CN1390143A - 两亲型前药 - Google Patents

两亲型前药 Download PDF

Info

Publication number
CN1390143A
CN1390143A CN00815508A CN00815508A CN1390143A CN 1390143 A CN1390143 A CN 1390143A CN 00815508 A CN00815508 A CN 00815508A CN 00815508 A CN00815508 A CN 00815508A CN 1390143 A CN1390143 A CN 1390143A
Authority
CN
China
Prior art keywords
prodrug
etoposide
oligomer
chemical compound
peg
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00815508A
Other languages
English (en)
Inventor
N·N·埃克乌里贝
T·A·德亚科诺夫
C·H·普赖斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NOBECOS Inc
Nobex Corp
Original Assignee
NOBECOS Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NOBECOS Inc filed Critical NOBECOS Inc
Publication of CN1390143A publication Critical patent/CN1390143A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明提供含有连接于PEG低聚物/聚合物的治疗用化合物的两亲型前药、将所述前药经口服使其中的一种或多种药物释放穿过血脑屏障进入到中枢神经系统的应用方法。

Description

两亲型前药
本申请属于1999年9月13日递交的60/153,649号美国临时专利申请的部分延续申请，并且本申请要求该申请的优先权。1、发明背景
1.1发明领域
本发明提供含有结合到PEG-低聚物/聚合物的治疗化合物的两亲型前药，把所述前药经口服使其中一种或多种药物释放穿过血脑屏障(BBB)的应用。
1.2背景技术
本发明的背景技术论述如下。1.2.1中枢神经系统(CNS)癌症
据美国癌症协会估计：美国在1999年有16,800人被诊断患有中枢神经系统(CNS)原发性肿瘤，这些人中有13,100人将最终死于其疾病(美国癌症学会，1999)。原发性CNS肿瘤在治疗上是最顽固的癌症。这样的肿瘤很难转移，由于周围组织的压迫和肿瘤浸入到组织引起破坏，其解剖部位引起高的发病率和死亡率。因此，CNS肿瘤细胞经常从肿瘤部位转移到脑的其它部位。这些迁移细胞最终形成再生肿瘤。多种CNS肿瘤也能从非CNS瘤转移引起。
CNS肿瘤的标准治疗包括外科和放射治疗。然而，对于外科治疗来说，完全的外科切除术常常是不可能的。邻近肿瘤的正常脑组织常常对于患者的存活或生活质量非常重要。因此，外科治疗的患者存活率非常低。众所周知，放疗会引发许许多多的问题。
对于CNS肿瘤来说，全身化疗可能是一种有价值的治疗选择，因为其能够对准肿瘤细胞(包括放射和手术不能到达的细胞)的细微沉积物。然而，由于这些试剂不能穿过血脑屏障(BBB)，因此极大地限制了这些试剂在CNS化疗中的应用。许多具有抗肿瘤活性的试剂不能穿过BBB进入到脑实质。另外，尽管在脑肿瘤中会聚集许多已经证明的抗肿瘤剂包括依托泊甙(Kiya，Uozumi等.1992)，这些药物随着离肿瘤的距离而迅速降低(Donelli，Zucchetti等，1992)。为了对整个脑进行有效的治疗，并且为了使肿瘤细胞中的微沉积物能够与药物接触，需要把治疗浓度的抗癌药物转递至整个脑体积的方式。1.2.2 CNS药物释放的屏障
脑中存在血脑屏障，治疗药物释放入CNS必须通过该血脑屏障。此脑屏障系统具有两个主要物质：脉络丛和血脑屏障(BBB)。脉络从把脑脊髓流体(CSF)与血流分离开，BBB把脑空隙流体(ISF)和血液分离开。
BBB的表面积比脉络丛大约1000倍，其是治疗用化合物进入到CNS的主要屏障。BBB作为选择性隔离物，控制CNS和外周循环之间的物质交换。BBB的主要结构是脑毛细血管内壁。脑毛细血管内壁细胞的紧密连接防止循环化合物通过细胞外途径到达脑空隙流体(ISF)。另外，最近有研究表明：基底层水平存在分开的生理学屏障(Kroll等.1998)。BBB的其它独特特性包括：内皮luminal表面缺少细胞内穿孔和饮液细胞泡并且没有静负电荷。
物质穿透BBB的机理通常可以分为主动和被动转运机理。亲脂性分子容易经被动运输或经内皮质膜扩散穿透BBB，而亲水性分子一般需要活性转运系统。许多治疗用化合物穿透BBB的扩散还被大小所抑制。
许多目前存在的药物物质不能克服其结构和代谢障碍以足够有效量进入到BBB。因此，需要这样的药用化合物，其能够是抗癌药物以有效的足够量和足够速率穿透BBB。而且，如果没有可能地变应性制剂成分，许多在理论上由于具有亲脂性而能够穿透BBB的物质不适合经胃肠外或口服给药。本领域需要前药以提高药物的溶解性，所述前药优选能够口服并能够溶解于血流的两亲型药物，其能够提高药物进入到CNS的能力。相反，本领域需要前药通过使亲水性药物产生两亲型药物以增加其亲脂性。而且，需要这样的两亲型前药在体内水解以释放活性母体化合物。1.2.3把治疗用化合物释放至CNS的策略
现有技术中为了使治疗用化合物穿透血脑屏障已经作出了许多尝试，并且取得了各种程度的成功。这样的尝试通常分成两类：侵入性和药理性。
侵入性给药策略包括例如机械方法，如植入到心室内导管，然后输注于心室隔间。除了涉及侵入性机械方法的通常考虑之外，机械途径存在的主要困难是缺乏药物分布。例如，把药物注射至CSF隔室通常导致脑表面之外的分布非常少。这种分布的缺乏部分原因在于药物迅速输出到外周循环。
另一种把药物释放至CNS的侵入性策略为以intracartoid方式输注高浓度渗透活性成分例如甘露糖醇或阿拉伯糖。它们的高局部浓度引起脑毛细血管内壁细胞皱缩，引起紧密连接的暂时开放，使分子穿透BBB。这些方法具有较大的毒性作用包括炎症和脑炎等。而且，这样的方法不具有选择性：BBB紧密连接的开放使许多不需要的分子与治疗用分子一起穿过BBB。关于渗透开放和穿过BBB的其它侵入性方式的最近综述参见：Kroll，Neurosurgery，第42卷，第5期，1998年5月。
因此，本领域需要选择性使治疗试剂例如肽类以可控制方式穿透BBB的方式，其能够使足够量的治疗物在脑中聚集引起需要的治疗效果。
本发明者令人惊奇地发现：把小分子两亲型聚合物连接至药物例如依托泊苷可以解决许多的上述问题。这种途径依赖于合理的低聚物设计，其应用疏水性成分外加亲水性成分以平衡母体分子的理化特性。通过改变低聚物的疏水性部分和亲水性部分和/或低聚物两亲性部分的分子量，可以把该连接的分子的整个理化特性系统地进行调节以得到所需要的两亲度以及溶解性和药代动力学的伴随改变。
本发明的依托泊甙前药可以有效地穿透血脑屏障。基于此处的实验数据和我们以前的研究结果(记载于第09/134,803号美国专利申请，名称为“血脑屏障治疗剂”)，依托泊甙被预测改善了口服生物利用度。这两种因素，以及控制前药从药物化合物中水解的能力促进了治疗CNS癌症和其它恶性肿瘤的慢性给药方案的应用。1.2.4 CNS肿瘤的治疗
本发明者令人惊奇地发现：本发明低聚物对疏水性药物的共价修饰抵销了母体化合物的疏水性，大大地增强了其穿透血脑屏障的能力。而且，本发明者还发现：应用在体内能水解释放出完全生物活性母体药物的不稳定化学键使本发明低聚物对亲脂性母体药物例如依托泊甙进行的共价修饰能够增加该药物在血流中的溶解性，从而使药物释放至CNS。
本发明前药显示下列有用的特性：
·无活性前药形式有助于减轻与给药有关的毒性；
·治疗明显量的游离药物进入CNS；
·预期前药可以通过口服释放至CNS；
·前药更容易配制成亲水性制剂；
·依托泊甙的消除半衰期被延长；
·连接物提高了从肠进入到血流中的能力。1.2.5治疗CNS肿瘤的依托泊甙
依托泊甙属于表鬼臼毒素类化合物，在体外具有光谱的抗肿瘤活性，包括抗神经胶质瘤活性和星形细胞瘤活性(Giaccone，Gazdar等1992；Kasahara，Fujiwara等，1992；Brown，McPherson等，1995；Chresta，Masters等，1996；Beauchesne，Bertrand等.1998)。依托泊甙的分子量为589道尔顿，具有亲脂性，几乎不溶于水(Hande1998)。因此，一般将其配制成含苄醇、聚山梨醇酯80/吐温80、聚乙二醇300和乙醇的混合物形式(Vepesid，Bristol Myers Squibb)。给药时，把Vepesid稀释成浓度为0.2mg/mL-0.4mg/mL的生理学上可接受的溶液形式。静脉输注100-600mg/m2的剂量范围需要的体积为0.4L至5.1L。
虽然依托泊甙为疏水性药物，但其不容易通过血脑屏障。因此，全身给药后脑实质中的依托泊甙浓度非常低(Hande，Wedlund等，1984；Donelli，Zucchetti等1992；Kiya，Uozumi等，1992)。另外，当依托泊甙能够到达脑肿瘤时，依托泊甙在肿瘤及其周围组织的浓度基本上在治疗浓度以下(Donelli，Zucchetti等.1992)。由于神经胶质瘤和星形细胞瘤的攻击性以及外科手术的难度，非常需要一些方式把药物例如依托泊甙释放至可能藏匿残余肿瘤分子的脑区域。
克服依托泊甙疏水性的一种途径为化学修饰该母体化合物以增加其亲水性。然而，本领域需要依托泊甙的两亲型前药，其增加了穿透BBB的能力，因此能够把活性依托泊甙提供给CNS。另外，仍然需要有助于把依托泊甙通过其它给药途径(包括口服)释放至CNS的前药，在啮齿动物生物分布研究中，发现I.V.依托泊甙在许多非CNS组织特别是肝和肾中的浓度非常高。然而，在CNS中的蓄积非常低(Hande，Wedlund等.1984；Donelli，Zucchetti等.1992)。依托泊甙的疏水性使其成为CNS血管内皮细胞中发现的P-糖蛋白多药泵或相关药物运输器的良好底物(Schinkel，Smit等.1994；Schinkel，Wagenaar等.1996)。实验证据表明：这些药物转运器可以作为血脑屏障的单元，积极地参与使依托泊甙排除在CNS之外的过程(Abe，Hasegawa等.1994)。这些药物转运器还似乎能够部分地把依托泊甙和其它药物从血液中清除，其方式是通过直接透过肠壁进入到腔中(Leu和Huang 1995；Mayer，Wagenaar等.1997；Sparreboom，vanAsperen等.1997)。在本领域非常需要经过修饰的依托泊甙前药，其能够把治疗浓度的依托泊甙运送至CNS，其方式是使该前药不能通过P-糖蛋白多药泵和CNS表皮相关药物转运而输出。
已经有许多研究致力于开放依托泊甙的延期给药方案(Greco，Johnson等.1991；Hande 1998)。这些努力是基于临床研究进行的，所述临床研究证明了3-5天的给药方案比1天的给药方案具有更优越的反应速率(Cavalli，Sonntag等.1978)。因此，本领域需要能够延长依托泊甙代谢半衰期的依托泊甙前药。
已经证明依托泊甙在体外的有效浓度低至0.1g/mL(Kasahara，Fujiwara等.1992)。然而，依托泊甙的消除逆转了其对拓补异构酶II的抑制，使细胞能够复原(Joel 1996)。另外，依托泊甙对拓补异构酶II的作用是有毒性的，主要对细胞周期的G2期有毒性。结果，用依托泊甙进行相对简单的治疗将在G2期杀死细胞，但在细胞周期的其它期又会恢复。因此，本领域需要能够长期给药的依托泊甙前药，从而延长周期细胞群的治疗，使细胞死亡在该群细胞的比例远远高得多。
