CN1289336A - 趋化因子受体拮抗剂和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

公开了新型化合物和一种治疗与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的方法。方法包括给需要的受试者服用有效量的结构式(Ⅰ)所示的化合物及其生理学上可接受的盐。

Description

趋化因子受体拮抗剂和其使用方法
相关申请
本申请是1998年9月4日提交的美国序列号No.09/148,823申请的部分继续申请，美国序列号No.09/148,823申请是1998年1月21日提交的美国序列号No.09/010,320申请的部分继续申请，现在放弃，这些文献的全部内容都通过在此引述而收入本篇。
本发明的背景
趋化物细胞因子或趋化因子是促进多组系白细胞和淋巴细胞募集和活化的促炎中介体家族。它们可由多种活化后的组织细胞释放。在发炎部位趋化因子的连续释放调节了慢性炎症中效应细胞正在进行的移动。趋化因子目前的特点与一级结构有关。它们有四个保守的半胱氨酸，形成二硫键。根据这种保守半胱氨酸基元，家族可分成两个主要分支，称为C-X-C趋化因子(α-趋化因子)，和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前两个保守的半胱氨酸分别地被一个插入的残基分离，或相邻(Baggiolini,M.和Dahinden,C.A.,今日免疫学，15:127-133(1994))。
C-X-C趋化因子包括很多有效的嗜中性白细胞趋化物和活化剂，如白细胞介素8(IL-8),PF4和嗜中性白细胞活化肽-2(NAP-2)。C-C趋化因子包括RANTES(活化后可调节可、正常T细胞表达并分泌的因子)，巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-α和MIP-β),eotaxin及人类单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1,MCP-2,MCP-3)，它们已被称为单核细胞或淋巴细胞的趋化物和活化剂，但没有表现是嗜中性白细胞趋化物。趋化因子如RANTES和MIP-1α，已涉及很大范围的人类急性或慢性炎性疾病包括呼吸系统疾病，如哮喘和过敏性病变。
趋化因子受体是G蛋白-偶合受体(GPCR)超家族中的成员，其具有表现信号转导作用的一般机理的结构特性(Gerard.C和Gerard,N.P.,Annu Rev.免疫学.，12:775-808(1994)；Gerard.C和Gerard,N.P.,Curr Opin.免疫学.，6:140-145(1994))。保守特性包括七个疏水域跨越浆膜，其与亲水胞外环和胞内环连接。大部分初级序列同源性出现在亲水区域有更多变化的疏水跨膜区域。克隆并表达的C-C趋化因子的第一受体结合趋化因子MIP-1α和RANTES。因此，这种MIP-1α/RANTES受体称为C-C趋化因子受体1(也称为CR-1；Neote,K.，等人.，细胞，72:415-425(1993)；Horuk,R等人WO 94/11504,1994年5月26日提交；Gao,J.-I.等人，J.Exp.Med.,177:1421-1427(1993))。有三种结合RANTES和/或随RANTES变化而发出信号的受体已定性：CCR3调节包括eotaxin,RANTES，和MCP-3的趋化因子的结合和信号发出(Ponath等人.，J.Exp.Med.,183:2437(1996),CCR4结合包括RANTES,MIP-1α和MCP-1的趋化因子(Power等人.，J.生物化学，270:19495(1995))，和CCR5结合包括MIP-1α,RANTES，和MIP-1β的趋化因子(Samson等人，生物化学.35:3362-3367(1996))。RANTES是多种细胞类型的趋化因子，包括单核细胞，嗜曙红细胞，和T-细胞亚群。这些不同细胞的反应可能不是全部由相同的受体调节，可能受体CCR1,CCR4和CCR5会在白细胞类型间在受体分布和功能方面显示出一些选择性，如CCR3已显示出的(Ponath等人)。具体地讲，RANTES诱导单核细胞和循环T-细胞记忆群的直接移动的能力(Schall,T等人.，自然，347:669-71(1990))说明这种趋化因子和它的受体在慢性炎性疾病中起到重要作用，因为这些疾病的特点在于T细胞和单核细胞的破坏性渗透。
很多现存的药物已发展为生物源胺受体的拮抗剂，如为多巴胺和组胺受体的拮抗剂。还没有发展出成功的大型蛋白质如趋化因子和C5a的拮抗剂。C-C趋化因子受体和它们的配体间相互作用的小分子拮抗剂，包括RANTES和MIP-1α，可提供用来抑制由受体-配体相互作用引发的有害炎性过程的化合物，及研究受体-配体相互作用的有价值的工具。
本发明的简述
目前已发现一类小型有机分子是趋化因子受体功能的拮抗剂，能抑制白细胞活化和/或募集。
趋化因子受体功能的拮抗剂是能抑制一种或多种趋化因子，包括C-C趋化因子如RANTES,MIP-1α,MCP-2,MCP-3和MCP-4，活化和/或与一种或多种趋化因子受体在白细胞上和/或其他细胞类型上结合的分子。因此，由趋化因子受体调节的过程和分子反应可用这些小型有机分子抑制。根据这种发现，治疗与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的方法，以及治疗由趋化因子受体功能调节的疾病的方法被发现。这个方法包括给需要的受试体服用有效量的是趋化因子受体功能拮抗剂的化合物或小型有机分子。已确定是趋化因子受体功能拮抗剂的化合物或小型有机分子在下面作详细描述，并能用来制备治疗或预防与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的药物。本发明还涉及使用在治疗或预防与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病中的公开的化合物和小型有机分子。本发明还包括包含一种或多种本文已确定为趋化因子功能拮抗剂的化合物或小型有机分子和适当的药用载体的药用组合物。本发明进一步涉及能用来治疗患有与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的个体的新型化合物和制备它们的方法。
本发明的示图简述
图1是描述制备结构式(Ⅰ)所示的化合物的示意图。
图2是描述制备由化合物〔Ⅵ-b〕所表示的化合物的示意图。
图3是描述制备结构式(Ⅰ)所示的化合物的示意图。
图4是描述制备结构式(Ⅰ)所示的化合物的示意图，其中Z由结构式(Ⅲ)表示，其中在Z中的环A和/或环B被R40取代。
图5是描述制备结构式(Ⅰ)所示的化合物的示意图，其中Z由结构式(Ⅲ)表示，其中在Z中的环A和/或环B被-(O)u-(CH2)t-COOR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R20，或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20取代。
图6A-Z演示了本发明的示例化合物结构。
图7是描述制备结构式(Ⅰ)所示的化合物的示意图，其中Z由结构式(Ⅲ)表示，其中在Z中的环A和/或环B被R40取代。
本发明的详细描述
本发明涉及是趋化因子受体功能调节剂的小分子化合物。在一个较好的具体实施中，小分子化合物是趋化因子受体功能的拮抗剂。因此，由趋化因子和受体结合调节的过程或分子反应能被抑制(减少或预防，整体或部分)，包括白细胞移动，整联蛋白活化，胞内游离钙[Ca++]浓度的瞬间增加，和/或促炎中介体的颗粒体释放。
本发明进一步涉及一种治疗与异常白细胞募集和/或活化有关的或由趋化因子或趋化因子受体功能调节的疾病的方法，包括预防治疗和疗效治疗，疾病包括特点在于存在对RANTES,MIP-1α,MCP-2,MCP-3和/或MCP-4响应的T细胞，单核细胞，和/或亲曙红细胞的慢性炎性病变，包括但不限于疾病如关节炎(如风湿性关节炎)，动脉硬化症，动脉硬化，局部缺血/再灌注损伤，糖尿病(如1类糖尿病)，牛皮癣，多硬化症，炎性肠疾病，移植器官和组织的排斥(如急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植排斥)，移植物抗宿主疾病，以及过敏症和哮喘。能用本文公开的方法治疗的其他与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病是与人类免疫缺损病毒(HIV)感染有关的疾病，如与AIDs有关的脑炎，与AIDs有关的斑丘疹性皮肤出疹，与AIDs有关的间质肺炎，与AIDs有关的肠病，与AIDs有关的门静脉周肝炎，和与AIDs有关的血管球性肾炎。方法包括给需要的受试体服用有效量的能抑制趋化因子受体功能，抑制趋化因子与白细胞和/或其他细胞类型的结合，和/或抑制白细胞在向炎症部位移动，和/或在炎症部位活化的化合物(如一种或多种化合物)。
本发明进一步拮抗哺乳动物趋化因子受体如CCR1的方法，包括给哺乳动物服用本文所描述的化合物。
依据这种方法，带趋化因子受体的促炎细胞的趋化因子调节的趋化性和/或活化可被抑制。如本文所使用的，“促炎细胞”包括但不限于白细胞，因为趋化因子也可在其他细胞类型中表达，如神经细胞和上皮细胞。
虽然不指望受到任何具体的理论或机理支持，但可相信认为本发明的化合物是趋化因子受体CCR1的拮抗剂，并且从本发明的方法中得到的疗效是CCR1功能的拮抗作用的结果。这样，本发明的化合物和方法可用来治疗涉及在其表面表达CCR1并对CCR1转导的信号反应的细胞的疾病状况，以及上述的具体病况。
在一个具体实施中，趋化因子受体功能的拮抗剂由结构式(Ⅰ)表示：
Figure 9980230900401
(Ⅰ)
及其生理学上可接受的盐。
Z是环烷基或与一个，两个或多个芳族基团稠合的非芳族杂环基团，其中Z中每个环任意地被取代或未被取代。
n是整数，如从1到约4的整数。较好的，n是1,2或3。更好地，n是2。在其他具体实施中，其他脂肪族或芳族间隔基团(L)可用来替代(CH2)n。
M是＞NR2或＞CR1R2。M较好地是＞C(OH)R2。
R1是-H,-OH,-N3，卤素，脂肪族基团，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-SH,-S-(脂肪族基团)，-S-(取代的脂肪族基团)，-OC(O)-(脂肪族基团)，-OC(O)-(取代的脂肪族基团)，-C(O)O-(脂肪族基团)，-C(O)O-(取代的脂肪族基团)，-COOH,-CN,-CO-NR3R4,-NR3R4；或R1可以是在M上的环原子和在含M环中的相邻碳原子间的共价键。较好地，R1是-H或-OH。
R2是-H,-OH，酰基基团，取代的酰基基团，-NR5R6，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团。R2较好地是芳族基团或取代的芳族基团。
R3,R4,R5和R6任意地是-H，酰基基团，取代的酰基基团，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团。
R1和R2,R3和R4，或R5和R6用与它们结合的原子连接在一起。可选择性地形成取代的或未取代的非芳族碳环或杂环。
在具体实施中，其中M是＞CR1R2,R1是在M上的碳原子和在含M环中相邻的碳原子间的共价键，趋化因子功能的拮抗剂可由结构式(Ⅰa)表示：(Ⅰa)
Z,n和R2为如结构式(Ⅰ)中所描述的。
在一个较好的具体实施中，Z是三环体系，包括与6,7或8个原子的环烷基或与非芳族杂环稠合的两个碳芳族环。在一个实例中，Z由结构式(Ⅱ)表示：
Figure 9980230900421
(Ⅱ)
在结构式(Ⅱ)中的苯环，用“A”和“B”标记的，本文分别是指“环A”和“环B”。中间环，用“C”标记的，是指“环C”，可以是如6,7或8个原子的非芳族碳环(如环庚烷或环辛烷环)或非芳族杂环。当环C是非芳族杂环时，它可包含一个或两个杂原子如氮，硫或氧。当Z由结构式(Ⅱ)表示时，三环体系可通过环C中的碳原子和如在结构式(Ⅰ)所描述的与Z结合的碳原子间的共价双键，与分子的剩余部分连接。
结构式(Ⅱ)中的环A和/或环B可以是未取代的。或者，环A和/环B可含有一个或多个取代基。适当的取代基如本文中下面所描述的。在一个实例中，环A或环B是用-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-CO-NR21R22，或-(O)u-(CH2)t-CO-NHC(O)O-R20取代的。
u是0或1。
t是整数，如从0到约3的整数，亚甲基-(CH2)t-可以是取代的或未取代的。
R20,R21，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团。或者，R21和R22，用与它们结合的氮原子连接在一起，可形成非芳族杂环。
环C任意地含有一个或多个取代基，如本文下面所描述的。
适当的三环体系的实例，Z，由结构式(Ⅲ)提供：(Ⅲ)
结构式(Ⅲ)中的环A和环B如结构式(Ⅱ)所描述的。
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-。
Rc是氢，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团。
在一个实例中，Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30，其中s是整数，如从1到约3的整数。
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团。或者，R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，可形成非芳族杂环。
适合于Z的三环体系的其他实例包括苯并二氮杂卓类，苯并氧杂环庚三烯类，苯并恶嗪，吩噻嗪及由下列结构式表示的基团：
Figure 9980230900441
在另一个较好的具体实施中，Z是三环体系，包括与7和或8和原子的环烷基或非芳族杂环稠合的两个芳族基团，其中至少一个芳族基团是杂芳基基团。在一个实例中，Z由结构式(Ⅳ)表示：(Ⅳ)
结构式(Ⅳ)中的环A可以是取代的或未取代的杂芳基基团。结构式(Ⅳ)中的环B可以是取代的或未取代的芳族基团，如杂芳基基团或碳环芳基基团。适当的取代基如下所述。在一个实例中，环A和环B是用-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-CO-NR21R22，或-(O)u-(CH2)t-CO-NHC(O)O-R20取代的，如上所述。u,t,R20,R21和R22如上所述。X1和Rc可以如上面结构式(Ⅲ)所描述的。
在本发明的另一个具体实施中，Z由结构式(Ⅳ)表示，其中环A是吡啶基基团，环B是芳族或杂芳族基团。在这个具体实施中，环A和环B任意地是取代的或是未取代的，环B较好地是苯基基团。X1和Rc可以如上面结构式(Ⅲ)所描述的。
在本发明的另一个具体实施中，Z由结构式(Ⅴ)表示：
Figure 9980230900451
(Ⅴ)
环A和环B可以任意是取代的或未取代的，如在结构式(Ⅱ)中所描述的，X1可以如上面结构式(Ⅲ)所描述的。
在一个较好的具体实施中，结构式(Ⅴ)中的环B在与X1结合的环B的碳原子的对位被取代，Z由结构式(Ⅵ)表示：
Figure 9980230900461
(Ⅵ)
X1可以如上面结构式(Ⅱ)所描述的。较好地，X1是-CH2-O-,-CH2-CH2-或-CH2-S-。
R40是如下所述的取代基。较好地，R40是脂肪族基团，取代的脂肪族基团，-O-(脂肪族基团)或-O-(取代的脂肪族基团)。更好地，R40是-O-烷基，如-O-甲基，-O-乙基，-O-丙基，-O-丁基。
在另-个具体实施中，趋化因子活性的拮抗剂可以由结构式(Ⅶ)表示：(Ⅶ)
和其生理学上可接受的盐。
n和M如在结构式(Ⅰ)中所描述的。
Z如本文中所描述的，较好地如在结构式(Ⅴ)或(Ⅵ)中所描述的。
q是整数，如从0到约3的整数，含M的环可以是取代的或未取代的。
这样，趋化因子功能的拮抗剂可以由如结构式(Ⅶa)-(Ⅶd)表示：
Figure 9980230900471
(Ⅶa)(Ⅶb)
Figure 9980230900473
(Ⅶc)(Ⅶd)
和其生理学上可接受的盐，其中Z,n和M如在结构式(Ⅶ)中所描述的，含M的环是取代的或未取代的。
本发明的另一个具体实施包括使用在这些方法中的新型化合物。
本文所公开的化合物可获得E-和Z-构型异构体。特别指出的是本发明包括围绕连接Z的环C和分子剩余部分的双键的E-构型和Z-构型化合物，以及使用E-构型，Z-构型化合物，和它们的混合物治疗受试体的方法。因此，在本文所表示的结构式中，符号：
Figure 9980230900481
用来同时表示E-构型和Z-构型。较好地，环A和与环C结合的亚烷基链在顺式构型中。如化合物可具有构型：
Figure 9980230900482
可以理解认为，一种构型可以比另一种构型具有更大的活性。所需的构型可通过使用本文所描述的方法，筛查活性确定。
因此，本发明的某些化合物可获得不同的立体异构体(如非对映异构体和对映异构体)。需指出的是，本发明包括所有的异构体形式和公开的化合物的外消旋混合物，以及用所有纯的异构体和它们的混合物治疗受试体的方法。此外，可以理解认为，一种立体异构体比另一种具有更大的活性，所需的异构体可通过筛查确定。
还包括在本发明中的有由结构式(Ⅰ)到(Ⅶd)所表示的化合物的生理学上可接受的盐。含胺或其他碱性基团的化合物的盐也可获得，如通过与适当的有机或无机酸反应，如盐酸，氢溴酸，乙酸，柠檬酸，高氯酸等等。带有季铵基团的化合物也包含平衡阴离子如氯，溴，碘，乙酸根，高氯酸根等等。含羧酸或其他酸官能基团团的化合物的盐可通过与适当的碱反应制备，如氢氧化物碱。酸官能基团的盐含有平衡阳离子如钠，钾，铵，钙等等。
如本文所使用的，脂肪族基团包括直链，支链或环状的完全饱和或含一个或多个不饱和单元的C1-C20烃。如，适当的脂肪族基团包括取代的或未取代的线性，支链或环状C1-C20烷基，烯基或炔基基团。
芳族基团包括碳环芳族基团如苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基，杂环芳族或杂芳基基团如N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-噻嗯基，3-噻嗯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，2-呃唑基，4-呃唑基和5-呃唑基。这些环稠合的部位，如与环C，指定的附着点可以是两个稠合键的任何-个。
芳族基团还包括稠合的多环芳族环体系，其中碳环芳族环杂芳环与-个或多个其他环稠合。实例包括四氢萘基，2-苯并噻嗯基，3-苯并噻嗯基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基，3-喹啉基，2-苯并噻唑基，2-苯并呃唑基，2-苯并咪唑基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-异喹啉基，3-喹啉基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，丫啶基，3-苯并异呃唑基，等等。还包括在本文所使用的“芳族基团”范围内的是，其中一个或多个碳环芳族环和/或杂芳环与环烷基或非芳族杂环，如苯并环戊烷，苯并环己烷稠合的基团。
非芳族杂环是在环上包含一个或多个杂原子如氮，氧或硫的非芳族碳环。环可以有5,6,7或8个原子和/或与其他环稠合，如芳族环上的环烷基。实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-1-烷基-苯并咪唑-2-酮，3-1-甲基-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢噻酚基，3-四氢噻吩基，2-吗啉，3-吗啉，4-吗啉，2-硫代吗啉，3-硫代吗啉，4-硫代吗啉，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，4-噻唑烷基，diazolonyl,N-取代的diazolonyl,1-苯并吡咯酮基，1-3-烷基-苯并吡咯酮基，苯并恶烷，苯并吡咯烷，苯并哌啶，氧杂环戊烷，苯并硫杂环戊烷，benzothiane， 和
Figure 9980230900503
脂肪族基团，芳族基团(碳环或杂芳基)，非芳族杂环或苯基基团上的适合的取代基包括，如吸电子基团，卤，叠氮基，-CN,-COOH,-OH,-CONR24R25,-NR24R25,-OS(O)2NR24R25,-S(O)2NR24R25,-SO3H,-S(O)2NH2，胍基，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22,-(O)u-(CH2)t-NHC(O)OR20,-O-H,-Q-(脂肪族基团)，-Q-(取代的脂肪族基团)，-Q-(芳基)，-Q-(芳族基团)，-Q-(取代的芳族基团)，-Q-(CH2)p-(取代的或未取代的芳族基团)(p是从1-5的整数)，-Q-(非芳族杂环基团)或-Q-(CH2)p-(非芳族杂环基团)。
R20,R21，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，非芳族杂环基团，-NHC(O)-O-(脂肪族基团)，-NHC(O)-O-(芳族基团)或-NHC(O)-O-(非芳族杂环基团)，其中R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在-起，可形成非芳族杂环。
t是从0到约3的整数，亚甲基基团，-(CH2)t-，可以是取代的或未取代的。
u是0或1。
Q是-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-OS(O)2-,-C(O)-,-OC(O)-,-C(O)O-,-C(O)C(O)-O-,-O-C(O)C(O)-,-C(O)NH-,-NHC(O)-,-OC(O)NH-,-NHC(O)O-,-NH-C(O)-NH-,-S(O)2NH-,NHS(O)2-,-N(R)23-,-C(NR23)NHNH-,-NHNHC(NR23)-,-NR23C(O)-或－-NR24S(O)2-。
R23是-H，脂肪族基团，苯基基团，芳基基团或非芳族杂环基团。
R24和R25任意是-H,-OH，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，苯基基团，芳基基团或非芳族杂环基团。
取代的非芳族杂环，苯基基团或芳族基团也可含脂肪族基团或取代的脂肪族基团，作为取代基。取代的脂肪族基团也可含桥氧基基团，环氧基基团，非芳族杂环，苯基基团，取代的苯基基团，芳族基团或取代的芳族基团作为取代基。取代的非芳族杂环也可含=O,=S,=NH或-N(脂肪族基团，芳族基团或取代的芳族基团)作为取代基。取代的脂肪族基团，取代的芳族基团，取代的非芳族杂环或取代的苯基基团可以含一个以上的取代基。
酰基基团包括取代的和未取代的脂肪族碳酰基，芳族碳酰基，脂肪族磺酰基和芳族磺酰基。
适合的吸电子基团包括，如烷基亚胺，烷基磺酰基，羧氨基，羧酸烷基酯，-CH=NH,-CN,-NO2和卤素。
在本文所描述的结构式中，化学基团或组成与分子或化合物的剩余部分连接的单键或双键由下列符号表示：
如，在结构式(Ⅱ),(Ⅲ)和(Ⅵ)中相应的符号显示，三环体系的中间环通过双键与由结构式(Ⅰ)所示的分子的剩余部分连接。
“受试体”较好地是鸟或哺乳动物，如人，当也可以是需要兽医治疗的动物，如家养动物(如狗，猫等)，牧养动物(如牛，山羊，家禽，猪，马等)和实验室动物(如田鼠，鼠，豚猪等)。
“有效量”的化合物是指，在患有与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的受试体中，对通过趋化因子和受体结合调节的一种或多种过程产生抑制作用的量。这样的过程实例包括白细胞移动，整联蛋白活化，细胞内游离钙[Ca++]浓度瞬时增加，促炎中介体的颗粒释放。或者，“有效量”的化合物是指用量足以获得所需的治疗和/或预防效果，如产生预防作用的量，或减轻与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病相关症状的量。
给个体服用的化合物的量取决于疾病的类型和严重性，和个体的特性，如通常的健康状况，年龄，体重和耐药性。它还取决于疾病的程度，严重性和类型。技术人员可根据这些和其他因素确定适当的剂量。一般，对于成人，有效量的化合物可在范围约0.1毫克每天到约100毫克每天。较好地，剂量范围在约1毫克每天到约100毫克每天。趋化因子受体官能的拮抗剂也可与一种或多种其他治疗试剂一起服用，如茶碱，β-肾上腺素支气管扩张药剂，抗组织胺剂，抗过敏药剂，免疫抑制药剂(如环孢子菌素A,FK-506，强的松，甲基强的松)等等。
化合物可通过任何适当的途径服用，包括如，以胶囊，悬浮液或片剂口服或通过注射用药。注射用药可包括，如系统用药，如通过肌肉，静脉，皮下或腹膜注射。化合物也可口服用药(如饮食)，穿皮用药，局部用药，吸入用药(如支气管，鼻，口吸入或鼻滴剂)，或直肠用药，取决于要治疗的局部或病况。口服或注射用药是较好的用药方式。
化合物可与作为部分药用组合物的药用或生理学上可接受的载体一起给个体服用，来治疗HIV感染，炎性疾病，或其他上述疾病。要服用的化合物配方根据所选择的用药途径(如溶液，乳液，胶囊)而变化。适当的载体可含有不与化合物相互作用的惰性组分。可使用标准制药配方技术，如在Remington制药科学中描述的，PA.Easton,Mack出版公司。注射用药的适当载体包括，如，灭菌水，生理盐水，抑菌盐水(盐水含约0.9％毫克/毫升苄醇)，磷酸缓冲盐水，Hank溶液，Ringer-乳酸盐等等。将组合物置于胶囊中的方法(如覆盖硬凝胶或环糊精)在此领域中是众所周知的(Baker等人，“生物活性试剂的控释给药”,John Wiley和Sons,1986)。
本发明的化合物的活性可使用适当的测试方法评定，如受体结合测试和趋化性测试。如，在示例部分所描述的，使用结合RANTES和对RANTES和MIP-1α反应的趋化物的THP-1细胞作为白细胞趋化性的模型，已确定了RANTES和MIP-1α结合的小分子拮抗剂。具体地，高容量受体结合测试方法，其监测125I-RANTES和125I-MIP-1α与THP-1细胞膜的结合，用来确定阻断RANTES和MIP-1α结合的小分子拮抗剂。本发明的化合物还可通过它们能抑制由趋化因子和其受体结合引发的活化步骤如趋化性，整联蛋白活化和颗粒中介体释放的功效来确定。它们还可通过它们能阻断RANTES和MIP-1α调节的HL-60,T-细胞，外周血单核细胞，和嗜曙红细胞趋化反应的功效来确定。本文所公开的化合物可依据图1-5和7中所示意方案制备。方案在下面作更详细描述。
图1演示制备结构式(Ⅰ)所示的化合物。L1是PPh3Cl,PPh3Br,PPh3I或(EtO)2P(O),L2是适当的离去基团如卤，对-甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，烷氧基，和苯氧基；Pg是适当的保护基团如四氢吡喃基；其他符号如上所述。
在图1的步骤1中，在溶剂如醚，或四氢呋喃(THF)中，在存在碱如氢化钠，n-丁基锂或二异丙基酰胺锂(LDA)的情况下，在0℃到所使用溶剂的回流温度内，实施维悌希反应5分钟到72小时。图1中结构式(Ⅱ)所示的化合物可通过在JP61/152673，美国专利5089496,WO 89/10369,WO 92/20681,WO 93/02081中公开的方法制备，这些文献的全部内容都通过在此引述而收入本篇。
在图1的步骤2中，在溶剂如甲醇中，在室温到所使用溶剂的回流温度内，用酸实施去保护反应5分钟到72小时。或者，图1中结构式Ⅴ所示的化合物可直接从步骤1制备，没有分离中间物步骤。在步骤1中所描述的反应完成后得到的反应混合物可溶解在溶剂中并与酸反应。
在图1的步骤3中，使用已知的方法可将羟基基团转换成离去基团。图1中结构式Ⅵ所示的化合物可通过J.Med.Chem.,1992(35)2074-2084和JP 61/152673中所公开的方法制备。
在图1的步骤4中，在溶剂如丙酮，甲基、乙基酮，醋酸乙酯，甲苯，四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中，在存在碱如碳酸钾或氢化钠及催化剂如碱性金属碘化物的情况下，在室温到所使用溶剂的回流温度内，实施烷基化反应5分钟到72小时。
图2演示制备化合物(Ⅵ-b)所示的化合物。在图2的步骤1中，在溶剂如醚，或四氢呋喃(THF)中，在0℃到所使用的溶剂的回流温度内，实施格利雅反应5分钟到72小时。化合物Ⅶ可购得。
在图2的步骤2中，在溶剂如乙酸，二氯代甲烷，或二氯代乙烷中，在室温或所使用溶剂的回流温度内，用溴化试剂如氢溴酸，溴代三甲基硅烷，或三溴化-甲基硫化硼复合物，实施溴化作用5分钟到72小时。
图3演示制备结构式(Ⅰ)所示的化合物。在图3中，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)，二氯代甲烷或二氯代乙烷中，在室温到所使用溶剂的回流温度内，用还原试剂如氰基硼氢钠或硼氢化钠，实施还原胺化作用5分钟到72小时。
图4演示制备结构式(Ⅰ)所示的化合物，其中Z由结构式(Ⅲ)表示，其中在Z中的环A和/或环B用R40取代。在图4中，在溶剂如丙酮，甲基乙酮，醋酸乙酯，甲苯，四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中，在存在碱如碳酸钾或氢化钠及催化剂如碱性金属碘化物的情况下，在室温到所使用溶剂的回流温度内，实施烷基化反应5分钟到72小时。
