CN1273830C - 生物体液采样和测量分析物的装置及系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用来生物体液采样并测量生物体液里面的目标分析物的装置。该装置包括至少一个用来刺穿皮肤至选定深度以接触到生物体液的微型刺穿件、一个采样装置和一个测量装置。采样装置中包含体液转移介质如亲水性的多孔材料，采集的生物体液通过体液转移介质从微型刺穿件转移到测量装置中。测量装置包含带有至少一个多孔电极的电化学电池和通常包含在内的试剂材料，其中电化学电池可以对生物体液中的目标分析物进行电化学测量。本发明还提供了在皮肤内生物体液采样和测量采集的体液的方法，以及包括一个或多个本发明装置的成套装置。

Description

生物体液采样和测量分析物的装置及系统

技术领域

本发明涉及透过皮肤的生物体液采样和测量分析物，更具体地讲，涉及有助于生物体液采样的体液转移介质。

背景技术

生物体液中的分析物检测具有日益增加的重要性。分析物检测化验在很多方面得到应用，包括检验科化验、家庭检测等，其检测结果在多种疾病的诊断和护理中起到重要的作用。通常所关心的分析物包括与糖尿病有关的葡萄糖、胆固醇、和类似的物质。

常见的用于分析物测定的血样收集方法要在身体表面产生局部出血，必须刺穿皮肤至少到皮下层内以到达下面的血管位置。然后将采到的血液收集在一个小试管中进行运送并通过试验设备进行分析，这种试验设备往往是一种手提式仪器，带有放置血样的试剂测试条。指尖是这种血液收集方法中最常用到的部位，因为指尖里面有大量的小血管。这种方法的最大缺点是非常疼痛，因为指尖的皮下组织集中了很多神经末梢。经常发现有些需要经常监测某种分析物水平的病人避免进行血液采样。比如对于糖尿病患者，如果不能按规定经常测量其葡萄糖水平，就会缺少适当控制葡萄糖水平所必需的信息。不受控制的葡萄糖水平会是十分危险，而且甚至会危害生命。这种血液采样方法还存在感染和将疾病传染给病人的危险。尤其是当血液采样频率较高时，由于只有少量的皮肤表面适用于频繁的血液采样，所以使这种方法带来的问题更加严重。

为了克服上述方法的缺点以及其它与高度疼痛有关的问题，已经研究出某些分析物检测方案和仪器，其使用了微刺穿件、微切割件或类似结构以接触到皮肤里面的组织间液。微型针刺入皮肤的深度小于皮下层厚度使病人感觉到的疼痛减到最小。接着对组织间液进行采样和化验以确定目标分析物的浓度。某种机械或真空机构往往需要与微型刺穿件一起使用以便从身体中取出组织间液的样本。一般来说，这是通过施加大约6毫米汞柱的压差来实现的。

例如，国际专利申请WO 99/27852公开了利用负压和/或加热来提高施加负压或热量的皮肤区域中组织间液的获得性。负压使得靠近负压区域的皮肤部分绷紧并充满组织间液，以促进在刺穿皮肤时抽出组织间液。所公开的另一种方法是将局部加热元件放置在皮肤上面，使得该位置的组织间液流动得更快，因此在给定的时间单位内能够收集更多的组织间液。

另外还研制出其它一些可以完全避免刺穿皮肤的检测设备。在这些设备中，代之以更加被动(无源)的方式使称作角质层的皮肤最外层破裂，以接触或抽取在皮肤里面的生物体液。这样的方法包括利用振荡能、以及在皮肤表面上涂化学试剂等。例如，国际专利申请WO 98/34541公开了使用振荡聚能器的方法，比将一针状物或丝状物放置在距离皮肤表面有一段距离的位置，并通过机电换能器使其振动。针状物沉浸在装有液体介质并与皮肤接触的容器中。测试针的机械振动传递到液体中，在皮肤表面上所产生的液动应力足以使角质层的细胞结构破裂。国际专利申请WO 97/42888和WO98/00193中公开了利用超声波振动来检测组织组织间液的方法。

尽管已经在通过最低程度的刺入来测试分析物方面做了许多工作，但人们还是一直想要发明新的分析物检测方法，希望该方法便宜并减少对辅助装置(如振荡装置、吸入装置和加热装置)的需要。具体的说就是要研制出便宜、易用、可整合到单个组件中的具有最低程度刺入的分析物检测系统，而且是安全和有效的。

相关文献

有关的美国专利包括：5,161,532、5,582,184、5,746,217、5,820,570、5,879,310、5,879,367、5,942.102、6,080,116、6,083,196、6,091,975和6,162,611。其它有关的专利文件和申请包括：WO 97/00441、WO 97/42888、WO 98/00193、WO 98/34541、WO 99/13336、WO 99/27852、WO 99/64580、WO 00/35530、WO 00/45708、WO00/57177、WO 00/74763和WO 00/74765A1。

发明内容

本发明提供了透过皮肤的检测系统和装置，及其使用方法。本发明装置的特点是具有体液转移介质，可以把在皮肤中取得的生物体液转移到用来测量液体样本中目标分析物的测量装置中。本发明可用于生物体液如血液和组织间液的采样，以及检测和测量采集的生物体液中各种分析物如葡萄糖、胆固醇、电解质、医药品或违禁药品等类似物质。本发明特别适用于组织间液的采样和其中葡萄糖浓度的测量。

一般而言，本发明的装置包括：(1)至少一个具有体液转移介质形式的采样装置，带有可刺穿皮肤表面以接触到皮肤里面生物体液的远端面；和(2)与采样装置液体相通的具有电化学电池形式的测量装置或类似装置，其中的多孔基质带有信号产生系统。

体液转移介质是多孔的，或者具有均匀的孔隙度，或者具有从一个部分或一端到另一个部分或另一端变化的孔隙梯度。体液转移介质近端的孔隙度最好大于远端的孔隙度，也就是说，从近端到远端有一个孔隙梯度。孔隙度从一端到另一端的变化可以是逐渐的或突然的，其中，远端面是体液转移介质中最密实的部分(即，孔的数目最少或完全没有孔)，这样在刺穿皮肤时能提供刚度。体液转移介质中至少有一部分是用一种或多种带有许多小孔的亲水材料制成的。这样，小孔产生毛细管作用力使体液转移介质能够转移体液。

在某些实施例中，皮肤刺穿作用是通过体液转移介质的远端面来实现的。具体地说，远端面是由非常尖锐的突出体形成的。在一些这样的实施例中，远端面是无孔的，其中，突出体带有贯穿远端面的多孔心部，从而形成可接通生物体液的液体入口。体液转移介质从微型刺穿件的入口延伸到本发明的测量装置，并用来将入口处的生物体液和/或其组分转移到测量装置中。在其它一些实施例中，整个突出体也是多孔性的，但其空隙度比近端区域小很多。在一些实施例中，不需要有入口，因为多孔性的突出体本身可以使液体进入检测装置中。

本发明装置的其它实施例中带有与体液转移介质分离的皮肤穿透机构，比如由无孔材料组成的微型针阵列，其特征在于，每个微型针都带有远端入口。阵列的微型针侧(即装置的底面)本身可以用绝缘材料制成或者用绝缘材料覆盖。在还有其它一些实施例中，微型针是用导电材料如金属制成的或是覆盖着导电材料，以形成一套电检测器。

在利用电化学电池作为测量装置的本发明装置中，在通常称作反应电池或反应室的电化学电池电极之间最好带有氧化还原试剂系统或材料。反应室里面生物体液中的目标分析物与氧化还原试剂系统进行化学反应而产生可被电极测量的电信号，由此可以得出目标分析物的浓度。所使用的具体氧化还原试剂材料根据所要测量的目标分析物来选择的。所属领域中的技术人员很容易认识到，本发明也可以改为使用比色型或反射型的分析物测量系统，其中反射系统一般由包含信号产生系统的多孔基质和反射测量装置组成，当体液穿过基质时，反射测量装置根据基质中反射度的变化来进行测量。美国专利号5,563042、5,563,031、5,789,255和5,922,530中公开了这种系统的实例，它们全都纳入本说明作为参考。

本发明的检测装置可以作为分析物检测系统的一部分，该分析物检测系统还包含用来控制检测装置的机构。具体地说，设有一控制器，其中的控制机构与检测装置电连接在一起，用来产生输入信号并发送到电化学电池中，以及从电池接收输出信号。这些功能连同其他功能一道是由控制器里面的编制的软件算法来实现的，一俟从电化学电池或包含信号产生系统的基质收到输出信号，编制的软件算法就会自动计算并确定生物样本中的目标分析物浓度。

本发明还提供了使用上述装置和系统的方法，以及用来实施本发明方法的成套装置。

本发明对于许多种分析物的浓度测量都是有用的，而且特别适用于组织间液中葡萄糖浓度的测量。

具体地，本发明提出一种生物体液采样和测量分析物浓度的装置，所述装置包括：a)至少一个带有生物体液入口的皮肤刺穿件；b)用来测量所述生物体液中分析物浓度的电化学电池，其中，所述电池包含至少一个多孔电极；和c)与所述至少一个刺穿件以及所述至少一个多孔电极液体相通的亲水性多孔材料，其特征在于，所述亲水性多孔材料将所述至少一个刺穿件的所述入口处的生物体液转移到所述电化学电池中，其中所述多孔材料包括与所述至少一个刺穿件相连的远端部分和邻近所述至少一个多孔电极的近端部分，且所述近端部分比所述远端部分的孔更多。

所述近端部分的孔数目为所述远端部分的10-100倍。

所述多孔材料是从聚合物、陶瓷、玻璃和硅石的一组中选出来。

所述电化学电池包括二个相互隔开的电极，限定一反应区和一选择试剂，用于与用于测试为目标的分析物作化学反应。

所述电极均为多孔的。还包括一个壳体，具有至少一个通气孔，用于将所述电化学电池内的空气排出。

所述亲水性多孔材料包括为0.1-50μm的孔。

也提出一种生物体液采样和测量分析物浓度的装置，所述装置包括：a)一微型针阵列，每个微型针带有一入口；b)在所述微型针阵列上面的多孔材料层；c)在所述多孔材料层上面的第一导电材料层，其中所述第一导电材料层是多孔的，且所述入口、所述多孔材料层以及所述第一导电材料层构成体液转移通道；和d)第二导电材料层，其中，所述第一导电材料层和所述第二导电材料层是分隔开的，其中所述入口处的生物体液被转移到所述第一和第二导电材料层之间的空间中。

还提出一种用于病人皮肤中生物体液采样并测量所述生物体液中目标分析物的系统，所述系统包括：a)至少一个以上的装置；和b)与所述至少一个装置电联接的控制机构，所述控制机构包括：1)将电输入信号发送到所述装置并从所述装置接收输出电信号的机构，和2)在收到所述输出电信号时能自动计算并确定所述生物样本中所述目标分析物浓度的软件算法。

附图说明

图1是根据本发明实施例的生物体液检测和测量分析物的装置的横断面视图；和

图2是使用了本发明的生物体液检测和分析物测量装置的手提式仪器实施例的示意图。

具体实施方式

本发明提供了透过皮肤进行生物体液如组织间液采样和测量分析物的检测装置和系统，以及它们的使用方法。

在介绍本发明之前，首先应当知道本发明并不限于所介绍具体的实施例，因而无疑可以变化。而且还应当认识到在这里使用的术语只是为了介绍具体的实施例，而不是用来限定本发明，因为本发明的范围仅由所附权利要求确定。

当给出数值范围时，应当知道，在该范围上下限之间的中间值和该范围内的其它任何设定或插入值，除非上下文中另外明确指示，在下限单位的十分之一内的均包括在本发明中。在设定范围内出现特定排除的极限值时，这些可独立地包括在较小范围内的较小范围的上下限值也包括在本发明中。当设定范围包含一个或两个极限值时，去掉这些极限值的范围包括在本发明中。

除非另加说明，在这里使用的科技名词的意思与本发明所属技术领域中普通技术人员通常理解的意义相同。虽然与这里所介绍的类似或等效的任何方法和材料也都可以用于本发明的实施或试验，但是下面介绍的是优选的方法和材料。在此提到的所有文献通过参考与这些文献相关的方法和/或材料的公开和介绍而结合到本说明书中。

必须指出除非在上下文中另外明确指示，在本文和所附权利要求中所使用的单数形式的定冠词和不定冠词包括复数个修饰对象。因此，比如提及“一腔室”就包括若干个这样的腔室，而提及“该阵列”则包括一或多个阵列以及本领域技术人员都知道的等效形式，等等。

在这里所介绍的专利都是在本申请提交日期之前公开的。不能认为由于有了先前的发明，本发明的日期就没有资格先于这些专利。此外，所提供的专利日期可能与实际日期不同，需要单独加以确认。

总的来说，本发明的装置包括可刺穿皮肤表面的生物体液采样装置和测量分析物的装置。更具体地说，本发明的装置即检测装置包括至少一个体液转移介质形式的采样装置和一个与采样装置液体相通的测量装置，其中采样装置带有形状可刺穿皮肤表面以接触到皮肤里面生物体液的顶端面。本发明的测量装置可以包括任何适当的装置，包括电化学的、比色分析的、光度测定的或其它类似的装置。出于介绍的目的，电化学电池装置作为本发明测量装置的一个说明性实施例来加以介绍。

体液转移介质是亲水性的，主要由带有许多小孔或空隙的多孔材料组成，小孔分布在整个介质中(除了液体介质具有无孔顶端面的那些实施例之外)，孔的数量足够多且相互连接使液体材料可以穿过。小孔将毛细管作用力施加到生物体液上，使样体液及其组分被吸入或带入小孔中。

转移介质中的孔越多，体液穿过转移介质的速度越快，从而减少采样和测量的时间。另外，较高的孔密度增加了每一时间单位内能够通过体液转移介质的液体体积。然而，材料中的孔越多就越不坚固。因此，在优选实施例中，体液转移介质的远端部分(即形状设计成可刺穿皮肤的部分)的孔较少(即包含较少的孔)，而近端部分(即与电化学电池相连的部分，将在下面介绍)孔较多。这样，体液转移介质的远端部分具备刚性和强度可确保为刺穿皮肤而设计的部分如皮肤刺穿结构不会在插入皮肤时折断或破裂。与此相反，多孔的近端部分可促进和加快采集的生物体液转移到电化学电池。

在某些实施例中，孔较少的远端部分中至少有一部分是无孔的。比如，远端部分中的无孔部分可以是外表层，该无孔外表层的坚硬程度足以刺穿皮肤的外皮或外壳，即外表层起到皮肤刺穿结构的作用。但是，无孔外表层的中心仍然是有孔的，而且在其中形成入口，使生物体液能够被吸入检测装置中。对于刚才所述的情况，外表层是用与体液转移介质的其余部分相同的材料制成的。然而，在其它实施例中，该外层是用不同的材料制成的，它除了作为本发明的刺穿结构之外，更多的是起到体液转移介质的壳体结构的作用。另外还有一些实施例中，体液转移介质的孔较少的远端部分外表层中并不是完全没有孔，因此除了具有足够的刚度以刺穿皮肤而不会折断或破裂外，还能够对吸入过程起到帮助作用。

体液转移介质中孔较多的近端部分增大了采集的生物体液进入到电化学电池中的数量和速率。体液转移介质的近端部分中孔的数量大体上是远端部分的10至100倍，但也可以多些或少些。转移介质中的孔密度最好是从远端部分的末端到近端部分的末端逐渐并连续增大的。

如上所述，体液转移介质是用多孔的亲水材料制成的。这种材料最好不是吸水剂，这样生物体液中的水分就不会被液体转移材料吸收，而是可以与生物体液中的其它组分一起全部通过介质。可用作体液转移介质的多孔亲水材料包括，但并不限于，聚合物、陶瓷、玻璃和硅石。适用的聚合物包括聚丙烯酸酯、环氧树脂、聚酯、聚碳酸酯、聚酰胺-酰亚胺、聚芳醚酮、聚醚醚酮、聚苯撑氧化物、聚苯硫、液晶聚酯、或它们的合成物。陶瓷的实例有氧化铝、碳化硅和氧化锆。

亲水胶或类似的物质也可以与多孔材料一起使用以形成体液转移介质。适用的凝胶包括天然凝胶如琼脂糖、明胶、粘多糖、淀粉等类似的物质，以及人造凝胶剂如中性的水溶性聚合物或高分子电解质中的任何一种，比如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和它们的共聚物。

在本发明装置的其它实施例中，装置底面上带有与体液转移介质分离的皮肤穿透机构，比如由无孔材料构成的微刺穿结构或微型针阵列。例如可以将无孔材料涂覆在体液转移介质上以形成微刺穿结构如微型针或类似的结构。每个微刺穿结构带有一顶端入口以接触生物体液。因此，本发明的某些实施例具有层状结构，其中微型针阵列的近端面被多孔材料层如体液转移介质覆盖，然后又被也是多孔的第一导电层覆盖。这种层状结构形成了使生物体液可以从中穿过的液体转移通道。第二导电层与第一导电层是隔开的，它们之间形成一空隙即电化学电池，生物体液被转移到里面进行分析物浓度的试验和测定。所得到的层状结构还可以带有绝缘材料层，可覆盖在第二导电层上以隔绝电化学电池并作为装置的外壳。

微型针或装置底面本身可以用绝缘材料制成或者用绝缘材料覆盖。在其它一些实施例中，微型针可以用导电材料如金属覆盖，或者是在绝缘材料外再用导电材料覆盖，以形成一套电检测器。电检测器可以用来监控某些生理信号或情况，或者其本身可以用作电化学电池的参考电极，如下面所要进一步介绍的。

在本发明的所有实施例中，微型突出体或微型针的形状机械稳定性很好并足够坚固以穿透角质层而不会被折断，最好是用生物相容性的材料制成以防止刺激皮肤或引起不良的组织反应。虽然检测装置可以是一次性的，但对于那些可重复使用的检测装置，微型针的材料最好能够经受住杀菌循环处理。

本发明的电化学测量电池包括电极和反应室或反应区。电极包括两个隔开布置的电极，使一个电极的表面对着另一个电极的表面。电极最好大体上成平面形状并相互平行。这一隔开区域构成了测试采集的生物体液中目标分析物浓度的反应室。电化学电池中可以根据所要测量的目标分析物类型来选择氧化还原试剂系统或材料，使测量过程更加容易。

上述电化学电池中至少一个电极是多孔的。更具体地说，第一或远端电极是多孔的。因此，要使体液转移介质中近端多孔部分的相邻表面与该第一多孔电极的外表面齐平。这个电极是使多孔材料如用于体液转移介质的那种多孔材料金属化后制成的。与体液转移介质的作用类似，多孔电极施加毛细管作用力到体液转移介质中的采集的生物体液上，使体液通过多孔电极被吸入或带入到反应室中，即至少所关心的目标分析物通过多孔电极被吸入到反应室中。

第二或近端电极可以完全由固体的导电材料组成，或者可以是一种坚固的多孔结构如金属化的多孔材料，其中比第一电极中的孔小得多的孔穿过该结构的大部分。在后一种结构形式中，即第二电极是多孔结构时，第二电极中孔的尺寸足够小以在与其接触的液体上产生毛细管作用力，使反应区中的液体被吸收通过第二电极。这种结构促进了在电化学电池中的采集的生物体液的连续吸入，从而使电池里面的空气被清除或置换。电池中存在空气会影响分析物的测量。或者可以用传统的共面电极对来代替顶部电极。还可以在第二电极上覆盖绝缘材料层以隔绝电化学电池和作为装置的外壳。对于刚才所介绍的具有多孔近端电极的实施例，在靠近电极的外壳中可以设有一个或多个通气孔。

本发明可以采用分析物检测和测量领域中众知的各种类型的电化学系统和方法，包括测量电流的系统、测量电荷的系统或测量电势的系统。这些类型的电化学测量系统的实例在美国专利号4,224,125；4,545,382和5,266,179以及国际专利WO 97/18465和WO99/49307中有进一步的介绍，其内容纳入本说明书中作为参考。

在工作时，电化学电池的其中一个电极被用作参考电极，来自信号产生机构的输入参考信号通过参考电极提供给检测器。作为工作电极的另一个电极将来自检测器的输出信号提供给信号接收机构。参考电极最好位于底部，也就是如上所述的第一电极，而工作电极最好在装置的顶部，也就是如上所述的第二电极。此输出信号代表采集的体液中目标分析物的浓度。

参照电极和工作电极与控制机构电联接，控制机构给出转移到电化学电池的输入参考信号并接收来自电化学电池的输出信号，然后根据输出信号得出样本中分析物的浓度水平，也就是说，控制机构在两个电极之间施加一电流，随着时间的过去测量电流的变化，并将观察到的电流变化与电化学电池中分析物的浓度联系起来。接着由液体样本中分析物的浓度水平得出病人血液中分析物的浓度，其数值最好作为输出信号提供给显示装置。

控制和显示装置最好作为整体安装在手提式控制器中，如图2中所示。控制器最好还设有用来固定一个或多个微型针或者微型针阵列的装置，且其布置方式适合于具体的采样和测量应用场合。

在进一步介绍本发明之前，应当知道本发明并不限于下面所要介绍的具体实施例，因为可以对具体实施例作出修改，而其变型仍然属于所附权利要求的范围。还应当认识到在这里使用的术语只是为了介绍具体的实施例，而不是用来限定本发明的，因为本发明的范围将由所附权利要求确定。

在本说明书和所附权利要求中，除非在上下文中另外明确指示，单数形式包含了复数形式。除非另加限定，本文使用的科技名词的意思与本发明所属技术领域中普通技术人员通常理解的意思相同。

检测装置的示例性实施例

[0001]现在将参考图1来介绍本发明的示例性检测装置的一般构造。图中示出了检测装置10，带有阵列16的由皮肤接触面20隔开的微型针12。每一微型针12带有可轻易穿透皮肤的尖锐顶端14。微型针12的顶端14中形成一开口用来接通生物体液并使其能够进入检测装置10中。

在这里，微型针12是圆锥形的，但也可以是任何一种适当的形状，最好是非管状的，比如3或4边的角锥形状。微型针12的心轴可以是环形断面，或者是任何一种适当的非环形断面如多边形断面。

微型针12在最粗位置，这里为针的底部，的外径大体上是在100至400微米之间，而顶端14的外径通常在大约10微米以下。微型针12的平均外径通常是在大约100至300微米之间，典型的是在大约120至200微米之间。

微型针12的长度取决于插入预定深度。更具体地讲，在一定范围内的微型针12的长度和大小取决于所要采样的生物体液类型(如组织组织间液、血液或两者)和要进行化验的具体病人的皮肤层厚度。因此，刺穿件插入的目标皮肤层包括真皮、表皮和角质层(即表皮的最外层)。一般而言，微型针12的长度至少为大约50微米，更加典型的至少为大约100微米，而该长度可以大到500微米或更长，不过一般不超过大约2000微米，且通常不超过大约3000微米。

本发明中所采用的微型针12可以是任何适当的数目。最佳数目将取决于各种因素，包括用来检测的试剂、微型针插入的身体表面位置、装置的大小以及所要求的精度范围。不管有多少个微型针12，相互之间都应当足够隔开以确保可以穿透角质层而不会在皮肤上施加过度的压力。一般而言，微型针12与相邻微型针隔开的距离，即皮肤接触面20的长度是在从大约10微米至大约2毫米的范围内，一般是从大约100至1000微米，而更加典型的是从大约200至400微米。

包括微型针12和皮肤接触面20的阵列16形成外壳18的底部18a，而外壳18的顶部由盖子18b构成。外壳部分18a成为体液转移介质22的支承结构，而且如前面介绍微型针12时所述，外壳部分18a可以用绝缘或导电材料制成。如这个特定实施例中所示，微型针12可以用相同的材料与阵列16整体制成，以构成外壳底部分18a。微型针12也可以用多孔材料与体液转移介质22整体制成。外壳部分18b最好用绝缘材料如塑胶或聚合物材料制成以与电化学电池绝缘。

体液转移介质22包括远端部分22a和近端部分22b。远端部分22a分别位于微型针12中并填满微型针12的内部。近端部分22b延伸到由外壳底部分18a的侧壁24构成的空腔中，因此由介质22输送的采集的液体被分布到电化学电池的整个相邻表面区域，这将在下面作更详细的介绍。于是，体液转移介质22中的许多小孔构成将生物体液从开口顶端14转移到位于体液转移介质22上面的电化学电池的通道。而且，如上所述，体液转移介质22还提供了使生物体液通过顶端14中的开口进入检测装置10所必须的毛细管作用力。为了令人满意的速度实现转移，孔的尺寸范围从大约0.1至50微米，典型的是从大约0.1至10微米。

如上所述，检测装置10中还包括电化学电池形式的测量装置。图1中，电化学电池包括相互隔开的第一电极或底部电极26和第二电极或顶部电极28。电极26和28之间的区域构成电池的反应区30，液体在其中进行测试以确定目标分析物的浓度。电池中还可以包含根据具体的目标分析物所选择的氧化还原试剂系统或材料。对着反应区的电极表面的至少一部分是由高导电材料如钯、金、铂、银、铟、石墨、掺杂氧化铟锡、不锈钢等类似的材料或这些材料的组合制成的。包括氧化酶和可选媒剂成分的试剂材料沉积在相互面对的两个电极表面或其中一个电极表面上。

电极26和28最好是相互平行的以确保精确的分析物测量，且最好是平面形状的，但可以任何一种适当的外形如正方形、矩形、圆形等。两个电极的尺寸最好是相同的，其中每一电极26、28的根部面积通常是在从大约0.1至2平方厘米的范围内，典型的是在从大约0.25至1平方厘米之间。电极很薄，其厚度通常在从大约50至1,000埃的范围内，典型的从大约100至500埃，更加典型的从大约150至300埃。

电极26、28之间的距离最好足够窄以施加其自身的毛细管作用力到暴露于反应区的生物体液上。电极间距离通常是在从大约1至1,000微米的范围内，典型的是从大约10至300微米，更典型的是从大约10至150微米。为了使体液转移介质里面的采集的生物体液进入反应区30，在两个表面区域之间必须有液体通道。如下面所要更加详细介绍的，底部电极26可以采用上述金属材料的一种或多种将体液转移介质22的顶面金属化而形成，这样在保持体液转移介质22顶面的一定孔隙度的情况下能提供足够的导电性以完成电化学电池。或者可以把用多孔导电材料制造的底部电极26固定在该顶面上。因此，底部电极26提供了将采集的液体从体液转移介质输送到反应区30中的液体通道和必需的毛细管作用力，而同时又具有所必须的导电性以完成电化学电池。

如上所述，顶部电极28可以只包含无孔导电材料，比如在上外壳18b的底面上形成的固体导电材料，或者可以包含多孔导电材料，比如在上外壳18b的底面上形成的多孔导电材料。如前面所讨论的，后一种结构形式促进了电化学电池中的采集的生物体液的连续吸入，从而使电池里面的空气通过外壳盖18b中的细小气孔(未示出)被清除或置换。

制造工艺

用来制造本发明的装置如图1中检测装置10的示例性方法包括以下步骤。选择一种用来制造体液转移介质的多孔材料的颗粒状亲水材料。适用的亲水材料包括但并不限于，聚合物、陶瓷、玻璃和硅石。然后采用粉末注射模制工艺，其中所选择的多孔材料的微粒与一种粘合材料混合以形成浆状混合物。将浆状混合物挤压到具有与所述装置相对应形状的模具中并使其凝固成所要求的形状。接着所模制的结构被放到溶剂中或是被加热以挥发其中的粘合剂。为了形成上面有微型针的液体转移件部分，要进行烧结加工。多孔结构被加热到足够高的温度而使该结构的外表面变硬并且十分坚固。在冷却之后，轻轻打磨微型针的顶端以产生通向多孔结构内部的开口类似地，通过轻轻打磨烧结表面以暴露多孔介质，体液转移介质的近端面或顶面也变为多孔的。为了形成多孔底部电极如图1中的底部电极26，可以通过溅射、等离子沉积或电镀工艺将金属材料如上列金属材料中的至少一种沉积在体液转移介质的近端表面或顶面上。金属化是用适量的金属材料以某种方式进行的，使得产生的导电层是多孔的。另外，还将适量的导电材料沉积在微型针列/下外壳部分的至少一部分侧壁边缘上以形成在外壳18外表面上的第一导电触点32。可以分别用与上述制造微型针阵列16(同时充当下外壳部分18a)及底部电极26相同或类似的材料和方法，来制造外壳18的顶部18b和电化学电池的顶部电极或第二电极28。外壳部分18b上有贯穿的小孔，当在外壳部分18b的底面上沉积导电材料以形成第二电极28时，会使该小孔中填满导电材料而形成在外壳18外表面上的第二导电触点34。接着将所得到的外壳部分18a、18b密封在一起以形成检测装置10。第一和第二导电触点32和34使检测装置10可以电连接到控制器如图2所示的手提式控制器52上。

试剂

为了能够将所要分析的分析物从采集的生物体液中的其它分析物中挑选出来进行检测，使用了一种特殊试剂。试剂可以位于反应面上，即对着多孔绝缘材料的一个或两个电极表面上。这一般是通过一种“喷墨(inkjet)”沉积工艺来实现的，但也可以使用相关技术领域中的其它适用技术。

在许多实施例中，试剂中的酶成分是可使所关心的分析物氧化的一种酶或共同起作用的多种酶。换句话说，试剂系统中的酶成分是由单种分析物氧化酶或共同起作用的两种或两种以上的酶组成的，用来氧化所关心的分析物。有关的酶包括氧化酶、脱氢酶、脂肪酶、致活酶、黄递酶、醌蛋白等类似的物质。反应区中的特定酶取决于电化学试验片条所要检测的具体分析物，其中具有代表性的酶包括：葡萄糖氧化酶、葡糖脱氢酶、胆甾醇酯酶、胆固醇氧化酶、脂蛋白脂肪酶、甘油激酶、甘油-3-磷酸盐氧化酶、乳酸盐氧化酶、乳酸脱氢酶、丙酮酸氧化酶、醇氧化酶、胆红素氧化酶、尿酸酶等类似的物质。在许多优选实施例中，所关心的分析物是葡萄糖，试剂系统中的酶成分是一种葡萄糖氧化酶(如葡糖氧化酶或葡糖脱氢酶)。

试剂系统中的第二可选成分是由一种或多种媒剂组成的。在本技术领域中已知的许多种不同的媒剂包含：铁氰化物、吩嗪硫酸乙脂、吩嗪硫酸甲脂、苯二胺、1-甲氧基-吩嗪硫酸甲脂、2，6-二甲基-1，4-苯醌、2，5-二氯-1，4-苯醌、二茂铁衍生物、锇二吡啶合成物、钌合成物等类似的物质。在所关心的分析物是葡萄糖，且酶成分是葡糖氧化酶或葡糖脱氢酶的那些实施例中，所使用的媒剂是铁氰化物。反应区中可能存在的其它试剂包括缓冲剂(如柠康酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐)、“Good”缓冲剂等类似的物质。

试剂通常是以干燥形式给出的。各种成分的数量可以变化，其中酶成分的数量按重量计算一般在大约百分之0.1至百分之10的范围内。

检测系统的示例性实施例

现在参见图2，图中示出了本发明的检测系统50的示意图。检测系统50包括手提式控制器52和可拆卸地安装在控制器52顶端54的检测装置，如图1所示的装置10。控制器52带有最好用医药级塑胶材料制成的低轮廓形状的外壳56，里面装有用来控制检测装置10中测量装置的机构(未示出)，也就是产生输入基准信号并将输入基准信号传递到装置10的电化学电池中，以及从电池接收输出测量信号。一俟收到输出信号，控制器52中编制的软件算法自动计算并确定生物样本中的目标分析物浓度。接着浓度水平(连同其它所需要的信息一道)被传送到外部显示装置或屏幕58上，以向用户显示信息。设有操纵界面按钮60使用户能够输入信息，如所要测量的目标分析物类型，到控制机构中。

检测装置10与控制器52电连接及实体连接。电联接是通过图1所介绍的装置10上的导电触点32、34以及控制器52中的相应电路(未示出)建立的。检测装置10可以是一次性使用的或可重复使用。检测装置10最好通过快速锁定及解开机构与控制器52实体连接，许多种这样的机构是本技术领域中的技术人员所熟知的，因此可以方便地拆卸和更换用过的检测装置。控制器52最好是可重复使用的并能够用于本发明中的许多检测装置，也就是说控制器52适用于在此介绍的检测装置的所有实施例。这些特点促进了以高效和快速的方式进行多次采样和测量。

方法

本发明还提供了利用上述装置和检测系统来测定生理样本中分析物浓度的方法。利用本发明的检测系统可以检测许多种不同的分析物，其中有代表性的分析物包括葡萄糖、胆固醇、乳酸盐、酒精等类似的物质。

在实施本发明的方法时(参见附图)，第一个步是要准备一个检测器10，最好是为所关心的目标分析物所特别配置的(即含有适当的试剂)。检测器10有效地联接到可由使用者握住并手动操纵的控制器52上。控制器52中已经对所要测试的目标分析物进行了编程。使用者以轻微的压力将检测器10放置在病人皮肤的选定区域上，使检测装置10的微型针12刺入皮肤中。微型针12的插入深度将取决于相应微型针的长度或者由其它与检测器10相连以限制插入深度的机构确定。当微型针12插入病人的皮肤时，其开口顶端14处的一些生物体液(即样本)通过开口被吸入到体液转移介质22少孔的远端部分22a中。采集的液体通过多孔材料继续被吸到体液转移介质22的多孔近端部分22b。接着多孔底部电极26将采集的体液吸到反应区30中，使采集的液体在那里与选取的试剂进行反应。

在液体样本进入反应区之后，通过电化学电池进行电化学测量。更具体地说，由控制器52产生的电信号(如电流、电荷或电压)传导到称作参考电极的底部电极26上。该“参考信号”穿过反应区。由于电化学反应产生的输出信号水平然后通过称作工作电极的顶部电极28传导到控制器中。然后控制器52中的编程软件算法自动测定输出和参考信号之间的差别，并由此差值得出样本中分析物的浓度，于是得到病人血液中所选择的分析物的对应浓度水平。这些数值中的任何一种或全部数值都可以通过显示装置或屏幕58显示出来。

控制器52这样的装置可以自动计算并确定生物样本和/或病人系统中所选定分析物的浓度，因此使用者只需将本发明的微型针插入病人皮肤中然后从装置上的显示器中读取最终的分析物浓度，在题为“有关电化学化验开始时间的样本检测方法(Sample Detection toInitiate Timing of an Electrochemical Assay)”的美国专利No.6,193,873中进一步介绍了这种装置，其内容被纳入本说明书中作为参考。

成套装置

本发明还提供了用来实施上述方法的成套装置。本发明的成套装置包括至少一个上述检测装置，该检测装置上带有一个或多个微型针。成套装置也可以包括一个可重复使用或一次性使用的控制器，该控制器可用于此成套装置中或本发明其它成套装置中可重复使用或一次性使用的检测装置。这些成套装置中的检测器可以带有一排长度相同或不同的微型针。某些成套装置可以包括各种检测器，每一种检测器含有相同或不同的试剂。而且，每个微型针列中可以装有一种以上的试剂，其中一个或多个微型针上装有用来测试第一目标分析物的第一试剂，而其它的一个或多个微型针上装有用来测试其它目标分析物的其它试剂。最后，成套装置最好包括用来指导如何使用本发明的检测器来确定生理样本中分析物浓度的说明书。这些说明书可以装在一个或多个包装袋中，里面放上标签，或者可以放在成套装置的容器或类似的包装物中。

从上面的说明可以看出本发明很容易使用，它省去了用来提高皮肤中液体流动量或速度以补偿皮肤中负压的辅助部件。而且，本发明可以快速更换检测器，减少每次采样和测量活动所需要的时间，尤其是当对一个病人进行多次测试或是必须连续测试多个病人时就更具有优越性。因此，本发明对所属技术领域作出了重大贡献。

在此图示和介绍了被认为最具有实用性的本发明优选实施例。然而应当认识到在本发明的范围之内可以作出更改，而且所属领域的技术人员在阅读了本公开说明书后很容易进行修改。

虽然本发明具有许多用途，可用于各种生物体液的采样和多种类型分析物的检测，但本发明主要是结合组织组织间液中分析物的检测来介绍的，因为它对于组织组织间液中葡萄糖的检测尤其有用。因此，在这里公开的具体装置和方法以及所介绍的生物体液和分析物被认为是说明性的而非限定性的。在所公开的基本原理及其等效范围的修改，如本领域的技术人员很容易想到的那些修改，被认为是包含在所附权利要求的范围内。

Claims (9)

1.一种生物体液采样和测量分析物浓度的装置，所述装置包括：

a)至少一个带有生物体液入口的皮肤刺穿件；

b)用来测量所述生物体液中分析物浓度的电化学电池，其中，所述电池包含至少一个多孔电极；和

c)与所述至少一个刺穿件以及所述至少一个多孔电极液体相通的亲水性多孔材料，其特征在于，所述亲水性多孔材料将所述至少一个刺穿件的所述入口处的生物体液转移到所述电化学电池中，其中所述多孔材料包括与所述至少一个刺穿件相连的远端部分和邻近所述至少一个多孔电极的近端部分，且所述近端部分比所述远端部分的孔更多。

2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述近端部分的孔数目为所述远端部分的10-100倍。

3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述多孔材料是从聚合物、陶瓷、玻璃和硅石的一组中选出来。

4.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述电化学电池包括二个相互隔开的电极，限定一反应区和一选择试剂，用于与用于测试为目标的分析物作化学反应。

5.根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述电极均为多孔的。

6.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，还包括一个壳体，具有至少一个通气孔，用于将所述电化学电池内的空气排出。

7.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述亲水性多孔材料包括为0.1-50μm的孔。

8.一种生物体液采样和测量分析物浓度的装置，所述装置包括：

a)一微型针阵列，每个微型针带有一入口；

b)在所述微型针阵列上面的多孔材料层；

c)在所述多孔材料层上面的第一导电材料层，其中所述第一导电材料层是多孔的，且所述入口、所述多孔材料层以及所述第一导电材料层构成体液转移通道；和

d)第二导电材料层，其中，所述第一导电材料层和所述第二导电材料层是分隔开的，其中所述入口处的生物体液被转移到所述第一和第二导电材料层之间的空间中。

9.一种用于病人皮肤中生物体液采样并测量所述生物体液中目标分析物的系统，所述系统包括：

a)至少一个根据权利要求1所述的装置；和

b)与所述至少一个装置电联接的控制机构，所述控制机构包括：

1)将电输入信号发送到所述装置并从所述装置接收输出电信号的机构，和

2)在收到所述输出电信号时能自动计算并确定所述生物样本中所述目标分析物浓度的软件算法。

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