由于依托泊甙具有相对短的半衰期，需要每日(或更频繁)的静注以维持依托泊甙血浆浓度在治疗范围之内。因此，需要成本低廉和方便口服的依托泊甙前药。如上所述，口服依托泊甙的研究已经证明了其生物利用度是不稳定的，从而使医务人员很难相信已经给予了足够的剂量。因此，需要生物利用度更一致的依托泊甙前药。
总之，本领域需要一种方式能使药物例如依托泊甙能够具有一致的生物利用度，并且不需要多次延长的I.V.输注。另外，还需要能提供抗癌试剂例如依托泊甙的前药，该前药具有足够长的血浆半衰期从而维持体内的浓度在治疗范围之内。最后，本领域需要能使药物例如依托泊甙口服有效的前药，该前药口服时能穿过血脑屏障进入到CNS。1.2.6与依托泊甙有关的毒性和制剂问题
研究者已经通过共价连接化学基团修饰了依托泊甙的理化特性和药理学特性。磷酸依托泊甙(Etopophos，Bristol Myers Squibb)在依托泊甙的4′-位含有磷酸根基团，从而得到水溶性增加的前药。该磷酸根基团在体内迅速水解，该化合物具有与依托泊甙相同的药理学特性。这种依托泊甙类似物水溶性的提高增加了静脉注射的方便性；然而，其口服生物利用度仅仅略有提高，生物利用度的变化仍然较大，这可能是磷酸依托泊甙在肠中迅速转变成依托泊甙的原因。
许多研究者已经研究了细胞毒药物例如紫杉醇、阿霉素和多柔比星的脂质体或胶束制剂。这些策略的一个目的是创造出“缓释”的依托泊甙，使依托泊甙浓度处于治疗范围内的时期延长。另一个目的是把药物螯合到载体中以限制其进入到非靶组织。然而，由于这些粒子体积太大，这种策略不太可能有助于提高口服生物利用度或有助于穿透BBB。因此，仍然需要有助于提高生物利用度和穿透BBB的依托泊甙前药。
第三种途径是把药物分子连接到亲水性聚合物以提高其溶解性。在该策略中，聚乙二醇(PEG)和聚谷氨酸酯已经被用来作为该策略的亲水性聚合物。这两种聚合物似乎增加了依托泊甙的溶解性，因此增强了其加工性能。然而，该连接的聚合物较大，从而使前药具有改变的药代动力学，并降低了药物负载能力。因此本领域需要含有较小聚合物的依托泊甙前药，该前药的溶解性能增加，同时具有上述其它的有利特性。
2、发明概述
本发明通常提供两亲型前药，该前药含有经可水解键连接于一个或多个含有1-25个聚乙二醇单元的直链或支链PEG-低聚物的药物。所述PEG-低聚物优选含有成盐部分，该部分优先选自铵盐和羧酸盐。该PEG-低聚物优先通过能在体内水解的化学键例如酯键或碳酸酯键连接于治疗用化合物。
在本发明的另一方面，两亲型药物的药物部分为依托泊甙或保留依托泊甙所有治疗活性的依托泊甙类似物。
所要求的两亲型前药可以被与能够连接于PEG-低聚物的药物结合位点一样多的PEG-低聚物进行衍生化。因此，例如，如果依托泊甙具有3个位点，其可以被1、2或3个PEG-低聚物衍生化。
另一方面，所述两亲型前药可以经口服给药以使血液中含有治疗有效量的药物。而且，另一方面，该口服衍生物可以把治疗有效量的治疗化合物提供给CNS。
本发明还提供含有本发明两亲型前药和可药用载体的药物组合物。可以配制这样的药物组合物以使其适合口服给药，并且可以使本领域已知的多种剂型例如片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊(gelcap)、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。
另一方面，本发明提供含有通过可水解键连接于一个或多个PEG-低聚物的药物的两亲型前药，其中所述PEG-低聚物选自化学式1-11的任意一种低聚物。
所有前述化学式1-11的低聚物还可以合适地含有成盐部分。优选的成盐部分为铵和羧酸盐。优选的药物为依托泊甙和保留依托泊甙所有治疗活性或显示比依托泊甙活性更强的依托泊甙类似物。所述药物被PEG-低聚物衍生化，其中PEG-低聚物的数目不超过这样的PEG-低聚物结合位点数。因此，当两亲型前药为依托泊甙时，其可以被1、2或3个化学式1-11的PEG-低聚物衍生化。
本发明还提供含有化学式1-11的两亲型前药和可药用载体的药物组合物。所述药物组合物可以配制成口服形式，其可以是多种药物剂型中的任何一种剂型例如片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透性给药系统。
本发明还提供治疗哺乳动物依托泊甙应答性疾病的方法，该方法包括把治疗有效量的两亲型前药给药于患者，其中所述两亲型前药含有至少一种治疗用化合物，和一种或多种PEG聚合物和/或低聚物，它们各自通过可水解键连接于治疗用化合物，所述PEG聚合物和/或低聚物各自含有一个或多个由2-25个聚乙二醇单元组成的直链或支链PEG片断。所述低聚物任选地含有成盐部分。
本发明还提供治疗哺乳动物依托泊甙应答性疾病的方法，所述方法包括：把治疗有效量的经化学式1-11任意一种化合物衍生化的药物给药于患者。
在治疗方法的一方面，经口服给药两亲型前药使血流中具有治疗有效量的药物。另一方面，经胃肠外给药两亲型药物使治疗有效量的前药到达脑部。在另一方面，经口服给药两亲型前药使治疗有效量的药物到达脑部。而且，可以把两亲型前药与可药用载体联合给药。
还有一方面，按照本发明治疗方法治疗的疾病包括癌症、肿瘤和恶性肿瘤，例如急性髓细胞白血病、膀胱癌、乳腺癌、胃肠道癌、尤因氏肉瘤、何杰金氏淋巴瘤、卡波济氏肉瘤、白血病、肺癌、淋巴瘤、非尤因氏肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌和睾丸癌。2.1定义
此处所用的术语“PEG”指直链或支链聚乙二醇聚合物和单体。术语“PEG-低聚物”指含有PEG聚合物的低聚物，该聚合物进行了化学修饰从而含有不消除这种聚合物两亲特性的基团，这样基团的非限制性例子为：烷基、芳基、氨基-烷基和氨基芳基；参见第4部分“发明详述”的结构式2-11。术语“PEG亚单元”或“PEG单元”指单个聚乙二醇单元，即-(CH2CH2O)-。此处所用的术语“PEG低聚物/聚合物”指PEG低聚物和/或PEG聚合物。
此处所用的术语例如“非水解性”和措辞“不能水解的”指化学键在正常生理条件下不能水解，以及化学键在正常生理条件下不能快速水解，这样的化学键例如氨基甲酸酯键和酰胺键。术语“可水解性”指化学键在正常生理条件下可以被水解，这样的化学键例如酯键和碳酸酯键。
“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指这样的量或剂量能够防止、延迟或降低疾病或其它负性医学状况发生的严重性，或者这样的量必须阻止或降低疾病或其它医学状况发生的严重性，并且还包括必须增强正常生理功能的量。
在本申请中，本发明制剂的“可药用”成分(如盐、载体、赋形剂或稀释剂)是这样的成分：(1)其与制剂的其它成分相兼容，因为其能够与本发明的前药结合而不降低前药的生物学活性；和(2)其适合用于动物(包括人)而没有不适当的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)。当药物组合物的危险性比其有益作用更强时，则副作用是不适当的。可药用成分的例子包括但不限于：所有标准的药物载体例如磷酸缓冲盐溶液、水、乳液例如油/水乳液、微乳和各种湿润剂。
3、附图的简要说明
图1、依托泊甙的结构，其显示的活性羟基可以用作本发明低聚物的结合位点。
图2、本发明操作的通常方案。PEG-低聚物/聚合物通过不稳定酯键连接于依托泊甙的羟基。在血液中，可水解羟基被裂解，因此释放出活性母体化合物。
图3、水环境中连接物的裂解。在磷酸缓冲液中，纯依托泊甙连接物显示随pH的增高水解速率增加。在pH5.9时，约10％的连接物在28小时内水解，而在pH7.4时，同以时间段内约40％的连接物被水解。在pH8.0时，20小时后基本上完全水解。在此转换期间未观察到明显的副产品。
图4、该图显示：当把依托泊甙连接物置于37℃的新鲜大鼠血浆中，连接物依托泊甙的水解和游离依托泊甙的外观表明显示交互的行为，表明：PEG-低聚物/聚合物依托泊甙连接物是完全的，其释放出游离的活性依托泊甙。
图5、该图显示：依托泊甙连接物和依托泊甙在大鼠体内的特性。将依托泊甙连接物以9μmol/kg的剂量静脉给药至Sprague Dawley大鼠。把依托泊甙连接物(曲线I)和依托泊甙(曲线II)相比，在大鼠中，在不同时间点测定的游离依托泊甙血浆浓度显示依托泊甙的血浆峰值浓度增加了60％，在大鼠中的半衰期约延长了50％。
图6、在大鼠中测定了依托泊甙在脑组织中的浓度，这些数据显示：用依托泊甙连接物注射导致游离依托泊甙在脑实质中积累3倍，这表明：通过连接的肽激素能够使血脑屏障的通过率增加。
4、发明详述
为了容易查阅，把下面的详述分成若干部分。其中的标题不能限制本发明的范围。4.1发明前药
本发明提供药物-PEG低聚物/聚合物前药。本发明的前药通常含有药物成分和PEG-低聚物/聚合物成分。这些前药能够用来促进药物的配制、药物的口服和药物穿透BBB的释放。这些优点通过增加分子的两亲性来实现。因此，如果药物分子使亲水性的，则PEG-低聚物/聚合物增加了其亲脂性，因此增强了前药的两亲性。相反，如果药物是亲脂性的，则PEG-低聚物/聚合物增加了药物的亲水性，因此提供了两亲性更强的前药。所述PEG-低聚物/聚合物通过能在正常生理条件下水解的化学键来连接，其在正常生理条件下水解时释放出活性母体化合物。4.1.1前药的药物成分
本发明的前药含有药物成分。合适的药物成分为具有游离羟基、硫、磷酸根和氨基(这些基团用作低聚物的结合位点)的治疗化合物。优选的药物成分为表鬼臼毒素类及其类似于例如：依托泊甙、替尼泊甙和磷酸依托泊甙。依托泊甙的结构式如图1所示。
在本发明的一方面中，药物成分为依托泊甙类似物。许多依托泊甙类似物是本领域已知的，其比依托泊甙本身的效果更强或更弱。本发明考虑应用所有不完全降低活性的依托泊甙类似物。
适合用于本发明前药中的其它药物包括紫杉醇和多西他赛。还有一些合适的药物记载于US 5,795,909中，该文在此引入作为参考。4.1.2 PEG-低聚物/聚合物
本发明前药的两亲型PEG-低聚物/聚合物可以是直链或支链低聚物。优选的低聚物/聚合物包括含有2-25个PEG单元、优选2-20个PEG单元、更优选2-15个PEG单元的PEG聚合物。完美地，所述PEG聚合物含有2-10个PEG单元。另一方面，所述PEG聚合物的分子量不大于1000。
在优选的方式中，PEG聚合物的结构式如下：
  -(CH2CH2O)X-CH3       (化学式1)；
  其中X＝2-25。
在更优选的方式中，式1中的X为2-25，特别优选2-20，更特别优选2-15，最优选2-10。完美地，X为2、3、4、5、6、7、8、9或10。
优选的PEG低聚物选自：
Figure A0081550800241
(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
Figure A0081550800242
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
Figure A0081550800245
(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子，优先选自：氯、溴、碘、磷酸根、乙酸根、碳酸根、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根；R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
Figure A0081550800251
(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基，优先选自：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