图5示意演示制备结构式(Ⅰ)所示的化合物，其中Z由结构式(Ⅲ)表示，其中在Z中的环A和/或环B用-(O)u-(CH2)t-COOR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-NR21R22或-(O)u-(CH2)tNHC(O)OR20。在图5中，在水溶氢氧化碱性金属溶液和溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)或二氧杂环乙烷的混合物中，在室温到所使用溶剂的回流温度内，实施水解反应5分钟到72小时。在溶剂如四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中，在存在碱如咪啶或三乙基胺(必要时)的情况下，在温度从0℃到100℃，用二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(DEC)实施酰基化反应5分钟到72小时。
图7演示制备结构式(Ⅰ)所示的化合物，其中Z由结构式(Ⅲ)表示，其中在Z中的环A和/或环B用R40取代。L4是适当的离去基团如卤或三氟代甲基磺酸根盐。
在图7中，钯偶合反应如Stille偶合，Suzuki偶合，Heck反应，或使用一氧化碳的羧基化反应，可在溶剂如四氢呋喃(THF),1,4-二氧杂环乙烷，甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)，或二甲亚砜(DMSO)中，在存在添加剂(必要时)如三苯基磷，1,1’-双(二苯基磷)二茂铁，三乙胺，重碳酸钠，氯化四乙铵，或氯化锂的情况下，在室温到所使用溶剂的回流温度内，使用钯催化剂如四(三苯基磷)钯，氯化双(三苯基磷)钯，和乙酸钯实施5分钟到72小时。
结构式(Ⅰ)所示的化合物，其中Z由结构式(Ⅲ)或(Ⅵ)表示，X是-CO-NRc-,Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30，可通过适当修改图1-5和7中所示的方案制备。一种修改方案使用图1中所示的起始物料，其中X是-CO-NR-。然后用L3-(CH2)s-COOR30将酰胺烷基化，其中L3是适当的离去基团，使用上面描述的烷基化过程。合成的剩余部分如在图1-5和7中所描述的。
尽管图1-5和7演示了其中环A和环B是苯环的化合物的制备，但用杂芳基团替换环A和环B的类似化合物可通过使用在相应的位置上含杂芳基团的起始物料制备。这些起始物料可依据JP 61/152673，美国专利5089496,WO 89/10369,WO92/20681和WO 93/02081中所公开的方法制备。
本发明通过下面的实例演示，其不在任何方面有限制。示例
实例1 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(10,11-二氢化-5H
-二苯并[a,d]环庚烷-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷(在JP 48-030064中描述)(200毫克)的DMF(10毫升)溶液中加入4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶(230毫克)，碳酸钾(360毫克)，碘化钾(50毫克)。在70℃搅拌混合物24小时。将水和醋酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用醋酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱提纯，得到命名混合物(250毫克)。1H-NMR(CDCl3)&:1.65-2.11(5H,m),2.32-3.10(8H,m),3.22-3.67(4H,m),5.87(1H,t),7.03-7.44(12H,m),MS m/z:444(M+1)。
实例24-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化二
苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)苯基]哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备命名混合物，除了用11-(3-溴代亚苯基)-6,11-二氢化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。1H-NMR(CDCl3)&:1.61-2.16(5H,m),2.37-2.80(8H,m),5.22(2H,brs),5.70(0.6x1H,t),6.03(0.4x1H,t),6.73-6.90(2H,m),7.09-7.45(10H,m)MS m/z:446(M+1)。
实例3趋化因子结合膜制备及结合测试
用THP-细胞(ATCC#TIB202)制备膜。离心收获细胞，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)冲洗两次，在-70℃到-85℃冷冻细胞沉淀。冷冻的沉淀在冰-冷的含5mM HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙烷-磺酸)PH7.5,2mM EDTA(亚乙基二胺四乙酸)，分别为5μg/毫升抑肽酶，亮肽素，和胰凝乳蛋白酶抑制剂(蛋白酶抑制剂)，和100μg/毫升PMSF(苯甲基磺酰氟-也是一种蛋白酶抑制剂)的裂解缓冲液中解冻，浓度物1到5×107个细胞/毫升。这个过程产生细胞裂解。将悬浮液混合充分重新悬浮所有的冷冻细胞沉淀。在4℃ 400xg离心10分钟移出核子和细胞碎片。将上清液转移到干净的试管中，在4℃25,000xg离心30分钟收集膜片段。将上清液吸出，并将沉淀重新悬浮到含10mM HEPES PH7.5,300mM蔗糖，分别为1μg/毫升抑肽酶，亮肽素，和胰凝乳蛋白酶抑制剂，和10μg/毫升PMSF(约0.1毫升每108个细胞)的冷缓冲液中。使用微型均化器将所有块状物溶解，使用蛋白质测试工具(Bio-Rad,Hercules,CA,cat#500-0002)确定总蛋白浓度。然后将膜溶液等分并在-70到-85℃冷冻直到需要使用。
使用上面描述的膜实施结合测试
用0.1到0.2nM 125I标记的RANTES或MIP-1α，有或没有未标记的竞争物(RANTES或MIP-1α)或不同浓度的化合物的情况下培养膜蛋白(2到20μg总膜蛋白)。在室温，在含10mM HEPES PH7.2,1mM氯化钙，5mM氯化镁，和0.5％BSA(牛血清清蛋白)的60到100μl的结合缓冲液中实施结合反应60分钟。通过用预先在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡过的玻璃纤维过滤器(GF/B或GF/C,Packard)快速过滤收获膜中止结合反应。过滤器用约600μl的含0.5M氯化钠的结合缓冲液冲洗，干燥，通过在Topcountβ-板计数器中闪烁计数确定结合放射性活度的量。
测试化合物的活性在下面的表中以IC50值列出，或以在使用125I RANTES或MIP-1α作为配体和THP-细胞膜的受体结合测试中，对特异结合有50％抑制作用所需的抑制剂浓度列出。特异结合定义为总结合减去非特异结合；非特异结合是在过量的未标记的RANTES或25I MIP-1α中仍能检测到cmp的量。
 表生物数据实例    IC50(μM)1      ＜12      ＜18      ＜112     ＜117     ＜1018     ＜119     ＜121     ＜122     ＜123     ＜124     ＜1025     ＜126     ＜127     ＜128     ＜129     ＜130     ＜131     ＜132     ＜133     ＜134     ＜135     ＜136     ＜137     ＜138     ＜139     ＜1040     ＜141     ＜1042     ＜143     ＜144     ＜145     ＜146     ＜147     ＜148     ＜149     ＜1实例    IC50(μM)52     ＜153     ＜154     ＜155     ＜156     ＜157     ＜1059     ＜160     ＜161     ＜1062     ＜1063     ＜1064     ＜165     ＜166     ＜100067     ＜168     ＜1069     ＜171     ＜172     ＜1073     ＜1074     ＜100075     ＜1076     ＜1077     ＜178     ＜179     ＜183     ＜100085     ＜186     ＞1089     ＞1090     ＜191     ＜1111    ＜1114    ＜1117    ＜1118    ＜1128    ＜1130    ＜1实例    IC50(μM)131     ＜1132     ＜1133     ＜1134     ＜1135     ＜1138     ＜1139     ＜1140     ＞10141     ＜1142     ＜10143     ＜1144     ＜1145     ＜10146     ＞10147     ＜10148     ＜10149     ＜1000150     ＜10151     ＜1152     ＜1153     ＜1154     ＜1155     ＜1158     ＜1159     ＜1160     ＜1161     ＜10162     ＜1163     ＜1166     ＜10167     ＞1168      1173     ＜1174     ＜1175     ＜1176     ＜1178     ＜1181     ＜1实例    IC50(μM)182     ＜1183     ＜1184     ＜10185     ＜1000186     ＜1187     ＜1188     ＞10190     ＞10191     ＞10192     ＞10193     ＜1194     ＜1195     ＜10197     ＜1199     ＜1248     ＜10
实例8 4-(4-氯代苯基)-1-[3-6,11-二氢化二苯
并[b,e]硫杂环庚三烯-11-叉二价基]哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45的过程，步骤1和2制备11-(3-溴代亚丙基)-6,11二氢化二苯并[b,e]硫杂环庚三烯，除了用6,11-二氢化二苯并[b,e]硫杂环庚三烯-11-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基吡啶并[2,3-c]苯并氧杂环庚三烯-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:2.50-2.64(2H,m),3.36-3.47(3H,m),4.99(1H,d),5.94(1H,t),6.98-7.31(8H,m)。
步骤2
按照实例45的过程，步骤3制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.80(3H,m),1.95-2.70(10H,m),3.35(1H,d),4.98(1H,d),5.96(1H,t),7.09-7.43(12H,m),MS m/z:462(M+1)。
实例12 1-[3-(5-苄基-6,11-二氢化-6-
氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二价基)丙
基]-4-(4-氯代苯基)-哌啶-4-醇
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇氢氯化物(实例39)(300毫克)的DMF(5毫升)溶液中加入氢化钠(60％油中，200毫克)，苄基溴(0.15毫升)，在室温搅拌混合物1小时。将水和醋酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用醋酸乙酯洗脱提纯，得到命名混合物(180毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.67(2H,m),1.99-2.20(3H,m),2.33-2.65(8H,m),5.10(1H,d),5.75(1H,d),5.94(1H,t),7.11-7.42(16H,m),7.91(1H,dd),MS m/z:549(M+1)。
实例17 1-[3-(5-羧甲基-6,11-二氢化-6-氧-
  5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二价基)丙基]-4-(4
             -氯代苯基)-哌啶-4-醇
将4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-5-乙氧羰甲基-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(实例18)(1.0克)溶解到1M氯化氢的二乙基醚溶液中，并在室温下搅拌24小时。将水溶氢氧化钠和乙酸乙酯加入到反应混合物中，水溶层分离并用稀释的氢氯酸中和。过滤沉淀得到标题化合物(250毫克)。
1H-NMR(DNSI-d6)&:1.44-1.61(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.35-3.01(9H,m),4.28(1H,d),4.59(1H,d),5.83(1H,t),7.18-7.71(12H,m)MS m/z:517(M+1)。
实例18 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢
化-5-乙氧羰基甲基-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂
卓-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备标题化合物，除了用11-(3-溴代亚丙基)-5-乙氧羰基甲基-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.30(3H,t),1.64-1.69(2H,m),1.97-2.10(3H,m),2.38-2.71(8H,m),4.27(2H,q),4.32(1H,d),4.84(1H,d),5.88(1H,t),7.16-7.45(11H,m),7.88(1H,dd),MS m/z:545(M+1)。
实例19 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢
  化-5-甲基-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11
         -叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备标题化合物，除了用11-(3-溴代亚丙基)-5-甲基-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-2.06(5H,t),2.39-2.75(8H,m),3.52(3H,s),5.84(1H,t),7.10-7.44(11H,m),7.85-7.89(1H,m),MS m/z:473(M+1)。
实例21 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5H-二苯并
[a,d]环庚烷-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备标题化合物，除了用5-(3-溴代亚丙基)-5H-二苯并[a,d]环庚烷替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-1.63(2H,m),2.00-2.05(2H,m),2.26-2.46(6H,m),2.62-.2.66(2H,m),5.55(1H,t),6.85(2H,s),7.24-7.40(12H,m),MS m/z:442(M+1)。
实例22 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢
化-2-甲氧羰基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二
          价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备标题化合物，除了用11-(3-溴代亚丙基)-6,11-二氢化-2-甲氧羰基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.70(2H,m),2.01-2.13(3H,m),2.41-2.80(7H,m),3.85(3H,s),5.40(2H,brs),5.73(0.6x1H,t),6.09(0.4x1H,t),6.76(0.6x1H,d),6.82(0.4x1H,d),7.21-7.43(8H,m),7.73(1H,dd),7.87(0.6x1H,d),7.97(0.4x1H,d),MS m/z:504(M+1)。
实例23 1-[3-(2-丁氧羰基-6,11-二氢化二苯
并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]-4-(4
             -氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备标题化合物，除了用11-(3-溴代亚丙基)-2-丁氧基-6,11-二氢化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:0.96(3H,t),1.53(2H,q),1.70-1.77(3H,m),2.02-2.14(3H,m),2.39-2.78(5H,m),4.27(2H,d),5.27(2H,brs),5.75(0.8x1H,t),6.10(0.2x1H,t),6.78(1H,d),7.27-7.43(8H,m),7.76(1H,dd),7.89(0.8x1H,d),7.98(0.2x1H,d),MS m/z:546(M+1)。
实例24 1-[3-(2-羧基-6,11-二氢化二苯
 并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]-4
          -(4氯代苯基)哌啶-4-醇
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2甲氧羰基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(实例22)(100毫克)的乙醇(3毫升)溶液中加入15％氢氧化钠水溶液(0.6毫升)，并将混合物加热回流12小时。减压蒸馏除去溶剂。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，水溶层分离并用稀释氢氯酸中和。过滤沉淀得到标题化合物(80毫克)。
1H-NMR(CD3OD)&:1.73-1.79(2H,m),2.14-2.19(2H,m),2.80-2.93(3H,m),3.02-3.11(3H,m),3.24-3.29(2H,m),5.25(2H,brs),5.61(0.7x1H,t),6.05(0.3x1H,t),6.72(1H,d),7.22-7.40(8H,m),7.52-7.65(1H,m),7.75(0.7x1H,d),7.80(0.3x1H,d),MS m/z:490(M+1)。
实例25 4-( 4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢
化-2-二甲基氨基羰基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-
11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备标题化合物，除了用11-(3-溴代亚丙基)--2-二甲基氨基羰基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.67(2H,m),2.00-2.12(2H,m),2.37-2.47(8H,m),2.89(6H,s),5.25(2H,brs),5.68(0.7x1H,t),6.03(0.3x1H,t),6.71(0.3x1H,d),6.78(0.7x1H,d),7.13-7.40(10H,m),MS m/z:517(M+1)。
实例26 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二
氢化-2-羟基甲基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-
叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化甲氧羰基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(110毫克)的THF(8毫升)溶液中在0℃滴加入氢化铝锂(1.0M,0.42毫升)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水溶氢氧化钠(1M)搅拌30分钟，然后将乙酸乙酯和盐水加入到反应混合物中。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用二氯代甲烷-甲醇(10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(90毫克)。
1H-NMR(CD3OD)&:1.61-1.66(2H,m),1.98-2.03(2H,m),2.39-2.48(3H,m),2.57-2.79(6H,m),4.52(2H,s),5.20(2H,brs),5.66(0.8x1H,t),6.01(0.2x1H,t),6.67(0.2x1H,d),6.79(0.8x1H,d),7.06(1H,dd),7.15-7.37(9H,m),MS m/z:476(M+1)。
实例27 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢
化-2-(1-羟基-1-甲基)乙基二苯并[b,e]氧杂环
   庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2-二甲氧羰基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(60毫克)的THF(6毫升)溶液中在0℃滴加入甲基氯化镁(3.0M,0.16毫升)，并将混合物在室温下搅拌2小时。用饱和氨水溶液急冷反应混合物，然后将乙酸乙酯和盐水加入到反应混合物中。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)洗脱提纯，得到标题化合物(20毫克)。
1H-NMR(CD3OD)&:1.54(0.7x6H,s),1.62(0.3x6H,s),1.63-1.70(2H,m),2.03-2.10(3H,m),2.38-2.49(3H,m),2.62-2.82(4H,m),5.17(2H,brs),5.68(0.7x1H,t),6.05(0.3x1H,t),6.75(0.3x1H,d),6.83(0.7x1H,d),7.18-7.43(10H,m),MS m/z:504(M+1)。
实例28 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(2-氰基-6,11
  -二氧化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙
                   基]哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备标题化合物，除了用11-(3-溴代亚丙基)--2-氰基-6,11-二氢化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.67-1.72(2H,m),2.02-2.13(2H,m),2.37-2.77(8H,m),5.35(2H,brs),5.75(0.7x1H,t),6.07(0.3x1H,t),6.78(0.3x1H,d),6.82(0.7x1H,d),7.25-7.51(10H,m),MS m/z:471(M+1)。
实例29 1-[3-(2-氨基甲基-6,11-二氢化二苯
并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]-4-
(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(2-氰基-6,11-二氢化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(380毫克)的EtOH(20毫升)溶液中加入阮内镍(50％水溶浆，60毫克)，并将混合物在15psi下氢化2小时。混合物用硅藻土过滤并减压蒸馏。残留物通过硅胶层析用二氯代甲烷-甲醇-氨水(95∶5∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(130毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.76-1.94(3H,m),2.18-2.34(2H,s),2.85-3.10(8H,m),3.88(2H,s),5.30(2H,brs),5.59(1H,t),6.78(1H,d),7.13-7.40(10H,m),MS m/z:475(M+1)。
实例30 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11
  -二氢化-2-硝基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯
      -11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例1的过程制备标题化合物，除了用11-(3-溴代亚丙基)-6,11-二氢化-2-硝基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.67(2H,m),1.80-2.12(3H,m),2.28-2.78(8H,m),5.05(0.3x2H,brs),5.40(0.7x1H,brs),5.90(0.7x1H,t),6.17(0.3x1H,t),6.82(0.3x1H,d),6.92(0.7x1H),7.28-7.41(8H,m),7.82(1H,dd),8.15(0.7x1H,d),8.22(0.3x1H,d),MS m/z:491(M+1)。
实例31 1-[3-(2-氨基-6,11-二氢化二苯并
[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]-4-
          (4-氯代苯基)哌啶-4-醇
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2-硝基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(120毫克)的EtOH(15毫升)溶液中加入氯化锡(Ⅱ)(190毫克),并将混合物加热回流1小时。减压蒸馏混合物。残留物中加入乙酸乙酯和钠水水溶液中和。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗,用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用二氯代甲烷-甲醇(95∶5)洗脱提纯，得到标题化合物(70毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.54-1.60(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.30-2.80(8H,m),3.88(2H,s),5.07(2H,brs),5.66(1H,t),6.41-6.46(2H,m),6.59(1H,d),7.24-7.49(8H,m),MS m/z:461(M+1)。
实例32 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二
氢化-2-羟基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二
          价基)丙基]哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45的过程，步骤1和2制备11-(3-溴代亚丙基)-6,11-二氢-2-羟基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯，除了用6,11-二氢化-2-羟基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基吡啶并[2,3-c][1]苯并氧杂环庚三烯-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:2.69(2H,q),3.39(2H,t),5.20(2H,brs),5.92(1H,t),6.50-6.81(4H,m),7.17-7.37(4H,m)。
