CN1415963A - 通过测量剪切应力来检测生物分子结合的方法和传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通过测量目标生物分子(例如核酸或蛋白质等)在与探针杂交前后结合在传感器表面上的生物分子剪切应力的变化来检测探针与目标生物分子结合的方法和传感器。剪切应力可以作为电信号而被灵敏、方便地测量，无需额外的荧光标记，也无需采用昂贵的附加设备。

Description

通过测量剪切应力来检测生物分子 结合的方法和传感器
                          技术领域
本发明涉及一种检测生物分子结合的方法，更具体而言，涉及一种通过测量结合了生物分子的传感器基底上在目标分子与探针结合之前和之后的剪切应力来检测生物芯片上目标生物分子与探针之间结合的方法和传感器。
                          背景技术
生物芯片是通过高密度地在基底上附着大量具有能与感兴趣的目标分子结合的互补序列的DNA或蛋白质探针而构建起来的，它可用于分析基因表达图，基因缺陷，蛋白质分布，或目标样品的反应模式。根据探针的附着方式，生物芯片可分成探针固定在固体表面的微阵列芯片和探针固定在微观通道上的“芯片上的实验室(labs-on-a-chip)”型芯片。生物芯片也可按照探针的种类而分成DNA芯片，蛋白质芯片等等。为了鉴定一种感兴趣的目标生物分子是否存在于样品中，这些生物芯片需要一种系统来检测样品中的生物分子与固定在基底上的探针之间的结合。
目前大多数现有的用于基因阵列的DNA芯片采用荧光法来检测样品中的目标分子。美国专利US6,141,096公开了这样一种光学生物分子检测方法，它包括用荧光染料标记样品DNA，使样品DNA与固定在芯片上的探针反应，然后利用共焦显微镜或CCD照像机检测被荧光标记并结合在芯片表面上的样品DNA。然而，对于微小尺寸的芯片应用光学检测方法就十分困难了。
美国专利US6,096,273和US6,090,933公开了采用对氧化和还原敏感的金属化合物来检测DNA杂交的电化学方法。金属化合物通过杂交形成金属-DNA复合物，金属-DNA复合物可通过电化学方法检测(Anal.Chem.，Vol.70，pp.4670-4677，1998；J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，pp.9861-9870，1997；Analytica Chimica Acta，Vol.286，pp.219-224，1994；Bioconjugate Chem.，Vol.8，pp.906-913，1997)。然而，电化学方法需要一个额外的标记方法，这很不方便。
此外，不采用诸如荧光染料之类标记物的检测方法已经发展起来了。举例来说，Anal.Chem.，Vol.70，pp.1288-1396，1998中公开了一种通过采用石英玻璃微量天平测量结合前和结合后的质量差来检测生物分子结合的方法。包括矩阵辅助的激光解吸/电离(MALDI)质谱法的检测方法已被Aanl.chem.，vol.69pp.4540-4546，1997和美国专利US6,043,031公开了。Science，Vol.288，pp.316-318，2000和Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，98，1560，2001公开了能够检测到单个碱基错配的微机械方法，它采用一种微制造的悬臂作为机械传感器来检测DNA探针与目标分子结合前后的分子结合力。然而，该方法需要昂贵的单独激光设备来精确测量悬臂梁的偏转。
因此，需要发展一种直接以电信号检测生物分子结合的灵敏而有效的方法，而无需使用昂贵的附加设备(例如激光设备)。
                          发明内容
因此，本发明提供了一种在不进行额外标记的情况下以电信号检测探针与目标生物分子结合的方法。
本发明还提供一种用于上述检测探针与目标分子结合的方法中的剪切应力传感器。
