CN1292086A - 基于微加工制做开口的传感器 - Google Patents

基于微加工制做开口的传感器 Download PDF

Info

Publication number
CN1292086A
CN1292086A CN99803465A CN99803465A CN1292086A CN 1292086 A CN1292086 A CN 1292086A CN 99803465 A CN99803465 A CN 99803465A CN 99803465 A CN99803465 A CN 99803465A CN 1292086 A CN1292086 A CN 1292086A
Authority
CN
China
Prior art keywords
layer
mentioned
microfabricated device
enzyme
ground floor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99803465A
Other languages
English (en)
Inventor
格雷厄姆·戴维斯
林超
伊曼茨·R·劳克斯
雷蒙德·J·皮尔斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ai - Co
Abbott Point of Care Inc
Original Assignee
Ai - Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ai - Co filed Critical Ai - Co
Publication of CN1292086A publication Critical patent/CN1292086A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/004—Enzyme electrodes mediator-assisted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/002—Electrode membranes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/817—Enzyme or microbe electrode

Abstract

一种化学传感器包含一个含酶层(62)、一个扩散层(68)和一个位于扩散层上方的被分析物阻挡层(60)。用微加工技术在被分析物阻挡层中形成一些开口(64),使被分析物受控制是流向扩散层。

Description

基于微加工制做开口的传感器
技术领域
本发明涉及探测存在于例如血液等液体中的分子(被分析物)。较具体地，本发明涉及利用一种基于催化的电流测量传感器探测试管中的有机分子。在本发明的一些具体实施例中，可以由微加工技术制做并具有新装置设计的传感器来进行血液和其他体液中的各种分子的化验，这些分子包括葡萄糖、乳酸脂，胆甾醇、丙酮酸脂、肌氨酸、胆红素和肌酸酐。
本发明的背景
化验例如血液等体液中各种有机分子的水平对各种疾病状态的治疗是有用的。例如，糖尿病是一种以血糖水平调节不良为特征的疾病。对于轻度糖尿病，包括成人的初期尿病，传统的治疗包括饮食和锻练治疗。不过对于较严重的糖尿病则需要施以胰岛素。施胰岛素的一个缺点是由于不希望的施药过度而导致血糖水平快速下降(葡萄糖失衡)，从而可能发生胰岛素休克。然而胰岛素休克仅仅是葡萄糖失衡的最严重表面。长期葡萄糖失衡(不论因用药过度或用药不足)的后果文献上有很多记载，其中包括血管和各种器官的损伤。在极端情况下，由于循环破坏常常会导致失明。
血糖水平的精确测量可以让患者调节胰素剂量，从而避免长期葡萄糖失衡的后果。美国专利NO．3，542，662所公开的一种葡萄糖传感器是先有技术中试图测量葡萄糖的一个例子。在该装置中，在待化验液体与一个第一氧传感器电极之间设置了一个含酶膜。在该液体与一个第二参考氧传感器电极之间设置了一个类似的不含酶膜。一部分穿过含酶膜扩散的氧因在酶的催化下与葡萄糖发生等摩尔量的反应而被消耗，从而不能被第一氧传感器电极探测，对应于不含酶膜的第二参考氧传感器电极可以确定如果不发生酶催化反应时将探测到的氧浓度。两个电极探测到的氧浓度的差别即是葡萄糖浓度的一种指示。
该装置的一个问题是，血液中氧和葡萄糖的水平小于化学方程式所规定的，尤其是，氧的量小于转换全部葡萄糖所需的量，于是，该传感器可能变得受到氧的限制，而不能精确地响应于高的葡萄糖浓度。
为了使葡萄糖和氧的水平达到化学方程式上的平衡，从而创造一种能对血液中全部可能的葡萄糖浓度范围给出精确结果的传感器，已有人提议设计能相对于氧减少到达含酶层的葡萄糖量的传感器。在理论上，通过提供这种对氧比对葡萄糖有大得多的渗透性的膜，可以实现这种传感器。下面将会更充分地说明的美国专利NO．4，650，547对这一概念进行了一般的说明。
然而，乞今为止要实现这一方法是困难的，这是因为以往技术不能精确地和可重复地控制膜的渗透性。如果没有这种精确的控制，就不能足够地抑制到达含酶膜层的葡萄糖通量。由于存在干扰素分子，例如抗坏血酸脂和尿酸盐，也可能引起问题。为测量肾功能而需要的肌酸酐水平测定，是要求排除干扰素的化验的一个例子。
美国专利NO．4，933，048涉及到用微加工技术在水凝胶层上制做的渗水离子不渗的膜，其中留有一个开口用于离子交换。该专利的图2示出这样一种结构，其中通过使水凝胶层延展到不渗离子层的外面来形成开口。或者，可以让不渗离子层覆盖整个水凝胶层，但在下面电极的周边之外形成一些小孔(第7到第1行)。小孔可以用激光穿孔或其他方法形成。开口形成在与电极有一定距离的地点，而小开口的作用是提供低阻抗的电解连结。
已知的还有采用非微加工制做的或“宏”电极的葡萄糖传感器。例如见Fischer，U．和Abel，P．的论文(Transactions of AmericanSociety of Artificial Internal Organs(美国人造内脏学会会刊)，1982，28，245，248)；Rehwald，W．的论文(Pflugers Archiv，1984，400，348-402)；美国专利NO．4，484，987、NO．4，515，584、NO．4，679，562；以及英国专利申请2，194，843。但在这些文献中没有说明关于薄膜加工的内容。
上述Fischer等人的论文公开了一种非微加工制做的葡萄糖传传感器，其中有一个用机械方式穿了孔的Teflon膜(Teflon可译为塔大龙，是一种经注册的化学材料商品名)。葡萄糖只能穿过小孔进入含酶层，而氧则可以透过Tefoln，这样便调节了含酶层中两者的化学成份含量比，使得响应能线性化。其中没有关于穿孔大小的最优化或控制的教导。该论文也没有提及使用微加工技术。东德专利DD282527似乎与该论文有对应关系，但没有把Fischre作为发明人之一。
美国专利NO．4，484，987涉及一种有线性响应的葡萄糖传感器，其基本概念是提供一个带有一个亲水性基底的薄层，在该基底中有一些憎水性的区域，葡萄糖可以透过亲水区而不能透过憎水区，而氧则能透过这两种区域(见该专利图1的说明)。在该专利图4所示的另一个实施例中，有一个含有一些分开的小开口的憎水层，葡萄糖分子可以穿过这些小开口。不过，该专利没有关于如何控制这些开口的大小或位置的教导，也没有提及微加工技术。
美国专利NO．4，650，547公开了一种葡萄糖传感器，其中在一个亲水的含酶层上设置了一个憎水、可渗气体的膜，并且只有憎水层的周边或周围的侧表面才暴露于样品中(图5)。葡萄糖只能从周边进入憎水层并沿着平行于层面的平面扩散，而氧则能通过憎水层的整个表面提供(第6列第三行)。
Anal Chem(分析化学)第57卷第2351页(1985)提供了关于制做一个有关圆筒装置的教导，其中在一个铂丝电极与一个渗气圆筒形镀层之间的间隙中充满了一种酶凝胶。然而没有关于微加工技术的教导。美国专利NO．4，890，620涉及一种基于用一对传感器进行差分测量的类似结构和方法。美国专利NO．4，703，756中公开了一种可供插入使用的同类装置。
关于乳酸脂和肌酸酐传感器的文献相对地比较少。在Clin．Chem(医疗化学)第29卷第51页(1983)中提出了一种电流测量肌酸酐传感器，其中利用三种酶的耦合产生了过氧化氢。该论文也包含了差分测量，其中一个传感器测量肌酸，另一个传感器测量肌酸加上肌酸酐。传感器是用醋酸纤维素-戊二醛方法制做的。Anal Chem等67卷第2776页(1995)教导用电聚合方法使肌酸酐酶附着在一个电极上。在Anal Chim Acta(分析化学学报)第325卷第161页(1996)中则使用了聚硫酸盐(氨基甲烷)水凝胶。上述这些文献都没有关于采用微加工技术的教导。不过，在Anal Chim Acta第319卷第335页(1996)中公开了用微分配法(microdispensing)在由微加工技术制做的电极上形成酶凝胶层。
尽管以美国专利NO．5，200，052和NO．5，096，669为代表的化验用传感器取得了最新的明显的进度，但仍然在该领域中存在着改进微制做技术和更好地控制被分析物流量的需要。还存在着减少或排除干扰素分子对传感器测量的影响的需要。
授予i-STAT公司的美国专利NO．5，200，051描述了用微加工制做的传感器测量葡萄糖，其中采用一个薄而连续的由硅共聚物制做的被分析物衰减(AA)层去覆盖在含酶层上。这样的膜要让氧自由地透过而葡萄糖则很少透过。这使得能对全部范围的血液葡萄糖浓度给出线性响应。正如该专利所清楚表明的，虽然通常血液中氧含量较低，但仍需要符合化学方程比例的量来支持酶反应。用上述的膜即可达到这一目的。该专利从第12列的第57行开始讨论了微加工制做的被分析物衰减层的一般性质，从第38列的第19行开始对此有更详细的说明。从第58列第5行开始讨论了AA层的腐蚀处理。该专利的图7A和8A示出了用于测量葡萄糖的带有暴露周边的结构，但是葡萄糖是通过一个多硅氧烷共聚物层传输的。
在上述NO．5，200，051专利之前，在临床设施中还没有使用过完全微加工制做的传感器，也即没有使用过用薄膜技术和微加工技术统一批量生产的传感器。该专利表明，批量生产具有商业价值的生物传感器所涉及的复杂程度，要远比一般了解本技术领域的人们曾经认为的大得多。其中主要的关键是，当时已有的商用微加工技术方法难以兼容于生物传感器所固有物理化学处理苛刻要求。
Elaccion的论文(M．Electronics 1986，June 2，26-30)描述了当时微传感器最新技术状况，并简述了一些活跃的研究领域，包括对一些特定离子、气体和生物物质的探测。注意到了场效应晶体管(FET)的进展，讨论了当时制做方法的问题和局限性。