步骤2
按照实例45的过程，步骤3制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。1H-NMR(CDCl3)&:1.60-1.75(3H,m),1.95-2.10(2H,m),2.35-2.80(8H,m),5.10(2H,brs),6.56(2H,brs),6.71(1H,brs),7.11-7.35(8H,m),MS m/z:462(M+1)。
实例33 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-
二氧化-2-甲氧基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11
       -叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45的过程,步骤1和2制备11-(3-溴代亚丙基)-6,11-二氢化-2-甲氧基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯，除了用6,11-二氢化-2-甲氧基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基吡啶并[2,3-c][1]苯并氧杂环庚三烯-5-同。
1H-NMR(CDCl3)d:2.74(2H,q),3.43(2H,t),3.77(3H,s),5.10(2H,brs),6.02(1H,t),6.70-6.83(3H,m),7.21-7.38(4H,m)。
步骤2
按照实例45的过程，步骤3制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。1H-NMR(CDCl3)&:1.59-1.65(2H,m),1.95-2.66(11H,m),3.75(3H,s),5.10(2H,brs),6.03(1H,t),6.69(2H,brs),6.82(1H,brs),7.20-7.40(8H,m),MS m/z:476(M+1)。
实例34 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-
二氢化-2-乙氧基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11
       -叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2-羟基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(实例32)(200毫克)的DMF(5毫升)溶液中加入氢化钠(60％油溶，25毫克)，并在室温下搅拌混合物1小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(170毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.37(3H,t),1.60-1.65(2H,m),1.95-2.08(3H,m),2.28-2.75(8H,m),3.96(2H,q),5.15(2H,brs),6.02(1H,t),6.68(2H,brs),6.82(1H,brs),7.19-7.42(8H,m),MS m/z:490(M+1)。实例35 1-[3-(3-溴-6,11-二氢化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45的过程,步骤1和2制备3-溴-11-(3-溴代亚丙基)-6,11-二氢化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯，除了用3-溴-6,11-二氢化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基吡啶并[2,3-c][1]苯并氧杂环庚三烯-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:2.74(2H,q),3.43(2H,t),3.77(3H,s),5.10(2H,brs),6.02(1H,t),6.70-6.83(3H,m),7.21-7.38(4H,m)。
步骤2
按照实例45的过程，步骤3制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。1H-NMR(CDCl3)&:1.63-1.70(3H,m),1.96-2.10(2H,m),2.32-2.69(8H,m),5.20(2H,brs),6.00(1H,t),6.92-7.00(2H,m),7.11-7.14(1H,m),7.24-7.42(8H,m),MS m/z:524,526(M+1)。实例36 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化二苯并[b,e]
氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]-4-甲氧基哌啶
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2-甲氧基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(实例2)(400毫克)的DMF(5毫升)溶液中加入氢化钠(60％油溶液，500毫克)，甲基碘(0..7毫升)，并在室温下搅拌混合物1小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(100毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.90-2.04(4H,m),2.34-2.62(8H,m),2.93(3H,S),5.25(2H,brs),6.04(1H,t),6.75-6.91(3H,m),7.09-7.37(9H,m),MS m/z:460(M+1)。实例37 4-乙酰氧基-(4-氯代苯基)1-[3-(6,11-二氢
化二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2-甲氧基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(实例2)(200毫克)的二氯代甲烷(5毫升)溶液中加入乙酰基氯(0.06毫升)，三乙基胺(0.19毫升)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水溶重碳酸钠和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(190毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.98-2.85(12H,m),2.02(3H,s),2.93(3H,s),5.23(2H,brs),6.01(1H,t),6.73-6.90(3H,m),7.11-7.40(9H,m),MS m/z:488(M+1)。
实例38 1-[3-(8-溴-4,10-二氢化噻吩并[3,2-c][1]
苯并氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]-4-(4-
             氯代苯基)哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45的过程，步骤1和2制备8-溴-10-(-溴代亚丙基)-4,10-二氢化噻吩并[3,2-c][1]苯并氧杂环庚三烯，除了用4,10-二氢化噻吩并[3,2-c][1]苯并氧杂环庚三烯-10-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基吡啶并[2,3-c][1]苯并氧杂环庚三烯-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:2.84(2H,q),3.45(2H,t),5.10(2H,s),6.11(1H,t),6.65(1H,d),7.03-7.08(2H,m),7.38-7.43(2H,m)。
步骤2
按照实例45的过程，步骤3制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.75(3H,m),2.03-2.16(2H,m),2.40-2.86(8H,m),5.09(0.7x2H,s),5.14(0.3x2H,s),5.90(0.3x1H,t),6.10(0.7x1H,t),6.64(0.7x1H,d),6.75(0.3x1H,d),6.90(0.3x1H,d),7.03-7.09(2H,m),7.21-7.45(6H,m),MS m/z:532(M+1)。实例39 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45的过程,步骤1和2制备11-(3-溴代亚丙基)-6,11-二氢化-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓,除了用6,11-二氢化-6-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基吡啶并[2,3-c][1]苯并氧杂环庚三烯-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:2.70-2.92(2H,m),3.45(2H,t),5.92(2H,t),7.08-7.58(7H,m),8.05(1H,dd),9.00(1H,brs)。
步骤2
按照实例45的过程，步骤3制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。1H-NMR(CDCl3)&:1.61-1.66(2H,m),1.97-2.20(3H,m),2.35-2.68(8H,m),5.80(1H,t),7.03-7.53(11H,m),8.02(1H,dd),9.27(1H,brs),MS m/z:459(M+1)。
实例40 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化
-5-乙基-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二
         价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例12的过程制备标题化合物，除了用乙基碘替换苄基溴。
1H-NMR(CDCl3)&:1.19-1.28(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.99-2.16(3H,m),2.37-2.70(8H,m),3.77-3.85(1H,m),4.40-4.48(1H,m),5.85(1H,t),7.12-7.45(11H,m),7.85(1H,dd),MS m/z:491(M+1)。
实例41 1-[3-(5-n-丁基-6,11-二氢化-6-
氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二价基)丙基]
      -4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例12的过程制备标题化合物，除了用n-丁基碘替换苄基溴。
1H-NMR(CDCl3)&:0.90-0.98(3H,m),1.25-2.20(9H,m),2.40-2.87(8H,m),3.62-3.72(1H,m),4.52-4.64(1H,m),5.85(1H,t),7.16-7.45(11H,m),7.88(1H,dd),MS m/z:515(M+1)。
实例42 4-(4-氯代苯基)1-[3-(6,11-二氢化-
5-(3-羟基丙基)-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-
           11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇氢氯化物(实例39)(500毫克)的DMF(8毫升)溶液中加入氢化钠(60％油溶液，200毫克),2-(3-溴代丙氧基)四氢化-2H-吡喃(0.5毫升)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解在1M氯化氢的二乙基醚溶液中，并在室温下搅拌1小时。将水溶重碳酸钠和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯洗脱提纯，得到标题化合物(250毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.25-2.87(15H,m),3.51-3.56(2H,m),3.76-3.82(1H,m),4.81-4.87(1H,m),5.86(1H,t),7.1 6-7.45(11H,m),7.82(1H,dd),MS m/z:517(M+1)。
实例43 1-[3-(5-叔-丁氧基羰基甲基-6,11-二
 氢化-6-氧-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-11-叉二价
   基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例12的过程制备标题化合物，除了用溴乙酸叔-丁酯替换苄基溴。
1H-NMR(CDCl3)&:1.50(9H,s),1.65-1.70(2H,m),1.95-2.10(3H,m),2.42-2.75(8H,m),4.22(1H,d),4.75(1H,d),5.88(1H,t),7.16-7.46(11H,m),7.90(1H,dd),MS m/z:573(M+1)。
实例44 4-(4-氯代苯基)1-[3-(5,11-二氢化-
7-羟基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价
              基)丙基]哌啶-4-醇
步骤1
在实例45，步骤1的产物(4.3克)的二氯代甲烷(100毫升)溶液中加入三溴化-甲基硫化硼复合物(19.3克)，并将混合物加热回流3小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，用稀释氢氧化钠溶液中和。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱提纯，得到5-(3-溴代亚丙基)-5,11-二氢化-7-羟基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶(3.2克)。
1H-NMR(CDCl3)&:2.72(2H,q),3.45(2H,t),5.28(2H,brs),6.03(1H,t),6.66-6.80(3H,m),7.26(1H,dd),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd)。
步骤2
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.46-1.51(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.29-2.51(8H,m),5.15(2H,brs),6.07(1H,t),6.61-6.70(3H,m),7.33-7.48(5H,m),7.73(1H,d),8.47(1H,dd),9.06(1H,s),MS m/z:463(M+1)。
实例45 4-(4-氯代苯基)1-[3-(5,11-二氢化
-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-
        叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
步骤1
在5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(5.0克)的THF(50毫升)溶液中在0℃加入1.1M的环丙基溴化镁THF溶液(25毫升)，将反应混合物升温到室温，并搅拌30分钟。将氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物过滤并用乙酸乙酯-己烷(1∶2)冲洗，得到5-环丙基-5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-醇(5.0克)。
步骤2
在步骤1的产物(4.3克)的乙酸(30毫升)溶液中在10℃加入48％溴化氢水溶液(25毫升)。将反应混合物升温到室温，并搅拌12小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，用稀释氢氧化钠溶液中和。有机层分离并用饱和水溶氯化钠中洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱提纯，得到5-(3-溴代亚丙基)-5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶(5.6克)。
1H-NMR(CDCl3)&:2.74(2H,q),3.46(2H,t),3.78(3H,s),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.72-6.82(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd)。
步骤3
在步骤2的产物(1.1克)的DMF(15毫升)溶液中加入4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶(0.81克)和碳酸钾(0.53克)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用二氯代甲烷-甲醇(10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物主要区域异构体(0.86克)和次要异构体(0.05克)。
主要异构体
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.64-1.69(2H,m),1.91-2.08(3H,m),2.34-2.69(8H,m),3.77(3H,s),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.72-6.82(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd),MS m/z:477(M+1)。
次要异构体
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.65-1.79(3H,m),2.01-2.13(2H,m),2.35-2.76(8H,m),3.76(3H,s),5.22(2H,brs),5.95(1H,t),6.72-6.80(2H,m),7.06(1H,d),7.16(1H,dd),7.28(2H,d),7.42(1H,d),7.66(1H,dd),8.39(1H,dd),MS m/z:477(M+1)。
实例46 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化-7-乙氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
       -5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例34的过程制备标题化合物，除了用4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化-7-羟基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇(实例44)替换4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2-羟基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)&:1.38(3H,t),1.67-1.72(3H,m),2.05-2.16(2H,m),2.40-2.80(8H,m),3.99(2H,q),5.26(2H,brs),6.05(1H,t),6.71-6.82(3H,m),7.23-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.47(1H,dd),MS m/z:491(M+1)。
实例47 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢
化-7-异丙氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
      -5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用异丙基溴替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.30(6H,d),1.60-1.70(3H,m),1.99-2.09(2H,m),2.33-2.69(8H,m),4.37-4.48(1H,m),5.26(2H,brs),6.06(1H,t),6.73-6.82(3H,m),7.21-7.43(5H,m),7.55(1H,dd),8.47(1H,dd),MS m/z:505(M+1)。
实例48 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氧
化-7-乙氧基羰基甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并
  [2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用溴代乙酸乙酯替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.28(3H,t),1.63-1.68(2H,m),1.97-2.02(3H,m),2.33-2.68(8H,m),4.24(2H,q),4.55(2H,s),5.26(2H,brs),6.06(1H,t),6.73-6.88(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.55(1H,dd),8.44(1H,dd),MS m/z:549(M+1)。
实例49 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(7-氰基甲
氧基-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]
    吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用溴代甲基氰替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.67(2H,m),1.94-2.06(2H,m),2.21(1H,brs),2.34-2.66(8H,m),4.70(2H,s),5.26(2H,brs),6.10(1H,t),6.80(2H,brs),6.92(1H,brs),7.22-7.41(5H,m),7.56(1H,dd),8.44(1H,dd),MS m/z:502(M+1)。
实例50 1-[3-(7-(2-乙酰氧基乙基)氧-5,11-
二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价
   基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用2-乙酸溴代乙酯替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.72(3H,m),1.97-2.09(5H,m),2.37-2.70(8H,m),4.11-4.14(2H,m),4.37-4.41(2H,m),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.75-6.84(3H,m)7.23-7.43(5H,m),7.56(1H,dd),8.47(1H,dd),MS m/z:549(M+1)。
实例51 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氧化
-7-(2-羟基乙基)氧[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]
    吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在1-[3-(7-(2-乙酰氧基乙基)氧-5,11-二氢化-[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇(实例50)(140毫克)的乙醇(5毫升)溶液中加入15％氢氧化钠水溶液(2毫升)，并将混合物加热回流1小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用二氯代甲烷-甲醇(10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(120毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.64-1.69(2H,m),1.98-2.10(3H,m),2.36-2.79(8H,m),3.89-3.94(2H,m),3.99-4.04(2H,m),5.24(2H,brs),6.04(1H,t),6.71-6.84(3H,m),7.23-7.41(5H,m),7.54(1H,dd),8.43(1H,dd),MS m/-z:507(M+1)。
实例52 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-(2-吗啉基乙基)氧[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-
    b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用4-(2-氯代乙基)吗啉氢氯化物替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.67(2H,m),1.95-2.08(2H,m),2.20-2.67(13H,m),2.74(2H,t),3.67-3.71(4H,m),4.04(2H,t),5.23(2H,brs),6.05(1H,t),6.73-6.82(3H,m),7.20-7.41(5H,m),7.53(1H,dd),8.42(1H,dd),MS m/z:576(M+1)。
实例534-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二
          价基)丙基]哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45，步骤1和2的过程制备5-(3-溴代亚丙基)-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶，除了用5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:2.71(2H,q),3.46(2H,t),5.33(2H,brs),6.04(1H,t),7.01-7.17(3H,m),7.29(1H,dd),7.56(1H,dd),8.53(1H,dd)。
步骤2
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.71(2H,m),2.00-2.20(3H,m),2.36-2.69(8H,m),5.34(2H,brs),6.10(1H,t),6.83-6.96(3H,m),7.17-7.44(6H,m),7.60(1H,dd),8.46(1H,dd),MS m/z:447(M+1)。
实例54 1-[3-(8-溴-5,11-二氢化[1]苯并氧杂
环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4
        -(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45,步骤1和2的过程制备8-溴-5-(3-溴代亚丙基)-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶，除了用8-溴-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:2.75(2H,q),3.50(2H,t),5.38(2H,brs),6.08(1H,t),6.85-6.98(2H,m),7.18-7.35(3H,m),7.59(1H,dd),8.54(1H,dd).
