-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(3，5-二甲基-4-乙氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
根据实施例1步骤1所描述的方法制备所需要的产品，但使用制备C所述的化合物作为起始物。步骤2：5，7-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
从上步得到的化合物开始，根据实施例1步骤2所描述的方法制备所需要的产品。熔点：175-180℃(乙醚)元素分析(经验式：C18H25NO.HCl)
          C          H          N          Cl％实测值      70.47        8.55        4.57        11.56％计算值      70.23        8.51        4 55        11.52实施例6：6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物步骤1：N-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-N-(4-乙氧基-2，3，5-三甲基苯基)胺
根据实施例1步骤1所描述的方法制备所需要的产品，使用制备A的化合物作为起始物，和用2-氯-2-甲基-3-丁炔(根据J.Am.Chem.Soc.，83，725，1961所描述的方法制备，以2-甲基-3-丁炔-2-醇作为起始物)代替1-乙炔基-1-氯代环己烷。步骤2：6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2-氢喹啉
从上步得到的化合物开始，根据实施例1步骤2所描述的方法制备所需要的产品。步骤3：6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物
将5.99mmol(1.47g)上步得到的化合物溶于55毫升乙醇，向其中加入0.9克钯-碳(10％)。反应混合物在室温和1大气压的氢气气氛下搅拌2小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。从醚化的氯化氢中沉淀得到盐酸化物形式的所需产品。元素分析(经验式：C16H25NO.HCl)
         C             H            N            Cl％实测值      67.64        9.16         5.01         12.40％计算值      67.71        9.23         4.93         12.49实施例7：5，7-二异丙基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物步骤1：N-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-N-(3，5-二异丙基-4-乙氧苯基)胺
根据实施例1步骤1所描述的方法制备所需要的产品，使用制备B的化合物作为起始物，和用2-氯-2-甲基-3-丁炔(根据J.Am.Chem.Soc.，83，725，1961所描述的方法制备，以2-甲基-3-丁炔-2-醇作为起始物)代替1-乙炔基-1-氯代环己烷。步骤2：5，7-二异丙基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉
从上步的化合物开始，根据实施例1步骤2所描述的方法制备所需要的产品。步骤3：5，7-二异丙基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物
从上步的化合物开始，根据实施例6步骤3所描述的方法制备所需要的产品。熔点：227-230℃(乙醚)元素分析(经验式：C19H31NO.HCl)
          C          H           N          Cl％实测值      70.00        9.68         4.24        10.82％计算值      70.02        9.90         4.30        10.88实施例8：6-乙氧基-2，2，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物步骤1：N-(1，1-二甲基-2-丙烧基)-N-(3，5-二甲基-4-乙氧苯基)胺
根据实施例1步骤1所描述的方法制备所需要的产品，使用制备C的化合物作为起始物，和用2-氯-2-甲基-3-丁炔(根据J.Am.Chem.Soc.，83，725，1961所描述的方法制备，以2-甲基-3-丁炔-2-醇作为起始物)代替1-乙炔基-1-氯代环己烷。步骤2：6-乙氧基-2，2，5，7-四甲基-1，2-二氢喹啉
从上步的化合物开始，根据实施例1步骤2所描述的方法制备所需要的产品。步骤3：6-乙氧基-2，2，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物从上步的化合物开始，根据实施例6步骤3所描述的方法制备所需要的产品。熔点：198-200℃(乙醚)元素分析(经验式：C19H31NO.HCl)
          C           H           N          Cl％实测值      66.71         8.93         5.15        13.11％计算值      66.77         8.97         5.19        13.35实施例9：6-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
以实施例2所述的化合物作为起始物，根据实施例6步骤3所描述的方法制备所需要的产品。熔点：192-198℃(分解；乙醇)元素分析(经验式：C19H29NO.HCl)