指出这样一个事实也是重要的：目前的临床医生常常要求化验例如全血这样的复杂生物液体的一个或多个成份。目前，这种化验要求对全血进行一些处理，例如过滤和离心分离，以防止仪器的污染或简化后续的测量。经常的做法是把血液样品送交给一个非现场的中央实验室并在那里进行化验。这样患者和医生不能及时得到有价值的信息，在多数情况中需要等待几个小时，有时要几天。显然，如果能对未稀释的样品进行化验，并且如果能够有可实时测量的仪器或传感器，那么其好处是明显的。现在利用美国专利NO．5，096，669(授予i-STAT公司)所描述的现场(point-of-care)血液分析系统就可以做到这一点。
尽管以美国专利NO．5，200，051和NO．5，096，669为代表的化学传感器技术取得了最新和明显的进展，但仍然在该领域中存在着改进微加工技术和更好地控制被化验物流量的需要。还存在着减少或排除干涉素分子对传感器测量的影响的需要。
本发明公开的内容
于是，本发明的一个方向是提供一种能精密控制被分析物扩散率或流量的化学传感器。
本发明的另一个方面是提供一种化学传感器，其中含有一个带有一个或多个开口的层，用于控制扩散流量率和进入一个含酶层的共反应物与被分析物的化学份量的比例。
本发明的另一个方面是提供一种传感器，其输出特性不受含在样品中的共反应物的浓度的限制，并且其中传感器的响应在样品一般所含被分析物的整个浓度范围内都基本上是线性的。
本发明的另一个方面是提供一种化学传感器，它是专用的并能在干燥状态下保存，但当接触到一种标定剂液体时即可快速的湿润。
本发明的又一个方面是提供一种化学传感器，它能在物理尺寸和输出特性方面以高度的装置间的一致性制做。
本发明的再一个方面是提供一种化学传感器，它含有一个微加工制做的具有受控几何形状和特性的扩散层或阻挡层，该层对于一种选定的被分析物分子具有可渗透性，设置在一个微加工制做的开口与一个含有能与被分析物分子相互作用的催化剂(可任选为酶)的层之间。
本发明的再一个方面是提供一种化学传感器，它含有一个能在干扰素到达含酶层之前滤除掉干扰素的特殊滤层。
本发明的再一个方面是提供一种化学传感器，它是专用的并能置入一个一次性卡盒，用于在病床旁边或非现场测试血液样品。
本发明的再一个方面是提供一种化学传感器，它利用了电化学、光学和其他传感技术，并能基本上用平面制做技术制做，例如是一种声波传感器。
本发明的再一个方面是提供一种制做上述化学传感器的方法。
上述各个方面以及下面将更充分地提出的其他方面都是用一种微加工技术制做的装置实现的，该装置用于探测一个液体样品中的一种被分析物分子，在该液体样品中含有一种共反应物，例如氧，该装置包括：一个传感元件；一个第一层，其第一侧与上述传感元件表面相接触，该第一层包括一个支持基底(matix)，其中至少含有一种能催化上述被分析物和共反应物转换成一个可被传感元件探测的反应产物的酶；一个与第一层相接触的第二层，该第二层允许被分析物分子和共反应物的传输；以及一个第三层，它覆盖了第一层和第二层，该第三层对于共反应物是可渗透的，但对被分析物分子基本上是不可渗透的，它至少含有一个穿过它的微加工制做的开口，该开口使被分析物能受控地向第一层传输。
附图的简单说明：
为字充分地理解本发明，应该结合附图阅读下面的详细说明，在附图中：
图1是本发明一个实施例的示意图，它说明这样一种结构，其中被酶作用物(被分析物分子)仅能通过一个端面扩散层进入含酶层，而氧(共反应物)则通过一个渗气层进入含酶层。
图2是说明另一个实施例的示意图，其中被酶作用物仅能通过一个端面干扰素去除层进入含酶层，而氧则通过一个渗气层进入含酶层。
图3是说明另一个实施例的示意图，其中被酶作用物仅通过一个端面干扰素去除和扩散层进入含酶层，而氧则通过一个渗气层进入含酶层。
图4是说明本发明一个实施例的示意图，其中被酶作用物仅能通过一个端面干扰素去除和扩散层进入含酶层，而氧则通过一个渗气层进入含酶层。在该实施例中干扰素去除层延伸到了渗气层的外面。
图5是说明另一个实施例的示意图，其中被酶作用物仅能通过一个开设在渗气层中的针孔开口或狭缝开口和扩散层进入含酶层，而氧则通过渗气层进入含酶层。
图6是说明另一个实施例的示意图，其中被酶作用物仅能通过一个开设在渗气层中的针孔开口或狭缝开口和干扰素去除层进入含酶层，而氧则通过渗气层进入含酶层。
图7是说明另一个实施例的示意图，其中被酶作用物仅能通过一个开设在渗气层中的针孔开口或狭缝开口和干扰素去除层及扩散层进入含酶层，而氧则通过渗气层，而氧则通过渗气层进入含酶层。
图8是说明另一个实施例的示意图，其中被酶作用物仅能通过一个开设在渗气层中的针孔开口或狭缝开口和扩散层进入含酶层，而氧则通过渗气层进入含酶层。
图9是示出图3实施例对肌酸和肌酸酐的响应的图，其中干扰素去除层设计成能去除肌酸。该图表明对生理学范围内的等摩尔肌酸酐和肌酸浓度的响应基本上是线性的，并且表明约90％的肌酸已被去除。注意，增加去除层的长度和酶载量可以进一步改善对肌酸的去除，从而提高该装置对肌酸酐的专一性。
图10是示出对于实际的患者采集的血样，图3实施例与非微加工制做的可购得的肌酸酐化验器的对比的图。这些数据表面新的装置能给出等价的结果因而可临床应用。数据是根据美国专利NO．5，112，455的教导而获得的。
图11是示出本发明的一种乳酸脂传感器的响应的图。
图12是示出对于全血液样品本发明乳酸脂传感器与一种乳酸脂化验器的相关性的图。
优选实施例的详细说明
本发明涉及可用于测量各种液体中的组份(被分析物)的完全微加工制做的化学传感器。虽然下面的详细说明都涉及把化学传感器应用于测量例如血液等生物液体中的被分析物，但应该理解，本发明同样也涵括了非生物应用中的传感器使用。类似地，“被分析物”一词也应广义地理解为包括了含在或溶解于液体(包括悬浮液)中的离子性、非离子性物质或分子。下面，“化学传感器”和“生物传感器”两词将可互换地使用。
本发明的微加工处理以能够重复再现和控制重叠结构的尺寸特性的方式，在一个平面基片上制做多层薄膜和相关的结构。在本发明中，这种可重现性和尺寸控制已经在化学传感器批量生产的基片水平上得到实现，其中的化学传感器利用了为把选定的被分析物分子转换成较易探测所需的生物活性宏分子和其他反应物。
本发明还涉及新的电化学化验步骤和新的完全微加制做的生物传感器，后者可用于确定目标生物装置(被分析物)的存在和／或浓度，本发明还涉及这样一种被酶作用物或被分析物，它并非经历直接可探测的电化学氧化或还原过程，而是经历了与一种通常为酶的变换剂的反应，从而产生了电活性浓度的变化或者产生了一种可光学深测的物质。这些变化被测量出来并与目标被分析物的浓度成比例地联系起来。此外，本发明还涉及制做这种传感器的方法。
本发明的完全微加工制做化学传感器包括多个元件。下面是对制做本发明化学传感器的过程的一个总的说明。
传感元件被形成在一个基本为平面的表面上，该表面通常是一个硅基片(硅晶片)或者一个光学透明材料。对于基于光学探测的生物传感器，传感元件可以是其上加上了另外一些层的光学透明表面。在这种表面上提供激励波长和设置光学探测器的方法在本技术领域是众知的。对于基于电化学探测，例如电流探测、电位探测和电导探测的生物传感器，美国专利NO．5，200，051公开了在一个平面表面上微加工制做这些基本传感或传感元件的方法，该专利的全部内容在此引入和作为参考。然后在得到的传感元件上制做另外一些结构，其中可以包含一个半渗透固体膜或一个选择性渗透层，后者能作为对起干扰作用的化学物质的阻挡层，同时又让较小的感兴趣可探测化学成份通过，这些可探测化学成份典型地是一些电活性分子，可以包括分子量的离子物质、氧、过氧化氢和本技术领域已知的小氧化还原剂分子。或者，可探测化学成份也可以是通常用于酶化验并为本技术领域所周知的染料或其他可光学探测的物质。
半渗透固体膜还可以包含这样一些物质、化合物或分子，它们可以用来使基本传感器敏化于预先选定的离子物质(例如氨离子)。最值得注意的是本发明中所描述的支持基底，这种基底具有支持各种生物活性分子所需的物理和化学特性，这些生物活性分子是使给定被分析样品中的特定被分析物在传感元件处转换成可探测和／或可定量测量的物质的主要因素。这里公开了在完全微加工制做生物传感器的某些希望区域上使上述基底定位或成形的技术，该技术能对生产层的尺寸特性进行最优控制，并提供能适应于宽广范围的生物活性分子的灵活性。
此外，本发明还公开了这样一些材料，在本发明生物传感器的一些特定实施例中这些材料被作用作重叠结构，对样品中具有高浓度的选定被分析物的传输起着阻挡层的作用。这种被分析物阻挡(AB)层通过开设一些具有规定尺寸并位于特定位置处的开口来控制被分析物的扩散流量，从而使传感器在宽广的被分析物浓度范围内具有线性的响应。而且，最好是由硅氧烷-非硅氧烷共聚物制成的上叠AB层还能排除掉十分大的分子或者样品中的其他污染成份。这些成份与下面结构的直接接触将造成对生物传感器的干扰或污染，最终降低生物传感器的可靠性。美国专利NO．5，200，051说明了制做AB层的合适材料，其中包括这里给出的硅氧烷-非硅氧烷共聚物。除了这些共聚物之外，可以采用的还有各种聚氨酯、醋酸纤维素、四氟乙烯聚合物、有机负性或正性光致抗蚀剂、聚酰亚胺和可光刻成形的聚酰亚胺。
如果AB层具有合适的结构和组份，它还可以起到渗气膜的作用。在本发明的一些实施例中，这种渗气膜的一个实际优点是仅允许十分小的分子通过。这些分子在被分析物分子被转换成可在传感元件处探测的物质的反应中将起到共反应的作用。
在生物传感器自动化基片水平批量生产的意义上，本发明的AB层是以尺寸、位置和几何形状受控的方式制做在基片或任何插入结构上的，并且其步骤与本发明完全微加工制做的其他步骤是相容的。
除了上述的AB层之外，在一些可用本发明方法制做的薄层中还有一个能起到敏感于分子量的透过膜作用的半渗透固体膜，或者称作选择性渗透层。根据这个膜层的组份和最终的厚度，可以有效地排除分子量超过了某一给定阀值的分子，使之不能进入该膜层和通过膜层扩散。作为这种选择性渗透层的功能和用途的一般例子，分子量约等于或大于120的分子将被一个厚度约为5nm至1Onm的固体膜阻挡。对于厚度约在2nm至50nm范围内的固体膜，可以实现对被排队分子的尺寸以及对能通过固体膜扩散的较小分子的传输速率进行各种程序的控制。当使用某些类型的材料时，选择性渗透层可以薄到1nm或者厚到1OOnm。
在一种电流测量式葡萄糖生物传感器的优选实施例中，在一个硅基片上溅射了一个铱层，然后使用本发明微加工技术使其成形，形成一个电极(直径200μm)作为传感元件。然后根据美国专利NO．5，212，050的方法在该铱电极上成形一个能透过过氧化氢的选择性渗透层，该专利的全部内部在此引用作为参考。然后根据美国专利NO．5，200，051的教导，用旋转甩涂法在该基底上镀以可光刻成形的重铬酸盐明胶和葡萄糖氧化酶的混合物，并通过成形直接在电极上形成一个厚度约为1．Oμm的薄层。其后，形成一个部分地覆盖了含酶层并从含酶层周围伸出50μm的第二个明胶扩散通道(或者厚度约为1．Oμm的层)。然后根据美国专利NO．5，200，051所公开的方法，在上述基片上以旋转甩涂法用硅氧烷-非硅氧烷共聚物形成一个厚的AB层并予以成形，得到一个包围了前两层的层。