步骤2
按照实例45,步骤3的过程制备标题化合物,除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.64-1.69(2H,m),1.90-2.07(3H,m),2.30-2.67(8H,m),5.30(2H,brs),6.08(1H,t),7.00-7.07(2H,m),7.13(1H,d),7.25-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.47(1H,dd),MS m/z:525,527(M+1)。
实例55 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(10,11-二
氢化-10-氧-5H-吡啶[2,3-c][2]苯并氮杂卓-5-
        叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
步骤1
按照实例45，步骤1和2的过程制备5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-10-氧-5H-吡啶[2,3-c][2]苯并氮杂卓，除了用10,11-二氢化-5H-吡啶[2,3-c][2]苯并氮杂卓-5,10-二酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:2.75-2.90(2H,m),3.45(2H,t),5.92(2H,t),7.04-7.70(5H,m),8.10(1H,dd),8.48(1H,dd),10.00(1H,brs)。
步骤2
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物替换5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-5H-二苯并[a,d]环庚烷。
1H-NMR(CDCl3)&:1.64-1.69(3H,m),2.00-2.12(2H,m),2.35-2.70(8H,m),5.82(2H,t),7.08(1H,dd),7.23-7.62(8H,m),8.04(1H,dd),8.32(1H,dd),8.76(1H,brs),MS m/z:460(M+1)。
实例56 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(10,11-二
氢化-11-甲基-10-氧-5H-吡啶[2,3-c][2]苯并氮
     杂卓-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例36，步骤3的过程制备标题化合物，除了用5-(3-溴代亚丙基)-10,11-二氢化-10-氧-5H-吡啶[2,3-c][2]苯并氮杂卓替换4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2-甲氧基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)&:1.64-1.70(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.41-2.69(8H,m),3.62(3H,s),5.82(1H,t),7.07(1H,dd),7.25-7.54(8H,m),7.91(1H,dd),8.34(1H,dd)MS m/z:474(M+1)。
实例57 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
      -5-叉二价基)乙基]哌啶-4-醇
步骤1
在甲基三苯基溴化磷(2.2克)的THF(20毫升)溶液中在0℃经30分钟加入1.6M的n-丁基锂己烷溶液(2.9毫升)，在冷却到0℃的反应化合物中滴加入5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(1.0克)的THF(5毫升)溶液，并将混合物升温到室温，并搅拌3小时。在反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱提纯，得到5,11-二氢化-7-甲氧基-5-亚甲基吡啶[2,3-b]苯并氧杂环庚三烯(0.14克)。
步骤2
在DMF(0.54毫升)溶液中在0℃经10分钟加入三氯氧化磷(0.41毫升)，在反应混合物中加入步骤1产物(210毫克)的四氯化碳溶液(5毫升)，并将混合物加热回流5小时。在反应混合物中加入重碳酸钠水溶液和乙酸乙酯。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱提纯，得到3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)乙醛(130毫克)。
1H-NMR(CD3OD)&:3.77(0.7x3H,s),3.79(0.3x3H,s),5.31(2H,s),6.46(0.7x1H,d),6.52(0.3x1H,d),6.78-7.40(4H,m),7.68(0.3x1H,dd),7.78(0.7x1H,dd),8.55(0.7x1H,dd),8.64(0.3x1H,dd),9.62(0.3x1H,d),9.79(0.7x1H,d)。
步骤3
按照实例58，步骤2的过程制备标题化合物，除了用步骤2的产物替换3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙醛。
1H-NMR(CDCl3)&:1.64-1.82(2H,m),1.92-2.22(3H,m),2.43-2.58(2H,m),2.79-3.45(6H,m),3.68(0.3x3H,s),3.70(0.7x3H,s),5.24(2H,brs),6.18(0.7x1H,t),6.21(0.3x1H,t),6.72-7.42(8H,m),7.78(0.3x1H,dd),7.85(0.7x1H,dd),8.42(0.7x1H,dd),8.46(0.3x1H,dd),MS m/z:463(M+1)。
实例58 4-(4-氯代苯基)-1-[4-(5,11-二
氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
      -5-叉二价基)丁基]哌啶-4-醇
步骤1
按照实例57，步骤2的过程制备3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙醛，除了用5,11-二氢化-7-甲氧基-5-(丙基-1-烯)[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶(实例45步骤3的产物)替换5,11-二氢化-7-甲氧基-5-亚甲基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)&:3.87(0.3x3H,s),3.80(0.7x3H,s),5.32(2H,brs),6.34-6.39(1H,m),6.72-7.38(6H,m),7.58(0.7x1H,dd),,7.77(0.3x1H,dd),8.49(0.3x1H,dd),8.60(0.7x1H,dd),9.51(0.7x1H,d),9.54(0.3x1H,d)。
步骤2
在步骤1产物(90毫克)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入三乙酰氧硼氢化物(170毫克),4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶(70毫克)和乙酸(0.02毫升)，混合物在室温搅拌24小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用二氯代甲烷-甲醇(95∶5)洗脱提纯，得到4-(4-氯代苯基)-1-[4-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丁-2-烯]哌啶-4-醇(110毫克)。
1H-NMR(CD3OD)&:1.68-1.73(2H,m),2.04-2.16(2H,m),2.43-2.72(3H,m),2.77-2.81(2H,m),3.08-3.13(2H,m),3.73(0.3x3H,s),3.77(0.7x3H,s),5.20(2H,brs),5.98-6.05(1H,m),6.23-7.43(10H,m),7.58(0.7x1H,dd),7.65(0.3x1H,dd),8.37(0.3x1H,dd),8.45(0.7x1H,dd),MS m/z:489(M+1)。
步骤3
在步骤2产物(8毫克)的乙醇(2毫升)溶液中加入10％Pd-C(2毫克)，并室温氢氛围下(在气球下)搅拌1小时。混合物用硅藻土过滤并减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(6毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.68-3.00(15H,m),3.77(3H,s),5.18-5.35(2H,m),5.94(0.4H,t,E异构体),6.06(0.6H,t,Z异构体),6.65-6.88(3H,m),7.05-7.73(6H,m),8.30-8.56(1H,m),MS m/z:491(M+1)。实例59 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-苯基-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-苯基-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)d:1.68-1.73(2H,m),2.02-2.15(3H,m),2.38-2.72(8H,m),3.77(3H,s),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.21-7.36(4H,m),7.46-7.49(2H,m),7.58(1H,dd),8.46(1H,dd),MS m/z:443(M+1)。
实例60 4-(4-溴代苯基)-1-[3-(5,11-二氧化
-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉
          二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-溴代苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.69(2H,m),2.00-2.10(3H,m),2.37-2.71(8H,m),3.76(3H,s),5.24(2H,brs),6.05(1H,t),6.70-6.82(3H,m),7.24(1H,t),7.38(2H,d),7.44(2H,s),7.52(1H,dd),8.44(1H,dd),MS m/z:521,523(M+1)。实例61 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚
三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.43-1.60(2H,m),1.80-1.98(2H,m),2.00-2.18(3H,m),2.34-2.48(4H,m),2.63-2.76(2H,m),3.64-3.73(1H,m),3.70(3H,s),5.35(2H,brs),6.06(1H,t),6.74-6.84(3H,m),7.25(1H,dd),7.60(1H,dd),8.50(1H,dd),MS m/z:367(M+1)。实例62 4-苄基-1-[3-(5,11-二氧化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-苄基-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.42-1.57(3H,m),1.62-1.75(2H,m),2.22-2.70(8H,m),2.79(2H,s),3.80(3H,s),5.25(2H,brs),6.08(1H,t),6.73-6.84(3H,m),7.18-7.24(6H,m),7.57(1H,dd),8.50(1H,dd),MS m/z:457(M+1)。
实例63 4-氰基-1-[3-(5,11-二氢化-7-甲
氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价
            基)丙基]-4-苯基哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-氰基-4-苯基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.97-2.06(4H,m),2.37-2.60(6H,m),2.85-2.90(2H,m),3.79(3H,s),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.24-7.58(7H,m),8.49(1H,dd),MS m/z:452(M+1)。实例64 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚
三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-苯基哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-苯基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.73-1.79(4H,m),1.96-2.03(2H,m),2.37-2.52(5H,m),2.86-2.94(2H,m),3.77(3H,s),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.17-7.31(6H,m),7.56(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:426(M[+1)。
实例65 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢
化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5
           -叉二价基)丙基]哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-氯代苯基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)d:1.68-1.74(4H,m),1.96-2.03(2H,m),2.36-2.48(5H,m),2.89-2.94(2H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.07(1H,t),6.73-6.83(3H,m),7.10-7.27(5H,m),7.57(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:461(M+1)。实例66 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚
三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-哌啶并哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-哌啶并哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.40-2.00(12H,m),2.15-2.60(9H,m),2.80-2.92(2H,m),3.80(3H,s),5.28(2H,brs),6.05(1H,t),6.75-6.86(3H,m),7.30(1H,dd),7.55(1H,dd),8.46(1H,dd),MS m/z:434(M+1)。
实例67 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯
并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙
   基]-4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)d:1.75-1.79(2H,m),2.03-2.15(2H,m),2.38-2.52(6H,m),2.93-2.98(2H,m),3.78(3H,s),4.30-4.38(1H,m),5.30(2H,brs),6.10(1H,t),6.73-6.84(3H,m),7.01-7.03(3H,m),7.21-7.28(2H,m),7.59(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:483(M+1)。
实例68 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂
环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-(2-
        酮-3-甲基-1-苯并咪唑啉基)哌啶
按照实例36的过程制备标题化合物，除了用1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-1-[3-(6,11-二氢化-2-甲氧基二苯并[b,e]氧杂环庚三烯-11-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)&:1.72-1.76(2H,m),2.09-2.14(2H,m),2.23-2.54(6H,m),2.91-2.96(2H,m),3.38(3H,s),3.77(3H,s),4.30-4.37(1H,m),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.71-6.83(3H,m),6.93-7.06(3H,m),7.23-7.60(2H,m),8.08(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:497(M+1)。
实例69 8-[3-(5,11-二氯化-7-甲氧基[1]苯并
氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-
     1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.70(2H,m),2.36-2.41(2H,m),2.53-2.79(8H,m),3.76(3H,s),4.70(2H,s),5.25(2H,brs),6.10(1H,t),6.71-6.88(6H,m),7.21-7.27(3H,m),7.58-7.61(2H,m),8.48(1H,dd),MS m/z:497(M+1)。
实例70 4-苯胺基-4-氨基甲酰-1-[3-(5,11-
二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡
        啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-苯胺基-4-氨基甲酰哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.85-1.90(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.19-2.46(6H,m),2.62-2.67(2H,m),3.75(3H,s),3.97(1H,brs),5.27(2H,brs),5.53(1H,brs),6.03(1H,t),6.60(2H,d),6.70-6.85(4H,m),7.12-7.25(4H,m),7.53(1H,dd),8.46(1H,dd),MS m/z:485(M+1)。
实例71 1-(4-氯代苯基)-4-[3-(5,11-二
氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡
      啶-5-叉二价基)丙基]哌嗪
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-(4-氯代苯基)哌嗪替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.36-2.53(8H,m),3.07-3.09(4H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.81(5H,m),7.16-7.28(3H,m),7.56(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:462(M+1)。
实例72 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯
并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙
         基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-(2-嘧啶基)哌嗪替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.37-2.53(8H,m),3.74-3.83(7H,m),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.45(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.25(1H,dd),7.56(1H,dd),8.27(2H,d),8.49(1H,dd),MS m/z:430(M+1)。实例73 1-环己基-4-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯
并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌嗪
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-环己基哌嗪替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.12-1.27(6H,m),1.74-1.86(6H,m),2.18-2.52(11H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),6.04(1H,t),6.74-6.81(3H,m),7.23(1H,dd),7.55(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:434(M+1)。
实例74 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂
 环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-(2-
                   呋喃甲酰基)哌嗪
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.34-2.48(8H,m),3.71-3.74(7H,s),5.24(2H,brs),6.05(1H,t),6.42(1H,dd),6.70-6.80(3H,m),6.93(1H,d),7.23(1H,dd),7.42(1H,d),7.53(1H,dd),8.46(1H,dd),MS m/z:446(M+1)。
实例75 4-(3-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
      -5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(3-氯代苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.61-1.75(2H,m),1.98(1H,brs),1.99(2H,dt),2.25(3H,s),2.30-2.76(8H,m),3.73(3H,s),5.22(2H,brs),5.95(0.1H,t,E异构体)，6.04(0.9H,t,Z异构体)，6.71-6.89(3H,m),6.95(1H,dd),7.15-7.20(0.3H,m,E异构体)，7.21-7.35(2.7H,m,Z异构体)，7.53(0.9H,dd,Z异构体)，7.65(0.1H,dd,E异构体)，8.35(0.1H,dd,E异构体)，8.45(0.9H,dd,Z异构体)，MS m/z:477(M+1)。实例76 -1-[3-(5,11-二氧化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环
庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(2-氯代苯基)-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.98-2.08(2H,m),2.24(2H,dt),2.38-2.78(9H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.82-6.75(3H,m),7.28-7.19(3H,m),7.33(1H,dd),7.49(1H,dd),7.58(1H,dd),8.40(1H,dd,Z异构体)，8.47(0.9H,dd,E异构体)，MS m/z:477(M+1)。
实例77 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]
苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)
     丙基]-4-(氟代苯基)哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(氟代苯基)-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-1.72(2H,m),2.04(2H,dt),2.22-2.78(9H,m),3.75(3H,s),5.26(2H,brs),6.09(1H,t),6.70-6.88(3H,m),7.00(2H,dd),7.23(1H,dd),7.42(2H,dd),7.56(1H,dd),8.41(1H,dd),MS m/z:461(M+1)。
实例78 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧
杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-(对
               -甲苯基)哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(对-甲苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.78(2H,m),2.02(2H,dt),2.31(3H,s),2.24-2.75(9H,m),3.75(3H,s),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.13(2H,d),7.23(1H,dd),7.34(1H,d),7.56(1H,dd),8.43(1H,dd),MS m/z:457(M+1)。
实例79 4-(3,4-二氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5
        -叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(3,4-二氯代苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-1.72(2H,m),1.84(1H,brs),2.02(2H,td),2.32-2.72(8H,m),3.76(3H,s),5.27(2H,brs),5.95(0.1H,t,E异构体)，6.07(0.9H,t,Z异构体)，6.72-6.85(3H,m),7.21-7.20(0.2H,m,E异构体)，7.21-7.32(0.18H,m,Z异构体)，7.32-7.45(1H,m),7.52-7.56(2H,m),8.37(0.9H,dd,E异构体)，8.45(0.1H,dd,Z异构体)，MS m/z:443(M+1)。
实例83 4-(5-氯代吡啶-2-基)-1-[3-(5,11-
 二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-