          C          H          N          Cl％实测值      70.46        9.23        4.35        10.98％计算值      70.46        9.34        4.32        10.95实施例10：6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺-4’-哌啶盐酸化物步骤1：4-[(4-乙氧基苯基)亚氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
将202.6mmol(27.8g)对乙氧基苯胺和169mmol(33.7g)叔丁氧基羰基-4-哌啶酮溶于60毫升乙醚中，加入45克分子筛(5)。在室温下搅拌15小时。过滤反应混合物，然后浓缩滤液得到所要的产品。步骤2：4-(4-乙氧基苯胺)-4-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
将77.8mmol(7.64g)三甲基甲硅烷基乙炔溶于160毫升四氢呋喃，在1小时内，向其中滴加入66.7mmol(42ml)1.6M正丁基锂溶液，冷却到-78℃。在-78℃条件下，搅拌溶液1小时，然后在室温下再搅拌1小时。将生成的三甲基甲硅烷基乙炔化锂逐滴加入到155.5mmol(49.5g)上述步骤的化合物的500毫升四氢呋喃溶液中。在-78℃条件下，搅拌1小时，然后在室温下搅拌15小时。反应混合物倾倒入乙酸乙酯和冰的混合物中。分离出有机相，用10％氯化铵洗涤，干燥，然后浓缩。得到的油状残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯为4∶1的混合物作洗脱剂，得到所需的产品。步骤3：4-(4-乙氧基苯胺基)-4-(1-乙炔基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
将23.7mmol(24ml)1M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液逐滴加入到21.38mmol(8.91g)的上述步骤化合物的270毫升四氢呋喃溶液中，冷却到0℃。在0℃下搅拌1小时后，用乙醚稀释，然后水洗。干燥有机相，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用石油醚∶乙酸乙酯为4∶1的混合物作洗脱剂，得到所需的产品。步骤4：6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺-4’-(1’-叔丁氧基羰基哌啶)
以上步得到的化合物作为起始物，根据实施例1步骤2所描述的方法制备所需要的产品。步骤5：6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺-4’-哌啶盐酸化物
将5.99mmol(2.06g)上述步骤的化合物溶于100毫升无水乙醇，在室温下，将300毫升的浓盐酸溶液加入到上述溶液中。搅拌1小时30分钟后，蒸发掉溶剂，残余物溶于乙酸乙酯/水的混合物中。用2M的氢氧化钠溶液调整两相溶液到pH＝11。分离有机相，干燥和浓缩得到需要的产品。
从加入了醚化的氯化氢的乙醚/二氯甲烷混合物中沉淀，得到相应的盐酸化物。元素分析(经验式：C15H20N2O.HCl)
            C          H           N            Cl％实测值        63.47        7.58         9.66          13.58％计算值        64.16        7.54         9.98          12.63实施例11：6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺-4’-(1’-环丙基甲基-哌啶〕盐酸化物
在4mmol(0.56g)碳酸钾存在下，将2.45mmol(0.23ml)溴甲基环丙烷加入到2mmol(0.5g)实施例10所述化合物的30毫升乙腈溶液中。在室温下搅拌15小时，过滤，浓缩滤液，用硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷∶乙醇为9∶1的混合物洗脱，得到所需的产品。相应的盐酸化物从醚化的盐酸/二氯甲烷混合物中沉淀得到。熔点：170℃(分解；乙醚)元素分析(经验式：C15H20N2O.1.6HCl)
            C          H          N          Cl％实测值        64.36        7.50        7.86        16.20％计算值        63.96        7.81        7.85        15.90实施例12：2，2-二甲基-6-乙氧基-3-(2-吗啉代乙基)-1，2-二氢喹啉二盐酸化物步骤1：1-乙酰基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉
将30.2mmol(6.15g)的2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2二氢喹啉(以2-氯-2-甲基-3-丁炔为起始物，根据实施例1步骤1和2的方法进行制备)溶于45毫升的乙酸酐，在100℃、惰性气氛下加热3小时。冷却后，浓缩介质，通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯为95∶5的混合物进行洗脱，得到所需的产品。步骤2：1-乙酰基-3-溴-2，2-二甲基-6-乙氧基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉
24.7mmol(6.06g)上步得到的化合物溶于154毫升的二甲亚砜∶水为10∶1混合物，将28.37(5.05g)N-溴代琥珀酰亚胺分批加入到上述溶液中，并冷却到0℃。顺序用乙酸乙酯进行稀释，用100毫升水洗3次，和再用100毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次。干燥有机相并浓缩，得到所要的产品。步骤3：1-乙酰基-3-溴-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮
30克4活化分子筛加入到24.51mmol(8.39g)上步化合物的225毫升二氯甲烷溶液中。冷却反应混合物到0℃，向其中分批加入31.10mmol(23g)重铬酸吡啶鎓盐。反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。过滤混合物，用二氯甲烷和丙酮漂洗沉淀。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化残余物，用石油醚∶乙酸乙酯为70∶30的混合物进行洗脱，得到所需的产品。步骤4：1-乙酰基-2，2-二甲基-6-乙氧基-3-[(乙氧基羰基-叔丁氧基羰基)-甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮
在29.75mmol(1.19g)氢化钠(油中，60％)的85毫升的四氢呋喃悬浮液中，逐滴加入32.35mmol(6.09g)丙二酸叔丁基乙酯的30毫升四氢呋喃溶液。在0℃搅拌30分钟后，将溶于35毫升四氢呋喃的21.57mmol(7.34g)的上述步骤得到的化合物逐滴加入。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时。用100毫升的水中和，再用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，再用硅胶色谱纯化，用石油醚；乙酸乙酯为80∶20的混合物进行洗脱，得到所需的产品。步骤5：1-乙酰基-2，2-二甲基-6-乙氧基-3-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮
5.9mmol(2.64g)上步化合物溶于90毫升二氯甲烷，将118.1mmol(9.1ml)的三氟乙酸加入到上述溶液中，冷却到0℃。反应混合物在室温下搅拌15小时。顺序用乙酸乙酯稀释介质，和用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。去除有机相，用浓盐酸溶液把水相调到pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并浓缩。残余物溶于110毫升的二恶烷中，加热回流混合物9小时。蒸发掉溶剂，用硅胶色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯为70∶30的混合物洗脱，得到所需的产品。步骤6：2，2-二甲基-6-乙氧基-4-羟基-3-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉
将1.50毫升水和5.05mmol(0.96g)对甲苯磺酸加入到10.05mmol(0.96g)上步化合物溶于60毫升甲苯的溶液中。加热回流2小时，然后蒸发掉溶剂。残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。干燥有机相并浓缩。得到的产品溶于15毫升的四氢呋喃中，再加入27.9mmol(1.06g)氢化铝锂的四氢呋喃悬浮液100毫升。在室温下搅拌1小时后，用冰浴冷却反应混合物，再加入1毫升水和1毫升15％的氢氧化钠溶液。过滤混合物，浓缩滤液得到所需的产品。步骤7：2，2-二甲基-6-乙氧基-3-(2-羟乙基)-1，2-二氢喹啉
将1.73mmol(0.46g)的上步化合物于1毫升二甲亚砜中的溶液在170℃下加热1小时30分钟。冷却混合物然后用乙酸乙酯稀释。用水洗后，干燥有机相，浓缩并用硅胶色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯为70∶30的混合物作洗脱剂，得到所需的产品。步骤8：3-(2-溴代乙基)-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氢喹啉
在3.68mmol(0.91g)上步化合物于20毫升二氯甲烷的溶液中，加入5.73mmol(1.9g)四溴化碳。冷却到0℃，加入5.71mmol(1.75g)三苯膦的15毫升二氯甲烷溶液。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，用硅胶色谱纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱剂得到所需的产品。步骤9：2，2-二甲基-6-乙氧基-3-(2-吗啉代乙基)-1，2-二氢喹啉二盐酸化物
在0.69mmol(0.21g)上步得到的化合物的1毫升乙腈溶液中加入2.15mmol(0.19g)吗啉。在室温下搅拌15小时。介质用乙酸乙酯稀释和水洗，干燥存机相，然后浓缩，再用硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶乙醇为95∶5的混合物作为洗脱剂得到所需的产品。后者溶于乙酸乙酯，向其中缓慢加入3M盐酸的乙酸乙酯溶液。搅拌15分钟后，蒸发掉溶剂后，把残余物溶于异丙醇，洗涤并过滤得到所需的二盐酸化物。元素分析(经验式：C19H28N2O2.2HCl)
            C          H           N         Cl％实测值        58.51        7.80        7.04        18.23％计算值        58.61        7.77        7.19        18.21实施例13：6-叔丁氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(4-叔丁氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
以制备D的化合物为起始物，按照实施例1步骤1的方法得到所需的产品。步骤2：6-叔丁氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
以上步的化合物为起始物，按照实施例1步骤2的方法得到所需的产品。在加入盐酸的乙酸乙酯溶液(3M)之后，通过从乙酸乙酯中沉淀获得相应的盐酸化物。熔点：132℃(乙酸乙酯)元素分析(经验式：C18H25NO.HCl)
         C          H           N          Cl％实测值     70.03        8.57         4.43        11.34％计算值     70.23        8.51         4.55        11.52实施例14：6-甲氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(2-甲氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
用对甲氧基苯胺代替对乙氧基苯胺，按照实施例1步骤1的方法制备所需的产品。步骤2：6-甲氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
以上步的化合物为起始物，按照实施例1步骤2的方法得到所需的产品。在加入盐酸的乙酸乙酯溶液(3M)之后，通过从乙酸乙酯中沉淀获得相应的盐酸化物。熔点：191℃(乙酸乙酯)元素分析(经验式：C15H19NO.HCl)
          C          H          N          Cl％实测值      67.31        7.59        5.11        13.42％计算值      67.79        7.58        5.27        13.34实施例15：6-苯氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(2-苯氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
用对苯氧基苯胺代替对乙氧基苯胺，按照实施例1步骤1的方法制备所需的产品。步骤2：6-苯氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
以上步的化合物为起始物，按照实施例1步骤2的方法得到所需的产品。在加入盐酸的乙酸乙酯溶液(3M)之后，通过从乙酸乙酯中沉淀获得相应的盐酸化物。熔点：176℃(乙酸乙酯)元素分析(经验式：C20H21NO.HCl)
             C          H           N          Cl％实测值         73.36        6.84         4.43         10.75％计算值         73.27        6.76         4.27         10.81实施例16：6-乙氧基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
以实施例5的化合物作为起始物，按照实施例6步骤3的方法制备所需的产品。元素分析(经验式：C18H27NO.HCl)
             C           H            N           Cl％实测值         69.27         9.11          4.52         11.44％计算值       69.57         9.21          4.48         11.72实施例17：6-乙氧基-2，2-二甲基-3-[2-(2，6-二氧代哌嗪-4-基]-1，2-二氢喹啉盐酸化物
按照实施例12的方法制备所需的产品，以2，6-二氧代哌嗪代替步骤9的吗啉。元素分析
            C           H           N            Cl％实测值        54.81         6.54         10.09         17.03％计算值        55.26         6.49         10.07         16.46实施例18：6-乙氧基-2，2-二甲基-3-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢喹啉盐酸化物
按照实施例12的方法制备所需的产品，以哌嗪代替步骤9的吗啉。实施例19：2-[2-(6-乙氧基-2，2-二甲基-1，2-二氢-3-喹啉基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸化物
按照实施例12的方法制备所需的产品，以邻苯二甲酰亚胺代替步骤9的吗啉。实施例20：3-[2-(6-乙氧基-2，2-二甲基-1，2-二氢-3-喹啉基)乙基]-4(3H)-喹唑啉酮盐酸化物
按照实施例12的方法制备所需的产品，以4(3H)-喹唑啉酮代替步骤9的吗啉。实施例21：6-叔丁基羰氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物步骤1：N-(2-叔丁基羰氧基)-N-[1-(1-乙炔基)环己基]胺
以制备E的化合物作为起始物，按照实施例1步骤1的方法制备所需的产品。步骤2：6-叔丁基羰氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷盐酸化物
以上步化合物作为起始物，按照实施例1步骤2的方法制备所需的产品。在加入盐酸的乙醚溶液(1.3M)之后，通过从乙酸乙酯中沉淀获得相应的盐酸化物。熔点：180℃(乙醚/乙酸乙酯)元素分析(经验式：C19H25NO2.HCl)
            C          H          N          Cl％实测值        68.13        7.90        4.07        10.38％计算值        67.94        7.80        4.17        10.56
                        药理研究实施例A：L-同型半胱氨酸对HT22小鼠海马细胞的细胞毒性试验
在2个浓度(0.1和0.5μM)的研究化合物存在下，在培养液(100μl/孔DMEM/F-12/25％FCS)中预培养鼠的HT22海马细胞1小时。将细胞培养液与有或没有测试化合物的2mM L-同型半胱氨酸接触48小时。通过3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑鎓溴化物(MTT)还原方法(Mosmann T.，Immunol.Methods.65：55-63(1983))评价细胞毒性。结果以与没有测试化合物存在的细胞培养液的细胞毒性比较所得到的保护的百分比表示。
很显然，本发明的大多数化合物在0.5μM时保护的百分数为100％。实施例B：用叔丁基过氧化氢进行NMRI小鼠致死率试验
在成年雄性NMRI小鼠(30-35g)大脑室内注射叔丁基过氧化氢(70％的溶液，1μl)会导致死亡，在注射叔丁基过氧化氢2小时后测试致死率，与只注射了测试化合物的载体的动物的致死率进行比较，结果表示为保护的百分比。所述载体在叔丁基过氧化氢给药前30分钟通过腹膜内注射以150mg/kg的剂量给药。
从结果可以看出，本发明的大多数化合物保护的百分比为70到100％。实施例C：评价NMRI小鼠的体温效应
以150mg/kg的剂量，将研究的化合物给成年雄性NMRI小鼠(25-30g)经腹膜内给药，过30，60，90和120分钟后，使用直肠探针(Physitemp，Bat-12)测量鼠的体温。对照动物只接受了载体(20ml/kg)，结果以处理动物和对照动物体温(℃)的最大平均偏差表示。
结果表明，在神经保护剂量水平时，本发明化合物不会导致低温效应或只有微小的低温效应。实施例D：对注射去氧麻黄碱导致C57BL/6小鼠多巴胺能纹黑突功能障碍的拮抗作用
以2小时为间隔，给雄性小鼠(C57BL/6 20-25g)注射4次d-去氧麻黄碱(5mg/kg碱。i.p.)(Sonsalla和Heikkila，Prog.Neuro-Psychopharmacolo.&Biol.Psychiat.，12，345-354，1988)，在第一次和第三次注射d-去氧麻黄碱之前30分钟腹膜内注射试验用抗氧化剂(Yamamoto andZhu，J.Pharmacol.Exp.Ther.287，107-114，1988)。在整个实验中监测直肠内的温度，最后一次注射d-去氧麻黄碱72小时后，斩头杀死动物，迅速提取脑，取出纹状体(striata)后，在液氮中冷冻，然后称重。将纹状体于20体积的0.1N高氯酸中用超声波均化，然后在4℃下，以15000g离心均化液20分钟。收集悬浮液用于试验，用装有库仑检测仪的HPLC分析纹状体组织中多巴胺的水平(Bonhomme et al.，Brain Res.，675，215-233，1995)。结果表示为μg多巴胺/g组织。结果表明，本发明化合物能够防止由于注入去氧麻黄碱后引起的多巴胺能不足，以2×150mg/kg剂量经腹膜内给药实施例1化合物时更是如此。实施例E：Wistar大鼠在暂时大脑整体局部缺血状态时的神经保护作用
此动物模型(Pulsinelli和Brierley，Stroke 10，267-272 1979)一般用于中枢神经系统抗局部缺血剂的测试(Buchan等，Neurosci.Lett.，132(2)255-258，1991)。
用戊巴比妥麻醉雄性Wistar大鼠(280-320g，Charles River)，用电凝法完全封闭鼠的椎动脉，并且在每个颈动脉处扎结。经过24小时后，通过扎紧颈动脉结，使局部缺血10分钟，这种阵发性局部缺血导致了海马锥体细胞水平上的迟发神经元死亡。通过将神经元计数器安装在阵发性局部缺血后7天处死的大鼠的大脑上(7μm，染色剂：苏木紫-曙红)，来测定神经元的死亡。用有活力的海马神经元和海马神经元总数的百分比来表示结果。结果表明，本发明化合物明显降低了局部缺血后海马神经元的死亡率。特别是在局部缺血前30分钟注射了实施例1化合物的情况下，死亡率降低至原量的2.7分之一。实施例F：对Wistar大鼠给药红藻氨酸后诱导的迟发海马神经变性
这种方法经常用作人的暂时性癫痫症模型(Ben-Ari，Neurosci.，14，375-403，1985)。
对雄性Wistar大鼠(180-220g，CERJ)皮下注射红藻氨酸(12mg/kg)。7天后将动物经斩首处死，取出大脑后，在冰冻状态下切割成7μm的额切面，然后染色(苏木紫-曙红)。用神经元计数器在海马CA3层水平评价海马神经元的死亡。用CA3层有活力的海马神经元占海马神经元总数的百分比来表示结果。结果表明，本发明化合物明显降低了CA3层海马神经元的死亡率。特别是在施用红藻氨酸前30分钟以150mg/kg的剂量经腹膜内给药实施例1化合物使神经元死亡率降低2/3。实施例G：药物组合物制备1000片的配方中，每片含有10毫克的活性成分实施例1化合物……………………… 10克羟丙基纤维素…………………………2克小麦淀粉………………………………10克乳糖……………………………………100克硬脂酸镁………………………………3克滑石粉…………………………………3克

Claims (14)

1、通式(I)化合物，其对映体和非对映异构体，及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，
Figure A9912559100021
其中·R1为氢原子或-C(O)-NH-A基团，其中A为氢原子或-BNZ1Z2基团，其中B为直链或支链(C1-C6)亚烷基，及Z1和Z2独立地为氢原子或烷基、(C3-C8)环烷基或视具体情况而取代的芳基，或与所连的氮原子一起形成视具体情况而取代的杂环烷基或杂芳基，·R2和R3独立地为烷基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，视具体情况而取代的芳基，视具体情况而取代的杂芳基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，视具体情况而取代的芳基烷基，视具体情况而取代的杂芳基烷基或氨基烷基(在氮原子上由一个或两个选自烷基、环烷基、芳基和芳基烷基视具体情况而取代)，或R2和R3与所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，或未取代或被烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基取代的单环的杂环烷基，·R40为氢原子或选自视具体情况而取代的烷基、视具体情况而取代的链烯基和视具体情况而取代的炔基或基团Q或-V-Q，其中V为亚烷基，亚烯基或亚炔基，和Q为视具体情况而取代的(C3-C8)环烷基、视具体情况而取代的芳基、视具体情况而取代的杂环烷基或视具体情况而取代的杂芳基，·R41和R5一起形成键或分别为氢原子，·R6，R7，R9和R9分别独立地为氢原子，卤原子，烷基，(C3-C8)环烷基或-OW基团，其中W为氢原子或烷基、酰基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、视具体情况而取代的芳基、视具体情况而取代的杂芳基、视具体情况而取代的芳烷基或视具体情况而取代的杂芳烷基(条件为R6，R7，R8和R9不能同时为氢原子和至少其中一个为如上所述的-OW基团)，条件为：-当R2和R3为烷基时：·如果R6到R9各自独立地为氢原子，烷基或-OW基团，其中W为烷基，并且R41和R5一起形成一个键，那么R40不能为氢原子或烷基，·如果在分子中存在唯一的-OW基团并且为羟基，那么R40不能为氢原子，·如果在分子中存在唯一的-OW基团并且为甲氧基，那么R40不能为羟基烷基，·通式(I)化合物不能为7-甲氧基-2，2-二苯基-1，2-二氢喹啉，应当理解的是：-术语烷基为含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，-术语酰基为烷基羰基，其中烷基如上所述定义，-术语链烯基为含有2到6个碳原子和1到3个双键的直链或支链的链烯基，-术语炔基为含有2到6个碳原子的直链或支链炔基，其中含有1到3个三键，-术语亚烷基为含有1到6个碳原子的直链或支链二价基团，-术语亚烯基为含有2到6个碳原子和1到3个双键的直链或支链二价基团，-术语亚炔基为含有2到6个碳原子和1到3个三键的直链或支链二价基团，-术语芳基为苯基，萘基或联苯基，-术语杂环烷基为含有1到6个，选自氮、氧和硫的杂原子可能含有一个或多个不饱和键，因而不具有芳香性的4到11元单或二环，-术语杂芳基为芳香或部分芳香的4到11元单或二环，其中含有1到6个选自氮、氧和硫的杂原子，-在芳基和芳基烷基表述中使用的术语取代的是指所述的基团被一个或更多的下述基团取代：卤素原子或烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、氨基(被1或2个烷基视具体情况而取代)、氰基、羧基，直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基，氨基羰基(在氮原子上被1或2个烷基视具体情况而取代)、硝基或羟基，-在烷基、链烯基、炔基和环烷基表述中使用的术语取代的是指这些基团被一个或多个选自下述基团的所取代：羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷硫基，氨基(被一或两个烷基视具体情况而取代)、羧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(在氮原子上被1或2个烷基视具体情况而取代)，-在杂环烷基、杂芳基和杂芳烷基表述中使用的术语取代的是指所述的基团被一个或多个下述基团取代：卤素原子或烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、氨基(被1或2个烷基视具体情况而取代)、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(在氮原子上被1或2个烷基视具体情况而取代)、硝基、羟基或氧代基团。
2、权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R1为氢原子。
3、权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R6，R7，R8和R9各自独立地为氢原子，烷基或-OW基团，其中W为烷基、酰基或苯基。
4、权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R2和R3分别为烷基。
5、权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R2和R3一起形成视具体情况而取代的环烷基或杂环烷基。
6、权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R40为氢原子或V-Q基团，其中V为亚烷基和Q为杂环烷基。
7、权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R1为氢原子；R2和R3为烷基或一起形成环烷基；R40为氢原子或V-Q基团，其中V为亚烷基和Q为杂环烷基；R6，R7，R8和R9各自独立地为氢原子、烷基或-OW基团，其中W为烷基、酰基或苯基；条件为R6，R7，R8和R9不能同时为氢原子和至少其中一个为如上定义的-OW基团。
8、权利要求7的式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R2和R3一起形成环烷基。
9、权利要求7的式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R2和R3为烷基。
10、权利要求1的式(I)化合物，所述化合物为6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉及其药学上可接受的酸加成盐。
11、权利要求1的式(I)化合物，所述化合物为6-乙氧基-1，2-二氢喹啉-2-螺环己烷及其药学上可接受的酸加成盐。
12、制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)所示被以不同方式取代的苯胺作为起始物：
Figure A9912559100051
其中R6，R7，R8和R9如式(I)所定义，使其进行下列反应：·在碱性介质中，视具体情况而定在催化剂存在下与通式(III)的卤化乙炔化物反应：
Figure A9912559100052
其中R2和R3定义如式(I)所述，G为氢原子或三烷基甲硅烷基，Hal为卤原子，
生成式(IV)化合物：其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和G定义如上所述，·或与式(V)羰基化合物反应
Figure A9912559100061
其中R2和R3定义如式(I)，
生成式(VI)化合物：
Figure A9912559100062
其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定义如上所述，
在碱性介质中，化合物(VI)和上述式(III)的乙炔化物反应，生成上述式(IV)的化合物，
在去除三烷基甲硅烷基后，在适合的催化剂存在下将式(IV)化合物在适当条件下加热环化，生成式(I/a)化合物：
这是式(I)化合物的一个具体实例，其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定义如上，
使式(I/a)化合物进行下述反应：经还原反应生成式(I/b)化合物：
这是式(I)化合物的一个具体实例，其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定义如上，
将式(I/a)和式(I/b)化合物环上的氮原子氯甲酰化后，再和式(VII)的胺化合物反应：
            H2N-A                       (VII)其中A的定义如式(I)所述，
生成式(I/c)化合物：其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和A定义如上，R41和R5定义如式〔I)，或者，在保护环氮原子后，顺序进行羟卤化反应和在苄基部位进行氧化，生成式(VIII)化合物：
Figure A9912559100072
其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定义如上，Hal为卤原子，P为环氮原子的保护基(例如乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基基团)，使其进行亲核取代反应，生成式(IX)化合物：其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和P定义如上，Y为式(I)定义的R40基团，但不能为氢原子或这种基团的前体，
在去除环氮原子的保护后，还原羰基官能团，接着进行消除反应，生成式(X)化合物：其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和Y定义如上，
当Y为如上所述的R40基团的前体时，式(X)化合物经一系列常规反应生成式(I/d)化合物：
Figure A9912559100083
这是式(I)化合物的一个具体实例，其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和R40定义如上，
经还原生成式(I/e)化合物：
Figure A9912559100084
这是式(I)化合物的一个具体实例，其中R2，R3，R40，R6，R7，R8和R9定义如上，
式(I/d)和(I/e)化合物经氯甲酰化环氮原子后，与如上所述的式(VII)的胺反应，生成式(I/f)化合物：其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和A如上所述，R40和式(I)的定义一样，但是不能为氢原子，R41和R5定义如式(I)，
式(I/a)-(I/f)化合物组成了式(I)化合物的全部：-如果必要，用常规的纯化方法将其纯化，-如果适合，用常规的分离技术分离其立体异构体，-如果需要，使用药学上可接受的酸或碱将其转变成其加成盐。
13、药物组合物，该组合物含有作为活性成分单独使用或与一种或多种药学上可接受的惰性、无毒赋形剂或载体组合使用的至少一种权利要求1-11中任一项的化合物。
14、权利要求13的药物组合物在制备用于治疗下列疾病的药物方面的用途，所述疾病是：与老龄化有关的疾病例如动脉粥样硬化和白内障，识别性障碍，急性神经变性疾病例如大脑局部缺血和癫痫，慢性神经变性性疾病例如阿尔茨海默病、皮克病和基底神经节的神经变性(帕金森病，亨廷顿氏病)。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103159676A (zh) * 2011-12-16 2013-06-19 卢忠林 一种化合物及其应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703384B2 (en) 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
ATE382615T1 (de) * 2000-02-11 2008-01-15 Res Dev Foundation Tocopherole, tocotrienole, andere chrome und seitenketten-derivate und ihre verwendung
JP4395549B2 (ja) * 2000-11-16 2010-01-13 ザ レジェンツ オブ ザ ユニヴァースティ オブ カリフォルニア 薬物及び発酵生成物の発見のための海洋放線菌分類群
KR100488444B1 (ko) * 2001-12-31 2005-05-11 한국과학기술연구원 퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
US7935704B2 (en) * 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
NZ538433A (en) * 2002-08-02 2008-02-29 Nereus Pharmaceuticals Inc Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
WO2004034970A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
AU2004226876A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Prana Biotechnology Ltd Treatment of neurological conditions
MXPA05013982A (es) * 2003-06-20 2006-05-25 Nereus Pharmaceuticals Inc Metodos para utilizar compuestos {3.2.0} heterociclicos y sus analogos.
NZ544858A (en) * 2003-06-20 2009-07-31 Univ California Salinosporamides and methods for use thereof
ATE509018T1 (de) 2004-01-23 2011-05-15 Nereus Pharmaceuticals Inc Als antimikrobielle mittel geeignete bisindolpyrrole
JP2007535559A (ja) 2004-04-30 2007-12-06 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ［３．２．０］複素環式化合物及びその使用法
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
AU2005311709B2 (en) 2004-12-03 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplastic diseases
JP2008523145A (ja) * 2004-12-13 2008-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体
CA2648317A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Total synthesis of salinosporamide a and analogs thereof
US8129527B2 (en) * 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
US7824698B2 (en) * 2007-02-02 2010-11-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of Salinosporamide A
TWI366565B (en) * 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
JP2011519975A (ja) * 2008-05-12 2011-07-14 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤としてのサリノスポラミド誘導体
JP5247667B2 (ja) * 2008-12-05 2013-07-24 大塚製薬株式会社 医薬
KR101053329B1 (ko) * 2009-07-09 2011-08-01 삼성전기주식회사 세라믹 전자부품
WO2013123658A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 Empire Technology Development Llc Azobenzene compounds with cholesterol group and their sunscreen compositions
TW201613591A (en) 2014-09-14 2016-04-16 Joao Siffert Pharmaceutical compositions comprising a DEXTROMETHORPHAN compound and QUINIDINE for the treatment of agitation in dementia
KR102623404B1 (ko) 2015-03-06 2024-01-11 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 뇌 종양 치료 방법
WO2016144635A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating cancer associated with a ras mutation
AU2016291708B2 (en) 2015-07-13 2020-12-24 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc Plinabulin compositions
IL260933B2 (en) 2016-02-08 2023-04-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Preparations containing tocorsol or its analogues
CN107304184A (zh) * 2016-04-18 2017-10-31 诺华丝国际股份有限公司 用于从取代的1,2‑二氢喹啉除去污染物的方法
EP3463337A4 (en) 2016-06-06 2020-02-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUTROPENIA
US11633393B2 (en) 2017-01-06 2023-04-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
WO2018144764A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing neutropenia
CN109553575B (zh) * 2017-09-27 2022-06-03 泰兴瑞泰化工有限公司 一种高纯乙氧基喹啉的吸附除杂方法
CN112135614A (zh) 2018-01-24 2020-12-25 大连万春布林医药有限公司 通过施用普那布林减少血小板减少症的组合物和方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3331846A (en) * 1963-08-28 1967-07-18 Lilly Co Eli Metal catalyst process for converting alpha-amino-acetylenes to dihydroquinoline
IL51342A (en) * 1977-01-27 1980-11-30 Abic Ltd Ethoxyquin derivatives,their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions comprising them
GB8816269D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Int Assn Of Fish Meal Manufact Compounds for use as anti-oxidants in fish meal/fish oil
US5693647A (en) * 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
JPH09301953A (ja) * 1996-03-12 1997-11-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd マロン酸ジアミド誘導体及びその用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
CN103159676A (zh) * 2011-12-16 2013-06-19 卢忠林 一种化合物及其应用
CN103159676B (zh) * 2011-12-16 2015-07-15 卢忠林 一种式i化合物的制备方法

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