不过与美国专利NO．5，200，051中的实施例不同的是，AB层的厚度(例如约1．Oμm)足以排除涂掉直接渗透过该层的可探测葡萄糖。然而氧仍然可自由地渗过这个AB层。然后，用与上述专利所述相同的方法再制做一个由重铬酸盐明胶组成的盖层，所以不同的是采用了一种新型的掩模设计，以便能在AB层中的一些特定位置处形成一些开口。当使用上述专利所公开的标准方法对AB层进行蚀刻时，在AB层的位于扩散阻挡层上方的区域(而不是直接在含酶层上方的区域)中将出现一些小开口直径例如为5μm)葡萄糖可以透过这些开口。若开口为矩形的，则其尺寸最好至少约为0．01μm× 1．0μm；若开口为圆形的，则其直径最好约0．5μm至100μm，直径更好是约从2μm至1Oμm。矩形开口的短边可以从约1μm至约20μm，长边可以约从10μm至3000μm。更好的是，矩形开口的短边约从3μm至12μm，长边约50μm至2000μm。在一个优选实施例中，矩形开口的尺寸约为5μm×1000μm。
这些开口也可以做成为圆环形的，其宽度的变化范围类似于上面给出的直径尺寸。
在某些情况下，希望扩散层的一部分还含有一种或几种可以排除掉某些特定干扰素分子，如抗坏血酸盐和尿酸盐的酶。例如，扩散中可含有抗坏血酸盐氧化酶或尿酸盐酶之类的酶。
如美国专利NO．5，200，051所公开的，本发明的生物传感器可以通过与一个位于装置外部或者设置在铱电极附近的银-氯化银参考电极相结合，以电流的方式工作。美国专利NO．5，112，455公开了激活微加工制做传感器和在水样和全血样品中获得可靠数据的方法。该专利的全部内容在引用作为参考。一般地说，该方法包括，比较带有参考电极的传感器在定标液体和样品液体中的响应，与信号的测量关联起来，然后根据信号关系确定样品液体中被分析物的浓度。这里所描述的装置可以给出静脉全血中可靠的葡萄糖测量，在糖尿病患者血样的全部葡萄糖(被分析物分子)浓度范围内(约1mM～30mM)，静脉全血的氧(共反应物)浓度一般十分低(约50μm)。
对于这些新的装置，使开口的尺寸在x-y两个方向上或仅在其中一个方向上为微米量级都是可以的。例如，开口可以是5μm的圆孔，或者5μm×1000μm的圆环。此外，开口可以直接位于传感元件上方，或者与传感元件相邻，或者通过使AB层小于扩散层从而暴露出后者的外周而形成。
另一种选择是使开口在z-x或z-y方向上。这可以通过把AB层构型为能露出另一层的侧端面。这时另一层的高度(即z方向的厚度)将控制开口一个方向上的尺寸，而暴露出的侧端面长度则控制开口另一个方向上的尺寸。由于这另一层用旋转甩涂法制做在基片上时其厚度可以在O．01μm至2mm的范围内控制(在微加工技术中这是众知的)，所以用这种方法可以制做z方向尺寸小达0．O1μm、x方向尺寸小达1．0μm的z-x或z-y平面内的基本为矩形的开口。这提供了控制被分析物分子到达含酶层的流量的又一种手段。熟练的技术人员可以确定开口的特定尺寸，该尺寸主要取决于希望的被分析物流量和反应的化学方程式。
这种几何布局下的精确尺寸控制只能用微加工技术实现。可以用负性或正性的有机光致抗蚀剂、聚氨脂、醋酸纤维素、聚酰亚胺和可光刻成形的聚酰亚胺之类材料代替硅氧烷-非硅氧烷共聚物，来制做能渗透共反应物但不能渗透被分析物的AB层。对于可光刻成形的材料，可以通过曝光和显影(develope)来直接形成开口。否则就要像前述硅氧烷-非硅氧烷共聚物的情况那样，需要某种成形方法。
除了美国专利NO．5，200，051所描述的重铬酸盐明胶、含氯化铁明胶和其他光学活性材料之外，还有可能用各种其他的水凝胶材料，例如可光刻成形的聚乙烯醇材料，来形成含酶层和扩散层(或干扰素阻挡层)。对于某些酶，例如肌酸酶，扩散层可以保持较高的活性。
适用于生物传感器的一般理论在本技术领域是众知的。例如，美国专利NO．4，484，987公开了一个联系初始浓度与含酶层内浓度的关系式。与该专利不同的是，本发明的实施例包含了一个被分析物扩散层。如果在明胶或聚乙烯醇层中对一种典型被分析物分子的扩散系数D是1O-6cm-2s-1，则扩散长度1=(2Dt)1／2，这意味着这些分子在层平面内第一种(second)可以扩散约10μm。应该指出，扩散系数可以通过调节层中的交联程度来控制，例如基底中光敏中心或交联剂的多少，或者用戊二醛或另外的交联剂进行后处理。增加多孔性和扩散系数的一个方法是在成形之前在基底中加入蛋白素或其他球形蛋白质。这样，通过改变扩散层的长度、厚度和组份，便可能即使在共反应物的量较少时去控制响应时间和装置测量被分析物分子的线性响应范围。例如已经发现，在开口与传感元件上方的含酶层之间采用一个10μm-200μm的平面扩散层是益的。为了得到精密的控制和具有满足商用要求的可重复性的高水平装置，只有采用微加工技术才有可能，而以往技术的方法则不可能实现这一目的。
附图中示出了本发明的几个实施例，在图1所示的第一个实施例中，生物传感器总的由代号10表示。在平面表面14上设置了传感元件12，其上又设置了一个含酶层16。含酶层16和传感元件12的周围是一个扩散层18，它有一个侧端面20。含酶层16和扩散层18上面则设置了一个被分析物阻挡层22。例如葡萄糖或肌酸酐等被分析物和氧都能从侧端面20通过扩散层18扩散。然而被分析物阻挡层22只允许氧(和其他小尺寸分子)通过，而不让包括被分析物在内的较大的分子通过。因此，与被分析物的扩散相比，氧能够通过大得多的面积向含酶层扩散，从而补偿了血液样品中浓度低于被分析浓度的情况，于是在含酶层16处氧与被分析物的浓度基本上符合化学反应的比例。AB层22中含有一个或多个开口(未示出)，使含酶层15和／或扩散层18暴露于被分析物。
图2示出图1生物传感器的一种改型。在该实施例中图11的扩散层18被一个干扰素去除层30所取代，后者含有一种或几种酶或催化剂，它们能与可能会干扰化验的分子发生反应。干扰素去除层30可以用与扩散层18相同的材料构成，从而提供扩散层和干扰素去除层的双重作用。
在一个优选实施例中，图2传感器的各个元件包括：一个含有贵金属电极的传感器，该电极对H2O2的电氧化起着电催化的作用；一个伽玛氨基硅烷层，它起着防止例如抗坏血酸盐和尿酸盐等大于过氧化氢的氧化还原活性剂到达电极表面；一个含酶层，用于把非电化学反应的被分析物分子转换成过氧化氢；一个扩散层；以及一个约0．1μm-2μm厚的AB层，它能防止例如葡萄糖和肌酸酐等被分析物分子直接渗入含酶层，但仍能让氧和水自由地渗透。与标准的葡萄糖处理器一样，建立一个盖层，但它也起着掩模的作用，以便能在某些特定位置处形成开口。当用标准方法蚀刻AB层时，其中将形成一些开口，被分析物分子可以通过这些开口。所以在这个设计中，扩散到含酶层中的被酶作用物将被AB层中开口的数目和大小以及扩散路径的长度所调节。
图3示出的实施例与图1和图2的类似，只是这里同时含有一个扩散层40和一个干扰素去除层42。
图4的实施例也含有分开的扩散层和干扰素去除层，这一点是与图3相似的。不过在该实施例中干扰素去除层50在AB层52和盖层54的侧面伸展，并盖住了盖层54的上表面56的一部分。
在图5的实施例中，AB层60覆盖了含酶层62。穿过盖层66和AB层60开设了一个针孔64，使被酶作用物能与扩散层68接触。在该实施例中，电极66和含酶层62是设置在扩散层68的外侧的。
图6示出一个类似于图5的实施例，只是这里的扩散层被散干扰素去除层70所取代。
图7示出一个结构类似于图5和图6的实施例，但它同时含有干扰素去除层80和扩散层82。
图8实施例中的干扰素去除层90位于盖层92的上面，而其AB层94则覆盖了含酶层96的侧面部分。
处理参数与美国专利NO．5，200，051所公开的相同。铂电极和铱电极(直径200μm-360μm)都经由美国专利NO．5，212，050所述的标准伽玛氨基硅烷处理。葡萄糖氧化酶被固定在厚度为0．1μm-2．0μm的重铬酸盐明胶中。标准的AB层蚀刻时间被优化得能保证对开口既不蚀刻不足，又不蚀刻过度，也即能精确控制开口的直径。
肌酸酐是需要滤除层以去除干扰素的被化验物的一个良好的例子。肌酸酐的测量利用了三种酶把肌酸酐转换成过氧化氢。这三种酶是：CNH(肌酸酐氨基氢化酶，又称肌酸酐酶)、CRH(肌酸氨基氢化酶，又称肌酸酶)和SAO(肌氨酸氧化酶)，它们分别在下述反应中起催化作用。
肌酸酐→肌酸+H2O
肌酸→肌氨酸+尿素
肌氨酸+氧→甘氨酸+甲醛+H2O2
由于血液中自然地既含有肌酸酐又含有肌酸，使反应变得复杂化，所以在肌酸酐能被精确测量之前必须去除原含的肌酸。熟悉本技术领域的人们都可理解，任何到达含酶层的肌酸酐都将在确定肌酸酐时产生错误的背景信号。解决这一问题的方法是生成一个肌酸滤除层作为肌酸酐传感器的一个部分。
例如，图3所示的装置是一个肌酸酐传感器，它含有一个扩散层和一个对肌酸的干扰素去除层。其作用是通过把血液中原含肌酸转换成非干扰物质来防止这种肌酸向含酶层的扩散。该干扰素去除层含有酶CRH、SAO和催化酶(CAT)。后者将过氧化氢转换成水和氧，从而防止过氧化氢扩散到传感元件中。注意，这样的酶组合可让肌酸酐不起反应地扩散穿过滤除层，从而到达含酶层。
在这个例子中，两个层中的酶都被固定在具有苯乙烯吡啶翁群的可光刻成形的聚乙烯醇(PVA-AbQ)中。含酶层被限制在下方铂电极的周边区域内，而扩散层和干扰素去除层则从电极的周边伸出(20μm至50μm)。然后用旋转甩涂法在这两个层上镀以一个AB层(约1μm至2μm)。该AB层的厚度足以防止肌酸酐(和肌酸)渗入含酶层，但仍可让氧和水自由地渗透。然后对AB层成形，使它不再完全包围着滤除层，从而为肌酸酐(和肌酸)提供一条扩散路径，附表中给出了肌酸酐(传感器)的全部微加工制做过程。
在另一个实施例中，为了传感器能可靠地工作，需要在含酶层或滤除层中有除了酶之外的反应剂，例如ATP、丙三醇、氧化还原剂分子和有机染料分子等，这些材料可以用以下任一种方式导入：作为含酶层或滤除层基底淀积处理的一部分；在形成了这两个层之后但在淀积AB层之前注入；在形成了开口之后通过它们吸收；或者甚至在传感器与样品接触之前作为定标过程的一部分而通过这些开口吸收。
乳酸脂的转换是由乳酸脂氧化酶这样的酶催化的，转换后将产生过氧化氢，在铂电极处得到探测。
在一个优选实施例中，铂电极(直径360μm)被镀以一个伽玛氨基硅烷层(前面已有说明)，其上再形成一个含酶层(直径360μm，含有苯乙烯吡啶翁群的聚乙烯醇和乳酸脂氧化酶)。在含酶层上又形成一个扩散层(直径560μm，厚度1．0μm)，该扩散层伸展到含酶层边界之外。最后形成一个硅氧烷-非硅氧烷层，使之包围上述整个结构，但中间留有一个居中的环形开口(宽度40μm)，让乳酸脂能进入含酶边界外界40μm的扩散层。图11表明，在生物样品内可能乳酸脂浓度范围内，该传感器对于水样样品的响应基本上是线性的。图12表明，该传感器对全血样品给出的结果与市场上的乳酸脂化验器的结果之间有良好的相关性。
对于熟悉本技术领域的人们来说，基于本公开的其他各种有关
实施例将是显然的。

