CN1502068A - 便携式流动血细胞计数器 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可用于远程位置如家中或野外的便携式或可佩戴的血细胞计数器(10)。本发明的流动血细胞计数器(10)通过提供感染的早期检测可以有助于改善许多体弱、患病或年老的人的保健。通过早期检测感染，可以较容易地治疗感染。在军事方面的应用中，本发明的便携式血细胞计数器(10)通过提供对由生物制剂引起的感染的早期检测可有助于挽救生命。

Description

便携式流动血细胞计数器
相关的共同未决申请的交叉引用
本申请涉及共同未决的Cabuz等人于＿＿提交的申请号为＿＿美国专利申请(题为“FLUID DRIVING SYSTEM FOR FLOW CYTOMETERY”)、Cabuz等人于＿＿提交的申请号为＿＿美国专利申请(题为“OPTICALDETECTION SYSTEM FOR FLOW CYTOMETERY”)和1999年9月23日提交的申请号为09/404,560的美国专利申请(题为“ADDRESSABLEVALVE ARRAYS FOR PROPORTIONAL PRESSEURE OR FLOW CONTROL”)，所有的这些申请都在此引入作为参考。
发明领域
一般地说本发明涉及流动血细胞计数器。更具体地说，本发明涉及传感在流动流中的微观生物颗粒的光学特性的便携式流动血细胞计数器。
发明背景
流动血细胞计数器是一种用于通过传感颗粒的某些光学特性确定微观生物颗粒的某些物理和化学特性的技术。为此，在鞘膜液(sheathfluid)内使用流体动力聚焦来单行安排颗粒。然后通过光束分别探询这些颗粒。每个颗粒散射光束并产生散射轮廓。通常通过以不同的散射角度测量光强度来识别散射轮廓。然后从散射轮廓中确定每个颗粒的某些物理和/或化学特性。
目前在包括血液学、免疫学、遗传学、食品科学、药理学、微生物学、寄生虫学和肿瘤学(仅举几个例子)中使用流动血细胞计数器。市场上可购买的许多流动血细胞计数器的局限在于它们是必须在中心实验室环境中使用的相对大的试验仪器。因此，在远程位置或者连续的血液监测中经常不能使用这种流动血细胞计数器。
发明概述
本发明通过提供一种便携式或可佩带的血细胞计数器克服了已有技术的许多缺陷，这种血细胞计数器可用于远程位置比如家中或野外。这种流动血细胞计数器通过提供详细的个人血液评价和所揭示的统计趋势有助于改善对患者的保健。通过早期检测感染，可以较早地治疗感染。
在军事方面的应用中，本发明的便携式血细胞计数器通过提供对由生物制剂引起的感染的早期检测可以挽救生命。大家已知的是在生物科学中过多的活动增加了意外暴露于危险的生物制剂的可能性。由于容易制造这种制剂，这也增加了恐怖分子、地区性强国或发展中第三世界国家使用它们的严重威胁。宣布生物战争不合法的国际协议缺乏保护措施和这些协议被破坏的强有力证据增强了对强大的防生物战的能力的需要。在“沙漠风暴行动”中，美国军队并没有准备对付生物战。病原体制剂在暴露前的检测以及在初发感染暴露后的检测都必须协作进行以便在生物战中确保有效地形成保护。
作为人体对抗原的自然防御的一部分，在感染开始时白血细胞数增加。白细胞有几种，包括嗜中性白细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞(basofil)。淋巴细胞产生攻击侵入病菌的抗体并将它们标记为被嗜中性白细胞和巨噬细胞破坏。在没有慢性病(比如结核病或癌症)的个体内，在总的白细胞数量中的淋巴细胞的百分数增加是病毒感染的表示。在另一方面，嗜中性白细胞的百分数的增加是发展细菌感染的表示。通过对嗜中性白细胞和淋巴细胞的计数，通过病毒和细菌原因之间的鉴别可以发现明显的感染警告。
感染某些细菌制剂比如杆状菌炭疽病的第一临床症状出现在一天至六天之后。在99％的病例中，表现出炭疽病的症状的患者是不能治愈的，并且大多数都可能死亡。但是，如果在第一症状出现之前进行治疗，则大多数患者可以成功治愈。因此，非常希望提供一种在症状出现之前对血液异常的早期警示和可能的治疗性干预。在许多病例中，这种早期警示和治疗可以极大地改善许多患者的后果。
在本发明的一种说明性实施例中，提供一种便携式血细胞计数器用于识别和/或计数在流体试样比如血样中所选择的颗粒。一种实例性的便携式血细胞计数器包括接收流体试样的流体接收器。提供一个或多个贮存器用于存储支撑流体(supporting fluid)比如细胞溶解(lyse)和鞘膜液。对于多种商用的流动血细胞计数器系统，使用精确的流体驱动系统以给该流体提供精确的压力。这种方法的局限性在于精确的液体驱动系统可能体积较大、复杂并且可能要求极大的功率。
为避免这些局限性，一种实例性的实施例使用通过闭环反馈通路来控制的非精确的流体驱动器。非精确的流体驱动器耦合到流体接收器和各种支撑流体贮存器，并给样品流体和支撑流体施加不同的压力。为控制样品流体和支撑流体的速度，将一个或多个阀耦合到流体驱动器。使用阀来调节通过非精确流体驱动器施加到样品流体和支撑流体的非精确的压力。
为完成反馈环，在流体驱动器的下游提供流动传感器以测量支撑流体和样品流体的流速。控制器或处理器接收来自流动传感器的信号，并调节适当的阀以实现样品流体和支撑流体的所需速度。流动传感器优选是热风速仪型流动传感器。
在一种实施例中，手动地给非精确流体驱动器供能。手动供能的流体驱动器例如可以包括带有止回阀的球管(bulb)或活塞。在每一情况下，手动地产生的压力优选提供给第一压力室。然后提供第一阀以将在第一压力室中的压力可控制地释放到第二压力室。第二阀可以提供在第二压力室中以可控制地排放在第二压力室中的压力。在流体流下游中的流体流速落到第一预定值之下时控制器打开第一阀，并在下游流体流中的流体流速上升到第二预定值之上时打开第二阀。每个阀优选是分别可寻址并可控制的静电(electrostatically)激励的微阀阵列。
受控的样品流体和支撑流体提供给流体流路。流体回路执行流体动力聚焦，这使所需的颗粒沿鞘膜液所包围的芯流(core stream)排成为单行。一个或多个光源提供通过流动流的光，并且一个或多个光检测器检测在流动流中的颗粒的散射分布。处理块使用来自光检测器的输出信号以识别和/或计数在芯流中的所选择的颗粒。
便携式血细胞计数器可被提供于足够小的壳体中以便可佩带。在一种实施例中，壳体尺寸类似于手表大小。可佩带的壳体例如可以包括底座、封盖和将底座固定到封盖的铰链(hinge)。非精确流体驱动器和调节阀可以并入到封盖中，而流体贮存器、流动传感器和流体流路可以并入到插入到壳体中的可拆卸的盒中。优选的是，流体流路稀释血样，执行红细胞溶解，以及执行用于流体和芯流形式的流体动力聚焦。光源优选位于底座或封盖中，并且与可拆卸的盒的流动流对准。光检测器优选一般对着光源。处理器和电池可以提供在壳体的底座或者封盖中。
光源可以包括沿第一光源轴线的第一光源的线性阵列。第一光源轴线优选相对流动流的中心轴线旋转。在每个光源的附近可以提供一个透镜以将光聚焦在芯流中的颗粒上。然后第一组光检测器可以与每个光源在线地放置。这种安排可以用于例如确定在流动流内的芯流的对准和宽度。如果颗粒的芯流没有适当地对准，则控制器调节样品流体或一种支撑流体的流体速度以使芯流对准。第一组光检测器也可以用于检测每个颗粒的速度和大小以及颗粒的数量。
第二组光源可以沿第二光源轴线提供。在每个光源的附近可以提供一个透镜以将光聚焦在芯流中的颗粒上。第二组光检测器然后放置在每个光源的一条线的位置的任一侧上以测量通过在流动流中所选择颗粒所产生的小角度散射(SALS)。
第二组光源也可以与第一组光源一起使用以确定在流动流中的颗粒的飞行时间或速度。通过得知颗粒的速度，通过控制器可以使由流体驱动器所引起的流动速率的较小的变化最小或者消除这种变化。
第三组光源可以沿第三光源轴提供。在每个光源的附近可以提供一个透镜以将准直的光提供给流动流。然后优选与该光源相对地放置环形光检测器以测量通过在流动流中所选择颗粒所产生的前向角度散射(FALS)。每个第一、第二和第三组光源优选包括在公共衬底上制造的激光器阵列比如垂直腔表面发射激光器(VCSEL)。每个第一、第二和第三组光检测器优选包括光检测器阵列比如p-i-n光电二极管、与FET电路集成在一起的GaAs光电二极管、谐振腔光电检测器(RCPD)或者任何其它适合的光检测器。
所选择的颗粒优选是嗜中性白细胞和/或淋巴细胞白细胞。通过检查每个颗粒的散射分布，本发明的便携式血细胞计数器优选识别并计数在血样中的嗜中性白细胞和/或淋巴细胞，并且通过鉴别病毒和细菌原因提供明显的感染警告。
附图概述
结合附图，通过参考下文的详细描述可以更好地理解本发明的其它目的和许多相应的优点，在整个附图中相同的参考标号表示相同的部件，其中：
附图1所示为根据本发明的实例性便携式血细胞计数器的透视图；
附图2所示为附图1的实例性便携式血细胞计数器的示意图；
附图3所示为附图2中所示的便携式血细胞计数器的封盖没有压下的较详细的示意图；
附图4所示为附图2中所示的便携式血细胞计数器的封盖已压下的较详细的示意图；
附图5所示为具有球管和止回阀的实例性手动流体驱动器的示意图；
附图6所示为可寻址的微阀阵列的比例压力控制的曲线图；
附图7所示为附图3的流体动力聚焦块88的流动流形成的示意图；
附图8所示为分析附图7的芯流160的光检测器的阵列和光源阵列的示意图；
附图9所示为沿附图8的光源轴产生的光强度的曲线图；
附图10所示为附图8的实例性光源和检测器对的示意图；
附图11所示为三个不同的光源和检测器阵列的示意图，每个沿不同的光源轴设置，该光源轴相对于附图7的中心流动轴轻微旋转；
附图12所示为在附图11中所示的第一阵列的实例性光源和检测器对的示意图；
附图13所示为在附图11中所示的第二阵列的实例性光源和检测器对的示意图；
附图14所示为在附图11中所示的第三阵列的实例性光源和检测器对的示意图；并且
附图15所示为适合于佩带在手腕上的本发明的便携式血细胞计数器的实例性实施例的透视图。
优选实施例的详细描述
附图1所示为根据本发明的实例性便携式血细胞计数器的透视图。该便携式血细胞计数器以10总体地表示，它包括壳体12和可拆卸或可更换的盒14。实例性壳体12包括底座16、封盖18和将底座16附着于封盖18的铰链20。底座16包括光源22的阵列、相关的光学器件和操作血细胞计数器所需的电子器件。封盖12包括手动压力元件、带有控制微阀的压力室和带有相关的光学器件的光检测器24的阵列。
可拆卸的盒14优选通过试样收集器端口32接收样品流体。帽38可用于在可拆卸的盒14不使用时保护试样收集器端口。可拆卸的盒14优选执行血液的稀释、红细胞溶解和用于芯形成的流体动力聚焦。可拆卸的盒14可以构造为类似于从Micronics Technologies可得到的流体流路，其中一些使用带有蚀刻的通道的分层结构制造。
在封盖18处于打开位置时可拆卸的盒14插入在壳体中。可拆卸的盒14可以包括在底座16中容纳定位销28a和28b的孔26a和26b，这有助于在仪器的不同部件之间对准和耦合。可拆卸的盒14还优选包括透明流动流窗30，它与光源22和光检测器24的阵列对准。在封盖移到关闭的位置时，该系统被增压，封盖18分别通过压力提供端口36a、36b和36c给在可拆卸的盒14中的压力接收端口34a、43b和34c提供受控制的压力。
为开始测试，封盖18上升，放置新盒14并定位在底座16上。将血样引入试样收集器32。封盖18关闭并且手动增压该系统。一旦被增压，仪器执行白细胞的血细胞计数测量。可拆卸的盒14提供血液稀释、红细胞溶解和用于芯形成的流体动力聚焦。光源22、光检测器24和相关的控制和处理电子器件基于光散射信号执行白细胞的鉴别和计数。除了使用壳体12的铰链结构以外，还可以使用滑动盒槽或任何其它适合的结构。
附图2所示为附图1的实例性便携式血细胞计数器的示意图。如上文所述，底座16可以包括光源22的阵列、相关光学器件和操作该血细胞计数器所需的控制和处理电子器件40。底座16也可以包括给血细胞计数器提供电能的电池42。所示的壳体12具有手动增压元件44、带有控制微阀的压力室46a、46b和46c和带有相关的光学器件的光检测器24阵列。
可拆卸的盒14可通过试样收集器端口32接收样品流体。在通过封盖18增压时，在优选的实施例中可拆卸的盒14执行血液稀释、红细胞溶解和用于芯形成的流体动力聚焦。一旦形成，在穿过附图1的流动流窗30的流动流通路50以下形成芯。在底座中的光源22阵列和相关光学器件提供经过流动流窗30穿过芯流的光。光检测器阵列和相关的光学器件接收也通过流动流窗30的来自芯流的散射和非散射光。控制器或处理器40接收来自检测器阵列的输出信号并鉴别出现在芯流中的所选择的白细胞并对其进行计数。
还可以将可拆卸的盒14设计成包括有助于控制每种流体的速度的流体控制块48。在实例性实施例中，流体控制块48包括传感各种流体的速度的流动传感器并将这些速度报告给控制器或处理器40。然后控制器或处理器40调节与压力室46a、46b和46c相关的微阀以实现所需的压力，由此实现适当操作血细胞计数器的所需的流体速度。
因为血液和其它的生理废料可能传播疾病，因此可拆卸的盒14优选在流动流窗30的下游具有废料贮存器52。废料贮存器52接收并储藏在可拆卸的盒14中的流动流的液体。在测试完成时，拆卸可拆卸的盒并优选地在适合于生理废料处理的容器中进行处理。
附图3所示为附图2的便携式血细胞计数器的封盖18没有压下的较详细的示意图。附图4所示为附图2的便携式血细胞计数器的封盖已压下的较详细的示意图。所示的封盖18具有手动增压元件44、压力室46a、46b和46c和以60总体表示的控制微阀。在这些附图中没有示出光源和检测器阵列。
有三个压力室46a、46b和46c，每种要增压的流体一个压力室。在实例性实施例中，压力室46a给血样贮存器62提供压力，压力室46b给细胞溶解贮存器64提供压力，以及压力室46c给鞘膜贮存器66提供压力。每个压力室46a、46b和46c的大小和形状都设计为给相应流体提供所需的压力特性。
压力室46a包括第一压力室70和第二压力室72。在第一压力室70和第二压力室72之间提供第一阀74以可控制地将在第一压力室70中压力释放到第二压力室72中。与第二压力室72液体连通的第二阀76可控制地排放在第二压力室72中的压力。每个阀优选是分别可寻址的并可控制的静电激励的微阀阵列，比如在共同未决的美国专利申请序列号09/404,560(ADDRESSABLE VALVE ARRAYS FOR PRIPORTIONALPRESSURE OR CONTROL)中描述，在此引入作为参考。压力室46a和46c包括类似的阀以控制分别施加到细胞溶解贮存器64和鞘膜贮存器66的压力。可替换的是，每个阀可以是静电激励的微阀阵列，以可控制的占空比对其进行脉冲调制以实现受控的“有效的”流动或泄漏速率。
可拆卸的盒14具有用于从封盖18接收受控的压力的压力接收端口34a、34b和34c。受控的压力提供给所示的血液贮存器62、细胞溶解贮存器64和鞘膜贮存器66，如图所示。细胞溶解贮存器64和鞘膜贮存器66优选在可拆卸的盒14装运以使用之前填充，而血液贮存器62从试样收集器端口32填充。可以将血样提供给试样收集器端口32，通过毛细管作用将血样吸到血液贮存器62。一旦血样在血液贮存器62中，封盖18就可以关闭并增压该系统。
在流体动力聚焦之前与每种流体在线地提供流动传感器。每个流动传感器80、100和102测量相应的流体的速度。流动传感器优选是热风速仪型流动传感器，更优选的是微桥型流动传感器。微桥型流动传感器例如描述在美国专利NO.4,478,076、NO.4,478,077、NO.4,501,144、NO.4,651,564、No.4,683,159和No.5,050429中，所有这些专利都在此引入作为参考。每个流动传感器80、100和102的输出信号提供给控制器或处理器40。
在血样的速度下降到第一预定值之下时控制器或处理器40打开第一阀74，而在血样的速度增加到第二预定值之上时打开第二阀76。阀84、86、94和96以类似的方式操作以控制细胞溶解和鞘膜液的速度。
在操作的过程中，为增压该系统，压下手动增压元件44。在所示的实例中，手动增压元件44包括三个活塞，每个活塞容纳在相应的一个第一压力室中。活塞在第一压力室中产生相对高的非精确压力。通过打开第一阀70、84和94给第二室产生受控的泄漏，由此在第二室中建立较低的受控的压力。如果在第二压力室中建立的压力太大，则相应的排放阀76、86和96打开以释放该压力。
在关闭封盖18时，正常打开的第一阀74、84和94关闭，而排放阀76、86和96打开。在第一压力室中实现了预定的压力P时，排放阀76、86和96关闭，第一阀74、84和94打开以在第二压力室中建立较低的压力P’。在第二压力室中的受控的压力给可拆卸的盒14的流体流路提供所需的压力以形成用于血样、细胞溶解和鞘膜的流体流。然后通过流动传感器80、100和102测量流体流的速度。每个流动传感器提供控制器或处理器40所使用的输出信号以控制相应的第一阀和排放阀的操作以给每种流体提供所需的恒定的流体速率。
还可以提供以110总体地表示的下游阀。控制器或处理器40可以关闭下游阀直到增压该系统。这有助于防止在增压流路之前血液、细胞溶解和鞘膜流入流体流路。在另一实施例中，在封盖关闭时通过机械动作打开下游阀110。
附图5所示为具有球管100和止回阀102的实例性手动流体驱动器的示意图。止回阀102优选是一种允许空气进入第一压力室104但不允许出来的单向阀。在压缩球管100时，在球管100的内部106中的空气通过止回阀102受到挤压并进入第一压力室104。优选的是，提供允许空气从大气中进入球管100的内部106但不允许出来的另一单向排放阀105。因此，在球管释放时，单向排放阀105可以允许置换空气流入球管100中。
除了使用手动操作的流体驱动器，还可以设计使用任何相对小的压力源，例如包括静电激励的中等泵。例如在Cabuz的美国专利NO.5,836,750中描述了一种这样的中等泵，该专利在此引入作为参考。
附图6所示为通过微阀的8×7可寻址的阵列产生的比例压力控制的曲线图。为产生在附图7中所示的曲线，给第一压力室120施加6.5psi的压力。给第二压力室122提供小开口。微阀以124表示，它排放在第二压力室122中的压力。通过改变关闭的可寻址的微阀的数量，可以改变并控制在第二压力室中的压力。在所示的曲线中，在第二压力室122中的压力可以从在微阀8×7的阵列的零个关闭时的大约0.6psi改变到在微阀8×7的阵列的所有都关闭时的大约6.5psi。这些低功率的微机械加工的硅微阀可以用于控制高达10psi及其以上的压力。
附图7所示为通过附图3的流体动力聚焦块88形成流动流和芯的示意图。流体动力聚焦块88以控制的速度从流体驱动器接收血液、细胞溶解和鞘膜。血液与细胞溶解液混合以消除红细胞。这通常称为红细胞溶解。剩余的白细胞放在下面的中央管腔150中，通过鞘膜液包围中央管腔150以产生流动流50。流动流50包括由鞘膜液152所包围的芯流160。如图所示减小通道的尺寸以使白细胞154和156成单行。鞘膜液的速度优选大约为芯流160的速度的9倍。但是，鞘膜液和芯流160的速度保持足够低以在流体通道中保持层流。
光发射器22和相关的光学器件优选提供在流动流50的一侧的附近。光检测器24和相关的光学器件提供在流动流50的另一侧上以接收通过流动流50来自光发射器22的光。将来自光检测器24的输出信号提供给控制器或处理器40，在那里分析它们以识别和/或计数在芯流160中的所选择的白细胞数。
附图8所示为分析附图7的芯流160的光源阵列和光检测器阵列的示意图。光源以“+”符号表示，而检测器以方框表示。在所示的实施例中，光源的阵列提供在流动流50的一侧附近，而光检测器阵列提供在流动流的相对侧的附近。每个光检测器优选与相应的一个光源对准。所示的光源阵列和光检测器阵列沿光源轴200安排，光源轴200相对于流动流50的轴线202轻微旋转。
光源阵列优选是激光器阵列比如在公共衬底上制造的垂直腔表面发射激光器(VCSEL)。因为它们垂直发射，所以VCSEL理想地适合于封装于紧凑仪器比如便携式血细胞计数器。优选的是，VCSEL是在小于常规的850nm(更为优选的是在670nm至780nm范围)的波长下运行的“红”VCSEL。红VCSEL可以具有理想地适合于散射测量的波长、功率和偏振特性。
某些已有技术的血细胞计数器试验模型使用波长650nm的单个9mW的边沿发射激光器。光束聚焦成10×100微米的细长形以涵盖由芯流的误对准和宽度引起的颗粒位置的不确定性。相反，对于10×10微米发射器和100-微米间隔，本发明的红VCSEL的输出功率(在670nm下运行)通常为1mW左右。因此，从10个红VCSEL的线性阵列中发出的光的总强度与在某些已有技术的试验模型的总强度基本相同。
使用相对于流动轴220以一定的角度放置的激光器的线性阵列相对于已有技术的单个光源配置可以获得许多重要的优点。例如，可以使用激光器的线性阵列来确定在芯流中的颗粒的通路的横向对准。颗粒流对准的不确定性的一种来源是芯流的宽度，这导致了颗粒通路位置的统计波动。这些波动可以从检测器数据的分析中确定并且可以由控制器或处理器40使用以调节流体驱动器阀以便改变施加到样品流体和支撑流体的相对压力，由此改变在流动流中所选择的颗粒的对准。
为确定在流体流50中的细胞的横向对齐，细胞通过由VCSEL的线性阵列所产生的几个焦点。这些细胞在相应的在线(in-line)基准检测器中产生了信号降低。通过控制器或处理器40使用信号的相对强度以确定颗粒通路的中心和颗粒宽度的度量。
为确定颗粒通路和大小，激光器优选聚焦到在芯流的平面中的一系列高斯点(强度在1000W/cm2的数量级)上。这些点优选具有与白细胞相同的尺寸(10-12um)。在附图9中示出了实例性高斯点。检测器的阵列和它们的聚焦光学器件提供在流体流的对面侧上。使用具有相当大的F一值的透镜来提供几百微米的工作空间用于可拆卸的盒的血细胞计数器部分。
使用激光器线性阵列而不是单个激光器配置的的另一优点在于可以确定每个细胞的速度。在从光散射信号中估计颗粒大小的过程中颗粒速度是一种重要的参数。在常规的血细胞计数器中，颗粒速度可以从泵流体速率外推出来。这种方法的局限性在于泵必须非常精确，血细胞计数器流动室的公差必须严格地控制，不能产生流体故障比如泄漏，并且不能引入障碍比如微泡以免干扰流动或芯流的形成。
为确定每个细胞的速度，该系统可以测量每个细胞穿过在两个相邻或连续的点之间所需的时间。例如，参考附图8，细胞可以通过检测器208，然后通过检测器210。通过测量该细胞从检测器208到检测器210所需的时间并通过得知从检测器208到检测器210的距离，控制器或处理器40就能够计算该细胞的速度。这可能是大致的速度测量。这通常称为飞行时间测量。一旦已知了速度，通过颗粒所对中(center)的点的行进时间(几微秒)可提供颗粒长度和大小的度量。
也可以设计为，使用颗粒速度来帮助控制流体驱动器。为减小本发明的大小、成本和复杂性，附图1的可替换的盒可由塑料片或模制的部件制造。虽然这种制造技术可以提供低廉的部件，但是它们一般在尺寸上较不精确并且可重复，尺寸不对称，并且具有较大的截面公差。这些较大的公差可能造成颗粒速度变化，尤其是盒与盒之间。为有助于补偿这些较大的公差，可以通过控制器或处理器40使用上述的飞行时间测量以调整施加到血样、细胞溶解和鞘膜液流中的受控压力，以使在芯流中的颗粒具有相对恒定的速度。
为进一步估算细胞尺寸，可以设计为沿细胞通路和跨在细胞通路之上聚焦激光束。此外，可以分析在细胞上的多个试样以得到组织特征，以将形态特征与其它的细胞类型相关起来。这可以提供关于细胞大小的多个参数，这有助于将不同的细胞类型彼此区别开来。
使用激光器线性阵列而不是单层配置的另一优点在于在流体通道上可以提供相对恒定的光照射。通过叠加来自相邻的VCSEL的高斯束可以实现这些，如附图9所示。在已有技术的单个激光系统中，在流体通道上的光照射在通道上典型地变化。因此，如果颗粒不在流通通道的中心，则可能减小随后的测量精度。
为执行上述的测量，在附图8中每个检测器可以是单个在线(in-line)的检测器。但是，为测量FALS和SALS散射，每个检测器进一步包括放置在在线的检测器周围的两个环形检测器，如附图10所示。参考附图10，所示的VCSEL 218在向上方向上产生光。光通过透镜220提供，该透镜220将光聚焦到在芯流平面中的高斯点上。透镜220可以是与VCSEL218分离的或与其集成的微透镜等。光穿过芯流，并由另一透镜222接收，比如衍射光学元件。透镜222给在线检测器226和环形检测器228和230提供光。在线检测器226检测没有被在芯流中的颗粒明显散射的光。环形检测器228检测前向散射(FALS)光，环形检测器230检测小角散射(SALS)光。
附图11所示为包括三个分离阵列的光源和光检测器的本发明的另一实例性实施例。每个阵列的光源和光检测器都沿不同的光源轴放置，该光源轴相对于流动流的中心流动轴稍微旋转。通过使用三个阵列，对于特定的应用或功能可以使与每个阵列相关的光学器件最优化。为检测小角散射(SALS)，一种很好地聚焦在芯流的平面上的激光比较理想。为检测前向散射(FALS)，准直的光比较理想。
具体参考附图11，以300表示第一阵列的光源和光检测器。沿第一光源轴将光源和光检测器安排为线性阵列。第一光源轴相对于流动流的流动轴旋转。光源和光检测器可以是类似于上文参考附图8所描述的光源和光检测器，并且优选用于例如测量在流动流中的细胞的横向对准、颗粒大小和颗粒速度。
附图12所示为在附图11中所示的第一阵列300的实例性光源和检测器对的示意图。所示的VCSEL 302在向上方向上提供光。光穿过透镜304被提供，该透镜304将光聚焦到在芯流的平面中的高斯点。光穿过芯流，并被另一透镜306接收。透镜306给在线的检测器308提供光。在线的检测器308检测没有被在芯流中的颗粒明显散射的光。
第二阵列的光源和光检测器以310表示。光源沿着第二光源轴成线性阵列安排，该光源轴相对于流动流的流动轴旋转。光检测器包括光检测器的三个线性阵列。一个阵列的光检测器与光源的线性阵列在线安排。其它的两个线性阵列的光检测器放置在光检测器在线的阵列的任一侧上，并用于测量由在流动流中的所选择的颗粒所产生的小角度散射(SALS)。
附图13所示为在附图11中所示的实例性的第二阵列的光源和相应的检测器的示意图。所示的VCSEL 320在向上方向上提供光。光通过透镜322被提供，该透镜322将光聚焦到在芯流的平面中的高斯点。光穿过芯流，并由另一透镜324接收，比如衍射光学元件(DOE)324。透镜324给在线的检测器326和放置在在线光检测器326的任一侧上的两个相应的光检测器328和330提供光。
在线检测器326可以用于检测没有被在芯流中的颗粒明显散射的光。因此，第二阵列302的光检测器的在线线性阵列可以用于提供与第一阵列300的检测器在线阵列相同的测量。两个在线检测器阵列的测量可以进行比较或组合以提供较精确的结果。可替换的是，或者此外，第二检测器302的在线检测器可以用作检测器的冗余组以改善血细胞计数器的可靠性。
也可以设计为第二阵列302的在线检测器与第一阵列300的在线检测器结合使用以更精确地确定在流动流中的颗粒的飞行时间或速度。因为在检测器之间的距离可以更大，因此测量可能更加精确。如上文所示，通过得知颗粒的速度，通过控制器可以使流体驱动器引起的流体速率的变化更小或者消除这种变化。
附图13的光检测器328和330用于测量由在流动流中的所选择的颗粒产生的小角度散射(SALS)。因此光检测器328和330优选与在线检测器326充分地间隔开以截取由在流动流中的所选择的颗粒所产生的小角散射(SALS)。
返回到附图11，优选提供第三阵列的光源和光检测器350以测量由在流动流中的所选择的颗粒产生的前向角度散射(FALS)。沿第三光源轴成线性阵列地安排该光源，该第三光源轴相对于流动流的流动轴旋转。每个光源优选具有相应的光检测器，每个光检测器优选是带有在中间的非敏感区的环形或者分离的在线检测器。环形光检测器的大小优选适合于截取并检测由在流动流中的所选择的颗粒产生的前向角散射(FALS)。
附图14所示为在附图11中所示的第三阵列的光源和光检测器350的实例性光源和检测器对的示意图。所示的VCSEL 360在向上方向上提供光。通过透镜362比如准直透镜提供光，该透镜给芯流提供基本准直的光。如上文所述，准直的光检测前向散射(FALS)光是理想的。光穿过芯流，并被另一透镜364接收。透镜364给环形的检测器368提供所接收的光。
环形检测器378的大小优选适合于截取并检测由在流动流中的所选择的颗粒产生的前向角度散射(FALS)。在环形检测器368的中间可以提供非敏感区或者分开的在线检测器370。如果提供分开的在线检测器370，它可以用于与第一阵列300和/或第二阵列302的在线检测器相同的测量。在这样提供时，所有的第一阵列300、第二阵列302和第三阵列350的三个在线检测器阵列的测量可以进行比较或者组合以提供更加精确的结果。第三阵列302的在线检测器也可以用作另一等级或冗余以改善血细胞计数器的可靠性。
也可以设计成第三阵列350的在线检测器与第一阵列300和/第二阵列302的在线检测器结合使用以更加精确地确定在流动流中的颗粒的飞行时间或速度。因为在检测器之间的距离可以更大因此测量可能更加精确。如上文所示，通过得知颗粒的速度，通过控制器可以使流体驱动器引起的流体速率的变化更小或者消除这种变化。
通过使用三个不同的光源和检测器阵列，对于所需的应用可以使与每个阵列相关的光学器件最佳。可以看出，与第一阵列300相关的光学器件可以设计成提供在芯流平面上很好聚焦的激光。这有助于给由第一阵列30所执行的对准、大小和颗粒速度测量提供分辨率。同样地，与第二阵列302相关的光学器件设计成在芯流的平面上提供很好聚焦的激光。在测量由在流动流中的所选择的颗粒所产生的小角散射(SALS)时这种很好聚焦的光是比较理想的。最后，与第三阵列350相关的光学器件设计成给芯流提供准直的光。如上文所述，在测量由在流体中的所选择的颗粒所产生的前向角散射(FALS)时这种准直的光是理想的。
附图15所示为适合于佩带在手腕上的本发明的便携式血细胞计数器的实例性实施例的透视图。该便携式血细胞计数器以400表示，并且它与在附图1中所示的便携式血细胞计数器类似。带402将便携式血细胞计数器400固定到用户的手腕上。
如上文所指出，用户可以获得可拆卸的盒并给可拆卸的盒的试样收集器端口32(见附图1)提供血样。例如通过刺手指可以采集血样。然后用户可以将可拆卸的盒插入到壳体中，并手动增压该系统。然后该便携式血细胞计数器提供表示用户是否应寻求医疗的指示。该指示可以是视觉指示、可听到的声音或者任何其它适合的指示。
除了通过刺手指等方式获取血样以外，还可以设计成将导管404等插入到用户的静脉中并连接到试样收集器端口32。这可以允许该系统在用户希望获得指示的任何时候该系统自动地从用户采集血样。可替换的是，还可以设计成将便携式血细胞计数器植入用户身体中，并且将试样收集器端口32连接到适合的血液供应源。
虽然已经描述了本发明的优选实施例，但是在本领域的普通技术人员可以了解的是在此的教导可以应用于在附加的权利要求的范围内的其它的实施例。

Claims (66)

1.一种识别和/或计数在样品流体中的所选择的颗粒的便携式血细胞计数器(10)，包括：
接收样品流体的流体接收器(32)；
储藏一种或多种支撑流体的至少一个贮存器(64)；
非精确流体驱动器，该非精确流体驱动器耦合到流体接收器(32)和至少一个贮存器(64)以给样品流体和一种或多种支撑流体提供不同的压力，从而给样品流体和一种或多种支撑流体中的每个提供流体速度；
耦合到流体驱动器以调节施加到样品流体和一种或多种支撑流体的不同的压力的阀装置(74)；
至少一个流动传感器(80)，该流动传感器(80)测量由流体驱动器所提供的样品流体和一种或多种支撑流体的流体速度；
控制装置(40)，该控制装置(40)耦合到阀装置(74)和至少一个流动传感器(80)以控制阀装置(74)以使样品流体和一种或多种支撑流体中的每个的流体速度都处于理想的水平；
从流体驱动器中接收样品流体和一种或多种支撑流体并形成流动流(50)的流体流路(88)；
提供穿过流动流(50)的光的光提供装置(22)；
从流动流(50)中接收光并响应该光产生至少一个信号的光接收装置(24)；和
从光接收装置(24)接收至少一个信号并识别和/或计数在其中所选择的颗粒的处理装置(40)。
2.根据权利要求1所述的便携式血细胞计数器(10)，其中非精确流体驱动器是手动供能。
3.根据权利要求2所述的便携式血细胞计数器(10)，其中非精确流体驱动器包括容纳在第一压力室(70)中的至少一个活塞，其中手动地将滑阀压进第一压力室(70)。
4.根据权利要求1所述的便携式血细胞计数器(10)，其中非精确流体驱动器包括静电激励中等泵。
5.根据权利要求1所述的便携式血细胞计数器(10)，其中处理装置(40)识别在流动流(50)中所选择的颗粒的速度。
6.根据权利要求1所述的便携式血细胞计数器(10)，其中处理装置(40)识别在流动流(50)中所选择的颗粒的大小。
7.根据权利要求1所述的便携式血细胞计数器(10)，其中处理装置(40)识别在流动流(50)中所选择的颗粒的对准。
8.根据权利要求7所述的便携式血细胞计数器(10)，其中处理装置(40)提供用于调节阀装置(72)的一个或多个信号以改变施加到样品流体和一种或多种支撑流体中的相对压力以改变在流动流(50)中所选择的对准。
9.一种分析在样品流体中的所选择的颗粒的可佩带的血细胞计数器，包括：
可拆卸的盒(14)，该可拆卸的盒(14)用于接收样品流体并制备用于分析的样品流体，包括执行流体动力聚焦以形成具有颗粒芯流(160)的流动流(50)，该盒(14)具有接收一种或多种受控的压力的一个或多个压力接收端口(34)。
适合于容纳可拆卸的盒(14)的壳体(12)，所述壳体(12)具有：
给可拆卸的盒(14)的一个或多个压力接收端口34施加受控压力的压力施加装置；
放置在可拆卸的盒(14)的流动流附近以提供穿过流动流(50)的光的一个或多个光提供装置(22)；
放置在可拆卸的盒(14)的流动流附近以接收来自流动流(50)的光并响应该光产生至少一个信号的一个或多个光接收装置(24)；和
处理装置(40)，该处理装置(40)用于从光接收装置(40)接收至少一个信号并分析该至少一个信号以确定相对于在流动流(50)中的所选择的颗粒的预定的信息。
10.根据权利要求9所述的可佩带的血细胞计数器，其中壳体(12)包括：
底座(16)；
封盖(18)；和
将底座(16)固定到封盖(18)的铰链(20)。
11.根据权利要求9所述的可佩带的血细胞计数器，其中使用一个或多个定位销(28)使可拆卸的盒(14)和壳体(12)自对准。
12.根据权利要求9所述的可佩带的血细胞计数器，其中可拆卸的盒(14)包括：
接收样品流体的流体接收器(32)；和
储藏一种或多种支撑流体的至少一个贮存器(64)。
13.根据权利要求9所述的可佩带的血细胞计数器，其中可拆卸的盒(14)包括在流动流(50)的下游用于接收和储藏流动流(50)的流体的废料贮存器(52)。
14.根据权利要求12所述的可佩带的血细胞计数器，其中样品流体是血样，以及一种或多种支撑流体包括细胞溶解液和鞘膜液。
15.根据权利要求14所述的可佩带的血细胞计数器，其中可拆卸的盒(14)稀释血样，执行红细胞溶解和为形成流动和芯流而执行流体动力聚焦。
16.根据权利要求9所述的可佩带的血细胞计数器，其中压力施加装置包括：
产生输入压力的压力源；
接收输入压力的第一压力室(70)；
第二压力室(72)；
在第一压力室(70)和第二压力室(72)之间的第一阀装置(74)；和
释放在第二压力室(72)中的压力的第二阀装置(76)。
17.根据权利要求16所述的可佩带的血细胞计数器，其中压力源包括移到第一压力室(70)中的可移动的活塞。
18.根据权利要求17所述的可佩带的血细胞计数器，其中可移动的活塞适合于手动压下。
19.根据权利要求16所述的可佩带的血细胞计数器，其中第一阀装置(74)包括多个微阀。
20.根据权利要求19所述的可佩带的血细胞计数器，其中多个微阀是静电激励的。
21.根据权利要求20所述的可佩带的血细胞计数器，其中所选择的微阀或微阀组是可分别寻址的。
22.根据权利要求16所述的可佩带的血细胞计数器，其中第二阀装置(76)包括多个微阀。
23.根据权利要求16所述的可佩带的血细胞计数器，其中可更换的盒(14)包括：
与第二压力室(72)流体连通的下游流体流；
测量在下游流体流中的流体流速的流动传感器(80)；和
反馈装置(40)，该反馈装置(40)连接到流动传感器(80)和第一阀装置(74)和第二阀装置(76)以在下游流体流中的流体流速下降到第一预定值之下时打开第一阀装置(74)和在下游流体流中的流体流速增加到第二预定值之上时打开第二阀装置(76)。
24.根据权利要求23所述的可佩带的血细胞计数器，其中流动传感器(80)是热风速仪型流动传感器。
25.根据权利要求24所述的可佩带的血细胞计数器，其中该热风速仪型流动传感器是微桥流动传感器。
26.根据权利要求9所述的可佩带的血细胞计数器，其中流动流(50)具有沿流动中心轴(202)的长度和垂直于该流动中心轴(202)的宽度。
27.根据权利要求26所述的可佩带的血细胞计数器，其中光提供装置(22)包括距流动流(50)的流动中心轴(202)具有不同的距离的横向放置的两个或多个间隔的光源(208，210)。
28.根据权利要求27所述的可佩带的血细胞计数器，其中两个或多个间隔的光源(208，210)沿相对于流动流(50)的流动中心轴(202)旋转的光源轴(200)放置。
29.根据权利要求28所述的可佩带的血细胞计数器，其中两个或多个间隔的光源(208，210)在流动流(50)上提供基本恒定的光强度。
30.根据权利要求29所述的可佩带的血细胞计数器，其中两个或多个间隔的光源(208，210)是VCSEL器件阵列的一部分。
31.根据权利要求30所述的可佩带的血细胞计数器，其中VCSEL器件运行在红光谱中。
32.根据权利要求30所述的可佩带的血细胞计数器，其中两个或多个间隔的光源(208，210)中的每个都具有相应的透镜(220)。
33.根据权利要求32所述的可佩带的血细胞计数器，其中每个透镜(220)都是集成的微透镜。
34.根据权利要求32所述的可佩带的血细胞计数器，其中所选择的透镜(220)将光聚焦在包括流动流(50)的中心轴(202)的中心平面上。
35.根据权利要求34所述的可佩带的血细胞计数器，其中聚焦在中心平面上的光用于检测由在流动流(50)中的所选择颗粒所产生的小角散射(SALS)。
36.根据权利要求34所述的可佩带的血细胞计数器，其中聚焦在中心平面上的光用于确定在流动流(50)中的所选择颗粒的速度。
37.根据权利要求36所述的可佩带的血细胞计数器，其中聚焦在中心平面上的光用于确定在流动流(50)中的所选择颗粒的大小。
38.根据权利要求32所述的可佩带的血细胞计数器，其中所选择的透镜(362)提供通过流动流(50)的基本准直的光。
39.根据权利要求38所述的可佩带的血细胞计数器，其中基本准直的光用于检测由在流动流(50)中的所选择颗粒所产生的前向角度散射(FALS)。
40.根据权利要求9所述的可佩带的血细胞计数器，其中所选择的颗粒包括白血细胞。
41.根据权利要求40所述的可佩带的血细胞计数器，其中白血细胞包括嗜中性白细胞和/或淋巴细胞白细胞。
42.根据权利要求9所述的可佩带的血细胞计数器，其中光提供装置(22)包括沿相对于流动流(50)的流动中心轴(202)旋转的光源轴(200)放置的第一组光源(302)，来自该第一组光源的光聚焦在包括流动流(50)的中心轴的中心平面上。
43.根据权利要求42所述的可佩带的血细胞计数器，其中光接收装置(24)包括接收来自第一组光源(302)的在光穿过流动流(50)之后的光的第一组光检测器(308)，第一组光检测器(308)中的每个检测器具有将光基本聚焦在对应的光检测器(308)上的相应的透镜(306)。
44.根据权利要求43所述的可佩带的血细胞计数器，其中第一组光源(302)和第一组光检测器(308)用于检测所选择的颗粒流相对于流动流(50)的宽度的对准。
45.根据权利要求44所述的可佩带的血细胞计数器，其中压力装置(40)与压力施加装置连通，并且调节通过压力施加装置施加给可拆卸的盒(14)的一个或多个压力接收端口(34)的受控压力以使在芯流(160)中的所选择的颗粒的对准基本在流动流(50)的中部。
46.根据权利要求42所述的可佩带的血细胞计数器，其中第一组光源(302)和第一光检测器(308)用于检测在流动流(50)中的所选择的颗粒的速度。
47.根据权利要求42所述的可佩带的血细胞计数器，其中第一组光源(302)和第一光检测器(308)用于检测在流动流(50)中的所选择的颗粒的大小。
48.根据权利要求42所述的可佩带的血细胞计数器，其中光提供装置(22)包括沿相对于流动流(50)的流动中心轴(202)旋转的光源轴(200)放置的第二组光源(320)，第二组光源(320)中的每个光源具有将光聚焦在包括流动流(50)的中心轴(202)的中心平面上的相应的透镜(322)。
49.根据权利要求48所述的可佩带的血细胞计数器，其中光接收装置(24)包括第二组光检测器，第二组光检测器中的每个光检测器具有与相应的光源(320)在线的位置横向间隔开的检测器区(328)。
50.根据权利要求49所述的可佩带的血细胞计数器，其中第二组光检测器中的每个光检测器具有用于第二组光源(320)中的每个光源的至少两个检测器区(328，330)，一个(320)相对于相应的光源(320)的在线位置的一个方向上放置，另一个(330)在相对于相应的光源(320)的在线位置在另一方向上放置，第二组光检测器中的每个光检测器具有将光基本聚焦在对应的光检测器上的相应透镜(324)。
51.根据权利要求50所述的可佩带的血细胞计数器，其中第二组光检测器(328，330)用于检测由在流动流(50)中的所选择的颗粒所产生的小角散射(SALS)。
52.根据权利要求48所述的可佩带的血细胞计数器，其中光提供装置(22)包括沿相对于流动流(50)的流动中心轴(202)旋转的光源轴放置的第三组光源(360)，第三组光源中的每个光源具有提供穿过流动流(50)的基本准直的光的相应的透镜(362)。
53.根据权利要求52所述的可佩带的血细胞计数器，其中光接收装置(24)包括与第三组光源(360)在线地放置的第三组光检测器(368)，第三组光检测器中的每个光检测器具有将基本准直的光基本聚焦在相应的光检测器(368)上的相应的透镜(364)。
54.根据权利要求53所述的可佩带的血细胞计数器，其中第三组光检测器中的每个光检测器为环形。
55.根据权利要求54所述的可佩带的血细胞计数器，其中第三组光源(360)和第三组环形光检测器(368)用于检测由在流动流(50)中的所选择的颗粒所产生的前向角散射(FALS)。
56.一种分析在流体流中的所选择的颗粒的方法，该方法包括：
手动产生非精确的压力；
从手动产生的非精确的压力中产生受控的压力；
使用受控的压力给流体流施力；和
分析在液体流中的所选择的颗粒。
57.根据权利要求56所述的方法，其中分析步骤包括确定在流体流中的所选择的颗粒的对准。
58.根据权利要求56所述的方法，其中分析步骤包括确定由在流动流(50)中的所选择的颗粒所产生的小角散射(SALS)。
59.根据权利要求56所述的方法，其中分析步骤包括确定由在流动流(50)中的所选择的颗粒所产生的前向角散射(FALS)。
60.根据权利要求56所述的方法，其中手动产生步骤包括手动产生两种或多种非精确的压力。
61.根据权利要求60所述的方法，其中产生步骤包括从手动产生的两种或多种非精确的压力中产生受控的压力。
62.根据权利要求61所述的方法，其中每个受控的压力给不同的流体贮存器(62)施加力，其中每个流体贮存器包括不同的流体。
63.根据权利要求62所述的方法，其中施加给每个流体贮存器(62)的力给每种流体提供不同的速度。
64.根据权利要求63所述的方法，进一步包括使用每种流体执行流体动力聚焦以形成流体流。
65.根据权利要求64所述的方法，其中分析步骤包括确定在流体流中的所选择的颗粒的对齐。
66.根据权利要求65所述的方法，进一步包括调节每种受控的压力以提供流体流中的所选择颗粒的所需对准。
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