一方面，本发明提供了一种检测探针生物分子和目标生物分子结合的方法，它包括：(a)将探针生物分子固定在传感器基底表面；(b)将包含目标生物分子的样品放在一个平行并正对着传感器基底表面的样品板上；(c)调整传感器基底和样品板之间的距离使之与生物分子的大小相对应；(d)使传感器基底上的探针生物分子与样品中的目标生物分子反应；及(e)测量传感器基底表面上的剪切应力在步骤(d)中的反应之前和之后的变化。
根据本发明的方法，剪切应力的变化是从传感器基底振动中的相移和力的变化来测量的。简单来说，一般的剪切应力测量方法(J.Van Alsten，and S.Granick，Rev.Sci.Inst，62，463，1991)包括以正弦方式振荡输入信号振动单元和通过测量输入与输出的振动测量信号输出振动单元中的相移和力的变化。这种相移和力的变化受传感器基底表面上所固定的物质的粘度或分子结构的影响很大。据此，探针生物分子和目标分子的结合就可以在本发明中得到检测。
在本发明的方法中，在减小传感器基底与样品板之间距离的同时，通过测量结合在传感器基底上的生物分子中的法向力来调整传感器基底与样品板之间的距离，以使之与假定要结合到传感器基底上的生物分子的已知大小相对应，优选地，使之与实际结合在传感器基底上的生物分子的大小相对应。
根据本发明的方法，可采用的探针和目标生物分子包括DNA寡聚体、核酸(如c-DNA)、蛋白质(例如抗原和抗体)、辅因子、寡糖、及细胞。探针分子必须能选择性地结合感兴趣的目标分子。
另一方面，本发明提供了一种剪切应力传感器，它包括：产生振动的信号输入单元；阻滞信号输入单元振动的信号输出单元；跨接信号输入单元和信号输出单元的传感器基底；平行并正对着传感器基底表面排列的样品板；调整传感器基底与样品板之间距离的单元；及从信号输入和输出单元的振动中测量相移和力的变化的信号检测器单元。
在本发明的传感器中，任何能够导致信号输入和输出单元周期性地振动并能测量振动量的装置都可以用于信号输入和输出单元。优选地，信号输入和输出单元的振动是由压电电压、静电容，电磁电流或热膨胀引起的。
在本发明的传感器中，可以将多个传感器单元排列成阵列，其中每个传感器单元都包括信号输入单元，信号输出单元以及传感器基底。这种剪切应力传感器的阵列结构能有效用于包括许多固定在芯片上的探针的生物芯片中。
在本发明的传感器中，调整传感器基底和样品板之间距离的单元可以是能够调整其上固定了探针分子的传感器基底与样品板之间距离的任何仪器，优选包括电容测量仪器。由于结合在传感器基底上的生物分子的剪切应力取决于传感器基底和样品板之间的距离，所以精确地调整传感器基底与样品板之间的距离是十分重要的。距离调节单元调整传感器基底与样品板之间的距离，使之与结合在传感器基底上生物分子的大小相对应。
在本发明的传感器中，信号检测器单元可以通过任何能够测量信号输入与输出单元的振动的相移和力的变化或者能够测量传感器基底的弹性剪切模量或粘性剪切模量的仪器来实现。例如，信号检测器单元可以由锁定放大器来实现。
                          附图说明
本发明的上述特点和优点将通过参照附图对典型实施例的详述而变得更为明显，在附图中：
图1是根据本发明实施例的采用压电振动板的剪切应力传感器示意图；
图2A阐述了将不同种类的探针固定在本发明的剪切应力传感器阵列上的方法，图2B阐述了图2A的探针与感兴趣的目标样品杂交的方法；
图3是根据本发明的传感器阵列的示意图，其包括多个传感器单元，每个传感器单元都具有图1传感器的结构；
图4是根据本发明另一实施例的采用静电振动板的剪切应力传感器阵列的示意图；
图5说明了采用按照图1的传感器原理操作的改进的表面力仪器所测量的DNA单分子层的压力(上图)和剪切应力(下图)在杂交前后的对比情况；
图6对比说明了在传感器基底和样品板之间的距离被固定在31±2时通过施加各种频率的剪切应力而测量到的单链和双链DNA单分子层的弹性剪切模量(上图)和粘性剪切模量(下图)；及
图7对比说明了在传感器基底和样品板之间的距离被固定在31±2时考虑剪切振幅的变化而测量的单链和双链DNA寡聚体的弹性剪切模量和粘性剪切模量。
                        具体实施方式
下面，将参照附图详述本发明的实施例。
图1是根据本发明实施例的采用压电振动扳的剪切力传感器示意图。如图1所示，剪切应力传感器1包括：支撑性基底2，附着在支撑性基底上的两个振动板3和3′，以及跨接两个振动板3和3′的传感器基底4。振动板3用作信号输入单元，另一个振动板3′用作信号输出单元。振动板3和3′(例如，双压电晶片)因压电力而振动，并通过测量两个振动板3和3′的振动正弦信号输出中相移和力的变化的信号检测器5来检测振动。与目标样品特异结合的DNA或蛋白质探针被固定在传感器基底4的表面。放置目标样品的样品板6与传感器基底4相互平行排列。传感器基底4和样品板6之间的距离可以采用机械装置(未示出)(例如，电容测量仪7)垂直地移动支撑性基底2或样品板6来调整。
图2A阐述了将不同种类的探针固定在本发明的剪切应力传感器阵列上的方法，图2B阐述了图2A的探针与感兴趣的目标样品杂交的方法。在图2A中，通过将阵列传感器放入多孔探针容器9中而将各种探针8固定到具有振动板3和3′的传感器阵列1上。在图2B中，带有固定探针的阵列传感器1被放入带有目标样品的单孔容器10中以使目标样品与固定了的探针杂交。样品板(未示出)位于单孔容器10的底部。杂交之后，清洗阵列传感器1，并在缓冲溶液中测量杂交生物分子的剪切应力。
图3是根据本发明的传感器阵列的示意图，其包括多个传感器单元，每个传感器单元都具有图1传感器的结构。在图3中，一对杆对应于一个传感器单元，该单元如图1所示包括信号输入单元3，信号输出单元3′和跨接信号输入和输出单元3和3′的传感器基底。
图4是根据本发明另一实施例的采用静电振动板的剪切应力传感器阵列的示意图。在图4中，剪切应力传感器11包括两个振动板13和13′，分别邻近振动板13和13′固定的板12和12′，以及跨接振动板13和13′的传感器基底14。剪切应力传感器11的振动板13和13′通过静电力而不是图1之剪切应力传感器中的压电力而振动。检测振动板13和13′的振动是通过测量振动板13和13′与各自的板12和12′之间电容的差异而进行的。
下面将简要地描述本发明传感器阵列的剪切应力测量的原理(J.VanAlsten，and S.Granick，Rev.Sci.Inst，62，463，1991)。当以正弦方式振荡一个振动板作为信号输入单元时，通过电方法测量作为信号输出单元的其它振动板的振动，并在输入与输出测量装置中读取强度偏差(力的变化)和相移。强度偏差和相移受传感器阵列表面上固定的物质的分子结构和粘性的影响很大。根据Hook定律，弹性固体的剪切应力与张力成正比，而根据Newton定律，液体的剪切应力与剪切速率成正比。粘弹性液体的剪切应力则由作为弹性组分的弹性剪切模量(或储存模量)和作为粘性组分或消散组分的粘性剪切模量(或散失模量)来表示。弹性组分和形变位于相中，而粘性组分则与剪切速率，例如形变速率成正比。
局部粘度作为位于表面上的分子流动距离的函数是不能被准确测量的。然而，作为流动阻力的有效粘度可以从剪切应力的粘性组分中测量并被定义为粘性应力/有效应力速率。有效应力速率与最大剪切振幅或分子层厚度相对应。
本发明将通过以下实施例得以更详细的描述。下面的实施例仅用于说明本发明的效果而并非是对本发明范围的限制。
实施例1：硫羟基取代的DNA寡聚体探针的固定
为了测量杂交前后剪切应力的差异，采用经过改进的可测量横向(剪切)力的表面力仪器(Granick，S.Science，1991，253，1374)。根据一般的表面力测量方法，用自动化方法将白云母劈成平坦，光滑的基底。通过溅射在每一云母基底的劈裂面上沉积厚度为660的银(Ag)，用胶水将曲率半径为2cm左右的透镜粘在内表面镀银的云母基底的外表面上。
将硫羟基取代的DNA寡聚体探针固定在一个云母基底的Ag内表面上。两个云母基底之间的间隙利用多光束干涉法来测量(Journal of Colloid andInterface Science，1993，44(2)，259，and J.Phys.Chem.B.，2000，104，7652)。在测量表面力的一般实验中，两个云母基底如此设置，使得它们的Ag表面朝外，而液体样品在云母基底的内表面之间。然而，根据本发明，云母基底是这样装配的：即一个云母基底的Ag表面正对另一个云母基底的非Ag表面(或裸露的云母表面)，因此与目标分子结合的DNA探针的自装配单分子层将被固定在一个云母基底含Ag内表面上。
当两个云母基底之间的距离为300时，基底受强烈的范德华相互作用力的影响而陷入平面接触，这显示云母基底的含Ag表面和非Ag表面非常清洁。在Ag表面与非Ag表面之间的几个接触点上测量的相长干涉波长基本上维持在2～4的范围内不变。虽然Ag表面Ag层的粗糙度估计有15～20，但这两个表面之间的距离能精确地测量。假定计算自装配单分子层厚度所需要的DNA探针溶液的折射率为1.46(Jordan，C.E.；Frutos，A.G.；Thiel，A.T.；Corn，R.M.Anal.Chem.1997，69，4939)。
将能导致亨特(Hunter)综合征的艾杜糖醛酸-2-硫酸盐(IDS)外显子基因的寡聚核苷酸区用作寡聚体探针；寡聚核苷酸区的序列为SH-C6-5′-GTTCTT CTC ATC ATC-3′。寡聚体探针从Research Geneties (Huntsville，AL)公司购买，它们的5′-端被烷硫醇间隔体取代，各间隔体的分子重量为4651g/mol。将云母基底的Ag内表面在1mM巯基取代单链DNA(ss-DNA)探针在1M NaH2PO4(pH4.0)中的溶液中浸润3小时，以将ss-DNA探针吸附在Ag内表面上。接下来，用缓冲液清洗Ag内表面，然后用去离子水清洗，用氮气使之干燥。从含Ag内表面上取下物理吸附的DNA探针，并将含Ag内表面浸润在1mM的巯基己醇和HS-(CH2)6OH中10分钟，以便使ss-DNA探针伸向对面云母基底的裸露云母表面，然后用去离水清洗，用氮气使之干燥。
实施例2：探针与互补序列杂交
为了杂交，将ss-DNA探针放在1.5mM的具有互补探针序列(例如3′-CAAGAA GAG TAG TAG-5′)的ss-DNA寡聚体和TE-1M NaCl缓冲液(10mMTris-HCl，1mM EDTA，1M NaCl)中，在38℃和pH7.6的条件下反应2小时，然后用38℃的TE-1M NaCl缓冲液洗涤，再用去离子水清洗，用氮气使之干燥。
实施例3：法向力的测量
利用按照图1所示之传感器原理进行操作的改进型表面力测量仪(S.Granick，Science，253，1374，1991，J.Peachey，J.Van Alsten，和S.Granick，RevSci.Inst，62，463，1991)测量法向力。待硫羟基取代的寡聚体探针以自组装的单层吸附在云母基底的Ag内表面上之后，测量自装配探针单层在与目标样品杂交前后的压缩力。
在ss-DNA探针被固定在一个云母基底的Ag表面或与目标样品杂交时，将1滴1M的NaCl溶液分散在云母基底的两个相对的内表面之间。这时，其上固定有巯基取代的DNA探针或包含与目标样品杂交的巯基取代的DNA探针的一个云母基底的Ag表面被置于上方并面对裸露的云母表面。
根据对照实验的结果发现，DNA探针不吸附在裸露云母表面，其在水中带负电。因此，硫羟基取代的DNA寡聚体探针有一端束缚在Ag表面上，而几乎不会非特异性地吸附在相对的裸露云母表面上。
在Ag表面和裸露云母表面的间隔长度超过1mm的状态下，将1滴1MNaCl溶液滴入云母基底的两个相对的表面之间，当通过施加作用力于支撑带有裸露云母表面的云母基底底部的弹簧以缩小两个表面之间的裂隙时，利用多光束干涉测量法测量两个相对表面之间的DNA单层的厚度。将两个云母基底实际移动的距离与利用所施加的作用力和弹簧的弹性系数推断的两个云母板将要移动的标称距离相对照。结果得到了图5中上图所示的力-距离曲线关系图。
图5示出了根据图1传感器的原理进行操作的改进的表面力分析仪测得的数据(S.Granick，Science，253，1374，199l，J.Peachey，J.Van Alsten，和S.Granick，Rev Sci.Inst，62，463，1991)。具体地，测量了固定在Ag表面上的硫羟基取代的寡聚体探针自装配单分层在与互补序列杂交前后的压缩力(上图)和剪切应力(下图)。在图5中，矩形符号( )代表在0.1M NaCl中的ss-DNA探针，三角形符号(△)代表加入过量巯基己醇之后在0.1M NaCl中的ss-DNA探针，圆形符号(●)代表杂交后在0.1M NaCl中双链DNA(ds-DNA)探针。在图5的上图中，Y轴代表相对于透镜曲率半径归一化的压缩力(F/R)，X轴代表Ag表面与裸露云母表面之间单层分子的厚度。在图5的下图中，左边的Y轴代表相对于有效接触面积归一化的剪切应力，即有效弹性剪切模量(G′)，右边的Y轴代表未相对于接触面积归一化的弹性剪切常数(g′)，X-轴代表Ag表面和裸露云母表面之间单分子层的厚度。剪切应力绘制在半对数坐标轴上。在图5的插图中，显示了法向力与剪切应力G′的比例。剪切应力通过施加1.3Hz的频率而测量，而有效接触面积采用Langbein近似值(Aeff～2πRD)计算。
作为参考，实验中所用的ss-DNA15-mer和ds-DNA各自的伸直长度估算为77和63。正如图5上图中用矩形符号( )所显示的那样，只有当硫羟基取代的ss-DNA探针在0.1M NaCl中被固定在Ag表面并且没有巯基己醇进行后处理时，排斥力才会在探针单分子层达到434±2左右时产生，而不再有压缩产生的探针单层的刚性壁厚度为26±2。
当具有固定ss-DNA探针的云母片的Ag表面用巯基己醇处理时，正如三角形符号(△)所表示的，由于ss-DNA探针伸向相对的裸露云母表面，在探针中产生排斥力的探针单分层的厚度增加至大约80±2，而刚性壁厚度增加至大约26±2，两者均大于ss-DNA探针单层经巯基己醇处理之前的数值。
在通过杂交形成双链DNA(ds-DNA)探针之后，正如图形符号(●)所显示的那样，排斥力在ds-DNA单分子层厚度为大约724±2时产生，并在ds-DNA探针单分子层被压缩至414±2厚度时被单一地提高。而在ds-DNA单分子层的厚度从41±2降至30±2时会突然减小。这被认为是由于过量的普通压力被施加到严密的ds-DNA单分子层上从而使单个ds-DNA寡聚体以一定角度倾斜。因此，ds-DNA单分子层的实际厚度被估计在41±2到30±2的范围之间。
如上所述的云母基底银表面上是否发生杂交可以通过当银表面与相对的另一云母基底的裸露云母表面相接近时测量固定在银表面上的DNA探针排斥力的变化而得到确定。换句话说，ss-DNA和ds-DNA寡聚体的厚度或单分子层力的变化可以通过精确测量施加到单分子层中法向力的作用而得到确定。然而，要精确测量这样的法向力是十分困难的，而且单链和双链寡聚体之间法向力的差异与剪切应力相比是非常小的。
实施例4：剪切应力测量
在本实施例中，用剪切应力的测量来取代实施例3中的法向力以检测DNA杂交，为了检测DNA杂交，利用剪切应力测量仪器(例如图1所示的锁定放大器)来测量DNA分子的侧劲度。剪切振幅小于2以确保实验在线性范围内实施而不破坏系统操作。
作为信号输入单元的振动板3被以正弦方式提供的各种频率所激发，另一个作为信号输出单元的振动板3′被测量以便从输出和输出测量装置中读取相中的模量(弹性力)或非相模量(粘性力)。测量的弹性力如图5中的下图所示。从图5中可明显看到，弹性力在杂交后极大地提高了。这其中的原因被认为是由于杂交后的ds-DNA寡聚体的劲度要比ss-DNA探针的劲度大。
参照图5的插图，可以明显地从考虑到普通压力PN的标准化了的剪切应力G′的曲线中发现剪切应力G′大于普通压力PN。相应地，剪切力的测量被认为对于杂交检测来说比法向力的测量更灵敏。
图5下图中的弹性力是通过在减少两个云母基底之间距离时提供连续的切应振幅和剪切频率而被测量的。图6对比性地说明了ss和ds-DNA单分子层的弹性能剪切模量(上图)和粘性变模量(下图)，其测量是在传感器基底4和样品板6之间的距离被固定在31±2时通过对DNA分子所结合的云母基底施加各种频率的剪切应力而进行的，传感器基底4和样品板之间的距离与DNA分子的大小相对应而且是在图5所示实验结果的基础之上被确定的。在图6中，采用与图5中相同的参考符号来代表与图5中相同的DNA寡聚体。在图6中，上图和下图中左边的Y轴分别代表有效弹性剪切模
量G′和有效粘性剪切模量G″，这些值考虑到采用Langbein近似值的有效接触面积而被标准化了。上图和下图中右边的Y轴分别代表弹性剪切恒量g′和平共处粘性剪切恒量g″，这些值不考虑有效接触面积而被标准化了。上图和下图中的X-轴代表剪切频率弧度。如图6所示，杂交后ds-DNA寡聚体的弹性模量和粘性模量比杂交前ss-DNA探针的数值要大一个数量级。因此，DNA杂交可以通过测量那些剪切应力而被有效检测，这是本发明的必要特征。
图7说明了不考虑剪切振幅变化时的弹性剪切模量和粘性剪切模量在ss和ds-DNA寡聚体之间的对比，这些值是在传感器基底4和样品板之间的距离为31±2时测量的。在图7中，矩形符号(■和□)分别代表在1.0M NaCl中的探针的弹性剪切模量和粘性剪切模量，圆形符号(●和○)分别代表加入过量巯基己醇之后在1.0M NaCl中的ss-DNA探针的弹性剪切变模量和粘性剪切模量，三角落形符号(▲和△)分阶段别代表杂交后的在1.0M NaCl中的dsDNA寡聚体的弹性剪切模量和粘性剪切模量。弹性剪切模量和粘性剪切模量不考虑采用与图6所得结果同样的方法得到的有效接触面积而被标准化了。当剪切振幅被提高到超过限制点时，那些剪切模量下降。然而，即使当样品的剪切应力通过提高剪切振幅至纳米的数十倍水平而在非线性范围内测量时，杂交前ss-DNA探针与杂交后ds-DNA寡聚体之间的剪切模量的差异仍然大大超过一个数量级。
尽管在上述公开的实施例中采用的目标样品是具有完全匹配的序列的样品，但是突变体样品(例如单位点突变体)与ss-DNA探针的杂交，也能被有效检测。
如上所述，根据本发明，检测生物分子例如DNA或蛋白质结合的方法中，目标分子与传感器表面探针结合情况可以通过测量杂交前后结合在传感器表面的生物分子剪切应力的变化来进行检测。与传统的荧光分子检测方法不同，生物分子的结合可化作电信号直接进行检测而无需附加的标记。根据本发明的方法比传统的测量悬臂梁偏转的方法灵敏而且无需昂贵的独立设备，例如激光设备。
虽然本发明通过优选实施例加以介绍和描述，但应该理解本领域普通技术人员在不超出由权利要求书限定的本发明的范围内可以作出多种形式和细节上的变化。

Claims (8)

1、一种检测探针生物分子与目标生物分子结合的方法，它包括：
(a)将探针生物分子固定在传感器基底表面；
(b)将包含目标生物分子的样品放在平行并正对着传感器基底表面排列的样品板上；
(c)调整传感器基底与样品板之间的距离使之与生物分子的大小相对应；
(d)使传感器基底上的探针生物分子与目标生物分子反应；和
(e)在步骤(d)中的反应之前和之后，测量传感器基底表面上的剪切应力的变化。
2、根据权利要求1的方法，其中剪切应力的变化从传感器基底振动中的相移和力的变化来测量。
3、根据权利要求1的方法，其中在步骤(c)中传感器基底与样品板之间的距离是通过测量在减小传感器基底与样品板之间的距离时结合在传感器基底的生物分子中的法向力来进行调节，以使该距离与生物分子的大小相对应。
4、根据权利要求1的方法，其中探针和目标生物分子包括核酸，蛋白质，辅因子，寡糖，以及细胞。
5、一种剪切应力传感器，包括：
产生振动的信号输入单元；
阻滞信号输入单元振动的信号输出单元；
跨接信号输入和输出单元的传感器基底；
平行且正对着传感器基底表面排列的样品板；
调整传感器基底与样品板之间距离的单元；及
从信号输入和输出单元的振动中测量相移和力的变化的信号检测单元。
6、权利要求5的传感器，其中信号输入和输出单元的振动是由压电电压、静电容、电磁电流或热膨胀引起的。
7、权利要求5的传感器，其中多个传感器单元排列成阵列，每一个传感单元包括信号输入单元，信号输出单元和传感器基底。
8、权利要求5的传感器，其中调节传感器基底和样品板之间距离的单元是电容测量仪器。
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