Claims (48)

1、一种用于探测含有共反应物的样品中的一种被分析物分子的微加工制做装置，它包括：
(a)一个传感元件；
(b)一个与上述传感元件的表面相接触的第一层，上述第一层包括一个含有至少一种催化剂的支持基底，该催化剂能催化上述被分析物和共反应物转换成一种可被上述传感元件探测的反应产物；
(c)一个与上述第一层相接触的第二层，该第二层能传输上述被分析物分子和共反应物；以及
(d)一个覆盖了上述第一和第二层的第三层，上述第三层对于其反应物是可渗透的，但对上述被分析物分子基本是不可渗透的，该第三层至少含有一个穿过它的微加工制做开口，该开口允许上述被分析物传输到上述第一层。
2、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第二层伸展超出了第一层的周边。
3、根据权利要求1的微加工制做装置，其中上述第三层中的至少一个开口延伸到第一层上。
4、根据权利要求1的微加工制做装置，其中开口位于第三层的平面内。
5、根据权利要求1的微加工制做装置，其中开口位于第二层的周边中。
6、根据权利要求5的微加工制做装置，其中第二层中的开口至少约为0．01μm×1．0μm。
7、根据权利要求1的微加工制做装置，其中上述第三层中的至少一个开口伸展到第二层的一个表面处。
8、根据权利要求1的微加工制做装置，它在上述第三层中含有多个开口。
9、根据权利要求8的微加工制做装置，其中多个开口基本上都是圆形的。
10、根据权利要求1的微加工制做装置，其中开口的直径从约0．5μm至约100μm。
11、根据权利要求1的微加工制做装置，其中上述开口的直径从约2μm至约10μm。
12、根据权利要求1的微加工制做装置，其中上述开口的直径约为5μm。
13、根据权利要求1的微加工制做装置，其中开口是矩形的。
14、根据权利要求13的微加工制做装置，其中开口的短边从约1μm至约20μm，长边从约10μm至约3000μm。
15、根据权利要求13的微加工制做装置，其中开口的短边从约3μm至约12μm，长边从约50μm至约2000μm。
16、根据权利要求13的微加工制做装置，其中开口的短边约5μm，长边约1000μm。
17、根据权利要求1的微加工制做装置，其中多个开口基本上都是圆环形的。
18、根据权利要求7的微加工制做装置，它包括多个延伸到第二层一个表面上的开口。
19、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第一层包括一种可光刻成形的材料，其基底成份从下述材料中选出：蛋白质材料、明胶、水凝胶、亲水性有机聚合物、和聚乙烯醇；其光敏活性材料从下述材料中选出：重铬酸盐、氯化铁、苯乙烯吡啶翁盐、和Stilbizonium盐。
20、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第二层包括一种可光刻成形的材料，其基底成份从下述材料中选出：蛋白质材料、明胶、水凝胶、亲水性有机聚合物、和聚乙烯醇，其光敏活性材料从下述材料中选出：重铬酸盐、氯化铁、苯乙烯吡啶翁盐、和Stilbizonium盐。
21、根据权利要求1的微加工制做装置，其中催化剂是酶或几种酶的组合。
22、根据权利要求21的微加工制做装置，其中酶或酶的组合是从下述酶中选出的：葡萄糖氧化酶、乳酸脂氧化酶、丙酮酸脂氧化酶、胆甾醇氧化酶、胆红素氧化酶、肌氨酸氧化酶、肌酸酶、和肌酸酐酶胆甾醇脂酶。
23、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第二层包括一个可光刻成形的明胶层或聚乙烯醇层。
24、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第三层是从下述材料中选出的：硅共聚物、聚氨酯、醋酸纤维素、硅氧烷-非硅氧烷共聚物、四氟乙烯聚合物、有机负性光致抗蚀剂、有机正性光致抗蚀剂、聚酰亚胺、或可光刻成形的聚酰亚胺。
25、根据权利要求1的微加工制做装置，其中共反应物是氧。
26、根据权利要求21的微加工制做装置，其中被分析物分子是从下述物质分子中选出的：葡萄糖、肌酸、胆甾醇、乳酸脂、丙酮酸脂、肌氨酸、或胆红素。
27、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第一层的厚度从约0．01μm至约2mm，第二层的厚度从约O．01μm至约2mm，第三层的厚度从约0．01μm至约2mm。
28、根据权利要求1的微加工制做装置，其中催化反应产生一种可电化学探测的反应产物。
29、根据权利要求28的微加工制做装置，其中可纯化学探测的反应产物是从下述产物中选择的：氧、过氧化氢、氧化还原剂、二氧化碳、氢离子、钾离子、钠离子、氨离子、钙离子、氟离子。
30、根据权利要求1的微加工制做装置，其中传感元件是一个电流计电极、电位计电极、或电导计电极。
31、根据权利要求1的微加工制做装置，其中催化反应产生一种可光学探测的反应产物。
32、根据权利要求1的微加工制做装置，其中上述传感元件是一个光学探测器。
33、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第二层完全覆盖、部分覆盖、或邻接第一层的侧端面。
34、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第二层中含有一种或几种用来把一种或几种干扰素转换成非干扰物质的反应剂。
35、根据权利要求1的微加工制做装置，其中第二层中一个不直接与第一层相接触的部分含有一种或几种用来把一种或几种干扰素转换成非干扰物质的反应剂。
36、根据权利要求34或35的微加工制做装置，其中一种或几种反应剂是从下述反应剂中选出的：抗坏血酸盐氧化酶、尿素酶、肌氨酸氧化酶、肌酸酶、过氧化氢酶(catalase)、胆红素氧化酶、乳酸脂氧化酶、丙酮酸脂氧化酶、和葡萄糖氧化酶。
37、一种制做用于探测一个含氧液体样品中的一种被分析物分子的平面型微加工制做装置的方法，它包括：
在一个平面表面上用微加工技术制做一个传感元件；
在上述传感元件上用微加工技术制做一个包括一种酶和支持基底的第一层，上述酶以一种能在上述传感元件处被探测到的方式转换上述被分析物和氧；
在上述第一层上用微加工技术制做一个第二层，该第二层对被分析物分子和氧都是可渗透的；
在上述第一层上制做一个第三层，该第三层包括一种对氧有渗透性而对上述被分析物没有透透性的聚合物；
在上述第三层上制做一个可光刻成形的层；
通过一个掩模对上述可光刻成形的层中的预定位置处形成一个或几个几何形状受到控制的开口；
对上述图案显影；
用一种腐蚀剂接触上述可光刻成形的层，该腐蚀剂能蚀透上述第三层从而产生一个含有一个或几个位于预定位置处的其几何形状受到控制的微加工制做开口，这一个或几个开口允许上述被分析物传输到上述第一层上。
38、根据权利要求37的方法，其中第一层包括一种可光刻成形的材料，其基底成份从下述材料中选出：蛋白质材料、明胶、水凝胶、亲水性有机聚合物和聚乙烯醇；其光敏活性材料从下述材料中选出：重铬酸盐、氯化铁、苯乙烯吡啶翁盐和Stilbizonium盐。
39、根据权利要求37的方法，其中第二层包括一种可光刻成形的材料，其基底成份从下述材料中选出：蛋白质材料、明胶、水凝胶、亲水性有机聚合物和聚乙烯醇；其光敏活性材料从下述材料中选出：重铬酸盐、氯化铁、苯乙烯吡啶翁盐和Stilbizonium盐。
40、根据权利要求37的方法，其中酶或几种酶的组合从下述酶中选出：葡萄糖氧化酶、乳酸脂氧化酶、胆甾醇氧化酶、胆红素氨化酶、肌氨酸氧化酶、肌酸酶和肌酸酐酶胆甾醇酯酶。
41、根据权利要求37的微加工制做器件，其中第三层从下述材料中选出：硅共聚物、聚胺酯、醋酸纤维素、硅氧烷-非硅氧烷共聚物、四氟乙烯聚合物，有机负性光致抗蚀刻，有机正性光致抗蚀剂、聚酰亚胺或可光刻成形的聚酰亚胺。
42、根据权利要求37的方法，其中被分析物分子从下述物质分子中选出：葡萄糖、肌酸、胆甾醇、乳酸脂、丙酮酸脂、肌氨酸或胆红素。
43、一种制做用于探测一个含氧液体样本中的被分析物分子的平面型微加工制做装置的方法，它包括：
在一个平面表面上用微加工技术制做一个传感元件；
在上述传感元件上用微加工技术制做一个包括一种酶和支持基底的第一层，上述酶以一种能在上述传感元件处理被探测到的方式转换上述被分析物和氧；
在上述第一层上用微加工技术制做一个第二层，该第二层对被分析物分子和氧都是可渗透的；
在上述第一层上制做一个可光刻成形的第三层，该第三层对氧是可渗透的，但对上述被分析物是不可渗透的；
通过一个掩模对上述可光刻成形的层曝光，上述掩模含有一个图案，用于形成一个或几个位于预定位置处的其身体形状受到控制的开口；
对上述图案显影，以产生一个含有一个或几个位于预定位置处的其几何形状受到控制的微加工制做开口的第三层，这一个或几个开口能允许上述被分析物传输到上述第一层上。
44、根据权利要求43的方法，其中第一层包括一种可光刻成形的材料，其基底成份从下述材料中选出：蛋白质材料、明胶、水凝胶、亲水性有机聚合物和聚乙烯醇；其光敏活性材料以下述材料中选出：重铬酸盐，氯化铁、苯乙烯吡啶翁盐和Stilbizonium盐。
45、根据权利要求43的方法，其中第二层包括一种可光刻成形的材料，其基底成份从下述材料中选出：蛋白质材料、明胶、水凝胶、亲水性有机聚合物和聚乙烯醇；其光敏活性材料以下述材料中选出：重铬酸盐，氯化铁、苯乙烯吡啶翁盐和Stilbizonium盐。
46、根据权利要求43的方法，其中酶或几种酶的组合从下述酶中选出：葡萄糖氧化酶，乳酸脂氧化酶、丙酮酸脂氧化酶、胆甾醇氧化酶、胆红素氧化酶、肌氨酸氧化酶、肌酸酶和肌酸酐胆留酯酶。
47、根据权利要求43的微加工制做装置，其中第三层从下述材料中选出：硅共聚物、聚氨酯、醋酸纤维素、硅氧烷-非硅氧烷共聚物、四氯乙烯聚合物、有机负性光致抗蚀刻、有机正性光致抗蚀刻、聚酰亚胺或可光刻成形的聚酰亚胺。
48、根据权利要求43的方法，其中被分析物分子从下述物质分子中选出：葡萄糖、肌酸、胆甾醇、乳酸脂、丙酮酸脂、肌氨酸或胆红素。
CN99803465A 1998-01-23 1999-01-21 基于微加工制做开口的传感器 Pending CN1292086A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/012,579 US6030827A (en) 1998-01-23 1998-01-23 Microfabricated aperture-based sensor
US09/012,579 1998-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1292086A true CN1292086A (zh) 2001-04-18