Figure A0081550800252
(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子，优先选自：氢、钠、钾、钙、锂和铵离子；(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；和
Figure A0081550800255
(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子，优先选自：氯、溴、碘、磷酸根、乙酸根、碳酸根、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根。
在前面的化学式1-11中，PEG单位的总数优选2-25、更优选2-20、特别更优选2-15、最优选2-10。完美地，PEG单位的总数为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在化学式例如在含有2个PEG聚合物片断的化学式4中，在该段中优选的PEG单位数目可以完全被包含在这两个PEG聚合物片断的任意一个片断中，或者分布于这两个PEG聚合物片断之间。
所述PEG-低聚物/聚合物还可以含有一个或多个成盐部分。优选的成盐部分为铵盐或羧酸盐。合适的盐还可以包括：对于具有碱性氨基的PEG-低聚物/聚合物来说所有可药用的酸加成盐，或者对于具有例如游离羧基的PEG-低聚物/聚合物来说由所有可药用碱形成的盐。可以用合适的碱处理游离酸制备酸的可药用盐。可药用碱的盐包括例如：碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、和铵盐或烷基铵盐。4.1.3亲脂性药物与PEG-低聚物/聚合物的连接
本发明途径的一个关键特征是：连接PEG-低聚物/聚合物与依托泊甙的化学键的特性。首先，母体化合物必须被该低聚物保护和转运，然后连接键的水解必须释放出活性母体药物。其次，必须选择用于连接这两部分的化学键类型从而确保其在体内能够水解，以释放出治疗有效量的活性母体药物。优选的水解键包括酯和碳酸酯。
合适地，PEG-低聚物/聚合物通过母体药物的游离羟基、硫、磷酸根或氨基连接于母体药物化合物。图1显示把低聚物与依托泊甙相连接的合适位点。本领域技术人员容易理解：药物为依托泊甙或其类似物的本发明前药溶液可以含有1-、2-和/或3-取代前药的混合物。4.2依托泊甙-PEG连接物的制备方法
依托泊甙为市售产品，可以通过已知的合成方法制备。在下面的实施例中，n、m、p和R以及类似符号的定义记载于通式1-11中。4.2.1化学式1
化学式1的聚合物为市售产品，和/或容易被本领域技术人员无需过多实验就可合成得到。4.2.2化学式2
在化学式2的低聚物的合成中：(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基，需要从末端碳原子连有伯氨基的脂肪酸酯开始。用合适分子量的含有醛末端碳原子的单甲氧基聚乙二醇溶液在惰性溶剂中处理氨基酯，然后加入硼氢化钠溶液。用溶剂提取产品后进行柱色谱纯化。
Figure A0081550800272
其中n和m定义如上。
有时需要把仲胺进行烷基化从而得到所需要的含叔胺基的低聚物。用一当量卤代烷在惰性溶剂中处理低聚物溶液。经溶剂提取后用柱色谱纯化产品。
室温下用氢氧化钠稀溶液在惰性溶剂中处理酯使其转化为酸。用溶剂提取游离酸后通过柱色谱纯化。当场活化后将该羧酸连接至药物。
Figure A0081550800281
这些实施例中的药物可以是例如依托泊甙。
在合成药物-低聚物时，有时需要从被末端碳原子连有卤原子的脂肪酸酯衍生化的治疗用化合物和末端碳原子连有伯氨基的合适单甲氧基-聚乙二醇开始合成。在室温下把聚乙二醇试剂溶解于惰性溶剂中。将等当量的药物-卤化物溶解于惰性溶剂中，然后缓缓加入聚乙二醇溶液。溶剂提取后用柱色谱纯化产物。
按照前面的方法，用氢氧化钠稀溶液水解酯键，然后按照前面实施例的方法当场活化后将其连接于药物(例如依托泊甙)。4.2.3化学式3
在化学式3的低聚物的合成中：
Figure A0081550800291
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，需要从脂肪化合物的二羧酸单酯和含氨基的聚乙烯开始合成。在含氨基的聚乙烯的合成中，在惰性溶剂中用两个末端碳原子连有氨基的脂肪化合物处理合适分子量的末端为醛基的单甲基聚乙二醇。当用醛基部分与游离胺反应时，用叔丁氧羰基保护其中一个氨基部分。经溶剂提取后用柱色谱纯化产品。然后在惰性溶剂中用三氟乙酸处理使产品脱保护，中和酸，经溶剂提取后用柱色谱纯化。
Figure A0081550800292
上述单酯被酸当场活化后在室温下用氨基衍生化聚乙二醇溶液在惰性溶剂中处理。经溶剂提取后用柱色谱纯化产品。用硼氢化钠溶液处理还原亚氨基部分，按照前述方法纯化。
有时需要把仲胺进行烷基化反应。为此目的，把低聚物溶解于惰性溶剂中，用卤代烷的惰性溶剂溶液处理。
将酯水解，当场活化，然后将其连接至治疗用化合物(例如依托泊甙)。
Figure A0081550800301
其中D表示药物-两亲型连接物的药物成分。如果需要，可以用可药用酸把两亲型药物连接物转变成盐形式以提高水溶解度。4.2.4化学式4
式4低聚物的合成方法：(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基，其与式3中的低聚物相同，但脂肪二氨基部分被聚乙二醇二胺所代替。4.2.5化学式5
在含有式5低聚物的前药合成中：
Figure A0081550800311
(化学式5)
其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，在惰性溶剂中用脂肪酸酐处理含羟基的药物得到单酯。将该单酯溶解于惰性溶剂中，用1当量合适分子量的聚乙二醇活化和处理，其中所述聚乙二醇的末端羟基被氨基取代。其中所有取代基(如n、m和p)如前所述。4.2.6化学式6
式6低聚物：
Figure A0081550800321
(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，X-为阴离子，其用可药用酸处理通式5中的化合物制备得到合适的盐。该盐增加了所述两亲型药物连接物的水溶性。4.2.7化学式7
式7低聚物的合成：(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基，该化合物类似于式5低聚物的合成，改变之处在于：在与药物单酯反应前，用短链烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基的卤化物对末端氨基部分进行烷基化。其中n，m和R如前所述。4.2.8化学式8在式8低聚物的合成中：(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，当场活化后，用已经被氨基部分衍生化的聚乙二醇在惰性溶剂中处理所述脂肪二羧酸单酯。
Figure A0081550800332
从N-保护的聚乙二醇氨基酸制备氨基衍生的聚乙二醇。在用单酯处理前，伯氨基用三氟乙酸脱保护和碱化。4.2.9化学式9
在式9低聚物的合成中：
Figure A0081550800341
(化学式9)其中n和p独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子，起始的酸经市售得到。有时需要制备二元酸。为此目的，用氢化钠和末端碳原子连有卤原子的脂肪酸酯在惰性溶剂中处理经合适修饰的聚乙二醇低聚物。在氢氧化钠稀溶液中水解该羧酸二酯，经当场活化后将其连接于药物。分离所需要的产物，用柱色谱纯化。
Figure A0081550800342
其中n、m和p如前所述。4.2.10化学式10
式10的低聚物合成：(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基，其类似于式2低聚物的合成，改动之处在于：用短链脂肪基对氨基部分进行季铵化。注意：甲氧基部分可以包括其它短链(1-6个碳原子)脂肪基。4.2.11化学式11
在式11低聚物的合成中：
Figure A0081550800352
(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子，在惰性溶剂中，用末端碳原子连有卤素、甲苯磺酸根或甲磺酸根的单乙氧基聚乙二醇处理2-氟-或4-氟-吡啶。沉淀该吡啶鎓衍生物，用溶剂研磨，然后干燥。在成碱的季盐化合物存在下，用药物例如依托泊甙在惰性溶剂中处理该盐，得到聚乙二醇吡啶鎓衍生物。4.2.12 PEG聚合物/低聚物与治疗用化合物的连接
下列方法属于举例性方法，其用依托泊甙作为实施例；然而，本领域技术人员理解：所述方法同样适用于其它治疗用化合物。可以按照下列合成通法把本发明的PEG-低聚物/聚合物连接于依托泊甙。将依托泊甙溶解于基本上干燥的有机溶剂例如氯仿中。然后把吡啶或另外形成季铵化合物的试剂加入到上述混合物中。滴入活化的PEG-低聚物/聚合物，将该混合物搅拌3-5小时。然后用1％H2SO4和去离子水洗脱该反应混合物，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱处理，应用例如氯仿-甲醇(90％-10％)作为洗脱剂。收集含有所需前药的组份，浓缩后干燥。对产品进行TLC、HPLC、NMR和/或MS分析。4.3药物组合物和应用方法
含有新前药作为活性成分的药物组合物可以是不完全降低前药活性的本领域已知的任一可药用剂型。其例子包括：口服、注射或I.V.剂型。各个剂型含有有效量的前药和药用惰性成分例如常规赋形剂、载体、填充剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、加溶剂、甜味剂、着色剂和任何其它常规用于药物剂型中的非活性成分。合适的口服剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。合适的注射和IV剂型包括等渗生理盐水或含有合适缓冲剂和防腐剂的葡萄糖溶液。许多这样的剂型和赋形剂以及非活性成分的名单是本领域的公知技术，并列于标准教科书例如The Pharmaceutical Codex：Principles and Practice ofPharmaceutics第12版(1994年)。
本发明还涉及治疗哺乳动物肿瘤、癌症或特异性治疗用化合物(如抗癌药如依托泊甙)应答性的其它疾病的方法。所述方法包括：把含有药用有效量的本发明的药物-低聚物前药给药于所述对象。可以通过本发明治疗的疾病/病症包括但不限于：癌症、肿瘤和恶性肿瘤。可以通过本发明治疗的疾病/病症还包括但不限于：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌(特别包括：复发性或铂不应性卵巢癌)和胃癌。
本发明的前药的剂型可以是口服(包括口含和舌下)给药剂型例如片剂、胶囊(各自包括时控释放制剂和缓释制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。类似地，它们可以经鼻、眼、耳、直肠、局部、静脉内(包括快速浓注和输注)、腹膜内、关节内、皮下或肌肉内吸入或吹入给药制剂，所有应用的剂型是制药领域普通技术人员公知的。
本发明前药所应用的给药方案取决于许多因素，包括：患者类型、种类、年龄、体重、性别和疾病；所需治疗的疾病的严重性；给药途径；患者的肝肾功能；所应用的具体化合物或其盐。一般的医务人员或兽医工作者能够容易地确定和指定预防、抵抗或阻止病症进展所需要的药物有效量。
通常来说，口服给药对人来说是优选的。在某些情况下，相对低的剂量已经足够，在某些情况下，可能需要相对较高的剂量或增加给药次数。类似地，根据通常的医学考虑，可以每天进行一次或多次局部给药。优选地，本发明的前药可进行每天一次给药，或者总每日剂量可分为每天两次、三次或四次给药。