         5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(5-氯代吡啶-2-基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.77-1.82(2H,m),2.36-2.94(11H,m),3.77(3H,brs),5.26(2H,brs),6.07(1H,t),6.76-6.84(3H,m),7.26(1H,dd),7.57(1H,dd),8.49-7.48(1H,d),8.42-8.53(3H,m),MS m/z:478(M+1)。
实例85 4-(5-氯-2-酮-1-苯并咪唑啉基)-1
-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯
     并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(5-氯-2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.68-1.72(2H,m),2.03-2.60(8H,m),2.90-3.02(2H,m),3.78(3H,s),4.32-4.21(1H,m),5.29(2H,brs),5.95(0.1H,t,E异构体)，6.08(0.9H,t,Z异构体)，6.70-6.92(3H,m),7.02(1H,dd),7.08-7.20(1H,m),7.26(1H,dd),7.58(0.9H,dd,Z异构体)，7.70(0.1H,dd,E异构体)，8.42(0.1H,dd,E异构体)，8.48(0.9H,dd,Z异构体)，10.5(1H,s)，(在色谱中没有观察到NH)MS m/z:517(M+1)。
实例86 4-(对-氯代苯胺基)-1-[3-(5,11-二
氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-
           5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(对-氯代苯胺基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.20-1.54(2H,m),1.85-2.20(4H,m),2.24-2.60(4H,m),2.73(2H,m),3.18(1H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.06(1H,t),6.47(2H,m),6.68-6.90(3H,m),7.07(2H,m),7.24(1H,dd),7.57(1H,m),8.48(1H,dd)，没有观察到NH信号。MS m/z:476(M+1)。
实例89 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-(对-甲苯磺酰基)哌嗪
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-(对-甲苯磺酰基)哌嗪替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.20-2.54(11H,m),2.82-3.10(4H,m),3.73(3H,s),5.16(2H,brs),6.00(1H,t),6.66-6.85(3H,m),7.21(1H,dd),7.31(2H,m),7.51(1H,dd),7.61(2H,m),8.45(1H,dd),MS m/z:506(M+1)。
实例90 1’-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧
杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]螺[异苯
            并呋喃-1(3H),4’-哌啶]
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用螺[异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.82(2H,m),1.92(2H,dt),2.25-2.85(8H,m),3.76(3H,s),5.03(2H,s),5.30(2H,brs),6.11(1H,t),6.68-6.90(3H,m),7.02-7.34(5H,m),7.58(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:455(M+1)。
实例91 5-氯-1’-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]
苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]螺
          [异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用螺[异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.69-1.77(2H,m),1.81-1.93(2H,m),2.30-2.44(4H,m),2.52-2.63(2H,m),2.71-2.75(2H,m),3.79(3H,s),5.00(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.73-6.84(3H,m),7.03(1H,d),7.17-7.28(3H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:489(M+1)。实例111 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化[1]苯并硫杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用5,11-二氢化[1]苯并硫杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.78(3H,m),2.04-2.65(10H,m),3.66(1H,brd),5.05(1H,brd),6.03(1H,t),7.07-7.46(10H,m),8.44(1H,dd),MS m/z:463(M+1)。
实例114 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-
二氢化-8-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]
    吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用5,11-二氢化-8-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.70(3H,m),1.98-2.09(2H,m),2.34-2.70(8H,m),3.75(3H,s),5.32(2H,brs),6.02(1H,t),6.39(1H,d),6.51(1H,dd),7.19-7.44(6H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:477(M+1)。
实例115 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11
-二氢化-7-甲基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-
  b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物,除了用5,11-二氢化-7-甲基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.50(1H,brs),1.66-1.70(2H,m),1.98-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.34-2.42(4H,m),2.52-2.57(2H,m),2.66-2.70(2H,m),5.30(2H,brs),6.08(1H,t),6.76(1H,d),6.97(1H,dd),7.09(1H,d),7.24-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:461(M+1)。
实例117 1-[3-(7-氯-5,11-二氢化[1]苯并
氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
       -4(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物,除了用7-氯-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.71(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.36-2.44(4H,m),2.52-2.57(2H,m),2.66-2.70(2H,m),5.32(2H,brs),6.13(1H,t),6.78(1H,d),7.11(1H,dd),7.26-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd),MS m/z:481(M+1)。
实例118 1-[3-(7-羧基-5,11-二氢化[1]苯并氧
杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4(4
            -氯代苯基)哌啶-4-醇
将实例169的产物(500毫克)，乙酸钾(330毫克)，二乙酸钯(10毫克)，1,1’-双(二苯基磷)二茂铁(93毫克)混合物的二甲基亚砜(10毫升)溶液用-氧化碳气球吹扫5分钟，并在60℃-氧化碳气球下搅拌3小时。在反应混合物中加入水，沉淀过滤。将固体用乙酸乙酯和稀释的氢氧化钠溶液溶解。水层分离并用稀释的氢氯酸中和。过滤沉淀得标题化合物(250毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.45-1.55(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.36-2.62(8H,m),5.42(2H,brs),6.21(1H,t),6.90(1H,d),7.40-7.52(5H,m),7.75(1H,dd),7.83(1H,dd),7.95(1H,d),8.56(1H,dd),MS m/z:491(M+1)。
实例128 4(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-丙氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉
          二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物,除了用丙基碘替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.03(3H,t),1.65-1.70(2H,m),1.78(2H,q),1.98-2.09(3H,m),2.37-2.45(4H,m),2.51-2.56(2H,m),2.66-2.70(2H,m),3.88(2H,t),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.23-7.43(5H,m),7.58(1H,dd),8.43(1H,dd),MS m/z:505(M+1)。
实例130 4(4-氯代苯基)-1-[3-(7-环丙基
甲氧基-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]
     吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用环丙基甲基溴替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:0.31-0.37(2H,m),0.60-0.67(2H,m),1.21-1.28(1H,m),1.66-1.72(3H,m),2.01-2.11(2H,m),2.37-2.71(8H,m),3.(2H,d),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.73-6.86(3H,m),7.23-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd),MS m/z:517(M+1)。
实例131 4(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-(2-二甲基氨基乙基)氧)[1]苯并氧杂环庚三烯
  并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用2-(二甲基氨基)乙基氯氢氯化物替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.71-1.76(2H,m),2.12-2.21(2H,m),2.38(6H,s),2.40-2.79(11H,m),4.07(2H,t),5.28(2H,brs),6.07(1H,t),6.74-6.86(3H,m),7.27-7.46(5H,m),7.59(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:534(M+1)。
实例132 4(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-(四唑5-5基)甲氧基)[1]苯并氧杂环庚三烯并
  [2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
步骤1
按照实例46的过程制备4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化-7-(2-三苯基甲基四唑5-5基)甲氧基)[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇，除了用2-(三苯基甲基四唑-5-基)甲基氯替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.64-1.70(3H,m),2.02-2.15(2H,m),2.35-2.71(8H,m),5.29(2H,brs),5.33(2H,s),6.03(1H,t),6.77(1H,d),6.83(1H,dd),6.96(1H,d),7.04-7.08(6H,m),7.23-7.45(14H,m),7.54(1H,dd),8.50(1H,dd)。
步骤2
将步骤1产物(530毫克)的丙酮(2.5毫升)，乙酸(2.5毫升)和水(2.5毫升)溶液在55℃搅拌30分钟。反应混合物减压蒸馏。残留物用甲醇冲洗，得到标题化合物(280毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.69-1.74(2H,m),1.99-2.09(2H,m),2.95-3.14(8H,m),5.18(2H,brs),5.20(2H,s),6.14(1H,t),6.76(1H,d),6.93(1H,dd),7.04(1H,d),7.39-7.48(5H,m),7.78(1H,dd),8.52(1H,dd),MS m/z:545(M+1)。
实例133 1-[3-(7-羧基甲氧基-5,11-二氢化[1]
苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
          -4(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
在实例48产物(3.0克)的甲醇(50毫升)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(8毫升)，混合物在室温搅拌1小时。减压蒸馏反应混合物。残留物用水溶解并用1N氢氯酸中和。过滤沉淀并用水冲洗，得到标题化合物(2.6克)。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.48-1.53(2H,m),1.76-1.88(2H,m),2.32-2.60(8H,m),4.60(2H,s),5.18(2H,brs),6.16(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.34-7.48(5H,m),7.73(1H,dd),8.50(1H,dd),MS m/z:521(M+1)。
实例134 4(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化-
7-二甲基氨基羰基甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]
              吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在实例133产物(420毫克)的二甲基甲酰胺(17毫升)的溶液中加入1-羟基苯并三唑基氢氧化物( ),1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(310毫克)，二甲基胺氢氯化物(270毫克)和三乙基胺(0.45毫升)，混合物在室温搅拌12小时。在反应混合物中加入水和氯仿。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(380毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.67-1.71(2H,m),1.95-2.11(3H,m),2.37-2.71(8H,m),2.97(3H,s),3.08(3H,s),4.64(2H,s),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.74-6.82(2H,m),6.93(1H,d),7.24-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd),MS m/z:548(M+1)。
实例135 4(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-吗啉代羰基甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡
      啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134的过程制备标题化合物，除了用吗啉替换二甲基胺。
1H-NMR(CDCl3)&:1.67-1.71(2H,m),1.87(1H,brs),2.00-2.11(2H,m),2.38-2.71(8H,m),3.61-3.68(8H,m),4.65(2H,s),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.74-6.83(2H,m),6.90(1H,d),7.25-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:590(M+1)。实例138 4(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化-7-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)-氧)[1]苯并氧杂环庚三烯并
[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用2-溴代异丁酸乙酯替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.27(3H,t),1.56(6H,s),1.63-1.71(3H,m),2.01-2.10(2H,m),2.35-2.70(8H,m),4.24(2H,q),5.28(2H,brs),6.05(1H,t),6.67-6.75(2H,m),6.87(1H,d),7.24-7.44(5H,m),7.56(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:577(M+1)。
实例139 1-[3-(7-羧基-1-甲基乙基)氧-5,11-二
氢化-[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)
       丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例133的过程制备标题化合物，除了用实例138产物替换实例48产物。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.45-1.52(8H,m),1.79-1.85(2H,m),2.28-2.53(8H,m),5.19(2H,brs),6.07(1H,t),6.69-6.73(2H,m),6.85(1H,d),7.33-7.47(5H,m),7.71(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:549(M+1)。
实例140 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并
氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4
        -(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用4-(4-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.75(2H,m),2.08(2H,dt),2.41-2.76(9H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),5.26(2H,brs),6.06(1H,t),6.75-6.871(5H,m),7.23(1H,dd),7.38(2H,d),7.57(1H,dd),8.45(1H,dd),MS m/z:472(M+1)。
实例141 4-(4-氰基苯基)-1-[3-(5,11-二氢
化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5
        -叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用4-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-1.70(2H,m),2.03(2H,t),2.31-2.64(7H,m),2.65-2.78(2H,m),3.75(3H,s),5.26(2H,brs),5.95(0.1H,t,E异构体)，6.05(0.9H,t,Z异构体)，6.70-6.80(3H,m),7.22(1H,dd),7.54-7.68(5H,m),8.31(0.1H,dd,E异构体)，8.39(0.9H,dd,Z异构体)，MS m/z:468(M+1)。
实例142 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并
氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4
          -(4-羟基苯基)哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-羟基苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.76-1.88(2H,m),2.08-2.22(2H,m),2.45-2.95(9H,m),3.76(3H,s),5.28(2H,brs),5.95(0.3H,t,E异构体)，6.04(0.7H,t,Z异构体)，6.69-6.72(3H,m),6.90(2H,d),7.20-7.30(3H,m),7.56(0.7H,dd,Z异构体)，7.67(0.3H,dd,E异构体)，8.46(0.7H,dd,Z异构体)，8.47(0.3H,dd,E异构体)，OH信号没有观察到，MS m/z:473(M+1)。
实例143 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并
氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4
     -(4-氟代-3-甲基苯基)哌啶-4-醇
按照实例45,步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.75(2H,m),2.05(1H,brs),2.09(2H,dt),2.25(3H,s),2.30-2.76(8H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),5.96(0.1H,t,E异构体)，6.07(0.9H,t,Z异构体)，6.75-6.89(3H,m),6.93(1H,t),7.11-7.20(0.3H,m,E异构体)，7.21-7.35(0.24H,m,Z异构体)，7.56(0.9H,dd,E异构体)，7.67(0.1H,dd,E异构体)，8.38(0.1H,dd,E异构体)，8.45(0.9H,dd,Z异构体)，MS m/z:475(M+1)。
实例144 4-(3,4-二氟代苯基)-1-[3-(5,11-
二氧化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
        -5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(3,4-二氟代苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-1.72(2H,m),1.96(2H,dt),2.33-2.71(8H,m),3.73(3H,s),5.23(2H,brs),5.94(0.1H,t,E异构体)，6.04(0.9H,t,Z异构体)，8.38-8.36(0.9H,m,Z异构体)，6.68-6.79(3H,m),6.98-7.38(4H,m),7.50-7.62(0.9H,m,Z异构体)，7.63-7.68(0.1H,m,E异构体)，8.29-8.32(0.1H,m,E异构体)，8.32-8.44(0.9H,m,Z异构体)，OH信号没有观察到，MS m/z:479(M+1)。
实例145 4-(4-氯代-3-三氟代甲基苯基)-1-[3
-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并
[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-氯代-3-三氟代甲基苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.74(2H,m),2.10(2H,dt),2.35-2.80(8H,m),2.42(1H,brs),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),6.07(0.9H,t,Z异构体)，6.03(0.1H,t,E异构体)，6.82-6.71(3H,m),7.24(1H,dd),7.43(1H,d),7.56(1.8H,dd,Z异构体)，7.65(0.2H,dd,E异构体)，7.83(1H,d),8.36(0.1H,dd,E异构体)，8.44(0.9H,dd,Z异构体)，MS m/z:545(M+1)。
实例146 4-(3,5-二氯代苯基)-1-[3-(5,11-
二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
       -5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(3,5-二氯代苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-2.22(5H,m),2.38-2.77(8H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),5.92(0.1H,t,E异构体)，6.07(0.9H,t,Z异构体)，6.83-6.71(3H,m),7.19-7.42(4H,m),7.56(0.9H,dd,Z异构体)，7.68(0.1H,dd,E异构体)，8.38(0.1H,dd,E异构体)，8.45(0.9H,dd,Z异构体)，MS m/z:512(M+1)。
实例147 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]
苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)
    丙基]-4-(2-吡啶基)哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(2-吡定基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.54-1.65(2H,m),2.06(2H,dt),2.07(1H,brs),2.35-2.62(7H,m),2.73-2.87(2H,m),3.78(3H,s),5.28(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.85(3H,m),7.14-7.29(2H,m),7.57(1H,d),7.70(1H,d),8.48(2H,dd),MS m/z:444(M+1)。
实例148 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯
并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
        -4-(3-吡啶基)哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(3-吡啶基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.78(2H,m),2.08(2H,dt),2.37-2.88(7H,m),2.63-2.79(2H,m),3.78(3H,s),5.28(2H,brs),6.02(0.1H,t,E异构体)，6.07(0.9H,t,Z异构体)，6.70-6.84(3H,m),7.22-7.32(3H,m),7.56(1H,dd),7.77(1H,dd),8.46(0.9H,d),8.57(0.1H,dd,E异构体)，8.73(1H,dd),MS m/z:444(M+1)。
实例149 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯
并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
        -4-(4-吡啶基)哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-吡啶基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-1.72(2H,m),2.03(2H,dt),2.34-2.89(8H,m),2.96(1H,brs),3.76(3H,s),5.25(2H,brs),6.06(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.24(1H,dd),7.37(2H,dd),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd),8.48(2H,dd),MS m/z:444(M+1)。
实例150 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并
氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-
      4-(4-三氟代甲基苯基)哌啶-4-醇
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-三氟代甲基苯基)-4-羟基哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.64-1.75(2H,m),2.01(2H,brs),2.16(2H,dt),2.38-2.86(8H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),6.04(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.23(1H,dd),7.56(5H,dd),8.42(1H,dd),MS m/z:511(M+1)。
实例151 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-
二氢化-7-羟基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
         -5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例44，步骤2的过程制备标题化合物，除了用4-(4-氯代苯基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.92(4H,m),1.94-2.18(2H,m),2.28-2.64(5H,m),2.99(2H,m),5.25(2H,brs),6.00(1H,t),6.60-6.82(3H,m),7.02-7.36(5H,m),7.50(1H,dd),8.47(1H,dd),OH信号没有观察到，MS m/z:447(M+1)。
实例152 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-
二氢化-7-乙氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡
        啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用实例151产物替换实例44产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.40(3H,t),1.52-2.14(6H,m),2.30-2.57(5H,m),2.94(2H,m),4.00(2H,q),5.28(2H,brs),6.07(1H,t),6.68-6.86(3H,m),7.05-7.36(5H,m),7.58(1H,m),8.49(1H,m),MS m/z:475(M+1)。
实例153 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化-7-乙氧基羰基甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并
     [2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例48的过程制备标题化合物,除了用实例151产物替换实例44产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.29(3H,t),1.56-1.85(4H,m),1.99(2H,dt),2.28-2.55(5H,m),2.91(2H,m),4.27(2H,q),4.58(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.68-6.95(3H,m),7.07-7.32(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:533(M+1)。
实例154 1-[3-(7-羧基甲氧基-5,11-二氢化[1]
苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
            -4-(4-氯代苯基)哌啶
按照实例133的过程制备标题化合物，除了用实例153产物替换实例48产物。
1H-NMR(CD3OD)&:1.82-2.17(4H,m),2.69(2H,M),2.86(1H,m),3.07(2H,m),3.30(2H,m),3.57(2H,m),4.57(2H,s),5.21(2H,brs),6.10(1H,t),6.70-7.04(3H,m),7.16-7.38(4H,m),7.44(1H,m),8.47(1H,m),COOH信号没有观察到，MS m/z:505(M+1)。
实例155 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢
化-7-二甲基氨基羰基甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并
     [2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例134的过程制备标题化合物，除了用实例154产物替换实例133产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.58-1.92(4H,m),2.04(2H,m),2.30-2.68(5H,m),2.93(2H,m),2.98(3H,s),3.08(3H,s),4.65(2H,s),5.28(2H,brs),6.07(1H,t),6.70-6.98(3H,m),7.08-7.36(5H,m),7.60(1H,m),8.50(1H,m),MS m/z:532(M+1)。
实例156 1-[3-(7-(2-乙酰氧基乙基)氧-5,11-
二氢化-7-乙氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5
             -叉二价基)丙基]哌啶
按照实例50的过程制备标题化合物，除了用实例151产物替换实例44产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.55-1.88(4H,m),1.90-3.32(2H,m),2.10(2H,s),2.28-2.60(5H,m),2.82-3.02(2H,m),4.14(2H,dd),4.41(2H,dd),5.29(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.90(3H,m),7.18-7.34(5H,m),7.57(1H,m),8.50(1H,m),MS m/z:533(M+1)。
实例157 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢
化-7-(2-羟基乙基)氧[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-
      b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例51的过程制备标题化合物，除了用实例156产物替换实例50产物。
1H-NMR(CD3OD)&:1.66-1.98(4H,m),2.40-2.73(5H,m),2.82-2.94(2H,m),3.22(2H,m),3.84(2H,dd),4.01(2H,dd),5.23(2H,brs),6.13(1H,t),6.64-6.98(3H,m),7.13-7.34(4H,m),7.45(1H,m),7.(1H,m),8.47(1H,m),OH信号没有观察到，MS m/z:491(M+1)。
实例158 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)氧[1]苯并氧杂环
   庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例138的过程制备标题化合物，除了用实例151产物替换实例44产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.28(3H,t),1.56(6H,s),1.56-1.85(4H,m),2.28-2.55(5H,m),2.93(2H,m),4.24(2H,q),5.28(2H,brs),6.04(1H,t),6.62-6.95(3H,m),7.07-7.32(5H,m),7.57(1H,dd),8.50(1H,dd),MS m/z:561(M+1)。
实例152 1-[3-(7-(1-羰基-1-甲基乙基)氧-
5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉
     二价基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶
按照实例133的过程制备标题化合物，除了用实例158产物替换实例48产物。
1H-NMR(CD3OD)&:1.50(6H,s),1.82-2.18(4H,m),2.70(2H,m),2.87(1H,m),3.12(2H,m),3.30(2H,m),3.60(2H,m),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.67-7.04(3H,m),7.16-7.38(4H,m),7.58(1H,m),7.96(1H,m),8.52(1H,m),COOH信号没有观察到，MS m/z:533(M+1)。
实例160 1-[3-(8-溴代-5,11-二氢化[1]苯并氧
杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-
               (4-氯代苯基)哌啶
按照实例65的过程制备标题化合物，除了用实例54，步骤1产物替换实例45，步骤2产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.50-1.86(4H,m),1.99(2H,m),2.26-2.60(5H,m),2.88(2H,m),5.30(2H,brs),6.09(1H,t),6.96-7.36(8H,m),7.57(1H,dd),8.51(1H,dd),MS m/z:511(M+1)。
实例161 1-[3-(8-羧基-5,11-二氢化-7-乙氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶
在1-[3-(8-溴代-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶(实例161)(130毫克)的THF(1.0毫升)溶液中在-78℃加入1.6M n-丁基锂己烷溶液(0.17毫升)。在相同的温度下搅拌10分钟后，将二氧化碳(干冰)加入到混合物中。升温到环境温度后，在相同的温度下搅拌混合物30分钟。混合物真空浓缩。产物油通过硅胶层析用二氯代甲烷-甲醇(5∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(50毫克)。
1H-NMR(CD3OD)&:1.55-1.95(4H,m),2.17(2H,dt),2.32-2.78(5H,m),3.00(2H,m),5.30(2H,brs),6.19(1H,t),7.08-7.54(8H,m),7.76(1H,dd),8.45(1H,dd),COOH信号没有观察到，MS m/z:475(M+1)。
实例162 1-[3-(7-溴代-5,11-二氢化[1]苯并氧
杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-4
         -(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用8-溴代-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.60-1.71(3H,m),1.98-2.09(2H,m),2.34-2.69(8H,m),5.32(2H,brs),6.13(1H,t),6.73(1H,d),7.22-7.44(7H,m),7.57(1H,dd),8.52(1H,dd),MS m/z:525,527(M+1)。
实例163 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-
二氢化-7-乙基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡
     啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用5,11-二氢化-7-乙基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.23(3H,t),1.52(1H,brs),1.66-1.71(2H,m),1.98-2.06(2H,m),2.35-2.70(11H,m),5.31(2H,brs),6.09(1H,t),6.79(1H,d),7.01(1H,dd),7.11(1H,dd),7.25-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:475(M+1)。
实例164 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-
二氢化-8-乙烯基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡
      啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用5,11-二氢化-8-乙烯基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.71(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.36-2.70(8H,m),5.22(2H,d),5.34(2H,brs),5.70(1H,d),6.11(1H,t),6.61(1H,dd),6.89(1H,d),6.99(1H,dd),7.24-7.44(6H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:473(M+1)。
实例165 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化-8-乙基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5
       -叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
实例164产物(100毫克)和Pd-C(20毫克)在乙醇(2毫升)中的混合物在室温氢气球下搅拌1小时。用硅藻土过滤混合物并减压蒸馏。残留物通过制备性薄层色谱法用氯仿-甲醇(15∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(50毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.22(3H,t),1.55-1.77(3H,m),2.00-2.13(2H,m),2.33-2.74(10H,m),5.32(2H,brs),6.07(1H,t),6.70(1H,d),6.78(1H,dd),7.19-7.44(6H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:475(M+1)。
实例166 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化-9-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物,除了用5,11-二氢化-9-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.70(2H,m),1.95-2.06(2H,m),2.15(1H,brs),2.37-2.67(8H,m),3.82(3H,s),5.43(2H,brs),6.09(1H,t),6.79-6.91(3H,m),7.22-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.44(1H,dd),MS m/z:477(M+1)。
实例167 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[4,3-c]吡啶-5-叉二价
             基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[4,3-c]吡啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.67-1.71(2H,m),1.97-2.08(2H,m),2.16(1H,s),2.40-2.69(8H,m),5.16(2H,brs),6.14(1H,t),6.80(1H,dd),6.91-6.97(1H,m),7.13-7.19(1H,m),7.26-7.44(6H,m),7.50-8.54(2H,m),MS m/z:447(M+1)。实例168 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[4,3-d]嘧啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例45的过程制备标题化合物，除了用5,11-二氢化基[1]苯并氧杂环庚三烯并[4,3-d]嘧啶-5-酮替换5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)&:1.68-1.72(2H,m),1.90(1H,brs),2.06-2.19(2H,m),2.41-2.78(8H,m),5.20(2H,s),6.12(1H,t),7.14-7.45(8H,m),8.72(1H,s),8.97(1H,s),MS m/7.448(M+1)。
实例169 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-三氟甲烷磺酰基氧[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡
       啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在实例44产物(1.0克)的吡啶(10毫升)溶液中在0℃加入三氟甲烷磺酸酐(0.55毫升)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和二乙基醚。有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(1.1克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.56(1H,brs),1.66-1.71(2H,m),1.97-2.09(2H,m),2.35-2.69(8H,m),5.35(2H,brs),6.15(1H,t),6.88(1H,d),7.05(1H,dd),7.21-7.44(6H,m),7.60(1H,dd),8.54(1H,dd),MS m/z:595(M+1)。
实例170 1-[3-(7-烯丙基-5,11-二氢化[1]苯
并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
       -4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
将实例169产物(240毫克)，烯丙基三丁基锡(0.19毫升)，二氯化双(三丙基磷)钯(Ⅱ)(30毫克)，氯化锂(76毫克)，在氩氛围下120℃混合在二甲基甲酰胺(3毫升)中2小时。将氟化铵水溶液和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(180毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.62-1.72(3H,m),2.03-2.11(2H,m),2.39-2.73(8H,m),3.31(2H,d),5.04-5.11(2H,m),5.29(2H,brs),5.87-6.02(1H,m),6.06(1H,t),6.77(1H,d),6.99(1H,dd),7.10(1H,d),7.23-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.40(1H,dd)。
实例171 1-[3-(7-(2-t-丁氧基羧基)乙烯基-5,11
  -二氢化[11苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二
    价基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
将实例169产物(1.7克),t-丙烯酸丁酯(0.85毫升)，三乙基胺(2.5毫升),1,1’-双(二苯基磷)二茂铁(250毫克)，和二丙烯酸钯(Ⅱ)(33毫克)在氩氛围下90℃混合在二甲基甲酰胺(3毫升)中2小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用乙酸乙酯-甲醇(30∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(780毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.45(9H,s),1.63-1.71(3H,m),1.98-2.10(2H,m),2.35-2.72(8H,m),5.35(2H,brs),6.15(1H,t),6.26(1H,d),6.83(1H,d),7.22-7.44(7H,m),7.53(1H,d),7.58(1H,dd),8.52(1H,dd)。
实例172 1-[3-(7-(2-羧基)乙烯基-5,11-二氢
化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙
       基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
将实例产物(330毫克)用4N氢氯酸1,4-二氧杂环乙烷溶液(4毫升)溶解，比在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入水，用氢氧化钠溶液中和。过滤沉淀得到标题化合物(190毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.45-1.52(2H,m),1.72-1.84(2H,m),2.25-2.58(8H,m),5.25(2H,brs),6.28(1H,t),6.43(1H,d),6.82(1H,d),7.34-7.60(7H,m),7.55(1H,dd),8.52(1H,dd)。
实例173 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-
二氢化-7-炔丙基氧[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-
    b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用炔丙基氯替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.71(2H,m),1.79(1H,brs),1.99-2.10(2H,m),2.35-2.71(9H,m),4.66(2H,d),5.28(2H,brs),6.10(1H,t),6.80-6.93(3H,m),7.24-7.46(5H,m),7.59(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:501(M+1)。
实例174 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(7-环
 戊氧基-5,11-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并
 [2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用环戊氧基溴替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.54-2.18(13H,m),2.41-2.72(8H,m),4.66-4.73(1H,m),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.70-6.87(3H,m),7.23-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:531(M+1)。
实例175 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二
氢化-7(2-甲氧基乙基)氧)[1]苯并氧杂环庚三
烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用2-甲氧基乙基氯替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.75(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.36-2.71(8H,m),3.45(3H,s),3.71-3.75(2H,m),4.07-4.11(2H,m),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.75-6.91(3H,m),7.23-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:521(M+1)。
实例176 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化-
7-(1-二甲基氨基羰基-1-甲基乙基)氧[1]苯并氧杂
环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134的过程制备标题化合物，除了用实例139产物替换实例133产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.59(6H,s),1.67-1.72(2H,m),1.99-2.09(2H,m),2.36-2.70(9H,m),2.96(3H,s),3.21(3H,s),5.25(2H,brs),6.02(1H,t),6.60-6.77(3H,m),7.24-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.44(1H,dd),MS m/z:576(M+1)。
实例177 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化-
7-(-乙氧基羰基乙基)氢[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]
    吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用2-溴代丙酸乙酯替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.25(3H,t),1.59(3H,d),1.65-1.70(2H,m),1.98-2.08(2H,m),2.35-2.68(8H,m),2.80(1H,brs),4.21(2H,q),4.68(1H,q),5.24(2H,brs),6.07(1H,t),6.68-6.79(2H,m),6.88(1H,d),7.22-7.44(5H,m),7.56(1H,dd),8.40(1H,dd)。
实例178 1-[3-(7-(1-羧基乙基)氢-5,11-二
氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-M吡啶-5-叉二价
  基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例133的过程制备标题化合物，除了用实例177产物替换实例48产物。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.46(3H,m),1.58-1.63(2H,m),1.98-2.06(2H,m),2.41-2.45(2H,m),2.72-2.86(6H,m),4.74(1H,q),5.18(2H,brs),6.11(1H,t),6.73(2H,s),6.84(1H,s),7.36-7.47(5H,m),7.73(1H,dd),8.50(1H,dd),MS m/z:535(M+1)。
实例179 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-(1-乙氧基羰基)环丁氧基[1]苯并氧杂环庚三烯
  并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例46的过程制备标题化合物，除了用2-溴代环丁烷羧酸乙酯替换乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)&:1.19(3H,t),1.67-1.71(2H,m),1.92-2.11(5H,m),2.33-2.77(12H,m),4.21(2H,tq),5.25(2H,brs),6.05(1H,t),6.47(1H,dd),6.70(1H,d),6.73(1H,d),7.23-7.44(5H,m),7.55(1H,dd),8.44(1H,dd)。
实例180 1-[3-(7-(1-羧基)环丁氧基-5,11
-二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉
二价基)丙基]-4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例133的过程制备标题化合物，除了用实例179产物替换实例48产物。
1H-NMR(DMSO-d6)&:1.60-1.65(2H,m),1.86-2.08(4H,m),2.24-2.90(12H,m),5.17(2H,brs),6.05(1H,t),6.50(1H,dd),6.66(1H,d),6.73(1H,d),7.37-7.48(5H,m),7.74(1H,dd),8.51(1H,dd),MS m/z:561(M+1)。
实例181 1-[3-(7-氨基甲酰甲氢基-5,11-二氢化
[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
           -4-(4-氯代苯基)哌啶-4-醇
按照实例134的过程制备标题化合物，除了用氢氧化铵替换二甲基胺氢氯化物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.71(2H,m),1.98-2.09(2H,m),2.21(1H,brs),2.38-2.70(8H,m),4.45(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.11(1H,brs),6.58(1H,brs),6.74-6.85(3H,m),7.24-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd),MS m/z:520(M+1)。
实例182 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢
化-7-甲基氨基羰基甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并
  [2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134的过程制备标题化合物，除了用甲基胺替换二甲基胺氢氯化物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.67-1.72(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.36-2.70(9H,m),2.89(3H,d),4.45(2H,s),5.28(2H,brs),6.08(1H,t),6.66(1H,brs),6.73-6.84(3H,m),7.25-7.45(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd),MS m/z:535(M+1)。
实例183 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]
苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)
 丙基]-4-3-c][1]benzoxepiepin-5-叉二价
     基)丙基]-4-(4-羟基苯基)哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-羟基苯基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.52-1.88(4H,m),2.01(2H,dt),2.28-2.60(5H,m),2.93(2H,m),3.79(3H,s),5.28(2H,brs),6.08(1H,t),6.68-6.88(3H,m),7.05-7.36(5H,m),7.58(1H,dd),8.50(1H,dd),MS m/z:461(M+1)。
实例184 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]
苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙
基]-4-3-c][1]benzoxepiepin-5-叉二价基)丙
      基]-4-(2-羟基苯基)哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(2-羟基苯基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.78-1.92(4H,m),2.12-2.25(2H,m),2.32-2.70(4H,m),2.80-2.97(1H,m),3.01-3.15(2H,m),3.77(3H,s),3.78(1H,brs),5.28(2H,brs),6.03(1H,t),6.74-6.86(4H,m),7.05(1H,dd),7.11(1H,dd),7.23-7.28(2H,m),7.56(1H,dd),8.48(1H,dd),OH信号没有观察到，MS m/z:443(M+1)。
实例185 4-(7-氯代-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1
-[3-(5,11-二氧化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯
     并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(7-氯代-1,2-苯并恶唑-3-基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。这种哌啶可用J.医药化学.28:761-769(1985)中描述的相同方法制备。
1H-NMR(CDCl3)&:1.94-2.20(6H,m),2.30-2.60(4H,m),2.86-3.14(3H,m),3.79(3H,s),5.29(2H,brs),6.10(1H,t),6.70-6.88(3H,m),7.22(1H,t),7.27(1H,dd),7.50(1H,dd),7.57-7.68(2H,m),8.48(1H,dd)。
实例186 4-(7-氯代吲哚-3-基)-1-[3-(5,11
-二氧化-7-甲氧基[1]苯并氢杂环庚三烯并[2,3-b]
       吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(7-氯代吲哚-3-基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。这种哌啶可用J.医药化学.36:4006-4014(1993)中描述的相同方法并接着用在实例58步骤3中描述的氢化作用制备。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.88(2H,m),1.92-2.22(4H,m),2.32-2.63(4H,m),2.78(1H,m),2.97(2H,m),3.79(3H,s),5.29(2H,brs),6.09(1H,t),6.70-6.87(3H,m),6.97-7.07(2H,m),7.12-7.30(2H,m),7.52(1H,m),7.59(1H,dd),8.45(1H,brs),8.50(1H,dd)。
实例187 4-叠氮基-4-(4-氯代苯基)-1-[3
-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三
  烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-叠氮基-4-(4-氯代苯基)哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.88(2H,m),2.55-2.85(4H,m),3.00-3.30(6H,m),3.75(3H,s),5.19(2H,brs),5.97(1H,t),6.68-6.65(3H,m),7.20-7.46(5H,m),7.63(1H,dd),8.35(1H,dd),MS m/z:477(M+1-N2+H2)。
实例188 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯
并氢杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
          -4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.82-2.15(4H,m),2.28-2.60(6H,m),2.78-2.82(2H,m),3.62(3H,s),3.68(3H,s),5.26(2H,brs),5.95(0.1H,t,E异构体)，6.05(0.9H,t,Z异构体)，6.82-6.70(3H,m),7.33-7.22(6H,m),7.65(0.1H,dd,Z异构体)，7.55(0.9H,dd,Z异构体)，8.39(0.1H,dd,E异构体)，8.48(0.9H,dd,Z异构体)，MS m/z:485(M+1)。
实例189 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氢基[1]苯
并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]
            -4-苯基哌啶-4-羧酸
按照实例133的过程制备标题化合物，除了用实例188产物替换实例48产物。
1H-NMR(CD3OD)&:2.16-2.23(2H,m),2.69-2.91(4H,m),3.00-3.16(2H,m),3.37-3.25(2H,m),3.68-3.73(2H,m),3.76(3H,s),5.34(2H,brs),6.24(1H,t),6.70-7.04(3H,m),7.26-7.55(5H,m),7.79-7.89(1H,m),8.21-8.34(1H,m),8.56-8.62(0.1H,m),8.63-8.77(0.9H,m),MS m/z:471(M+1)。
实例190 1-(2-氯代苯基磺酰基)-4-[3-(5,11-
二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
          -5-叉二价基)丙基]哌嗪
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-(2-氯代苯基磺酰基)哌嗪替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.20-2.58(8H,m),3.12-3.38(4H,m),3.76(3H,s),5.22(2H,brs),6.03(1H,t),6.64-6.90(3H,m),7.23(1H,dd),7.32-7.60(4H,m),8.01(1H,dd),8.48(1H,dd),MS m/z:526(M+1)。
实例191 1-(3-氯代苯基磺酰基)-4-[3-(5,11
-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]
       吡啶-5-叉二价基)丙基]哌嗪
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-(3-氯代苯基磺酰基)哌嗪替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.20-2.60(8H,m),2.82-3.12(4H,m),3.76(3H,s),5.18(2H,brs),6.00(1H,t),6.64-6.90(3H,m),7.23(1H,dd),7.42-7.78(5H,m),8.48(1H,dd),MS m/z:526(M+1)。
实例192 1-(4-氯代苯基磺酰基)-4-[3-(5,11
-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]
       吡啶-5-叉二价基)丙基]哌嗪
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用1-(4-氯代苯基磺酰基)哌嗪替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.20-2.56(8H,m),2.82-3.10(4H,m),3.76(3H,s),5.18(2H,brs),5.99(1H,t),6.62-6.92(3H,m),7.23(1H,dd),7.42-7.78(5H,m),8.48(1H,dd),MS m/z:526(M+1)。
实例193 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-羟基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二
       价基)丙基]-1,2,3,6-四氢吡啶
按照实例44，步骤2的过程制备标题化合物，除了用4-(4-氯代苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.37-2.72(8H,m),3.07(2H,m),5.25(2H,brs),6.00(1H,m),6.07(1H,t),6.60-6.78(3H,m),7.18-7.47(5H,m),7.56(1H,dd),8.50(1H,dd),OH信号没有观察到，MS m/z:445(M+1)。
实例194 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-甲氧基[1苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉
       二价基)丙基]-1,2,3,6-四氢吡啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(4-氯代苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:2.37-2.72(8H,m),3.06(2H,m),3.78(3H,s),5.27(2H,brs),5.99(1H,m),6.10(1H,t),6.72-6.90(3H,m),7.20-7.44(5H,m),7.60(1H,dd),8.50(1H,dd),MS m/z:459(M+1)。
实例195 4-(7-氯代吲哚-3-基)-1-[3-(5,11
-二氢化-7-甲氧基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡
   啶-5-叉二价基)丙基]-1,2,3,6-四氧吡啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(7-氯代吲哚-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。这种哌啶可通过J.医药化学.36:4006-4014(1993)中描述的相同方法制备。
1H-NMR(CDCl3)&:2.37-2.76(8H,m),3.14(2H,m),3.78(3H,s),5.29(2H,brs),6.02-6.23(2H,m),6.67-6.90(3H,m),7.05(2H,m),7.12-7.33(3H,m),7.60(1H,dd),7.77(1H,m),8.50(1H,dd),9.06(1H,brs)。
实例196 5-氯-1’-[3-(5,11-二氢化-7-羟基
[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙
       基]螺[异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]
按照实例44，步骤2的过程制备标题化合物，除了用5-氯螺[异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.66-1.71(2H,m),1.79-1.91(2H,m),2.36-2.73(8H,m),4.99(2H,s),5.22(2H,brs),6.07(1H,t),6.63-6.70(2H,m),6.76(1H,d),7.06(1H,d),7.19-7.32(3H,m),7.60(1H,dd),8.47(1H,dd),8.63(1H,s),MS m/z:475(M+1)。
实例197 5-氯-1’-[3-(5,11-二氢化-7-(2-甲氧
基乙基)氧[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二
    价基)丙基]螺[异苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]
按照实例175的过程制备标题化合物，除了用实例196产物替换实例44产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.69-1.74(2H,m),1.83-1.94(2H,m),2.31-2.76(8H,m),3.45(2H,s),3.72-3.75(2H,m),4.08-4.11(2H,m),5.00(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.74-6.82(2H,m),6.89(1H,d),7.04(1H,d),7.17-7.28(3H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:(M+1)。
实例198 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-二甲基氨基羰基[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶
            -5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
按照实例134的过程制备标题化合物，除了用实例118产物替换实例133产物。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.70(2H,m),1.99-2.09(3H,m),2.32-2.69(8H,m),2.17(3H,s),5.35(2H,brs),6.15(1H,t),6.82(1H,d),7.19(1H,dd),7.28-7.46(6H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd)。
实例199 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢化
-7-(1,1-二甲基-2-羟基乙基)氧[1]苯并氧杂环庚
 三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在实例138产物(500毫克)的甲醇(5毫升)溶液中加入硼氢化钠(330毫克)，混合物加热回流1小时。减压蒸馏混合物。将水和乙酸乙酯加入到残留物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(440毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.26(6H,s),1.66-1.70(3H,m),1.79(1H,brs),2.00-2.08(2H,m),2.37-2.70(9H,m),3.58(2H,s),5.30(2H,brs),6.05(1H,t),6.75-6.84(2H,m),6.91(1H,d),7.26-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:535(M+1)。
实例200 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氧化
-7-(2,2-二甲基-2-羟基乙基)氧[1]苯并氧杂环庚
 三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶-4-醇
在实例48产物(500毫克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中在0℃加入0.95M的溴化甲基镁四氢呋喃溶液(3.8毫升)，混合物在室温搅拌20分钟。将氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到混合物中，有机层分离并用饱和水溶氯化钠冲洗，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶层析用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(360毫克)。
1H-NMR(CDCl3)&:1.34(6H,s),1.58(1H,brs),1.66-1.71(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.25(1H,brs),2.36-2.71(8H,m),3.77(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.74-6.86(3H,m),7.24-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd),MS m/z:535(M+1)。
实例234 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]
苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙
       基]-4-(吲哚-3-基)-哌啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(吲哚-3-基)-哌啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。这种哌啶可通过J.医药化学.36:4006-4014(1993)中描述的相同方法及接着在实例58中描述的氢化作用制备。
1H-NMR(CDCl3)&:1.65-1.93(2H,m),1.94-2.28(4H,m),2.34-2.70(4H,m),2.81(1H,m),2.96(2H,m),3.78(3H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.70-7.42(8H,m),7.53-7.72(2H,m),8.28(1H,brs),8.48(1H,m)。
实例235 1-[3-(5,11-二氢化-7-甲氧基[1]苯并
氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-
    4-(吲哚-3-基)--1,2,3,6-四氢吡啶
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用4-(吲哚-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。这种哌啶可通过J.医药化学.36:4006-4014(1993)中描述的相同方法制备。
1H-NMR(CDCl3)&:2.35-2.77(8H,m),3.06-3.26(2H,m),3.78(3H,s),5.29(2H,brs),6.05-6.22(2H,m),6.70-6.88(3H,m),7.07-7.38(5H,m),7.60(1H,dd),7.87(1H,m),8.42(1H,brs),8.50(1H,m)。
实例236 4-(4-氯代苯基)-1-[3-(5,11-二氢
化-7-(3-乙氧基羰基)丙氧基[1]苯并氧杂环庚三
    烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]哌啶
按照实例153的过程制备标题化合物，除了用4-溴代丁酸乙酯替换溴代乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)&:1.26(3H,t),1.56-1.85(4H,m),2.01(2H,dt),2.09(2H,q),2.30-2.60(7H,m),2.93(2H,m),3.98(2H,t),4.15(2H,q),5.28(2H,brs),6.07(1H,t),6.68-6.86(3H,m),7.07-7.33(5H,m),7.58(1H,dd),7.77(1H,m),8.50(1H,dd),MS m/z:561(M+1)。
实例237 1-[3-(7-(3-羧基丙基)氧-5,11-
二氢化[1]苯并氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价
     基)丙基]-4-(4-氯代苯基)-哌啶
按照实例133的过程制备标题化合物，除了用实例236产物替换实例48产物。
1H-NMR(CD3OD)&:1.92-2.20(6H,m),2.48(2H,t),2.70-3.02(3H,m),3.06-3.45(4H,m),3.66(2H,m),4.01(2H,t),5.48(2H,brs),6.36(1H,t),6.68(2H,s),7.00(1H,s),7.20-7.40(4H,m),8.11(1H,dd),8.64(1H,d),8.64(1H,d),COOH信号没有观察到，MS m/z:533(M+1)。
实例248 1’-[3-(5,11-二氧化-7-甲氧基[1]苯并
氧杂环庚三烯并[2,3-b]吡啶-5-叉二价基)丙基]-6-
甲基螺[4H-3,1-苯并恶嗪-4,4’-哌啶]-2(1H)-酮
按照实例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用6-甲基螺[4H-3,1-苯并恶嗪-4,4’-哌啶]-2(1H)-酮替换4-(4-氯代苯基)-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)&:1.99-2.06(2H,m),2.99(3H,s),2.32-2.69(10H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.69-6.83(4H,m),6.94(1H,s),7.02(1H,d),7.25(1H,dd),7.55(1H,dd),8.45(1H,dd),8.56(1H,s),MS m/z:498(M+1)。
图6中演示的实例4-7,9-11,13-16,20,80-82,84,87-88,92-110。112-113,116,119-127,129,136-137,189,193-195,201-233,236,238-247可通过在图1-5和7中列出的方案及通过上面所述的过程制备。
本领域的技术人员仅使用普通试验就能认出或能确定许多本文所描述的发明的具体实施的等同物。这样的等同物都包括在下面权利要求书的范围内。

Claims (111)

1．一种治疗与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的方法，
包括给需要的受试体服用有效量的由下列结构式表示的化
合物：
和其生理学上可接受的盐，
其中：
Z是环烷基或与一个或多个芳族环稠合的非芳族杂环基团，其中Z中的每个环任意是取代的或未取代的；
n是从0到约4的整数；
M是＞NR2或＞CR1R2；
R1是-H,-OH,-N3，脂肪族基团，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-SH,-S-(脂肪族基团)，-S-(取代的脂肪族基团)，-OC(O)-(脂肪族基团)，-OC(O)-(取代的脂肪族基团)，-C(O)O-(脂肪族基团)，-C(O)O-(取代的脂肪族基团)，-COOH,-CN,-CO-NR3R4,-NR3R4；或R1可以是在M上的环原子和在含M环中的相邻碳原子间的共价键；
R2是-H,-OH，酰基基团，取代的酰基基团，-NR5R6，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；其中：
R3,R4,R5和R6任意地是-H，酰基基团，取代的酰基基团，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；或
R1和R2,R3和R4，或R5和R6用与它们结合的原子连接在一起，形成取代的或未取代的非芳族碳环或杂环。
2．依据权利要求1的方法，其中Z由下列结构式表示：
其中：
环C是取代的或未取代的C6,C7或C8非芳族碳环或取代的或未取代的非芳族杂环；
环A和环B任意地是取代的或未取代的。
3．依据权利要求2的方法，其中Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900041
其中：
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团。
4．依据权利要求3的方法，其中：
环A或环B是用-OH，卤，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-CO-NR21R22，或-(O)u-(CH2)t-CO-NHC(O)O-R20取代的；R20,R21，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R21和R22，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非
芳族杂环；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
5．依据权利要求3的方法，其中：
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
s是从1到约3的整数；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环。
6．依据权利要求3的方法，其中R1是-H或-OH。
7．依据权利要求3的方法，其中M是＞C(OH)R2；n是2。
8．依据权利要求7的方法，其中R2是芳族基团或取代的芳族基团。
9．依据权利要求7的方法，其中R2是用卤取代的芳族基团。
10．依据权利要求9的方法，其中R2是4-氯代苯基基团。
11．依据权利要求1的方法，其中Z由下列结构式表示：
其中：
环A是取代的或未取代的的杂芳基基团；
环B是取代的或未取代的的芳族碳环或杂芳基基团；
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团。
12．依据权利要求11的方法，其中：
环A或环B是用-OH，卤，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-CO-NR21R22，或-(O)u-(CH2)t-CO-NHC(O)O-R20取代的；其中：
R20,R21，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R21和R22，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
13．依据权利要求11的方法，其中：
X1是-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
s是从1到约3的整数；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环。
14．依据权利要求11的方法，其中环B是取代的或未取代的杂芳基基团。
15．依据权利要求11的方法，其中环A是取代的或未取代的吡啶基基团，环B是取代的或未取代的芳族碳环基团。
16．依据权利要求11的方法，其中环A是取代的或未取代的吡啶基基团，环B是取代的或未取代的杂芳基基团。
17．依据权利要求11的方法，其中R1是-H或-OH。
18．依据权利要求11的方法，其中M是＞C(OH)R2；n是2。
19．依据权利要求18的方法，其中R2是芳族基团或取代的芳族基团。
20．依据权利要求18的方法，其中R2是用卤取代的芳族基团。
21．依据权利要求20的方法，其中R2是4-氯代苯基基团。
22．依据权利要求11的方法，其中环A是取代的或未取代的杂芳基基团，环B是取代的或未取代的苯基基团。
23．依据权利要求22的方法，其中M是＞C(OH)R2；n是2。
24．依据权利要求23的方法，其中R2是芳族基团或取代的芳族基团。
25．依据权利要求23的方法，其中R2是用卤取代的芳族基团。
26．依据权利要求25的方法，其中R2是4-氯代苯基基团。
27．依据权利要求22的方法，其中：
环A是吡啶基基团；
n是2；
M是＞C(OH)R2；
R2是4-氯代苯基基团。
28．依据权利要求27的方法，其中X1是-CH2-S-或-CH2-CH2-。
29．依据权利要求27的方法，其中X1是-CH2-O-。
30．依据权利要求1的方法，其中Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900091
其中：
环C是取代的或未取代的C6,C7或C8非芳族碳环或取代的或未取代的非芳族杂环；
环A和环B任意地是取代的或未取代的。
31．依据权利要求30的方法，其中Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900092
其中：
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团；
环A和环B任意是取代的或未取代的。
32．依据权利要求31的方法，其中环B是用-OH，卤，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-CO-NR21R22，或-(O)u-(CH2)t-CO-NHC(O)O-R20取代的；其中：
R20,R21，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R21和R22，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
33．依据权利要求31的方法，其中：
X1是-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
s是从1到约3的整数；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在-起，形成非芳族杂环。
34．依据权利要求32的方法，其中Z由下列结构式表示：
其中R40是-OH，卤，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，-NR24R25,-Q-(脂肪族基团)，-Q-(取代的脂肪族基团)，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,
-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
Q是-NR24C(O)-或-NR24S(O)2-；
R24和R25任意是-H,-OH，脂肪族基团或取代的脂肪族基团；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
35．依据权利要求34的方法，其中：
X1是-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
s是从1到约3的整数。
36．依据权利要求34的方法，其中R40是-O-CH3-。
37．依据权利要求36的方法，其中R1是-OH。
38．依据权利要求36的方法，其中M是＞C(OH)R2,n是2。
39．依据权利要求38的方法，其中R2是取代的或未取代的芳族基团。
40．依据权利要求38的方法，其中R2是用卤取代的芳族基团。
41．依据权利要求40的方法，其中R2是4-氯代苯基基团。
42．依据权利要求41的方法，其中X1是-CH2-O-。
43．依据权利要求41的方法，其中X1是-CH2-S-或-CH2-CH2-。
44．依据权利要求1的方法，其中Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900131
其中：
环B是取代的或未取代的芳族碳环基团或杂芳基基团；
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团。
45．依据权利要求44的方法，其中环B是-OH，卤，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,
-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；其中：
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
46．依据权利要求44的方法，其中：
X1是-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
s是从1到约3的整数。
47．依据权利要求44的方法，其中R1是-OH。
48．依据权利要求44的方法，其中M是＞C(OH)R2,n是2。
49．依据权利要求48的方法，其中R2是取代的或未取代的芳族基团。
50．依据权利要求48的方法，其中R2是用卤取代的芳族基团。
51．依据权利要求50的方法，其中R2是4-氯代苯基基团。
52．一种治疗与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的方法，包括给需要的受试体服用有效量的由下列结构式表示的化合物：
Figure 9980230900151
和其生理学上可接受的盐，
其中：
n是从1到4的整数；
M是＞NR2或＞CR2；
R1是-H,-OH,-N3，脂肪族基团，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-SH,-S-(脂肪族基团)，-S-(取代的脂肪族基团)，-OC(O)-(脂肪族基团)，-OC(O)-(取代的脂肪族基团)，-C(O)O-(脂肪族基团)，-C(O)O-(取代的脂肪族基团)，-COOH,-CN,-CO-NR3R4,-NR3R4；或R1可以是在M上的环原子和在含M环中的相邻碳原子间的共价键；
R2是-H,-OH，酰基基团，取代的酰基基团，-NR5R6，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；其中：
R3,R4,R5和R6任意地是-H，酰基基团，取代的酰基基团，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；或
R1和R2,R3和R4，或R5和R6用与它们结合的原子连接在一起，形成取代的或未取代的非芳族碳环或杂环；
q是0到3；
含M的环是取代的或未取代的；
Z由下列结构式表示：
其中：
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团；
环A和环B任意是取代的或未取代的。
53．依据权利要求52的方法，其中：
n是2；
M是CR1R2；
R2是取代的芳族基团。
54．依据权利要求53的方法，其中Z由下列结构式表示：
其中：
R40是-OH，卤，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，-NR24R25,-Q-(脂肪族基团)，-Q-(取代的脂肪族基团)，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,
-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在-起，形成非芳族杂环；
Q是-NR24C(O)-或-NR24S(O)2-；
R24和R25任意是-H,-OH，脂肪族基团或取代的脂肪族基团；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
55．依据权利要求54的方法，其中：
R40是-O-(脂肪族基团)；
R1是-OH。
56．依据权利要求55的方法，其中X1是-CH2-O-。
57．一种由下列结构式表示的化合物：
Figure 9980230900181
和其生理学上可接受的盐，其中：
n是从1到4的整数；
M是＞NR2或＞CR1R2；
R1是-H,-OH,-N3，脂肪族基团，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-SH,-S-(脂肪族基团)，-S-(取代的脂肪族基团)，-OC(O)-(脂肪族基团)，-OC(O)-(取代的脂肪族基团)，-C(O)O-(脂肪族基团)，-C(O)O-(取代的脂肪族基团)，-COOH,-CN,-CO-NR3R4,-NR3R4；或R1可以是在M上的环原子和在含M环中的相邻碳原子间的共价键；
R2是-H,-OH，酰基基团，取代的酰基基团，-NR5R6，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；其中：
R3,R4,R5和R6任意地是-H，酰基基团，取代的酰基基团，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；或
R1和R2,R3和R4，或R5和R6用与它们结合的原子连接在一起，形成取代的或未取代的非芳族碳环或杂环；
Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900191
其中：
环A是取代的或未取代的杂芳基基团；
环B是取代的或未取代的芳族碳环或杂芳基基团；
其中：
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团。
58．依据权利要求57的化合物，其中：
环A或环B是用-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20取代的；
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
59．依据权利要求57的化合物，其中：
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
s是从1到约3的整数。
60．依据权利要求57的化合物，其中环B是取代的或未取代的杂芳基基团。
61．依据权利要求57的化合物，其中环A是取代的或未取代的吡啶基基团，环B是取代的或未取代的芳族碳环基团。
62．依据权利要求57的化合物，其中环A是取代的或未取代的吡啶基基团，环B是取代的或未取代的杂芳基基团。
63．依据权利要求57的化合物，其中R1是-H或-OH。
64．依据权利要求57的化合物，其中M是＞C(OH)R2,n是2。
65．依据权利要求64的化合物，其中R2是芳族基团或取代的芳族基团。
66．依据权利要求64的化合物，其中R2是用卤取代的芳族基团。
67．依据权利要求66的化合物，其中R2是4-氯代苯基基团。
68．依据权利要求57的化合物，其中环A是取代的或未取代的杂芳基基团，环B是取代的或未取代的苯基基团。
69．依据权利要求68的化合物，其中：
n是2；
M是＞C(OH)R2。
70．依据权利要求69的化合物，其中R2是取代的或未取代的芳族基团。
71．依据权利要求69的化合物，其中R2是用卤取代的芳族基团。
72．依据权利要求71的化合物，其中R2是4-氯代苯基基团。
73．依据权利要求68的化合物，其中：
环A是吡啶基基团；
n是2；
M是＞C(OH)R2；
R2是4-氯代苯基基团。
74．依据权利要求73的化合物，其中X1是-CH2-S-或-CH2-CH2-。
75．依据权利要求73的化合物，其中X1是-CH2-O-。
76．一种由下列结构式表示的化合物：
Figure 9980230900221
和其生理学上可接受的盐，其中：
n是从1到4的整数；
M是＞NR2或＞CR1R2；
R1是-H,-OH,-N3，脂肪族基团，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-SH,-S-(脂肪族基团)，-S-(取代的脂肪族基团)，-OC(O)-(脂肪族基团)，-OC(O)-(取代的脂肪族基团)，-C(O)O-(脂肪族基团)，-C(O)O-(取代的脂肪族基团)，-COOH,-CN,-CO-NR3R4,-NR3R4；或R1可以是在M上的环原子和在含M环中的相邻碳原子间的共价键；
R2是-H,-OH，酰基基团，取代的酰基基团，-NR5R6，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；其中：
R3,R4,R5和R6任意地是-H，酰基基团，取代的酰基基团，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；或
R1和R2,R3和R4，或R5和R6用与它们结合的原子连接在一起，形成取代的或未取代的非芳族碳环或杂环；
Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900231
其中：
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团；
环A和环B任意是取代的或未取代的。
77．依据权利要求76的化合物，其中：
环B是用-OH，卤，-O-(脂肪族基团),-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20取代的；其中：
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
78．依据权利要求76的化合物，其中：
X1是-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
s是从1到约3的整数。
79．依据权利要求76的化合物，其中Z由下列结构式表示：
其中：
R40是-OH，卤，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，-NR24R25,-Q-(脂肪族基团)，-Q-(取代的脂肪族基团)，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
Q是-NR24C(O)-或-NR24S(O)2-；
R24和R25任意是-H,-OH，脂肪族基团或取代的脂肪族基团；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
80．依据权利要求79的化合物，其中：
X1是-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
s是从1到约3的整数。
81．依据权利要求80的化合物，其中R40是-O-CH3。
82．依据权利要求81的化合物，其中R1是-OH。
83．依据权利要求81的化合物，其中M是＞C(OH)R2,n是2。
84．依据权利要求83的化合物，其中R2是取代的或未取代的芳族基团。
85．依据权利要求83的化合物，其中R2是用卤取代的芳族基团。
86．依据权利要求85的化合物，其中R2是4-氯代苯基基团。
87．依据权利要求86的化合物，其中X1是-CH2-O-。
88．依据权利要求86的化合物，其中X1是-CH2-S-或-CH2-CH2-。
89．依据权利要求57的化合物，其中Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900271
其中：
环B是取代的或未取代的芳族碳环基团或杂芳基基团；
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团。
90．依据权利要求89的化合物，其中环B是用-OH，卤，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20取代的；其中：
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
91．依据权利要求89的化合物，其中：
X1是-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
s是从1到约3的整数。
92．依据权利要求89的化合物，其中R1是-OH。
93．依据权利要求89的化合物，其中M是＞C(OH)R2,n是2。
94．依据权利要求93的化合物，其中R2是取代的或未取代的芳族基团。
95．依据权利要求93的化合物，其中R2是用卤取代的芳族基团。
96．依据权利要求95的化合物，其中R2是4-氯代苯基基团。
97．一种由下列结构式表示的化合物：
和其生理学上可接受的盐，其中：
n是从1到4的整数；
M是＞NR2或＞CR1R2；
R1是-H,-OH,-N3，脂肪族基团，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-SH,-S-(脂肪族基团)，-S-(取代的脂肪族基团)，-OC(O)-(脂肪族基团)，-OC(O)-(取代的脂肪族基团)，-C(O)O-(脂肪族基团)，-C(O)O-(取代的脂肪族基团)，-COOH,-CN,-CO-NR3R4,-NR3R4；或R1可以是在M上的环原子和在含M环中的相邻碳原子间的共价键；
R2是-H,-OH，酰基基团，取代的酰基基团，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；其中：
Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900291
其中：
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团；
环A和环B任意是取代的或未取代的。
98．依据权利要求97的化合物，其中环A和环B含有至少两个取代基。
99．依据权利要求97的化合物，其中：
环A或环B是用-OH，卤，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20取代的；其中：
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
u是0或1；
t是从0到约3的整数。
100．依据权利要求97的化合物，其中：
X1是-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
Rc是-(CH2)s-COOR30,-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30；
R30,R31，或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或者
R31和R32，用与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
s是从1到约3的整数。
101．依据权利要求97的化合物，其中：
n是2；
M是＞C(OH)R2；
R2是取代的或未取代的芳族基团。
102．依据权利要求101的化合物，其中R2是用卤取代的芳族基团。
103．依据权利要求102的化合物，其中R2是4-氯代苯基基团。
104．依据权利要求103的化合物，其中X1是-CH2-S-或-CH2-CH2-。
105．依据权利要求103的化合物，其中X1是-CH2-O-。
106．一种由下列结构式表示的化合物：
Figure 9980230900311
和其生理学上可接受的盐，其中：
n是从1到4的整数；
M是＞NR2或＞CR1R2；
R1是-H,-OH,-N3，脂肪族基团，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-SH,-S-(脂肪族基团)，-S-(取代的脂肪族基团)，-OC(O)-(脂肪族基团)，-OC(O)-(取代的脂肪族基团)，-C(O)O-(脂肪族基团)，-C(O)O-(取代的脂肪族基团)，-COOH,-CN,-CO-NR3R4,-NR3R4；或R1可以是在M上的环原子和在含M环中的相邻碳原子间的共价键；
R2是-H,-OH，酰基基团，取代的酰基基团，-NR5R6，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；其中：
R3,R4,R5和R6任意地是-H，酰基基团，取代的酰基基团，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团，取代的苄基基团，非芳族杂环基团或取代的非芳族杂环基团；或
R1和R2,R3和R4，或R5和R6用与它们结合的原子连接在-起，形成取代的或未取代的非芳族碳环或杂环；
q是0到3；
含M的环是取代的或未取代的；
Z由下列结构式表示：
Figure 9980230900321
其中：
X1是-S,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-S-,-S-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-NRc-CH2-,-CH2-NRc-,-SO-CH2-,-CH2-SO-,-S(O)2-CH2-,-CH2-S(O)2-,-CH=CH-,-NRc-CO-或-CO-NRc-；
其中：
Rc是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团，苄基基团或取代的苄基基团；
环A和环B任意是取代的或未取代的。
107．依据权利要求106的化合物，其中：
n是2；
M是CR1R2；
R2是取代的或未取代的芳族基团。
108．依据权利要求107的化合物，其中Z由下列结构式表示：
其中：
R40是-OH，卤，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，-NR24R25,-Q-(脂肪族基团)，-Q-(取代的脂肪族基团)，-O-(脂肪族基团)，-O-(取代的脂肪族基团)，-O-(芳族基团)，-O-(取代的芳族基团)，吸电子基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20,
-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；
R20,R21或R22任意地是-H，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，芳族基团，取代的芳族基团或非芳族杂环基团；或
R21和R22，由与它们结合的氮原子连接在一起，形成非芳族杂环；
Q是-NR24C(O)-或-NR24S(O)2-;
R24和R25任意是-H,-OH，脂肪族基团或取代的脂肪族基团；
u是O或1；
t是从0到约3的整数。
109．依据权利要求108的化合物，其中R40是-O-脂肪族基团；R1是-OH。
110．依据权利要求109的化合物，其中X1是-CH2-O-。
111．一种在所需的哺乳动物体内拮抗趋化因子受体的方法，包括服用权利要求52的化合物。
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