Family

ID=21755630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99803465A Pending CN1292086A (zh) 1998-01-23 1999-01-21 基于微加工制做开口的传感器

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6030827A (zh)
EP (1) EP1057010B1 (zh)
JP (1) JP3826189B2 (zh)
KR (1) KR20010040357A (zh)
CN (1) CN1292086A (zh)
AT (1) ATE443859T1 (zh)
AU (1) AU754095B2 (zh)
CA (1) CA2318161C (zh)
DE (1) DE69941449D1 (zh)
ES (1) ES2333831T3 (zh)
WO (1) WO1999038003A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104792832A (zh) * 2015-04-16 2015-07-22 三诺生物传感股份有限公司 一种胆红素电化学传感器及其制备方法
CN106556635A (zh) * 2015-09-30 2017-04-05 意法半导体股份有限公司 用于感测汗液中的分析物的生物传感器及其制造方法
CN107110874A (zh) * 2014-09-26 2017-08-29 雅培医护站股份有限公司 用于测定流体样品中的凝固的传感器
CN109310378A (zh) * 2016-05-13 2019-02-05 博卡赛恩斯公司 分析物传感器
CN110028670A (zh) * 2019-04-11 2019-07-19 明士新材料有限公司 低介电损耗负性光敏聚酰胺酸酯树脂、树脂组合物、其制备方法及应用
CN111278356A (zh) * 2017-06-23 2020-06-12 博卡赛恩斯公司 分析物传感器
CN113518584A (zh) * 2019-01-28 2021-10-19 美国雅培糖尿病护理公司 检测肌酐的分析物传感器和感测方法
US11156620B2 (en) 2014-09-26 2021-10-26 Abbott Point Of Care Inc. Microfabricated device with micro-environment sensors for assaying coagulation in fluid samples