在本发明方法中，前药可以形成活性成分，它们通常以与合适药物稀释剂、赋形剂或载体(此处统称为载体物质)混合给药，其中所述载体物质根据给药剂型即口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆剂等以及根据常规药物实践来进行选择。
例如，如果口服给药片剂或胶囊，活性药物组份可以与口服非毒性可药用惰性载体例如乙醇、甘油和水等联合给药。粉末制备如下：通过把化合物粉碎成合适大小，然后将其与类似粉碎的药物载体混合，其中所述药物载体例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过如上所述方法制备粉末混合物，然后将其填充到成形的明胶壳中，制备得到胶囊。可以在填充前把助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中。也可以在吞咽胶囊时加入崩解剂或加溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以增加药物的生物利用度。
而且，当需要或必要时，还可以加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡等。这些剂型中所应用的润滑剂包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶等。例如，片剂制备如下：制备粉末混合物，制粒或压制(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，压成片剂。粉末混合物制备如下：把合适粉碎的药物-低聚物前药和稀释剂或碱按照上述方法混合，然后再任选地与粘合剂例如羧甲基纤维素、aliginate、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、阻滞剂例如石蜡、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高龄土或磷酸氢二钙。粉末混合物制粒如下：通过粘合剂湿润，其中所述粘合剂例如糖浆、玉米糊、acadia胶浆或纤维素类或聚合物材料溶液，然后压挤使其过筛。还可以应用另一种制粒方法，将粉末混合物通过压片机，得到的产品为不完全成形的弹丸，破碎后成为颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油将颗粒润滑以防止其粘合于片剂成形模。然后将该润滑的混合物压成片剂。还可以把本发明的前药与自由流动的惰性载体混合，然后不经制粒或制弹丸步骤将其直接压成片剂。可以提供澄清或不透明的保护性包衣层，该包衣层由虫胶密封层、糖包衣或聚合物材料和蜡光滑包衣层组成，并且可以提供蜡的光滑包衣层。可以把染料加入到这些包衣中以区分不同单位剂型。
可以按照单位剂型制备口服流体例如溶液、糖浆剂和酏剂，这样定量制剂含有预定量的混合物。可以把化合物溶解于经合适调味的水溶液中制备糖浆剂，可以通过应用非毒性醇载体制备酏剂。可以把化合物分散于非毒性载体中配制混悬剂。还可以加入加溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂和矫味剂例如薄荷油或糖精等物质。
如果合适，可以对口服单位剂型进行微包封。也可以通过例如包衣或将微粒物质植入到聚合物或蜡等物质中制备成延长释放或缓释形式。
本发明的前药还可以通过脂质体释放系统的形式给药，其中的剂型例如小单层载体、大单层载体和多单层载体。可以从磷脂类例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备脂质体。
本发明前药还可以通过应用单克隆抗体释放，其中所述单克隆抗体作为独立的载体被化合物分子偶联。本发明的前药还可以偶联于可溶性聚合物例如靶向药物载体。这样的聚合物包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺苯酚或被棕榈酰基饱和的聚氧化乙烯聚赖氨酸。另外，可以把本发明的前药偶联到一类用于控释药物的生物可降解性聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲嵌段共聚物水凝胶。
本发明包括含有约0.01-约99.5％、更优选约0.5-约90％比例的药物低聚物前药和可药用载体的药物组合物。
可以应用液体药物单位剂型例如用于皮下、肌肉内或静脉内注射的无菌用溶液或混悬液进行胃肠外给药。这些剂型的制备方法如下：把测定量的药物-低聚物前药悬浮于或者溶解于注射用非毒性液体载体例如水油基质中，然后对混悬液或溶液消毒。
或者，把测定量的药物-低聚物前药置于小管中，然后对小管或其中内容物消毒，然后密封。可以提供用于在给药之前混合的附加小管或载体。可以加入非毒性盐或盐溶液使注射用液体等渗。还可以加入稳定剂、防腐剂和乳化剂。
可以应用栓剂进行直肠给药，在栓剂中，药物-低聚物前药与低熔点水溶性或不溶性固体例如聚乙二醇、椰子油、高级酯例如调味的水溶液混合，而酏剂是通过棕榈酸肉豆蔻酯或其混合物制备的。
例如，本发明的局部用制剂可以是软膏、膏霜或洗剂、眼膏、或滴眼剂或滴耳剂、浸渗衣(impregnated dressings)和气溶胶，并且在膏霜和软膏中可以含有合适的常规添加剂例如防腐剂、促进药物渗透的溶剂和润肤剂。这些制剂还可以含有可兼容的常规载体例如膏霜基质或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这样的载体在制剂中的含量为约1％至高达约98％。更通常地，其在制剂中的含量高达约80％。
为了吸入给药，本发明的前药可以方便地为加压塞或喷雾器中的气溶胶喷雾制剂的形式，其中应用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、六氟丙烷、二氧化碳或其它合适气体。在气压式气溶胶剂型中，其剂量单位通过释放定量的阀提供。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒，其含有本发明化合物的粉末混合物和合适粉末基质例如乳糖或淀粉。
优选的药物制剂为口服制剂(如片剂和液体制剂等)和局部用制剂。
可以把前药以单独的合适剂型或者将其与增强口服生物利用度的试剂一起口服给药于患者。其中所述增强生物利用度的制剂可以选自：环孢菌素A-Z、(Me-lle-4)-环孢菌素、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰基环孢菌素A、染料木素和相关异黄酮类、槲皮素、calphostin、神经酰胺、吗啡和吗啡同类物。优选的增强剂为环孢菌素A、环孢菌素C、环孢菌素D、环孢菌素F、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C和乙酰基环孢菌素A。
另外，本发明的前药可以单独给药或者与其它化疗剂(如其它抗癌剂)联合给药，其中联合给药的药物例如：安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、天冬酰胺酶一水合物、壬二酸、小棒杆菌、达卡巴嗪、多西他赛、无水多西他赛、欧文菌属天冬酰胺酶、依托泊甙、磷酸依托泊甙、福麦斯坦、镓、硝酸镓、米托坦、米托蒽醌、盐酸米托蒽醌、紫杉醇、半合成紫杉醇、培门冬酶、丙卡巴肼、盐酸丙卡巴肼、雷佐生、他莫昔芬、柠檬酸他莫昔芬、替尼泊苷和topotecan。用于与本发明前药联合治疗的优选化疗试剂选自：顺铂、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和toposoimerase抑制剂。当本发明的前药与其它化疗试剂联合给药时，可以把其中的前药和其它化疗试剂同时或按顺序给药。另外，当本发明的药物成分药物-低聚物前药为抗癌试剂例如依托泊甙、紫杉醇或多西他赛时，该前药的给药时间可以在放疗前、放疗后或放疗的同时。
5、实施例
本发明的前药结构包括：合成PEG-低聚物/聚合物，然后连接至药物。在下面的实施例中，应用依托泊甙作为药物；然而，应该理解：具有用于本发明PEG-低聚物/聚合物的合适连接点(如羟基)的其它药物(如羟基)也可以合适地应用。本申请的申请人已经成功地把这种相同的通常途径(例如把PEG-低聚物/聚合物连接至治疗用化合物的羟基)应用于紫杉醇(未显示数据)。
依托泊甙含有三个活性羟基，它们可以用于连接低聚物(图1)。本发明允许所有这三个羟基的衍生化。把PEG-低聚物/聚合物通过不稳定的酯键连接于依托泊甙分子的羟基。可以改变两亲型组份(例如PEG)的长度以使前药具有所需要的两亲度。PEG-低聚物/聚合物的附加物不但赋予其水溶性，而且行为上类似于前药，在体内容易水解释放出游离依托泊甙。5.1、PEG-低聚物/聚合物-前药连接物的合成5.1.1、化合物I(ClC(O)CH2(OC2H4)2OCH3)的合成
在化合物I的合成中，把6.2ml(0.085mol)亚硫酰氯通过滴液漏斗加入到装有回流冷凝器的双颈烧瓶中。将烧瓶置于水浴上轻轻加热，以40分钟的时间加入无水[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(10g，0.056mol)。加入所有酸后，将反应混合物在水浴上加热30分钟，室温下搅拌反应混合物过夜。经抽吸泵除去过量的亚硫酰氯，减压蒸馏产品。用IR和NMR测定产品。5.1.2、两亲型化合物II[ClC(O)CH2OCH2CH2OCH3]的合成
应用合适的聚乙二醇羧酸作为起始原料，按照5.1.1中记载的关于制备化合物I的通常方法制备化合物II。5.1.3、两亲型化合物III[CH3CH2OC(O)(CH2)2O(CH2CH2O)2CH2CH3]的合成
在圆低烧瓶中，将NaH(3.9g，0.163mol)分散于150ml无水THF中。将无水二(乙二醇)乙醚(20g，0.149mol)溶解于THF(50ml)中，滴入NaH悬浮液。将反应混合物搅拌2小时。把3-溴丙酸乙酯(17.5ml，0.140mol)在THF(20ml)中的溶液加入到预先冷却的反应混合物(t＝-10℃)中。将反应混合物搅拌过夜，蒸干溶剂。将乙酸乙酯加入到残余物中，用10％的氯化钠溶液和去离子水洗涤混合物。将乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。用真空泵干燥残余物。在硅胶柱上用色谱处理粗产物。收集含有化合物III的组份，浓缩，用TLC、HPLC、MS和NMR测定产品。5.1.4水解化合物III得到化合物IV
将化合物III用1N氢氧化钠搅拌3-4小时。浓缩反应混合物以除去乙醇，进行酸化。加入NaCl溶液，用二氯甲烷提取。有机溶液用去离子水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂得到化合物IV[HOC(O)CH2CH2(OC2H4)2OCH2CH3]。用TLC、IR和NMR测定产品。5.1.5两亲型化合物V[ClC(O)CH2CH2(OC2H4)2OCH2CH3]的合成
按照5.1.1部分关于合成化合物III的通常方法制备得到化合物V。5.1.6 PEG-低聚物/聚合物与依托泊甙的连接
在圆底三颈烧瓶中，将0.250g(0.4mmol)依托泊甙溶解于4ml无水氯仿中。将溶液在氮气保护下搅拌，加入0.32g(4mmol)吡啶。然后用冰浴冷却反应混合物，滴入[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氯。将反应混合物搅拌3小时，然后用1％H2SO4溶液(2×10ml)和去离子水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩。
在硅胶柱上对粗残余物进行色谱处理，应用氯仿-甲醇90-10％作为流动相。收集含有产品的部分，浓缩，真空干燥。
在依托泊甙连接物合成方案的起始部分中，分离所需要的化合物(图1)。用1H NMR、MS和HPLC分析测定所得化合物，显示为所需要的产品。该依托泊甙连接物在磷酸缓冲液中的溶解度比依托泊甙大7倍。5.2、连接物在水环境中的裂解
图3中显示药物低聚物连接物在水溶液中的水解例子。纯依托泊甙连接物样品在磷酸缓冲液中显示：随着pH增加，水解速率增加。在pH5.9时，约10％的连接物在28小时内水解，在pH7.4时，约40％的连接物在用一时间段内水解。在pH8.0时，经20小时后水解完全完成。在此期间没有观察到明显的负作用。
当把依托泊甙连接物在37℃的新鲜大鼠血浆中培养时，依托泊甙连接物的水解和游离依托泊甙的外观显示相互作用的行为(图4)。这表明：PEG-低聚物/聚合物依托泊甙连接物的水解是完全的，其水解释放出游离依托泊甙。由于已知依托泊甙具有抗癌治疗作用(从第1部分进行了充分的描述)，并且由于本申请人发明的前药在正常生理条件下代谢成活性依托泊甙，显然本发明的前药能够把活性抗癌药物释放至对象。5.3连接物经I.V.给药后在CNS中的蓄积
把依托泊甙连接物以9μmol/kg的剂量经I.V.给药于SpragueDawley大鼠。在不同时间点测定游离依托泊甙的血浆浓度(图5)，结果显示：把给药依托泊甙连接物的大鼠(曲线I)与给药依托泊甙的大鼠(曲线II)相比，前者的浓度峰值增加了60％，半衰期延长了50％。
当在这些大鼠中测定脑组织中的依托泊甙浓度时，数据结果显示：依托泊甙连接物引起游离依托泊甙在脑实质中的蓄积增加了3倍(图6)。这些数据与本发明者进行的关于连接肽激素增加血脑屏障的通过率的研究结果(数据未显示)相一致。5.4依托泊甙连接物抑制拓补异构酶II的验证
药物分子的共价修饰将常常改变其活性。但并一定必须要求连接物不妨碍母体化合物的活性，因为连接物在体内水解得到活性母体化合物，虽然如此，评价依托泊甙连接物的生物学活性是非常重要的，这样生物学活性的任何变化可以用来解释随后实验的数据。
可以应用DNA-unknotting测试(Isabella，Capranico等，1990)测定依托泊甙连接物抑制拓补异构酶II活性的能力。在该测试中，拓补异构酶II把高分子量的高度互相盘绕的噬菌体P4 DNA分解成较小的DNA片断。简单地说，按照已有的方法(De Isabella，Capranico等，1990；Ciaccone，Gazdar等，1992)，制备高度打结的P4 DNA，将其与高含量的盐核提取物一起培养。把不同浓度的依托泊甙连接物或天然依托泊甙加入到反应物中。在37℃下培养30分钟后，加入十二烷基硫酸钠和蛋白酶K终止反应，用凝胶电泳分级分离DNA。通过溴化乙锭着色使高分子量或低分子量DNA显形。5.5依托泊甙连接物生物学分布和药代动力学的进一步定义
本次努力的中心在于使活性依托泊甙穿过游离依托泊甙几乎不能穿过的生理学屏障。最近发表的研究表明：P-糖蛋白多抗药性分子和相关蛋白可能是阻挡依托泊甙进入到脑实质中的关键成分。这种药物转运分子还可能参与依托泊甙的不稳定肠吸收。
蛋白传递连接物技术能够更有效地使连接物分子的分布穿过这些屏障。在I.V.给药后可以测定依托泊甙连接物到达各种组织包括脑中植入的脑实质和肿瘤组织中的含量。然后可以确定依托泊甙的口服是否也能够产生游离依托泊甙在上述组织中的治疗含量。
许多研究表明：依托泊甙的长时间接触可以提高其杀细胞能力。依托泊甙在体内的半衰期短，因此需要多次给药和伴随的医学支持。连接物技术的一个特别有用方面为：可以调节前药的水解速率以延长依托泊甙在血浆中的半衰期。这样使连接物的滴定维持剂量更容易，并且更容易使游离依托泊甙的血浆浓度维持在治疗范围之内。动物和9L神经胶质瘤肿瘤模型.可以把成年Fisher大鼠(5-6周龄)用于这些研究。可以在大鼠中经立体定位方式把20,000 9L恶性胶质瘤细胞从体外培养物中注射至右额耳垂诱导实验性神经胶质瘤(Asai，Shibui等.1990)。经14天后，将动物用于实验。I.V.注射后的生物学分布.将5mg/kg剂量的依托泊甙(5mg/ml在二甲亚砜/水中)或等摩尔质量的依托泊甙连接物的磷酸缓冲盐给药至Fisher大鼠(约250g重量)，给药方式为尾静脉注射。在4小时和24小时对大鼠取样。可以在收集血浆和组织前对各个处理组的六只大鼠给药过量的戊巴比妥将其安乐死(euthanized)。
可以通过心脏穿刺术将血样品收集至加肝素的注射器中。离心血样，将血浆在-20℃下储存直至分析。快速切开组织(心、肺、脑、肾、肝、骨骼肌和肿瘤)，将其置于冷的磷酸缓冲盐中清洗，在液氮中快速冷冻直至下一步加工。口服后的生物学分布关于口服给药可以进行类似的实验设计，但应用20ga.管饲喂针管经口饲喂给药。可以把依托泊甙在生理盐水中稀释至5mg/mL，剂量体积为100μL；可以稀释依托泊甙连接物得到体积为100μl的类似摩尔质量剂量。在同一时间点收集组织，按照同样的方式加工。口服和I.V.剂量后的药代动力学.把如上所述用于生物学分布研究的依托泊甙或等摩尔当量的依托泊甙连接物给药至患有肿瘤的Ficher大鼠，但应用两个剂量进行测试：1mg/kg和5mg/kg。把含六只大鼠的各动物组在第5、10、15、30和60分钟以及2小时、4小时和24小时取样。用过量的苯巴比妥使这些大鼠安乐死，经心脏穿刺术把血样采入到含肝素的注射器中。经简单的离心使血样细胞成团，将血浆在-20℃下储存。血浆和组织中的依托泊甙分析.可以通过HPLC测定依托泊甙的血浆和组织浓度(Eiseman，Eddington等，1994)。可以把血浆样品与乙腈以1∶2的比例混合。加入等体积0.02乙酸钠将样品酸化(pH4)以防止依托泊甙连接物在样品中的水解。可以把组织解冻，然后立即与两倍体积的生理盐水混合均匀。将1体积的均化物与2体积乙腈混合，然后如上所述加入等体积乙酸钠进行酸化。可以经简单离心除去所有样品中的细胞碎片。数据分析.可以通过计算依托泊甙峰下面的面积与内部对照的比值测定各个样品中的依托泊甙浓度。通过与前面对内部对照作图的标准曲线进行比较来测定浓度(单位：mg/ml)。可以把数据按照平均[依托泊甙]+/-SE值作成表。药代动力学分析.可以应用R-strip软件分析药物浓度-血浆曲线。可以计算血浆浓度-时间曲线下的面积，然后外推至无限值。应用公式％＝(AUC口服/AUC静注)×100计算口服后的生物利用度。应用等式CLtb＝剂量/AUC计算体内总清除率，从公式Vd＝CLtb/Ke1计算分布体积。通过从血浆-时间浓度曲线的起始和次级对数直线部分外推来确定分布半衰期和消除半衰期。5.6依托泊甙连接物的效果的验证
把依托泊甙连接至PEG-低聚物/聚合物被希望能够通过胃肠外给药或可能通过口服给药治疗CNS肿瘤。对于颅内含有9L肿瘤的大鼠，可以测试依托泊甙连接物延长其寿命的能力。肿瘤模型.按照美国典型培养中心推荐的方法，在培养物中培养9L细胞系。按照上述方法，通过立体定位接种细胞将肿瘤引入到Fischer大鼠的右前耳垂。经颅内接种14后应用大鼠。在治疗前，将大鼠汇集在一起，然后随机分为多个治疗组。治疗方案.可以应用按照毒性实验测定的最高非致死剂量的依托泊甙或依托泊甙连接物进行治疗。把各个化合物治疗10只大鼠的治疗组，然后将10只大鼠作为非治疗对照组。在治疗第一天对大鼠称重，然后每两天称重一次。
在第1、3、5和7天治疗大鼠。对于成胶质细胞瘤可以口服和静脉注射给药。神经学信号例如蜷缩、昏睡和瘫痪可以作为患成胶质细胞瘤大鼠的终点。每天观察大鼠的神经学信号。如果观察之间出现死亡，则这些可以作为终点。
在Water Alliance 2690系统上应用水/乙腈作为流动相，在C18柱上分析样品，在230nm处进行紫外检测。通过把HPLC描图曲线下的面积与标准曲线进行比较测定分析物的浓度。可以应用25(g/ml三尖杉宁碱作为内部参照对组织和血浆样品作图以校正提取效率。5.7依托泊甙连接物最佳剂量的测定
可以在动物模型中测定依托泊甙连接物的最佳剂量。可以应用多肿瘤模型(包括CNS肿瘤和非CNS肿瘤)进行广泛的临床前效果。5.8结论
不出所料，上述实验方法将证实：与依托泊甙相比，依托泊甙连接物使游离依托泊甙或依托泊甙连接物在动物脑实质中的浓度增加。同样不出所料，这项工作将证实：与未处理的对照组相比，连接物使荷瘤动物的存活具有统计学显著效果。另外，相当于给药依托泊甙的动物，给药依托泊甙连接物的动物出现口服利用度显著增加。

Claims (101)

1、一种前药，含有：
   (a)、至少一种治疗用化合物；和
   (b)、一种或多种PEG聚合物和/或低聚物，各自通过可水解键连接至治疗用化合物的结合部位，所述PEG聚合物和/或低聚物各自：
     (i)含有由2-25个聚乙二醇单位组成的直链或支链PEG片断；和
     (ii)任选地含有成盐部分。
2、权利要求1的前药，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上由2-20个聚乙二醇单位组成。
3、权利要求1的前药，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上由2-15个聚乙二醇单位组成。
4、权利要求1的前药，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上由2-10个聚乙二醇单元组成。
5、权利要求1的前药，其中聚乙二醇低聚物含有聚乙二醇单位数目选自1、2、3、4、5、6、7、8和9。
6、权利要求1的前药，其中在一个或多个PEG聚合物和/或低聚物中至少有一个含有成盐部分。
7、权利要求6的前药，其中成盐部分选自：铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
8、权利要求1的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
9、权利要求1的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的一部分或全部治疗活性。
10、权利要求1的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
11、权利要求1的前药，其通过口服给药把治疗有效量的治疗用化合物提供给血液。
12、药物组合物，含有：
(a)、权利要求1的前药；和
(b)、治疗用载体。
13、用于口服给药的权利要求12的药物组合物。
14、权利要求12的药物组合物，其剂型选自：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液、悬浮液或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透释放系统。
15、一种前药，其含有通过可水解键连接于一个或多个PEG低聚物的治疗用化合物，其中所述低聚物选自：
Figure A0081550800031
(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基；
Figure A0081550800032
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基；(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基；(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基；(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子；(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基；(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；
Figure A0081550800043
(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子；
Figure A0081550800044
(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基；和(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子。
16、权利要求15的前药，其中一个或多个聚乙二醇低聚物含有成盐部分。
17、权利要求16的前药，其中成盐部分选自：铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
18、权利要求15的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
19、权利要求15的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部活性。
20、权利要求15的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
21、药物组合物，含有：
  (a)权利要求15的前药；和
  (b)可药用载体。
22、适合口服给药的剂型的权利要求21的药物组合物。
23、权利要求21的药物组合物，其中的剂型选自：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透释放系统。
24、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基。
25、权利要求24的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
26、权利要求24的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
27、权利要求24的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
28、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：
Figure A0081550800052
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基。
29、权利要求28的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
30、权利要求28的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
31、权利要求28的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
32、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基。
33、权利要求32的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
34、权利要求32的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
35、权利要求32的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
36、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基。
37、权利要求36的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
38、权利要求36的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
39、权利要求36的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
40、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：
Figure A0081550800063
(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，X-为阴离子。
41、权利要求40的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
42、权利要求40的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
43、权利要求40的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
44、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基。
45、权利要求44的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
46、权利要求44的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
47、权利要求44的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
48、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25。
49、权利要求48的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
50、权利要求48的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
51、权利要求48的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
52、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：
Figure A0081550800081
(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子。
53、权利要求52的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
54、权利要求52的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
55、权利要求52的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
56、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基。
57、权利要求56的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
58、权利要求56的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
59、权利要求56的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
60、权利要求15的前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子。
61、权利要求60的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
62、权利要求60的前药，其中治疗用化合物包括依托泊甙类似物，该类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
63、权利要求60的前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
64、治疗哺乳动物患有治疗用化合物应答性疾病的方法，所述方法包括：对所述对象给药治疗有效量的前药，所述前药：
  (a)、至少一种治疗用化合物；和
  (b)、一种或多种PEG聚合物和/或低聚物，各自通过可水解键连接至治疗用化合物的结合部位，所述PEG聚合物和/或低聚物各自：
     (i)含有由2-25个聚乙二醇单位组成的直链或支链PEG片断；和
     (ii)任选地含有成盐部分。
65、权利要求64的方法，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上由2-20个PEG低聚物单位组成。
66、权利要求64的方法，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上由2-15个PEG低聚物单位组成。
67、权利要求64的方法，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上有2-10个PEG低聚物单位组成。
68、权利要求64的方法，其中PEG低聚物含有的PEG低聚物单位数选自1、2、3、4、5、6、7、8和9。
69、权利要求64的方法，其中至少一个或多个PEG聚合物和/或低聚物含有成盐部分。
70、权利要求69的方法，其中所述成盐部分选自：铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
71、权利要求64的方法，其中治疗用化合物包括依托泊甙。
72、权利要求64的方法，其中治疗用化合物含有依托泊甙类似物，所述类似物保留依托泊甙的部分或全部治疗活性。
73、权利要求64的方法，其中治疗用化合物由1、2、3或4个PEG低聚物组成。
74、权利要求64的方法，其中前药的给药途径包括口服给药。
75、权利要求64的方法，其中前药的给药途径包括胃肠外给药。
76、权利要求64的方法，其中对患者的给药途径选自：真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、骨内和鼻内给药。
77、权利要求64的方法，其中所述疾病选自：癌症、肿瘤和恶性肿瘤。
78、权利要求64的方法，其中所述疾病包括癌症。
79、权利要求64的方法，其中所述疾病选自：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌和胃癌。
80、权利要求64的方法，其中所述前药作为药物组合物的成分给药，其中的所述药物组合物含有：
(a)前药；和
(b)可药用载体。
81、权利要求80的方法，其中所述药物组合物为口服剂型。
82、权利要求80的方法，其中所述药物组合物为胃肠外给药剂型。
83、权利要求80的方法，其中所述药物组合物的剂型选自：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。
84、治疗哺乳动物治疗用化合物应答性疾病的方法，所述方法包括：对所述对象给药治疗有效量的前药，所述前药含有通过可水解键连接至一个或多个PEG低聚物的治疗用化合物，这些PEG低聚物选自：(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基；
Figure A0081550800102
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基；
Figure A0081550800111
(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基；
Figure A0081550800112
(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基；(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子；
Figure A0081550800114
(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基；
Figure A0081550800115
(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子；(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基；和
Figure A0081550800121
(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子。
85、权利要求84的方法，其中一个或多个PEG低聚物各自含有2-8个PEG单位。
86、权利要求84的方法，其中一个或多个PEG低聚物各自含有2-6个PEG低聚物单位。
87、权利要求84的方法，其中一个或多个PEG低聚物各自含有2、3、4或5个PEG低聚物单位。
88、权利要求84的方法，其中一个或多个PEG低聚物含有成盐部分。
89、权利要求88的方法，其中PEG低聚物含有成盐部分，这些成盐部分选自：铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
90、权利要求84的方法，其中治疗用化合物包括依托泊甙，所述疾病属于依托泊甙应答性疾病。
91、权利要求84的方法，其中治疗用化合物含有保留依托泊甙部分或全部治疗活性的依托泊甙类似物，所述疾病为依托泊甙应答性疾病。
92、权利要求84的方法，其中治疗用化合物被1、2、3或4个PEG低聚物衍生化。
93、权利要求84的方法，其中所述前药通过包括口服给药的给药途径释放。
94、权利要求84的方法，其中所述前药通过包括胃肠外给药的给药途径释放。
95、权利要求84的方法，其中前药的给药途径选自：真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、骨内和鼻内给药。
96、权利要求84的方法，其中所述疾病选自癌症、肿瘤和恶性肿瘤。
97、权利要求84的方法，其中所述疾病选自：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌和胃癌。
98、权利要求84的方法，其中所述前药作为药物组合物的成分给药，所述组合物含有：
(a)前药；和
(b)可药用载体。
99、权利要求98的方法，其中药物组合物为口服剂型。
100、权利要求98的方法，其中药物组合物为胃肠外给药剂型。
101、权利要求98的方法，其中药物组合物的剂型选自：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。
CN00815508A 1999-09-13 2000-09-07 两亲型前药 Pending CN1390143A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15364999P 1999-09-13 1999-09-13
US60/153,649 1999-09-13
US09/474,915 1999-12-31
US09/474,915 US6713454B1 (en) 1999-09-13 1999-12-31 Prodrugs of etoposide and etoposide analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1390143A true CN1390143A (zh) 2003-01-08

Family

ID=26850733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00815508A Pending CN1390143A (zh) 1999-09-13 2000-09-07 两亲型前药

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6713454B1 (zh)
EP (1) EP1212099A2 (zh)
JP (1) JP2003509385A (zh)
KR (1) KR20020059398A (zh)
CN (1) CN1390143A (zh)
AU (1) AU7575600A (zh)
BR (1) BR0013948A (zh)
CA (1) CA2384645A1 (zh)
CZ (1) CZ2002928A3 (zh)
HU (1) HUP0204110A3 (zh)
IL (1) IL148558A0 (zh)
MX (1) MXPA02002712A (zh)
NO (1) NO20021213L (zh)
NZ (1) NZ517681A (zh)
PL (1) PL354261A1 (zh)
RU (1) RU2002109595A (zh)
WO (1) WO2001019406A2 (zh)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703381B1 (en) * 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
US6541508B2 (en) 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
MXPA02003176A (es) * 1999-10-04 2002-09-30 Shearwater Corp Neuropeptidos estabilizados por polimero.
AU2001252711A1 (en) * 2000-04-15 2001-10-30 Byung-Wook Jo Aqueous-prodrug compound comprising moiety of paclitxel or derivatives thereof, method of preparing same and pharmaceutical composition comprising same
JP2005521729A (ja) * 2002-03-28 2005-07-21 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗癌剤として有用な新規４−β−１’’−（２’’−（置換ベンゾイル）アニリノ）ポドフィロトキシンアナログ
US7632866B2 (en) 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
KR20050074493A (ko) * 2002-10-21 2005-07-18 라모트 앳 텔-아비브 유니버시티 리미티드 칼륨 채널 및/또는 피질 뉴우런 작용 조절제로서 유용한ｎ-페닐안트라닐산 및/또는 2-벤즈이미다졸론의 유도체
US7648962B2 (en) * 2002-11-26 2010-01-19 Biocon Limited Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof
CA2504287A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Nobex Corporation Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof
CN102775472A (zh) * 2003-01-06 2012-11-14 安吉奥开米公司 作为穿过血脑屏障的载体的抑酶肽及类似物
US7140522B2 (en) * 2003-06-26 2006-11-28 Spencer Forrest, Inc. Applicator for hair building solids
KR101168620B1 (ko) * 2003-12-16 2012-08-03 넥타르 테라퓨틱스 Ｐｅｇ화된 소분자
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
CA2551807A1 (en) * 2004-01-14 2005-08-04 Gilead Sciences, Inc. Lipid-based dispersions useful for drug delivery
US8329958B2 (en) 2004-07-02 2012-12-11 Biocon Limited Combinatorial synthesis of PEG oligomer libraries
RU2375384C2 (ru) 2004-09-22 2009-12-10 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента
WO2006076471A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Nobex Corporation Bnp conjugates and methods of use
CN101160403B (zh) * 2005-02-18 2014-08-13 安吉奥开米公司 转运化合物穿过血脑屏障的分子
US20090016959A1 (en) * 2005-02-18 2009-01-15 Richard Beliveau Delivery of antibodies to the central nervous system
SI2233156T1 (sl) 2005-07-15 2013-09-30 Angiochem Inc. Uporaba polipeptidov aprotinina kot nosilce v farmacevtskih konjugatih
JP5173199B2 (ja) * 2006-01-16 2013-03-27 株式会社アイ・ティー・オー 創傷治癒用高分子組成物
US8323669B2 (en) 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
US8940332B2 (en) * 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
JP5548364B2 (ja) * 2006-10-03 2014-07-16 日本化薬株式会社 レゾルシノール誘導体の高分子結合体
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
US8188222B2 (en) 2006-11-08 2012-05-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
US8765815B2 (en) 2007-09-20 2014-07-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
EP2258397B1 (en) * 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
TR201905480T4 (tr) * 2008-04-18 2019-05-21 Angiochem Inc Paklitaksel, paklitaksel analogları veya paklitaksel konjugatlarının farmasötik bileşimleri ve ilgili preparasyon ve kullanım yöntemleri.
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
CA2734991A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Activation of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival
EP2346896A4 (en) 2008-10-15 2014-06-25 Angiochem Inc CONJUGATES OF ETOPOSIDE AND DOXORUBICIN FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS
RU2011118056A (ru) 2008-10-15 2012-11-27 Ангиокем Инк. Конъюгаты агонистов glp-1 и их применение
WO2010063122A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Angiochem Inc. Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof
MX2011006685A (es) 2008-12-17 2011-09-27 Angiochem Inc Inhibidores de metaloproteinas de matriz de membrana tipo-1 y sus usos.
EP2421562B1 (en) 2009-04-20 2019-03-13 Angiochem Inc. Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog
CN102421827B (zh) 2009-05-15 2014-07-30 日本化药株式会社 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体
RU2012103240A (ru) 2009-07-02 2013-08-10 Ангиокем Инк. Мультимерные пептидные конъюгаты и их применение
AU2010313255B2 (en) 2009-10-30 2015-04-30 Massachusetts Institute Of Technology The use of CI-994 and dinaline for the treatment of memory/cognition and anxiety disorders
EP2525831B1 (en) * 2010-01-22 2019-05-15 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked carbamate prodrug linkers
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
WO2011141891A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Use of cycloundecadepsipeptide compounds
EP2624869A4 (en) * 2010-10-08 2015-11-04 Univ Virginia Commonwealth PRODRUGS USING A CONTAINER CONTROLLED ABSORPTION MECHANISM
WO2012067138A1 (ja) 2010-11-17 2012-05-24 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
EP2701699B1 (en) 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
PT2734510T (pt) 2011-07-22 2019-02-13 Massachusetts Inst Technology Ativadores de histona desacetilases de classe i (hdacs) e seus usos
WO2013035641A1 (ja) 2011-09-11 2013-03-14 日本化薬株式会社 ブロック共重合体の製造方法
US8993614B2 (en) 2012-03-15 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
WO2013174947A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex (iii) of the mitochondrial electron transport chain and use thereof
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
EP3307326B9 (en) 2015-06-15 2021-02-24 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
US20170007618A1 (en) 2015-06-17 2017-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Serotonin 2c receptor antagonists to prevent and treat stress-related trauma disorders
CN111107869A (zh) 2017-09-18 2020-05-05 麻省理工学院 细胞周期蛋白依赖性激酶5(cdk5)抑制肽
CN112266409B (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 南开大学 依托泊苷自组装纳米纤维多肽、制备方法及应用

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US611107A (en) * 1898-09-20 Method of forming tobacco into wrappers
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
US4567253A (en) 1984-02-03 1986-01-28 Tony Durst 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide
US5324844A (en) 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5122614A (en) 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
DE3935016A1 (de) 1989-10-20 1991-04-25 Behringwerke Ag Glycosyl-etoposid-prodrugs, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in kombination mit funktionalisiertem tumorspezifischen enzym-konjugaten
US5219564A (en) 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5407683A (en) 1990-06-01 1995-04-18 Research Corporation Technologies, Inc. Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol
AU4406793A (en) 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5817321A (en) 1992-10-08 1998-10-06 Supratek Pharma, Inc. Biological agent compositions
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US5298643A (en) 1992-12-22 1994-03-29 Enzon, Inc. Aryl imidate activated polyalkylene oxides
US5349001A (en) 1993-01-19 1994-09-20 Enzon, Inc. Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides
US5321095A (en) 1993-02-02 1994-06-14 Enzon, Inc. Azlactone activated polyalkylene oxides
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
WO1994020453A1 (en) 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates
US5547981A (en) 1993-03-09 1996-08-20 Enzon, Inc. Taxol-7-carbazates
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
JPH0782291A (ja) 1993-09-13 1995-03-28 Microbial Chem Res Found 水溶性アンスラサイクリン誘導体
US5824701A (en) 1993-10-20 1998-10-20 Enzon, Inc. Taxane-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
AU8052194A (en) 1993-10-20 1995-05-08 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5618528A (en) 1994-02-28 1997-04-08 Sterling Winthrop Inc. Biologically compatible linear block copolymers of polyalkylene oxide and peptide units
US5730990A (en) 1994-06-24 1998-03-24 Enzon, Inc. Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates
US5547027A (en) * 1994-07-14 1996-08-20 Dowell, A Division Of Schlumberger Technology Corporation Low temperature, low rheology synthetic cement
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US5756593A (en) 1995-05-15 1998-05-26 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkyene oxide carboxylic acids
ATE314843T1 (de) 1996-03-12 2006-02-15 Pg Txl Co Lp Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen
WO1997038727A1 (fr) 1996-04-15 1997-10-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Composite medicamenteux
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
DE19636889A1 (de) * 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
EP0926955A4 (en) 1996-09-12 2003-05-07 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ATE219363T1 (de) 1997-06-20 2002-07-15 Baker Norton Pharma Lösliche prodrugs von paclitaxel
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
WO1999030727A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US5965119A (en) 1997-12-30 1999-10-12 Enzon, Inc. Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents
CA2291066A1 (en) 1998-03-23 1999-09-30 Conjuchem, Inc. Local delivery of long lasting therapeutic agents
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6703381B1 (en) * 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
CA2369999A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Vectramed, Inc. Enzymatically activated polymeric drug conjugates
US6309633B1 (en) * 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
JP2003507438A (ja) 1999-08-24 2003-02-25 セルゲイト， インコーポレイテッド オリゴアルギニン部分を使用する上皮組織を横切るおよび上皮組織内への薬物送達の増強
US6541508B2 (en) * 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6380405B1 (en) * 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204110A2 (hu) 2003-04-28
CZ2002928A3 (cs) 2002-09-11
US20040180840A1 (en) 2004-09-16
CA2384645A1 (en) 2001-03-22
RU2002109595A (ru) 2003-11-27
JP2003509385A (ja) 2003-03-11
WO2001019406A3 (en) 2002-01-17
HUP0204110A3 (en) 2003-08-28
PL354261A1 (en) 2003-12-29
MXPA02002712A (es) 2003-10-14
EP1212099A2 (en) 2002-06-12
AU7575600A (en) 2001-04-17
IL148558A0 (en) 2002-09-12
WO2001019406A2 (en) 2001-03-22
NZ517681A (en) 2004-01-30
NO20021213D0 (no) 2002-03-12
BR0013948A (pt) 2002-05-14
US7119074B2 (en) 2006-10-10
US6713454B1 (en) 2004-03-30
NO20021213L (no) 2002-05-13
US20040253206A1 (en) 2004-12-16
KR20020059398A (ko) 2002-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1390143A (zh) 两亲型前药
CN105288648B (zh) 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN104530413B (zh) 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
CN104530415B (zh) 一种异官能化y型聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
JP6602834B2 (ja) 標的化コンジュゲートならびにその粒子及び製剤
US6380405B1 (en) Taxane prodrugs
CN103044437B (zh) 用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用
EP1392272B1 (en) Permeation enhancers
CN105457038A (zh) 一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物
CN1469735A (zh) 米托蒽醌的脂质体制剂
CN102516417A (zh) 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
JP2010519305A (ja) 併用薬物送達のためのポリマー性ミセル
US20220105189A1 (en) Polyethylene glycol conjugated drug and its preparation method and use
WO2006069344A2 (en) Controlled release hydrogels
CN100493614C (zh) 形成自聚集体的抗癌药-脱乙酰壳多糖复合体以及其制备方法
CN1694728B (zh) 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CN104479126B (zh) 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物
KR20180021742A (ko) 표적화된 접합체 및 이의 입자 및 제형
CN110025789A (zh) 一种药物磷脂化合物及其药物组合物和应用
KR20180014042A (ko) 약물을 전달하기 위한 가교된 히알루론산 및 이를 이용한 약학적 제제
JP2009531478A (ja) 新規な活性化ポリ（エチレングリコール）及び関連ポリマー並びにそれらの適用
CA3166379A1 (en) Inhibitors of glutathione s-transferases (gsts) and nad(p)h:quinone oxidoreductase 1 (nqo1), pharmaceutical compositions, and uses in managing cancer
US20200179282A1 (en) Methods and related compositions for the treatment of cancer
CN1838942A (zh) 递送疏水性药物的组合物和方法
EP2878312A1 (en) Reversible PEGylation of nanocarriers

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication