CN1283110A - 用于立即和延长释放一种或多种活性物质的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于立即释放然后延长释放活性物质的多层片剂,其含有至少两层迭加的层,其特征在于:第一外层由赋形剂和第一活性物质的混合物组成,所述第一层可以立即释放所述第一活性物质;与所述第一层相接触的第二层,其由在其中分散有第二活性物质的非生物降解性惰性多孔聚合物基质组成。

Description

用于立即和延长释放一种或多种活性物质的片剂
本发明涉及用于立即然后延长释放一种或多种活性物质的控释片剂类型的固体盖伦制剂。
所述盖伦剂型的重要性是不可否认的。立即释放活性物质可以确保其实际上即时的生物可利用率，这对于患有急性病的患者是非常需要的。
但是，当活性物质的半衰期短时，治疗活性只是暂时的。因此通常需要连续、定期地提供活性成分以进行有效的治疗。为此，已开发了多种即时和延长释放系统。
可以参见如下现有技术的专利和专利申请：WO 96/03111、US4,990,335、EP 352190、BE 905282、EP 106443、EP 36350、EP 615444和EP 220760。
但是，在现有技术的系统中，活性成分释放的动力学取决于多种因素，例如酶活性和pH条件，这些因素在不同个体之间有很大差异，而对于同一个体，则取决于其是否是空腹。此外，pH值在胃肠道的不同部位也不相同。因此，对于现有技术的立即和延长释放系统，很难在体内精确地预测给定的物质在给药后的释放曲线。
本发明的目的是提供一种片剂来解决该问题，所述片剂在体内的任何给药条件下均能保持其释放活性物质的特点。
本发明的片剂可以提供重现性非常好的结果，在延长释放活性物质的期间，可以强化控制释放速率。考虑到患者对活性成分的耐受性以及活性成分的药物动力学和代谢曲线，通过使用本发明的片剂，可以在体内最佳地提供活性成分。
此外，由于对赋形剂的正确选择使得片剂的活性成分浓度可以很高，本发明的片剂在活性成分的配制方面也很优越。
因此，可以生产剂量非常高的、具有口服给药可接受大小的片剂。
更具体地讲，本发明涉及用于立即然后延长释放活性物质的多层片剂，其含有至少两层迭加的层，其特征在于：
-第一外层由赋形剂和第一活性物质的混合物组成，所述第一层可以立即释放所述第一活性物质；
-与所述第一层相接触的第二层，其由在其中分散有第二活性物质的非生物降解性惰性多孔聚合物基质组成。
与第一层相接触的第二层可以被第一层完全包裹，也可以仅被第一层部分覆盖。
在第一种情况下，两层是同心的。
在第二种情况下，第二层仅有一个表面与第一层接触：在下文中，该片剂类型被称为“含有平行的层”，片剂的形状不很重要，特别是卵形的。应当理解，在该情况下，两层具有一个外层表面，它们的另一个表面彼此相接触。
本发明的片剂优选是双层的。但是，本发明也包括多层片剂，只要它们包含以上所定义的第一和第二层的组合即可。
对于某些活性成分，在延长释放的基质中所包含的活性成分可能存在稳定性的问题。在该情况下，最好选择制备包含同心层的片剂。
在各种情况下，活性成分释放的动力学均取决于所考虑的层的确切组成。通过改变组成两层的赋形剂的性质和用量，可以调节释放的动力学。
第一层的一个特点是，该层在给药部位迅速崩解。相反，第二层是非生物降解性的。其基质是惰性的，即不与周围的介质发生反应。无论pH如何改变，第二层的基质均能在活性成分延长释放的整个过程中保持其物理和化学的完整性。
由于第一层可以在与含水介质如生理介质接触时立即崩解，因此很容易理解第一活性物质可以立即释放的原因。
在第二层的情况下，由于基质的组成，该层是惰性的(该层在含水介质中不会受到侵蚀并且不会膨胀)，第二活性物质的释放是通过浸滤和扩散来实现的。周围的含水介质逐渐渗透到惰性的多孔基质中，该含水介质然后逐渐地溶解分散在惰性基质中的活性物质。扩散的机制本质上缓慢，因此可以理解在该情况下活性物质的释放被延迟的原因。
虽然第一层的崩解机制不取决于(或者影响程度不大)活性物质的性质，但很明显，第二层的活性物质的亲水性大小将会影响浸滤/扩散的动力学。
但是，本发明并不局限于活性物质的性质。每一层均可含有不同的活性物质。
但是，根据本发明的一种具体实施方案，第一和第二层含有相同的活性物质。
活性物质尤其可以选自下列的各组药物(对于活性物质的命名采用国际非产权名称)：
-对哮喘有效的药物如2-乙氧基甲基-4(3H)-蝶啶酮和支气管扩张剂如茶碱，和/或某些酮替芬类型的抗炎剂或抗组胺药物；
-可用于治疗糖尿病以及与其有关的神经病学、肾病学、眼或血管类型的并发症的药物。所述药物的例子包括二甲双胍，降血脂药如非诺贝特或帕伐他汀以及一般的抗动脉粥样化的药物；
-可用于治疗酒精中毒的药物，例如阿坎酸；
-外周镇痛药，例如对-氨基苯酚衍生物如醋氨酚，水杨酸的衍生物如阿司匹林、二氟苯水杨酸，丙酸衍生物如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬，氨基喹啉衍生物如夫洛非宁，吡唑啉酮衍生物如安乃近；
-中枢镇痛药，例如右旋丙氧吩、可待因、吗啡、哌替啶、右吗拉胺、丁丙诺啡、纳布啡、喷他佐辛；
-解痉药，例如噻苯丙吗啉、双苯美林、间苯三酚、三甲丁酯、匹维溴铵、吡芬溴铵；
-非甾体抗炎药，例如
·  芳基丙酸衍生物如酮洛芬、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸，
·  芳基乙酸衍生物如双氯芬酸、芬替酸，
·  芳基甲酸衍生物如芬布芬和依托度酸，
·  邻氨基苯甲酸衍生物或灭酸酯，例如尼氟灭酸和甲灭酸，
·  吲哚衍生物如吲哚美辛和吲肟酸，
·  oxicams如吡罗昔康、滕诺息卡，
·  含吡唑的衍生物如保泰松，
·  茚衍生物如舒林酸，
-甾体抗炎药如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙类型的肾上腺皮质激素；
-β-内酰胺类型的抗生素，例如青霉素，
头孢菌素类型的抗生素如头孢呋肟酯，
β-内酰胺酶抑制剂类型的抗生素，例如克拉维酸，
氨基糖苷类型的抗生素，例如新霉素，
大环内酯类型的抗生素，例如螺旋霉素、红霉素，
四环类型的抗生素如米诺环素和多西环素
硫酰胺类型的抗生素，例如磺胺嘧啶，
喹诺酮类型的抗生素，例如甲氟哌酸；
-抗结核的药物，例如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺；
-多烯抗真菌剂，例如两性霉素B、制霉菌素，
-含咪唑的抗真菌剂，例如咪康唑、酮康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素；
-抗病毒剂，包括齐多夫定、阿昔洛韦、金刚烷如金刚乙胺、金刚烷胺和吗啉胍；
-β-阻滞剂，例如醋丁洛尔、塞利洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、美托洛尔、比索洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、特他洛尔、、索他洛尔、吲哚洛尔、喷布洛尔、喹酮心安、oxyprenolol、拉贝洛尔；
-硝酸衍生物如硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸季戊四醇酯、赤藓醇四硝酸酯；
-sydnonimine类型的抗心绞痛药，例如吗多明和linsidomine，
-强心剂如间羟异丙肾上腺素，或洋地黄甙类型的强心剂如地高辛、洋地黄毒甙，
-利尿剂如呋塞米、布美他尼、氯哌酰胺，噻嗪类的利尿剂如氢氯噻嗪、希帕胺，氯噻苯氧酸类型的利尿剂、吲达帕胺、cicletanine、螺内酯、坎利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶；
-转化酶抑制剂如卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、贝那普利；
-钙抑制剂如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、地尔硫、维拉帕米、苄普地尔；
-抗高血压药如rilmenidine、可乐定、甲基多巴、双肼屈嗪prasozine、哌胺甲尿啶、米诺地尔；
-抗心律失常药如奎尼丁、丙吡胺、西苯唑啉、普罗帕酮、氟卡尼、安搏律定、萘肟洛尔、美西律、溴苄铵、胺碘酮；
-抗局部缺血药如萘呋胺酯、三甲氧苄嗪、已酮可可碱、麦角溴烟酯、甲氧吡丁苯、氢化麦角碱、二氢麦角汀碱、二氢麦隐亭、莫西赛利、阿吗碱、vincamine、罂粟碱、烟酸；
-venotonics如维生素P；
-低血压校正药如庚胺醇；
-激素，例如左甲状腺素钠类型的甲状腺激素；
-刺激胃十二指肠运动功能的药物，例如西沙比利、多潘利酮；
-镇吐药，例如甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、阿利必利、odansetron、东莨菪碱；
-抗溃疡药如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、西米替丁、奥美拉唑、抗溃疡前列腺素类型的抗溃疡药如米索前列醇、硫糖铝、氢氧化铝；
-抗腹泻药如洛派丁胺、地芬诺酯、促进细菌菌丛和促进酵母菌丛的药物；
-肠抗菌剂如硝基呋喃；
-避孕药如oestroprogestogens；
-抗贫血药如铁；
-抗组胺药如吩噻嗪；
-维生素如硫胺、烟酰胺、吡哆醇、生物素、抗坏血酸、维生素B12、维生素A1、维生素D3；
-抗癫痫剂如丙戊酸、苯妥英、卡马西平、乙琥胺、氟柳双胺、氨己烯酸；
-抗偏头痛药如奥昔托隆、吲哚拉明、麦角胺、黑麦衍生物的麦角如二氢麦角胺、美西麦角、三环衍生物如苯唑替吩；
-抗凝剂如抗维生素K的药物；
-抗帕金森氏病的药物如左旋多巴、司立吉林、麦角乙脲、溴隐亭、比哌立登、邻甲苯海拉明、丙环定、噻庚托烷、东莨菪碱；
-从苯并二氮杂类衍生的抗焦虑药如氯噻西泮、托非索泮、奥沙西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、溴西泮、普拉西泮、丁螺环酮、alpidem、羟嗪、甲丙氨酯、非巴氨酯；
-抗抑郁药如奎纽帕明、地昔帕明、丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、维洛沙秦、阿米庚酸、氟伏沙明、氟西汀、噻萘普丁、丙氟苯吗啉、马普替林、米安色林、曲唑酮、甲二苯氧胺、托洛沙酮、IMAO；
-催眠药如佐匹克隆、唑吡坦和苯并二氮杂衍生物如氟硝西泮、硝西泮、三唑仑、吩噻嗪衍生物如尼普拉嗪、多西拉敏、巴比妥衍生物如正丁巴比妥、异戊巴比妥、苯巴比妥；
-normothymics如锂、丙戊酰胺；
-精神安定药如噻吨、匹莫齐特、洛沙平、卡匹帕明、吩噻嗪衍生物如氯丙嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、丁酰苯衍生物如氟哌啶醇、五氟利多、匹泮哌隆、苯哌利多、苯甲酰胺衍生物如舒必利、氨磺必利、硫必利、舒托必利；
-抗代谢药如甲氨蝶呤、巯基嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟脲、天冬酰胺酶；
-烷化剂如白消安、哌泊溴烷、丙卡巴肼、氮芥衍生物如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、罗氮芥、福替目丁；
-抗癌甾体如甲氧基孕酮、孕诺酮、炔诺酮、己烯雌酚、双烯雌酚；
-以及更一般地，具有治疗活性的肽。
以上所列的可成盐的活性成分的可药用盐也可作为活性成分。
第一层中的活性成分含量根据所治疗的疾病进行确定。
该含量可以很高，活性物质最高可以占第一层总重量的99.0％，例如，为第一层总重量的1-99.0％(重量)，优选85-95％。
第二层可以含有最高98.5％(重量)的活性成分，例如1-95％(重量)，优选60-80％。
有多种立即释放的组合物是本领域已知的，因此，本领域技术人员可以随意选择第一层的生产方法。
本领域技术人员尤其可以选择第一层的组成，从而确保其在与水或生理性液体接触时能够迅速崩解。
已知可以在这种类型的层中掺入崩解剂，崩解剂的作用是使得片剂可以在水和生理性液体的存在下崩解。
这些崩解剂在所述层中的含量通常为0-15％(重量)，优选2-5％(重量)。所述崩解剂的例子是：藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、无水胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳胶、硅酸镁和铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾盐(pottassium polacrilin)、纤维素、预胶凝淀粉、藻酸钠、淀粉甘醇酸钠、淀粉和本领域已知其具有崩解作用的泡腾混合物。
泡腾混合物形成能够使第一层迅速崩解的物质的一部分，特别是当所述第一层与胃酸接触时。这些混合物通常含有碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或甘氨酸碳酸钠。
立即释放的层中还可掺入其它添加剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂、矫味剂和酸化剂、湿润剂、亲水化试剂如山梨醇和环糊精、渗透剂如甘露醇、pH调节剂、稳定剂如海藻糖和甘露醇、吸附剂、螯合剂和胃抗性膜包衣赋形剂，包括乙酰邻苯二甲酸纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
例如，可以选择如下稀释剂之一或它们的组合：碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、dextrate、糊精、葡萄糖、二水合磷酸二钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、纤维素、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、滑石、磷酸三钙和乳糖。
可以提到的粘合剂是：阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜耳胶、藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、糊精、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、液状葡萄糖、硅酸镁和铝、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、淀粉和玉米醇溶蛋白。
润滑剂是助流剂(例如无水胶态二氧化硅、三硅酸镁、硅酸镁、纤维素、淀粉、滑石或磷酸三钙)或防摩擦粘着剂(例如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、石蜡、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、富马酸、硬脂酸或硬脂酸锌和滑石)。
作为抗氧剂的例子，本领域技术人员可以从如下化合物中进行选择：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、没食子酸盐丙酯、抗坏血酸钠和焦亚硫酸钠、α-生育酚、苹果酸、BHA和BTH。
优选的湿润剂是：
-多库脂钠(sodium docusate)和十二烷基硫酸钠，它们是阴离子表面活性剂；
-氯苄烷铵、苄索氯铵和溴化十六烷基三甲铵，它们是阳离子表面活性剂；
-单油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、聚(乙烯醇)和脱水山梨醇，它们是非离子表面活性剂。
pH调节剂可以是酸化剂，包括柠檬酸、盐酸、乳酸、酒石酸，以及碱化剂，包括一乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、柠檬酸钾、碳酸氢钠、二水合柠檬酸钠。
吸附剂的例子是膨润土、无水胶态二氧化硅、高岭土、硅酸镁铝、微晶纤维素和纤维素。
螯合剂的例子包括柠檬酸一水合物、乙二胺四乙酸、磷酸二钠、磷酸一钠、柠檬酸钾、酒石酸和二水合柠檬酸钠。
这些添加剂的用量是本领域中的常规用量。通常，粘合剂的用量为所述第一层重量的0.5-25％，优选2-5％(重量)。
第一层中润滑剂的优选为0.01-10％(重量)。
一般来说，胃抗性膜包衣赋形剂的用量可以在0.5-9％(重量)之间。
应当注意，除崩解剂外，上述的所有添加剂均可以相同的比例加入到延长释层中。此外，延长释放层还可含有稀释剂，所述稀释剂选自棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾和氯化钠。
此外，也可将卡波姆、乙基纤维素、氢化植物油、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯等粘合剂掺入延长释放层中。
但是，第二层延长释放层的基本组成是聚合物材料，该材料使其具有惰性和非生物降解的特性。根据本发明，所述的聚合物材料是不溶于水的聚合物或共聚物(当浸泡在含水介质中时也不会形成凝胶)，可由体内完整地排出。
这些聚合物可在第二层的组成中起到粘合剂的作用。
所述材料尤其可以是聚氯乙烯、乙酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、丙烯腈/二氯乙烯共聚物、聚二甲基硅氧烷和从(甲基)丙烯酸衍生的共聚物。
从(甲基)丙烯酸制备的共聚物包括甲基丙烯酸衍生物的共聚物以及丙烯酸衍生物和甲基丙烯酸衍生物的共聚物。(甲基)丙烯酸的衍生物优选是酯。
根据本发明的优选实施方案，非生物降解性惰性聚合物材料选自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸铵乙酯和丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸铵乙酯和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸铵乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸铵乙酯和甲基丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
根据本发明，“铵乙基”是指选自铵乙基、(C1-C4)烷基铵乙基、二(C1-C4)烷基铵乙基和三(C1-C4)烷基铵乙基的基团。优选铵乙基是指三甲基铵乙基。
所述材料是可购买到的，例如，可以从Rhm公司购买到。
可以提到的例子是：-共聚物Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D、Eudragit RL PO和Eudragit RS PO、Eudragit RL 12.5、Eudragit RS 12.5、EudragitRL 100和Eudragit RS 100，它们是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其铵基的含量较低。这些聚合物具有如下重复的单元：其中R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基；-共聚物Eudragit NE 30 D，它是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其中的重复单元具有如下结构式：
Figure A9881248700132
-共聚物Eudragit L 30 D-55和Eudragit L100-55，它们是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，其中的重复单元具有如下结构式：
Figure A9881248700133
-共聚物Eudragit L 100、Eudragit L 12.5、Eudragit S 100和Eudragit S 12.5，它们是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中的重复单元具有如下结构式：
Figure A9881248700141
在这些聚合物中，已证实共聚物NE 30 D是特别有利的。通常，甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物比其它任何类型的惰性基质均优选。
所用聚合物材料的分子量可以在很大的范围内变化，这取决于构成所述材料的单体的性质。
对于上述从丙烯酸和/或甲基丙烯酸制得的共聚物，平均分子量在100000和1000000之间，优选130000和800000之间。
理想的是惰性聚合物材料的量不超过第二层总重量的25％，并且不低于该层总重量的1％。优选聚合物材料的量在第二层总重量的2.5％-12％之间。
可将整个片剂用胃抗性的或肠溶聚合物膜包衣，从而使活性成分仅在十二指肠中释放。
生产胃抗性系统常用的聚合物是乙酰邻苯二甲酸纤维素、乙酰丙酸纤维素、苯三酸纤维素或(甲基)丙烯酸的聚合物或共聚物。
本发明的片剂可以通过包括造粒和压片步骤的方法进行制备。
更具体地讲，本发明的制备方法包括如下步骤：
a)用第一活性物质、崩解剂和适于制备用于立即释放所述活性物质的层的一种或多种添加剂的粉状混合物制备所述第一活性物质的颗粒；
b)用第二活性物质、一种或多种非生物降解性惰性聚合物材料和适于制备用于延长释放所述活性物质的层的一种或多种添加剂的粉状混合物制备所述第二活性物质的颗粒；
c)通过已知方法，将以上步骤a)和b)制得的两种类型的颗粒通过压片结合得到片剂，所述片剂的第一层可以立即释放，其由步骤a)中所得到的颗粒压制而成，所述片剂还有一个与所述第一层相接触的第二层，所述第二层由步骤b)中得到延长释放的颗粒压制而成。
第一步(步骤a))用来提供基于第一活性物质的颗粒，通过压片，可由该颗粒制成第一层，称为立即释放层。
第二步(步骤b))用来提供基于相同活性物质或不同活性物质的颗粒，通过压片，可由该颗粒制成第二层，称为延长释放层。该层的成分是以上定义的非生物降解性惰性聚合物基质。
步骤c)通过将以上步骤a)和b)中得到的颗粒连续压片形成片剂。
步骤a)和b)涉及无定形粉末或结晶颗粒的造粒。该造粒过程通过已知的方式进行，例如，通过湿法造粒来完成。
造粒方法包括五个基本步骤：(i)将各种成分干混合，(ii)润湿，(iii)正式造粒，(iv)干燥，然后(v)过筛。
干粉混合包括将粉状的赋形剂混入颗粒组分。
润湿包括向各种成分的粉状混合物中加入润湿液体，所述润湿液体可以是水、(C1-C4)链烷醇、粘合剂的水溶液或粘合剂的醇溶液。根据本发明，术语“粘合剂的醇溶液”包括醇溶液以及含水醇溶液，其中的溶剂是一种或多种(C1-C4)链烷醇的混合物或水和一种或多种(C1-C4)链烷醇的混合物。优选的(C1-C4)链烷醇是异丙醇。该过程在捏和、行星式、混合盘、投射或涡转型混合-掺合机或快速混合造粒机中进行。
在步骤a)中，适宜的润湿液体是以上定义的水、(C1-C4)链烷醇、粘合剂的水溶液或粘合剂的醇溶液，如本领域所推荐的。
在步骤b)中，可以使用非生物降解性聚合物材料的含水分散液或有机溶液作为润湿液体。由此可以使基质的分散更均匀。本发明的“有机溶液”是指非生物降解性聚合物材料在有机溶剂中的溶液，所述有机溶剂是一种或多种(C1-C4)链烷醇的混合物或一种或多种((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)酮和一种或多种(C1-C4)链烷醇的混合物。根据本发明，优选的(C1-C4)链烷醇是异丙醇。同样，当使用酮和醇的混合物时，优选异丙醇和丙酮的混合物。
当聚合物材料是从丙烯酸和/或甲基丙烯酸制备的共聚物时，分散液或溶液优选具有10-300mPa.s的粘度，优选15-200mPa.s。
根据本发明的优选实施方案，过筛通过用网孔为0.5-1.5mm，优选0.8-1.5mm的网过筛来完成。
在步骤a)和b)中，网孔的优选值为1.25。
但是，本发明不仅限于湿法造粒法。因此，本领域技术人员可以采用其它的造粒方法，例如干法造粒法。
在最后一步(步骤c))中形成片剂。颗粒的结合采用常规的方式用步骤a)和b)中得到的颗粒进行。
在含有同心层的双层片剂的情况下，该步骤包括(i)在第一压片室中将全部步骤b)制得的延长释放的颗粒压片以生产片芯；(ii)在第二压片室中，将一部分、优选50％(重量)以上步骤a)制得的立即释放的颗粒压片；(iii)将以上步骤(i)得到的片芯引入所述第二压片室中并定位；(iv)采用轻柔压片在所述第二压片室对片芯定心；(v)向所述第二造粒室中加入剩余的立即释放的颗粒；(vi)将立即释放的颗粒在以上步骤(iv)中形成的片剂上结合压片。
在含有平行层的双层片剂的情况下，步骤c)包括：(i)将全部延长释放的颗粒在压片室中轻柔压片；然后(ii)向所述压片室中加入全部立即释放的颗粒并将其定位于以上步骤(i)形成的片剂上；(iii)将片剂最后进行压片。
根据本发明，立即释放和延长释放的颗粒的各个比例并不重要。
本发明的片剂可以通过口服或阴道途径给药。它们可以立即释放第一活性物质，然后在2-12小时的期间内释放第二活性物质，所述第二活性物质可以与第一活性物质相同或不同。
本发明的多层片剂是特别有利的，因为它们的制备方法简单，所用的赋形剂也是常规的。此外，通过适当地选择非生物降解性惰性聚合物材料，可以根据需要在很大程度上精确地改变溶解曲线。
根据本发明的优选实施方案，聚合物材料属于Rhm公司销售的Eudragit系列，它们是从甲基丙烯酸和/或丙烯酸制备的共聚物。由于这些聚合物性质的多样性，可以调节活性成分的释放曲线。
此外，这些共聚物可以使制得的片剂具有极佳的制剂容量(可以掺入高浓度的活性成分)和压片容量。
此外，对所述共聚物的选择还可能将片剂用Eudragit类型的赋形剂进行膜包衣，以获得胃抗性的包衣。
另一方面，这些共聚物在体内是绝对惰性的，从而确保了活性成分的释放不受身体的影响(特别是当pH值改变时)，因此，在给药本发明的片剂时可以产生可靠地、安全地、优质地、可重现并且耐受性较好的效果。
文中所提供的实施例仅仅是用来更清楚地说明本发明。可以参见附图1和2。
实施例1
a)  立即释放的颗粒的制备和配方
活性成分为2-乙氧基甲基-4(3H)-蝶啶酮(pteridinone)，在下文中称为EMP。
立即释放的颗粒制剂的组成(下文中称为GLI-1)采用如下重量比：
EMP                                             94.12％
聚乙烯吡咯烷酮30                                 2.94％
交联羧甲基纤维素                                 2.94％
总量                                           100.00％
将活性成分、聚乙烯吡咯烷酮30和羧甲基纤维素加入到混合-造粒机中进行3分钟的混合。
然后向混合-造粒机中加入润湿液体(渗透的水)直至得到良好形成的颗粒和块粒。然后，将所有物质干燥(烘箱或流化空气床)并用网孔为1.25mm的网过筛。
b)  延长释放的颗粒的制备和配方
活性成分为实施例1所述的活性成分。
所用的非生物降解性聚合物材料为Rhm公司销售的Eudragit NE 30D。
延长释放的颗粒制剂的组成(下文中称为GLP-1)采用如下重量比：
EMP                                              71.70％
细的乳糖粉末                                    17.20％
Eudragit NE 30 D                             8.80％
滑石                                            1.10％
硬脂酸镁                                        1.20％
总量                                           100.00％
将活性成分和乳糖加入到混合-造粒机中进行3分钟的混合。
然后向混合物中逐步加入Eudragit NE 30 D作为润湿液体，该物质为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物的含水分散液。如需要，加入纯净水，以得到包含块粒的良好形成的颗粒。然后，将颗粒在流化空气床中干燥并用网孔为1.25mm的网过筛。然后将以上得到的颗粒与润滑剂(滑石和硬脂酸镁)混合40秒。
c)  包含同心层的片剂和所谓的包含平行层的片剂的制备
采用如下步骤通过带有卵形冲模的压片机制得如下包含平行层的片剂A-D：
(i)将全部实施例1b)的延长释放的颗粒在压片室中轻柔压片；
(ii)在同一压片室中，在步骤(i)制得的片剂中加到全部实施例1a)的立即释放的颗粒上；
(iii)随后，将由实施例1a)的立即释放的颗粒和以上步骤(i)中制得的片剂组成的整体压片。
采用如下步骤制备如下包含同心层的片剂E：
(a)在第一压片室中将全部实施例1b)制得的延长释放的颗粒压片以生产片芯；
(b)在第二压片室中，将一部分(约1半)实施例1a)制得的立即释放的颗粒压片；
(c)将步骤(a)得到的片剂转移到第二压片室中；
(d)采用轻柔压片在所述第二压片室中对步骤(a)得到的片剂定心；
(e)向第二压片室中加入剩余的实施例1a)的立即释放的颗粒；
(f)将实施例1a)的立即释放的颗粒和以上步骤(d)制得的片剂共同压片。
下表1给出了各片剂所用的颗粒的各自的量。
                         表1
片剂(参考)  GLI颗粒的量(mg)  GLP颗粒的量(mg)  片剂的单位重量(mg)
    A      425.0      558.0      983.0
    B      531.2      697.5      1128.7
    C      318.7      976.3      1295.0
    D      318.7      697.5      1016.2
    E      531.2      558.0      1089.2
实施例2
用实施例1的方法制得的片剂的溶出度曲线
通过UV光谱测定了前述实施例制备的片剂的溶剂曲线。
37℃下，将待测试的片剂加入到预先加入了1升渗透水的反应器中，所述反应器带有温度调节系统和有效的搅拌系统。
在整个实验过程中，将反应器在37℃下持续搅拌。
在时间t的定时间期，收集反应器中所含的介质样品，用孔隙度0.45m的滤器过滤，然后通过UV光谱进行分析。
UV光谱的分析条件：
于313nm测定所收集的样品(在已知体积的渗透水中稀释)的光密度。
通过与已知浓度的活性成分EMP的对照溶液的光密度进行比较，来测定样品中所存在的活性成分的量q。通过简单的计算可以确定出在t时刻反应器中释放的活性成分的总量。
将计算出的活性成分的量作为采样时间的函数绘制曲线，得到测试片剂的溶出度曲线。
附图1和2给出了以上片剂A-E的溶出度曲线。
实施例3
采样实施例1所述的操作方法，制备下表2中的包含平行层的片剂F-I：
                                    表2
  片剂  立即释放的颗粒类型   立即释放的颗粒的量(mg) 延长释放的颗粒类型 延长释放的颗粒的量(mg)
    F      GLI-2     327.9     GLP-2     836.8
    G      GLI-2     546.4     GLP-3     697.35
    H      GLI-2     327.9     GLP-4     697.35
    I      GLI-2     437.15     GLP-4     557.9
以下给出立即释放的颗粒GLI-2的配方：
EMP                                          91.5％
聚乙烯吡咯烷酮30                              4.0％
交联羧甲基纤维素                              0.5％
硬脂酸镁                                      0.5％
总量                                          100％
这些颗粒采用实施例1a)的操作方法制备。
以下给出以下延长释放的颗粒的配方：GLP-2
EMP                                          71.7％
细的乳糖粉末                                   16％
Eudragit RSPO                                  10％
滑                                            1.1％
硬脂酸镁                                      1.2％
总量                                          100％GLP-3
EMP                                          71.7％
细的乳糖粉末                                 17.2％
Eudragit RS30D                                8.8％
滑石                                          1.1％
硬脂酸镁                                      1.2％
总量                                 100％GLP-4
EMP                                  71.7％
细的乳糖粉末                         17.2％
Eudragit RSPO                         8.8％
滑石                                  1.1％
硬脂酸镁                              1.2％
总量                                  100％
这些颗粒采用实施例1b)的操作方法制备。
实施例4
采用实施例2所述的操作方法绘制片剂F-I的溶出度曲线。
这些曲线如图3-6所示。

Claims (12)

1.用于立即然后延长释放活性物质的多层片剂，其含有至少两层迭加的层，其特征在于：
-第一外层由赋形剂和第一活性物质的混合物组成，所述第一层可以立即释放所述第一活性物质；
-与所述第一层相接触的第二层，其由在其中分散有第二活性物质的非生物降解性惰性多孔聚合物基质组成。
2.权利要求1的片剂，其特征在于第二活性物质与第一活性物质相同。
3.前述权利要求中任意一项所述的片剂，其特征在于非生物降解性惰性聚合物基质含有一种或多种选自聚氯乙烯、乙酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、从丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生的共聚物、丙烯腈/二氯乙烯共聚物和聚二甲基硅氧烷的非生物降解性惰性聚合物材料。
4.权利要求3的片剂，其特征在于从甲基丙烯酸和/或丙烯酸衍生的共聚物选自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸铵乙酯和丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸铵乙酯和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸铵乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸铵乙酯和甲基丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
5.权利要求3和4中任意一项所述的片剂，其特征在于非生物降解性惰性聚合物材料在所述第二层中的含量为1-25％(重量)。
6.前述权利要求中任意一项所述的片剂，其特征在于多孔聚合物基质含有1-95％(重量)的所述第二活性物质。
7.前述权利要求中任意一项所述的片剂，其特征在于所述第一层含有一种或多种选自藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、无水胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾盐、纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉甘醇酸钠、淀粉和本领域已知其具有崩解作用的泡腾混合物的崩解剂。
8.前述权利要求中任意一项所述的片剂，其特征在于所述第一层含有1-99.0％(重量)的所述第一活性物质。
9.前述权利要求中任意一项所述的双层片剂，其特征在于所述第二层具有上表面和下表面，所述表面中仅有一个表面与所述第一层相接触。
10.前述权利要求中任意一项所述的双层片剂，其特征在于所述第一层和所述第二层是同心的。
11.制备权利要求1-10中任意一项所述的片剂的方法，该方法包括如下步骤：
a)用第一活性物质、崩解剂和一种或多种适于制备用于立即释放所述活性物质的层的添加剂的粉状混合物制备所述第一活性物质的颗粒；
b)用第二活性物质、一种或多种非生物降解性惰性聚合物材料和一种或多种适于制备用于延长释放所述活性物质的层的添加剂的粉状混合物制备所述第二活性物质的颗粒；
c)通过已知方法，将以上步骤a)和b)制得的两种类型的颗粒通过压片结合得到片剂，所述片剂的第一层可以立即释放，其由步骤a)中所得到的颗粒压制而成，所述片剂还有一个与所述第一层相接触的第二层，所述第二层由步骤b)中得到的颗粒压制而成。
12.权利要求1-10中任意一项所述的片剂，其特征在于所述第二层含有活性物质2-乙氧基甲基-4(3H)-蝶啶酮。
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