Families Citing this family (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811037B2 (en) 1996-07-11 2004-11-02 Fraunhofer-Fesellschaft Zur Forderung Derangewandten Forschung E.V. Sensor and/or separating element and process for the production and use thereof
US8527026B2 (en) 1997-03-04 2013-09-03 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US9155496B2 (en) 1997-03-04 2015-10-13 Dexcom, Inc. Low oxygen in vivo analyte sensor
US7899511B2 (en) 2004-07-13 2011-03-01 Dexcom, Inc. Low oxygen in vivo analyte sensor
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
AU9599498A (en) 1997-09-30 1999-04-23 M-Biotech, Inc. Biosensor
US6036924A (en) 1997-12-04 2000-03-14 Hewlett-Packard Company Cassette of lancet cartridges for sampling blood
US6391005B1 (en) 1998-03-30 2002-05-21 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth
EP0995803A3 (en) * 1998-10-20 2001-11-07 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Sample treating kit and sample treating method using the same for analysis with a biosensor
JP4246396B2 (ja) * 1998-10-31 2009-04-02 イエロー・スプリングス・オプティカル・センサー・カンパニー・ピーエルエル Ｃｏ２センサ用のセンサカプセル
US6283938B1 (en) * 1999-05-04 2001-09-04 Mcconnell Daniel E. Medicating bandage and controllable permeable membrane
US6475750B1 (en) 1999-05-11 2002-11-05 M-Biotech, Inc. Glucose biosensor
JP4801301B2 (ja) * 1999-06-18 2011-10-26 アボット ダイアベティス ケア インコーポレイテッド 物質移動が制限された生体内分析物センサー
JP2003517588A (ja) * 1999-08-27 2003-05-27 エム−バイオテック インコーポレイテッド グルコースバイオセンサ
US6343225B1 (en) * 1999-09-14 2002-01-29 Implanted Biosystems, Inc. Implantable glucose sensor
US6540675B2 (en) * 2000-06-27 2003-04-01 Rosedale Medical, Inc. Analyte monitor
US6602401B1 (en) * 2000-11-01 2003-08-05 Rosemount Analytical Inc. Amperometric sensor for low level dissolved oxygen with self-depleting sensor design
US8372139B2 (en) 2001-02-14 2013-02-12 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. In vivo sensor and method of making same
US8641644B2 (en) 2000-11-21 2014-02-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means
JP4517498B2 (ja) * 2000-11-24 2010-08-04 パナソニック株式会社 バイオセンサ
US6896793B2 (en) * 2001-03-07 2005-05-24 Instrumentation Laboratory Company Liquid junction reference electrode and methods of use thereof
JP4517527B2 (ja) * 2001-03-29 2010-08-04 パナソニック株式会社 バイオセンサ
DE10119036C1 (de) * 2001-04-18 2002-12-12 Disetronic Licensing Ag Tauchsensor zur Messung der Konzentration eines Analyten mit Hilfe einer Oxidase
US6613379B2 (en) 2001-05-08 2003-09-02 Isense Corp. Implantable analyte sensor
US6872297B2 (en) * 2001-05-31 2005-03-29 Instrumentation Laboratory Company Analytical instruments, biosensors and methods thereof
US6960466B2 (en) * 2001-05-31 2005-11-01 Instrumentation Laboratory Company Composite membrane containing a cross-linked enzyme matrix for a biosensor
US6652720B1 (en) 2001-05-31 2003-11-25 Instrumentation Laboratory Company Analytical instruments, biosensors and methods thereof
US6896778B2 (en) * 2001-06-04 2005-05-24 Epocal Inc. Electrode module
US7214300B2 (en) * 2001-06-04 2007-05-08 Epocal Inc. Integrated electrokinetic devices and methods of manufacture
US7025774B2 (en) 2001-06-12 2006-04-11 Pelikan Technologies, Inc. Tissue penetration device
US8337419B2 (en) 2002-04-19 2012-12-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US7682318B2 (en) 2001-06-12 2010-03-23 Pelikan Technologies, Inc. Blood sampling apparatus and method
EP1404234B1 (en) 2001-06-12 2011-02-09 Pelikan Technologies Inc. Apparatus for improving success rate of blood yield from a fingerstick
DE60234598D1 (de) 2001-06-12 2010-01-14 Pelikan Technologies Inc Selbstoptimierende lanzettenvorrichtung mit adaptationsmittel für zeitliche schwankungen von hauteigenschaften
US7749174B2 (en) * 2001-06-12 2010-07-06 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for lancet launching device intergrated onto a blood-sampling cartridge
US9427532B2 (en) 2001-06-12 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
ATE485766T1 (de) 2001-06-12 2010-11-15 Pelikan Technologies Inc Elektrisches betätigungselement für eine lanzette
US7981056B2 (en) 2002-04-19 2011-07-19 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
US9226699B2 (en) 2002-04-19 2016-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface
US9795747B2 (en) 2010-06-02 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods and apparatus for lancet actuation
US20030032874A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US7244393B2 (en) 2001-12-21 2007-07-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Diagnostic device and system
US7004928B2 (en) * 2002-02-08 2006-02-28 Rosedale Medical, Inc. Autonomous, ambulatory analyte monitor or drug delivery device
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
US8364229B2 (en) * 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7828728B2 (en) * 2003-07-25 2010-11-09 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7101472B2 (en) * 2002-03-13 2006-09-05 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Microfluidic ion-selective electrode sensor system
US7407570B2 (en) * 2002-03-13 2008-08-05 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Disposable, self-administered electrolyte test
US7909778B2 (en) 2002-04-19 2011-03-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7717863B2 (en) 2002-04-19 2010-05-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8221334B2 (en) 2002-04-19 2012-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US8360992B2 (en) 2002-04-19 2013-01-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US9248267B2 (en) 2002-04-19 2016-02-02 Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh Tissue penetration device
US8267870B2 (en) 2002-04-19 2012-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation
US8784335B2 (en) 2002-04-19 2014-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling device with a capacitive sensor
US7371247B2 (en) 2002-04-19 2008-05-13 Pelikan Technologies, Inc Method and apparatus for penetrating tissue
US7648468B2 (en) * 2002-04-19 2010-01-19 Pelikon Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7291117B2 (en) 2002-04-19 2007-11-06 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7229458B2 (en) 2002-04-19 2007-06-12 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8579831B2 (en) 2002-04-19 2013-11-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US9314194B2 (en) 2002-04-19 2016-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US7547287B2 (en) 2002-04-19 2009-06-16 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7892185B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US8702624B2 (en) 2006-09-29 2014-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Analyte measurement device with a single shot actuator
US7175642B2 (en) 2002-04-19 2007-02-13 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
US7976476B2 (en) 2002-04-19 2011-07-12 Pelikan Technologies, Inc. Device and method for variable speed lancet
US7892183B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US7901362B2 (en) 2002-04-19 2011-03-08 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7232451B2 (en) 2002-04-19 2007-06-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7226461B2 (en) 2002-04-19 2007-06-05 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with sterility barrier release
US7491178B2 (en) 2002-04-19 2009-02-17 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7297122B2 (en) 2002-04-19 2007-11-20 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7331931B2 (en) 2002-04-19 2008-02-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7674232B2 (en) 2002-04-19 2010-03-09 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US9795334B2 (en) 2002-04-19 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7226978B2 (en) * 2002-05-22 2007-06-05 Dexcom, Inc. Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors
US20040018577A1 (en) * 2002-07-29 2004-01-29 Emerson Campbell John Lewis Multiple hybrid immunoassay
US9237865B2 (en) * 2002-10-18 2016-01-19 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensors and methods for making and using them
KR100508114B1 (ko) * 2002-10-22 2005-08-19 한국전자통신연구원 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법
US7638228B2 (en) 2002-11-27 2009-12-29 Saint Louis University Enzyme immobilization for use in biofuel cells and sensors
US7842234B2 (en) * 2002-12-02 2010-11-30 Epocal Inc. Diagnostic devices incorporating fluidics and methods of manufacture
US7767068B2 (en) 2002-12-02 2010-08-03 Epocal Inc. Heterogeneous membrane electrodes
US7422903B2 (en) * 2002-12-11 2008-09-09 Instrumentation Laboratory Company Multi-analyte reference solutions
US7265881B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-04 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method and apparatus for measuring assembly and alignment errors in sensor assemblies
US8574895B2 (en) 2002-12-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels
US20040154933A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-12 Instrumentation Laboratory Company Polymeric membranes for use in electrochemical sensors
US20040256227A1 (en) * 2003-02-11 2004-12-23 Jungwon Shin Electrochemical urea sensors and methods of making the same
US7263501B2 (en) 2003-03-11 2007-08-28 I-Stat Corporation Point-of-care inventory management system and method
US7052652B2 (en) * 2003-03-24 2006-05-30 Rosedale Medical, Inc. Analyte concentration detection devices and methods
JP2004343275A (ja) * 2003-05-14 2004-12-02 Murata Mach Ltd 画像処理システム及びスキャナ装置
EP1628567B1 (en) 2003-05-30 2010-08-04 Pelikan Technologies Inc. Method and apparatus for fluid injection
DK1633235T3 (da) 2003-06-06 2014-08-18 Sanofi Aventis Deutschland Apparat til udtagelse af legemsvæskeprøver og detektering af analyt
WO2006001797A1 (en) 2004-06-14 2006-01-05 Pelikan Technologies, Inc. Low pain penetrating
US20070173709A1 (en) * 2005-04-08 2007-07-26 Petisce James R Membranes for an analyte sensor
US9763609B2 (en) 2003-07-25 2017-09-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
JP2007500336A (ja) 2003-07-25 2007-01-11 デックスコム・インコーポレーテッド 電気化学センサーに用いる電極システム
US7651596B2 (en) 2005-04-08 2010-01-26 Dexcom, Inc. Cellulosic-based interference domain for an analyte sensor
US7761130B2 (en) 2003-07-25 2010-07-20 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
JP4708342B2 (ja) 2003-07-25 2011-06-22 デックスコム・インコーポレーテッド 埋設可能な装置に用いる酸素増大膜システム
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
US7722817B2 (en) * 2003-08-28 2010-05-25 Epocal Inc. Lateral flow diagnostic devices with instrument controlled fluidics
US7723099B2 (en) * 2003-09-10 2010-05-25 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with immuno-reference electrode
US7682833B2 (en) * 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
US8282576B2 (en) 2003-09-29 2012-10-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for an improved sample capture device
DE602004026763D1 (de) * 2003-09-30 2010-06-02 Roche Diagnostics Gmbh Sensor mit verbesserter biokompatibilität
EP1680014A4 (en) 2003-10-14 2009-01-21 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS PROVIDING A VARIABLE USER INTERFACE
US20050090607A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Dexcom, Inc. Silicone composition for biocompatible membrane
US8859151B2 (en) * 2003-11-05 2014-10-14 St. Louis University Immobilized enzymes in biocathodes
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
DE602004029092D1 (de) 2003-12-05 2010-10-21 Dexcom Inc Kalibrationsmethoden für einen kontinuierlich arbeitenden analytsensor
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US11633133B2 (en) 2003-12-05 2023-04-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
EP1706026B1 (en) 2003-12-31 2017-03-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture
US7822454B1 (en) 2005-01-03 2010-10-26 Pelikan Technologies, Inc. Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration
US7709134B2 (en) 2004-03-15 2010-05-04 St. Louis University Microfluidic biofuel cell
US8277713B2 (en) 2004-05-03 2012-10-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US8828203B2 (en) 2004-05-20 2014-09-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Printable hydrogels for biosensors
EP1765194A4 (en) 2004-06-03 2010-09-29 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS
US9775553B2 (en) * 2004-06-03 2017-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a fluid sampling device
US8565848B2 (en) 2004-07-13 2013-10-22 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US20060016700A1 (en) 2004-07-13 2006-01-26 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US7946984B2 (en) 2004-07-13 2011-05-24 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
EP2653923A1 (en) 2004-08-11 2013-10-23 Dow Corning Corporation Method for forming semipermeable membranes for sensor applications using photopolymerizable silicone materials
EP1789796B1 (en) * 2004-09-02 2011-05-11 Abbott Point Of Care, Inc. Blood urea nitrogen (bun) sensor
CA2583396C (en) 2004-10-12 2015-06-23 Bayer Healthcare Llc Concentration determination in a diffusion barrier layer
US8652831B2 (en) 2004-12-30 2014-02-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for analyte measurement test time
US20060249381A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Petisce James R Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
US8744546B2 (en) * 2005-05-05 2014-06-03 Dexcom, Inc. Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
US20060281187A1 (en) 2005-06-13 2006-12-14 Rosedale Medical, Inc. Analyte detection devices and methods with hematocrit/volume correction and feedback control
CA2612635C (en) 2005-07-14 2013-03-12 I-Stat Corporation Photoformed silicone sensor membrane
KR101321296B1 (ko) 2005-07-20 2013-10-28 바이엘 헬스케어 엘엘씨 게이트형 전류 측정법 온도 결정 방법
US8801631B2 (en) * 2005-09-30 2014-08-12 Intuity Medical, Inc. Devices and methods for facilitating fluid transport
EP1928304B1 (en) 2005-09-30 2012-10-24 Intuity Medical, Inc. Catalysts for body fluid sample extraction
US9668683B2 (en) 2005-12-27 2017-06-06 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Electrochemical sensor system using a substrate with at least one aperture and method of making the same
US9757061B2 (en) 2006-01-17 2017-09-12 Dexcom, Inc. Low oxygen in vivo analyte sensor
US8052855B2 (en) * 2006-05-11 2011-11-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Carbon nanotube gas sensor and method of manufacturing the same
GB0609493D0 (en) * 2006-05-12 2006-06-21 Oxford Biosensors Ltd Cholesterol sensor
GB0609494D0 (en) * 2006-05-12 2006-06-21 Oxford Biosensors Ltd HDL cholesterol sensor using specific surfactant
JP2009544083A (ja) 2006-07-13 2009-12-10 アイ−スタット コーポレイション 医療データ取得および患者管理のシステムおよび方法
EP1892877B1 (en) * 2006-08-25 2008-12-03 Alcatel Lucent Digital signal receiver with Q-monitor
US20200037874A1 (en) 2007-05-18 2020-02-06 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US20090014340A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-15 Williams John R Devices, systems, and methods for measuring glucose
US8268604B2 (en) * 2007-12-20 2012-09-18 Abbott Point Of Care Inc. Compositions for forming immobilized biological layers for sensing
US8241697B2 (en) * 2007-12-20 2012-08-14 Abbott Point Of Care Inc. Formation of immobilized biological layers for sensing
US8682408B2 (en) 2008-03-28 2014-03-25 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US11730407B2 (en) 2008-03-28 2023-08-22 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8583204B2 (en) 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
WO2009126900A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for analyte detecting device
WO2009145920A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Intuity Medical, Inc. Body fluid sampling device -- sampling site interface
US9636051B2 (en) 2008-06-06 2017-05-02 Intuity Medical, Inc. Detection meter and mode of operation
EP2299904B1 (en) 2008-06-06 2019-09-11 Intuity Medical, Inc. Medical measurement method
US8181531B2 (en) * 2008-06-27 2012-05-22 Edwin Carlen Accessible stress-based electrostatic monitoring of chemical reactions and binding
US20100025238A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them
US8700114B2 (en) 2008-07-31 2014-04-15 Medtronic Minmed, Inc. Analyte sensor apparatuses comprising multiple implantable sensor elements and methods for making and using them
US9011670B2 (en) * 2008-08-14 2015-04-21 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Three-dimensional metal ion sensor arrays on printed circuit boards
US8216529B2 (en) * 2008-09-15 2012-07-10 Abbott Point Of Care Inc. Fluid-containing pouches with reduced gas exchange and methods for making same
EP2326944B1 (en) 2008-09-19 2020-08-19 Dexcom, Inc. Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors
US20100187132A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-29 Don Alden Determination of the real electrochemical surface areas of screen printed electrodes
CA2749041C (en) 2008-12-31 2019-09-03 Abbott Point Of Care Inc. Method and device for immunoassay using obligonucleotide conjugates
US9375169B2 (en) 2009-01-30 2016-06-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system
US8084272B2 (en) 2009-03-25 2011-12-27 Abbott Point Of Care Inc. Amelioration of heterophile antibody immunosensor interference
US8389293B2 (en) * 2009-11-17 2013-03-05 Abbott Point Of Care Inc. Reducing leukocyte interference in competitive immunoassays
US8377669B2 (en) 2009-11-17 2013-02-19 Abbott Point Of Care Inc. Reducing leukocyte interference in non-competitive immunoassays
EP3106871B1 (en) 2009-11-30 2021-10-27 Intuity Medical, Inc. A method of verifying the accuracy of the operation of an analyte monitoring device
EP2512677B1 (en) * 2009-12-18 2018-08-15 Abbott Point Of Care, Inc. Integrated hinged cartridge housings for sample analysis
US8660628B2 (en) * 2009-12-21 2014-02-25 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensors comprising blended membrane compositions and methods for making and using them
US8965476B2 (en) 2010-04-16 2015-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
EP2559380B1 (en) * 2010-04-16 2019-06-05 ARKRAY, Inc. Sensor and method for removal of interfering substance
US8476079B2 (en) 2010-04-30 2013-07-02 Abbott Point Of Care Inc. Reagents for reducing leukocyte interference in immunoassays
US8394325B2 (en) 2010-06-14 2013-03-12 Abbott Point Of Care Inc. Magnetic beads for reducing leukocyte interference in immunoassays
CA2803797A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Intuity Medical, Inc. Analyte monitoring methods and systems
US8808532B2 (en) * 2011-01-20 2014-08-19 Medtronic Minimed, Inc Electrode compositions for use with analyte sensors
US8776246B2 (en) 2011-03-11 2014-07-08 Abbott Point Of Care, Inc. Systems, methods and analyzers for establishing a secure wireless network in point of care testing
US8549600B2 (en) 2011-03-11 2013-10-01 Abbott Point Of Care Inc. Systems, methods and analyzers for establishing a secure wireless network in point of care testing
EP3407064B1 (en) 2011-08-03 2020-04-22 Intuity Medical, Inc. Body fluid sampling arrangement
WO2013022778A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ibis Biosciences, Inc. Nucleic acid sequencing by electrochemical detection
US9873119B2 (en) 2011-12-28 2018-01-23 Ibis Biosciences, Inc. Multiple- analyte assay device and system
US9592507B2 (en) 2012-06-22 2017-03-14 Abbott Point Of Care Inc. Integrated cartridge housings for sample analysis
EP2939023B1 (en) 2012-12-28 2019-04-17 Abbott Point of Care Inc. System and method for identifying a hook effect and expanding the dynamic range in point of care immunoassays
KR101490584B1 (ko) * 2013-03-08 2015-02-05 (주) 더바이오 액체/젤 계면을 이용한 전류법 기반의 퍼클로레이트 이온 검출용 칩 센서와 이를 포함하는 검출장치
US9651547B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Abbott Point Of Care Inc. Electrochemical methods and devices for amending urine samples for immunosensor detection
US9488663B2 (en) 2013-03-14 2016-11-08 Abbott Point Of Care Inc. Electrochemical methods and devices for amending urine samples for immunosensor detection
WO2014159615A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbott Point Of Care Inc Thermal control system for controlling the temperature of a fluid
US9562874B2 (en) 2013-03-15 2017-02-07 Abbott Point Of Care Inc. Biosensor with improved interference characteristics
US9249450B2 (en) 2013-03-15 2016-02-02 Abbott Point Of Care Inc. Glutamate oxidase mutagenesis for diagnostic testing
WO2014150876A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Abbott Point Of Care Inc Biosensor structures for improved point of care testing and methods of manufacture thereof
US10729386B2 (en) 2013-06-21 2020-08-04 Intuity Medical, Inc. Analyte monitoring system with audible feedback
US20150122647A1 (en) 2013-11-07 2015-05-07 Medtronic Minimed, Inc. Enzyme matrices for use with ethylene oxide sterilization
US10254237B2 (en) * 2014-06-07 2019-04-09 Ascilion Ab Microfabricated sensor and a method of detecting a component in bodily fluid
EP4043879A1 (en) 2014-09-26 2022-08-17 Abbott Point Of Care Inc Single channel cartridge device for coagulation assays in fluid samples
US9921232B2 (en) 2014-09-26 2018-03-20 Abbott Point Of Care Inc. Ellagic acid formulations for use in coagulation assays
WO2016049552A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Abbott Point Of Care Inc. Cartridge device identification for coagulation assays in fluid samples
WO2016049533A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Abbott Point Of Care Inc. Cartridge device with fluidic junctions for coagulation assays in fluid samples
US10048281B2 (en) 2014-09-26 2018-08-14 Abbott Point Of Care Inc. Cartridge device with segmented fluidics for assaying coagulation in fluid samples
US10987039B2 (en) 2014-12-03 2021-04-27 Stmicroelectronics S.R.L. Microneedle array device and method of making
US11752098B2 (en) * 2017-10-10 2023-09-12 North Carolina State University Core-shell microneedle patch for H2O2 and pH cascade-triggered insulin delivery
EP3814009A1 (en) 2018-06-29 2021-05-05 Abbott Point Of Care, Inc. Cartridge device with bypass channel for mitigating drift of fluid samples
US20230123613A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Medtronic Minimed, Inc. Sensors for 3-hydroxybutyrate detection
US20230172497A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Medtronic Minimed, Inc. Ketone limiting membrane and dual layer membrane approach for ketone sensing

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT369254B (de) * 1981-05-07 1982-12-27 Otto Dipl Ing Dr Tech Prohaska Medizinische sonde
US4484987A (en) * 1983-05-19 1984-11-27 The Regents Of The University Of California Method and membrane applicable to implantable sensor
US4650547A (en) * 1983-05-19 1987-03-17 The Regents Of The University Of California Method and membrane applicable to implantable sensor
SE8305704D0 (sv) * 1983-10-18 1983-10-18 Leo Ab Cuvette
GB8514176D0 (en) * 1985-06-05 1985-07-10 Ici Plc Membrane
US5185256A (en) * 1985-06-21 1993-02-09 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method for making a biosensor
EP0230472B2 (en) * 1985-06-21 2000-12-13 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and method of manufacturing same
GB8522834D0 (en) * 1985-09-16 1985-10-23 Ici Plc Sensor
US4890620A (en) * 1985-09-20 1990-01-02 The Regents Of The University Of California Two-dimensional diffusion glucose substrate sensing electrode
GB8529300D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Ici Plc Membrane
US5352348A (en) * 1987-04-09 1994-10-04 Nova Biomedical Corporation Method of using enzyme electrode
US4759828A (en) * 1987-04-09 1988-07-26 Nova Biomedical Corporation Glucose electrode and method of determining glucose
US4933048A (en) * 1988-02-16 1990-06-12 I-Stat Corporation Reference electrode, method of making and method of using same
US5063081A (en) * 1988-11-14 1991-11-05 I-Stat Corporation Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor
US5200051A (en) * 1988-11-14 1993-04-06 I-Stat Corporation Wholly microfabricated biosensors and process for the manufacture and use thereof
US5112455A (en) * 1990-07-20 1992-05-12 I Stat Corporation Method for analytically utilizing microfabricated sensors during wet-up
JPH04278450A (ja) * 1991-03-04 1992-10-05 Adam Heller バイオセンサー及び分析物を分析する方法
US5262305A (en) * 1991-03-04 1993-11-16 E. Heller & Company Interferant eliminating biosensors
EP0529125B1 (en) * 1991-08-27 1996-07-31 International Business Machines Corporation Method and apparatus for generating high resolution optical images
AU3274693A (en) * 1991-12-31 1993-07-28 Abbott Laboratories Composite membrane
US5514253A (en) * 1994-07-13 1996-05-07 I-Stat Corporation Method of measuring gas concentrations and microfabricated sensing device for practicing same
US5719033A (en) * 1995-06-28 1998-02-17 Motorola, Inc. Thin film transistor bio/chemical sensor
US5696314A (en) * 1996-07-12 1997-12-09 Chiron Diagnostics Corporation Multilayer enzyme electrode membranes and methods of making same
US5804048A (en) * 1996-08-15 1998-09-08 Via Medical Corporation Electrode assembly for assaying glucose

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107110874A (zh) * 2014-09-26 2017-08-29 雅培医护站股份有限公司 用于测定流体样品中的凝固的传感器
CN107110874B (zh) * 2014-09-26 2019-06-04 雅培医护站股份有限公司 用于测定流体样品中的凝固的传感器
US11156620B2 (en) 2014-09-26 2021-10-26 Abbott Point Of Care Inc. Microfabricated device with micro-environment sensors for assaying coagulation in fluid samples
CN104792832A (zh) * 2015-04-16 2015-07-22 三诺生物传感股份有限公司 一种胆红素电化学传感器及其制备方法
CN106556635A (zh) * 2015-09-30 2017-04-05 意法半导体股份有限公司 用于感测汗液中的分析物的生物传感器及其制造方法
CN106556635B (zh) * 2015-09-30 2019-08-27 意法半导体股份有限公司 用于感测汗液中的分析物的生物传感器及其制造方法
CN109310378A (zh) * 2016-05-13 2019-02-05 博卡赛恩斯公司 分析物传感器
CN109310378B (zh) * 2016-05-13 2022-04-26 博卡赛恩斯公司 分析物传感器
CN111278356A (zh) * 2017-06-23 2020-06-12 博卡赛恩斯公司 分析物传感器
CN111278356B (zh) * 2017-06-23 2023-12-05 博卡赛恩斯公司 分析物传感器
CN113518584A (zh) * 2019-01-28 2021-10-19 美国雅培糖尿病护理公司 检测肌酐的分析物传感器和感测方法
CN110028670A (zh) * 2019-04-11 2019-07-19 明士新材料有限公司 低介电损耗负性光敏聚酰胺酸酯树脂、树脂组合物、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2465399A (en) 1999-08-09
WO1999038003A1 (en) 1999-07-29
JP2002501195A (ja) 2002-01-15
ATE443859T1 (de) 2009-10-15
KR20010040357A (ko) 2001-05-15
AU754095B2 (en) 2002-11-07
US6379883B2 (en) 2002-04-30
US20010003045A1 (en) 2001-06-07
EP1057010A4 (en) 2003-03-05
CA2318161A1 (en) 1999-07-29
US6030827A (en) 2000-02-29
ES2333831T3 (es) 2010-03-01
JP3826189B2 (ja) 2006-09-27
CA2318161C (en) 2006-07-04
DE69941449D1 (de) 2009-11-05
EP1057010B1 (en) 2009-09-23
EP1057010A1 (en) 2000-12-06
WO1999038003A9 (en) 1999-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1292086A (zh) 基于微加工制做开口的传感器
Lambrechts et al. Biosensors: microelectrochemical devices
Buerk Biosensors: theory and applications
Huang et al. Aspartate aminotransferase (AST/GOT) and alanine aminotransferase (ALT/GPT) detection techniques
Yotter et al. Sensor technologies for monitoring metabolic activity in single cells-part II: nonoptical methods and applications
US6033866A (en) Highly sensitive amperometric bi-mediator-based glucose biosensor
FI91331C (fi) Sensori
Azevedo et al. Ethanol biosensors based on alcohol oxidase
EP0204468B1 (en) Membrane
JPS6267442A (ja) 酵素電極型のセンサ−
Weltin et al. Multiparametric, Flexible Microsensor Platform for Metabolic Monitoring\(In~ Vivo\)
KR100860958B1 (ko) 광학센서막 부착형 다채널 소형 생물반응기
Sakalauskiene et al. The impact of glucose oxidase immobilization on dendritic gold nanostructures on the performance of glucose biosensors
Duong et al. Ratiometric fluorescent biosensors for glucose and lactate using an oxygen-sensing membrane
Liu et al. Enzyme biosensors for point-of-care testing
Jetmore et al. Detection of acetylcholine at nanoscale NPOE/water liquid/liquid interface electrodes
JP5164656B2 (ja) センサ及びバイオセンサ
Böhm et al. A flow-through amperometric sensor based on dialysis tubing and free enzyme reactors
JP2004301530A (ja) センサ
JPH043500B2 (zh)
Budnikov Biomedical aspects of electrochemical methods of analysis
Tang et al. Optimisation of enzyme electrodes
Onoda “Iontronics” Electrochemistry of biodevices
Karube et al. Microbiosensors and immunosensors
JP2013054042A (ja) センサ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication