CN1533270A - 具有降低毒性的gaba类似物前药的口服给药剂型 - Google Patents

具有降低毒性的gaba类似物前药的口服给药剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN1533270A
CN1533270A CNA028145836A CN02814583A CN1533270A CN 1533270 A CN1533270 A CN 1533270A CN A028145836 A CNA028145836 A CN A028145836A CN 02814583 A CN02814583 A CN 02814583A CN 1533270 A CN1533270 A CN 1533270A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
prodrug
group
alkyl
replacement
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028145836A
Other languages
English (en)
Inventor
Kc
K·C·坎迪
M·A·盖洛普
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XenoPort Inc
Original Assignee
XenoPort Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27404495&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1533270(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by XenoPort Inc filed Critical XenoPort Inc
Publication of CN1533270A publication Critical patent/CN1533270A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

本发明提供一种加巴喷丁前药和其它GABA类似物的延时释放的口服剂型，所述剂型表现出降低的毒性。所述剂型特别用于给予加巴喷丁前药和其它代谢形成醛的GABA类似物。本发明的剂型用于治疗或预防已知母体加巴喷丁或其它GABA类似物治疗有效的疾病和/或病症。

Description

具有降低毒性的GABA类似物前药的口服给药剂型
本申请要求35 U.S.C.§119(e)要求2001年6月11日申请的美国临时申请60/297,521、2001年6月14日申请的美国临时申请60/298,514和2002年3月19日申请的美国临时申请60/366,090的利益，本文引用这些献作为参考。
                        发明领域
本发明一般涉及适于口服给药的GABA类似物的前药和用于施用这些GABA类似物的前药以降低其毒性的剂型。
                        发明背景
Gamma(″γ″)-氨基丁酸(″GABA″)是哺乳动物中枢神经系统中的一种主要抑制性递质。GABA没有从血流中被有效地转运到脑(即GABA没有有效地跨过血-脑屏障)。因此，脑细胞实质上提供了所有的在脑中发现的GABA(BABA是通过谷氨酸与磷酸吡哆醛的脱羧作用而生物合成的)。
GABA通过与特定的膜蛋白(即GABAA受体)结合而调节神经元的兴奋性，从而导致离子通道开放。氯化物离子进入并通过离子通道导致受体细胞的超极化，从而防止将神经脉冲传递到其它细胞。已在癫痫发作、运动疾病(如多发性硬化、动作性震颤、迟发性运动障碍)、恐慌、焦虑、抑郁、酒精中毒和躁狂行为)的个体中观察到低水平的GABA。
关于多种常见病症和/或常见医学疾病的低GABA水平的提示激发了对具有优于GABA的药学性能(例如透过血脑屏障的能力)的GABA类似物制备的浓厚兴趣。因此，已在本领域中合成了多种具有重要药学性能的GABA类似物(例如参见Satzinger等人，美国专利4,024,175；Silverman等人，美国专利5,563,175；Horwell等人，美国专利6,020,370；Silverman等人，美国专利6,028,214；Horwell等人，美国专利6,103,932；Silverman等人，美国专利6,117,906；Silverman，国际公开WO 92/09560；Silverman等人，国际公开WO 93/23383；Horwell等人，国际公开WO 97/29101，HORWELL等人，国际公开WO97/33858；Horwell等人，国际公开WO 97/33859；Bryans等人，国际公开WO 98/17627；Guglietta等人，国际公开WO 99/08671；Bryans等人，国际公开WO 99/21824；Bryans等人，国际公开WO 99/31057；Belliotti等人，国际公开WO 99/31074；Bryans等人，国际公开WO99/31075；Bryans等人，国际公开WO 99/61424；Bryans等人，国际公开WO 00/15611；Bryans，国际公开WO 00/31020；Bryans等人，国际公开WO 00/50027；和Bryans等人，国际公开WO 02/00209)。
但是，许多GABA类似物，包括上述的GABA类似物表现出不良的通过内脏壁的口服吸收。以上问题的一个可能的解决方案是将GABA类似物转化为GABA类似物的前药(Bryans等人，国际公开WO01/90052；英国申请GB 2,362,646；欧洲申请EP 1,201,240和1,178,034；Yatvin等人，美国专利6,024,977；Gallop等人，标题为“Prodrugs of GABA Analogs，Compositions and UsesThereof(GABA类似物的前药，其组合物和应用)”的美国专利申请(流水号待定)；Gallop等人，国际公开WO02/28881；Gallop等人，国际公开WO 02/28883；Gallop等人，国际公开WO 02/28411；Gallop等人，国际公开WO 02/32376；Gallop等人，国际公开WO 02/42414)。通常在前药中，用在生理条件下不稳定的基元(promoiety)掩蔽极性官能团(如羧酸、氨基、羟基等)。因此，前药一般转运通过疏水生物屏障如膜，并一般具有比母体药物更优异的物理化学性能。
理想的药理学上有效的前药是无毒的，并优选在药物的作用部位选择性裂解。理想的基元裂解随着无毒的副产物(即被水解的基元)的形成而快速和定量地发生。
许多GABA类似物前药在以常规剂型口服时表现出不可接受的毒性。其部分原因许多GABA类似物的治疗需要高剂量，部分原因是大部分的GABA类似物的治疗适应症需要进行长期慢性给药(即持续数月、数年或者甚至在患者的剩余寿命的时间内进行给药)。其它问题可能是因为基元的化学结构导致的，因为它可能水解成毒性代谢产物(例如醛或酸)。
因此，需要一种用于降低在对GABA类似物的前药进行给药时的毒性的方法。理想地，以上方法在基元水解得到毒性代谢产物时特别有效。
                       发明概述
本发明通过提供表现出比相同的前药的常规口服剂型较小毒性的GABA类似物的前药的口服剂型而致力于这些和其它需要。本发明的口服剂型具体用于施用代谢形成醛的GABA类似物的前药。此外，本发明的剂型可以用于施用代谢形成消耗身体肉毒碱储备的酸的GABA类似物的前药。本发明还提供使用这些剂型治疗患者的方法。
一方面，本发明包含用于施用GABA类似物的前药的口服持续释放剂型。另一方面，本发明包括一种降低口服GABA类似物的毒性的方法。以上方法包括将GABA类似物配制成与可裂解的基元共价结合的GABA类似物。将所述GABA类似物前药置于持续释放的口服剂型中，并通过让患者吞服该剂型而将此剂型引入患者的肠腔。所述方法还包括在数小时的时间内将前药从吞服的剂型中逐渐释放进入患者的肠腔，并使GABA类似物在吞服后从基元裂解，以给患者的血浆提供治疗浓度的GABA类似物。根据这种方法，GABA类似物的前药的毒性小于等剂量的以立即释放的口服剂型给药的前药的毒性。在一个优选的实施方案中，前药代谢形成醛(例如甲醛)。在另一个实施方案中，前药代谢形成消耗身体肉毒碱储备的酸(如新戊酸)。
优选前药从剂型中释放的时间为至少大约6小时，更优选为至少大约8小时，最优选为至少大约12小时。而且，所述剂型优选在0-2小时内释放0-20％的前药，在2-12小时内释放20-50％的前药，在3-20小时内释放50-85％的前药，而在5-18小时内释放大于75％的前药。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种GABA类似物的前药的口服剂型，其中所述剂型在吞服时提供超时的血浆GABA类似物的浓度曲线，所述曲线的曲线下面积(AUC)与GABA类似物的给药剂量成比例，并优选其最大浓度Cmax与GABA类似物的给药剂量成比例。在一个实施方案中，Cmax比由给予等剂量的立即释放的口服剂型的前药得到的Cmax小75％，优选小60％。优选AUC至少为给予等剂量的立即释放的口服剂型的前药得到的AUC的50％((更优选至少为给予等剂量的立即释放的口服剂型的前药得到的AUC的75％)，并最优选基本上与给予等剂量的立即释放的口服剂型的前药得到的AUC相同)。
本发明的口服持续释放剂型可以是任何剂型，只要满足上述的释放特征和药代动力学曲线。例如所述剂型可以是渗透剂型、前药-释放聚合物、前药-释放延时释放小丸、前药-释放脂质、前药-释放蜡和/或前药释放珠。
本发明的剂型和给药方法可以用于治疗或预防癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或乙醇戒断综合征。
                       发明内容
                         定义
“活性转运或活性转运方法”指下述的分子跨过细胞膜的运动，即：
a)直接或间接依赖于能量介导的方法(即通过ATP水解、离子梯度等来驱动)；或
b)通过与特定转运蛋白的相互作用介导的易化扩散；
“ 烷基”指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和、直链、支链或环一价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
术语“ 烷基”具体意指包括具有任何饱和程度或水平的基团，即具有独有的碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳叁键的基团和具有碳-碳单键、双键和叁键的混合物的基团。当意指特定的饱和水平时，使用表述“链烷基”、“链烯基”和“炔基”。优选烷基包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子。
“ 链烷基”指通过从母体烷烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和的支链、直链或环烷基。典型的链烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等。
“ 链烯基”指通过从母体烯烃的单一碳原上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环烷基。所述基团的双键可以顺式或反式构象。典型的链烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等等。
“ 炔基”指通过从母体炔基的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳叁键的不饱和支链、直链或环烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等等。
“ 酰基”指基团-C(O)R，其中R为本文定义的氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“ 酰基氨基”(或可选择的“酰基酰氨基”)指基团-NR’C(O)R，其中R’和R各自独立地为如本文定义的氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基(即乙酰氨基)，环己基羰基氨基，环己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基(即苯甲酰氨基)、苄基羰基氨基等。
“ 酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R为如本文定义的氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于乙酰氧基(或乙酸基)、丁氧基(butyloxy或butoxy)、苯甲酰氧基等。
“ 烷基氨基”意指基团-NHR，其中R代表如本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、1-甲基乙基氨基、环己基氨基等。
“ 烷氧基”指基团-OR，其中R代表本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“ 烷氧基羰基”指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文定义。
“ 烷基磺酰基”指基团-S(O)2R，其中R为本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
“ 烷基亚磺酰基”指基团-S(O)R，其中R为本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等。
“ 烷硫基”指基团-SR，其中R为本文定义的可以任选如本文所述被取代的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“ 氨基”指基团-NH2-。
“ 芳基”指通过除去母体芳环系统中的单一碳原上的一个氢原子而衍生的一价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于由以下衍生的基团：醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、反式苯并二茚、顺式苯并二茚、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、并八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬(pentaphene)、苝、并三苯(phenalene)、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。优选芳基含有6-20个碳原子，更优选6-12个碳原子。
“ 芳基烷基”指无环烷基，其中与碳原子，通常为末端或SP3碳原子结合的氢原子被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用术语芳基链烷基、芳基链烯基和/或芳基炔基。优选芳基烷基为(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为(C1-C10)，而芳基部分为(C6-C20)，更优选芳基烷基为(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为(C1-C8)，而芳基部分为(C6-C12)。
“ 芳基烷氧基”指其中的芳基烷基如本文定义的-O-芳基烷基。
“ 芳氧基羰基”指基团-C(O)-O-芳基，其中芳基如本文定义。
“ AUC”是从零时间至无穷大外推的血浆药物浓度-对-时间曲线下的面积。
“ 桥连的环烷基”指选自以下的基团：
Figure A0281458300161
Figure A0281458300162
和
Figure A0281458300163
其中：
A为(CR35R36)b；
R35和R36独立地选自氢和甲基；
R33和R34独立地选自氢和甲基；
b为1-4的整数；和
c为0-2的整数。
“ 氨基甲酰基”指基团-C(O)N(R)2，其中各R基团独立地为本文定义的氢、烷基、环烷基或芳基，所述基团可以任选被取代，如本文定义。
“ 羧基”意指基团-C(O)OH。
致癌效力(TD50)”(参见Peto等人，Environmental HealthPerspectives 1984，58，1-8)定义为导致确定的动物种类在其标准寿命结束时有半数受试动物患肿瘤的以mg/kg体重/天为单位的慢性剂量-等级。由于相关的肿瘤经常发生在对照动物身上，TD50更明确地定义为：以mg/kg体重/天为单位的剂量-等级，这种剂量-等级如果在所述种类的标准寿命期间慢性施用的话，将可能在该期间保持无肿瘤。可以计算任何特定类型的瘤，任何特定组织或它们的任何组合的TD50。
“ C max”是在施用血管外剂量的药物之后观察到的血浆最高药物浓度。
“ 本发明的化合物”指由本文所述通式包含的化合物，它包括任何在本文公开其结构的通式范围之内的特定化合物。本发明的化合物可以由它们的化学结构和/或化学名称鉴定。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体如双键异构体(即几何异构体)、旋光对映体或非对映异构体存在。因此，本文所述的化学结构包含所示化合物的所有可能的旋光对映体和立体异构体，包括立体异构体纯形式(例如几何学纯、旋光对映体纯或非对映异构体纯)和对映异构体和立体异构体混合物。可以使用本领域技术人员已知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构体混合物拆分成它们的组成旋光对映体或立体异构体。本发明的化合物还可以多种互变异构体形式存在，包括烯醇形式、酮形式或它们的混合物。因此，本文所述的结构式包括所示化合物的所有可能的互变异构体形式。本发明的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子量不同于在自然中通常发现的原子量。可以包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。而且，应该理解当例示本发明化合物的部分结构时，括号表示该部分结构与分子的剩余部分的结合点。
“ 本发明的组合物”指至少一种本发明所用的GABA类似物的前药和药学上可接受的赋形剂，通过它将所述前药施用于患者。本发明前药在施用于患者时以分离的形式施用，它意味着从合成的有机反应混合物中分离。
“ 氰基”意指基团-CN。
“ 环烷基”指饱和或不饱和环烷基。其中如果欲指定特定的饱和水平，使用术语“环烷基”或“环链烯基。典型的环烷基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。优选环烷基为(C3-C10)环烷基，更优选(C3-C7)环烷基。
“ 杂环烷基”指饱和或不饱和烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代。典型的取代碳原子的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，其中如果欲指定特定的饱和水平，使用术语“环杂链烷基”或“环杂链烯基”。典型的杂环烷基包括但不限于环氧化物、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。
“ 环杂烷氧基羰基”指基团-C(O)-OR，其中R为如以上定义的杂环烷基。
“ 由胆汁酸衍生”指结构上与式(V)或(VI)的化合物有关的部分：
其中每一个D、E和F独立地为H或OH。
所述部分的结构与上述化合物相同，除了1或2位以外。在这些位置，与羟基和/或羧基的羟基部分结合的氢原子已被用作另一部分的结合点的共价键取代，该另一部分优选为GABA类似物。
“ 由GABA类似物衍生”指结构上与GABA类似物相关的部分。所述部分的结构与所述化合物相同，除了1或2位以外。在这些位置，与氨基和(任选的)羧基的羟基部分结合的氢原子已被用作另一部分的结合点的共价键取代。
“ 二烷基氨基”意指基团-NRR’，其中R和R’独立地代表本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。
除非另外指出，“ GABA类似物”指具有以下结构的化合物：
Figure A0281458300191
其中：
R为氢，或者R和R6和与它们结合的原子一起形成氮杂环丁烷、取代的氮杂环丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷环；
R3和R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；和
R4和R5独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基、或者任选R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或桥连的环烷基环。
“ 卤素”意指氟、氯、溴或碘。
“ 杂烷氧基”意指-O-杂烷基，其中杂烷基如本文定义。
“ 杂烷基、杂链烷基、杂链烯基、杂炔基”分别指烷基、链烷基、链烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子取代。典型的杂原子基团包括但不限于：-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR’-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R’为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。
“ 杂芳基”指通过除去杂芳香环系统的单一原子上的一个氢原子而衍生的一价杂芳香基团。典型的杂芳基包括但不限于由以下衍生的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕吨等。优选杂芳基为5-20元杂芳基，更优选5-10元杂芳基。优选的杂芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的杂芳基。
“ 杂芳氧基羰基”指基团-C(O)-OR，其中R为本文定义的杂芳基。
“ 杂芳基烷基”指无环烷基，其中与碳原子，通常为末端或SP3碳原子结合的一个氢原子被杂芳基取代。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用术语杂芳基链烷基、杂芳基链烯基和/或杂芳基炔基。在优选的实施方案中，杂芳基烷基为6-30元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为1-10元，而杂芳基部分为5-20元杂芳基，更优选6-20元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为1-8元，而杂芳基部分为5-12-元杂芳基。
“ 被动扩散”指不由特定的转运蛋白介导的试剂的摄入。基本上不能被动扩散的试剂具有一个在体外小于5×10-6cm/秒、通常小于1×10-6cm/秒(缺少流出机理)地跨过标准细胞单层(例如Caco-2)的渗透率。
“患者”包括人类。术语“人类”和“患者”在此可以互换。
“ 药学上可接受的”意指联邦或国家政府批准或可以批准的，或者在美国药典或其它公认的用于动物、更具体是人的药典中列出。
“ 药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，它是药学上可接受的并具有期望的母体化合物的药理学活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，它是与诸如以下的无机酸形成的：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与诸如以下的有机酸形成：乙酸、丙酸、、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环2.2.2-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子取代时形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙胺胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等形成的配合物。
“ 药学上可接受的赋形剂”指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。
“ 预防(preventing或prevention)”指得疾病或病症的风险降低(即使得至少一种临床疾病症状不在接触或易患疾病但尚未经历或表现疾病症状的患者身上形成)。
“ 前药”指需要在体内转化释放活性药物的药物分子的衍生物。前药通常(虽然不是必需)在转化成母体药物之前无药理学活性。
“ 基元”指一种保护基形式，该保护基在用于屏蔽药物分子内的官能团时将药物转化为前药。通常基元通过键与药物结合，该键在体内被酶促或非酶促方式裂解。
“ 保护基”指一组原子，它在与分子屏蔽物中的反应性官能团结合时，降低或防止官能团的反应性。保护基的实例可以见于Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)″，(Wiley，2nd ED.1991)和Harrison等人，″Compendium ofSynthetic Organic Methods(有机合成方法简述)″，第1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴基甲基氧羰基(″FMOC″)、硝基-藜芦氧羰基(″NVOC″)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中的羟基被酰基化或烷基化的基团如苄基，和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“ 取代的”指其中的一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R29、＝O-、-OR29、-SR29、-S-、＝S、-NR29R30、＝NR29、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R29、-OS(O2)O-、-OS(O)2R29、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR29)(O-)、-OP(O)(OR29)(OR30)、-C(O)R29、-C(S)R29、-C(O)OR29、-C(O)NR29R30、-C(O)O-、-C(S)OR29、-NR31C(O)NR29R30、-NR31C(S)NR29R30、-NR31C(NR29)NR29R30和-C(NR29)NR29R30，其中各个X独立地为卤素；各个R29和R30独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NR31R32、-C(O)R31或-S(O)2R31，或者任选R29和R30与它们同时结合的原子一起形成杂环烷基或取代的杂环烷基环；和R31和R32独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
“ 转运蛋白”指在将分子转运进入和/或通过细胞过程中起直接或间接作用的蛋白。例如，转运蛋白可以是但不限于溶质携带转运剂、共同转运剂、反向转运剂、单一转运剂、协同转运剂、对向转运剂、泵、平衡转运剂、集中转运剂和其它蛋白，它们调节活性转运、依赖能量的转运、促进扩散、交换机制和特定的吸收机制。转运蛋白还可以是但不限于识别底物并通过载体调节的转运剂或受体调节的转运剂影响其进入和离开细胞的膜结合蛋白。转运蛋白还可以是但不限于参与通过将底物转运通过或离开细胞的细胞内表达的蛋白。转运蛋白还可以是但不限于不直接转运底物但与底物结合将其保持在受体附近的暴露在细胞表面的蛋白或糖蛋白，或者影响底物进入或通过细胞的转运蛋白。载体蛋白实例包括：肠和肝胆汁酸转运剂、二肽转运剂、寡肽转运剂、单糖转运剂(例如SGLT1)、磷酸盐转运剂、一羧酸转运剂、β-糖蛋白转运剂、有机阴离子转运剂(OAT)和有机阳离子转运剂。受体调节的转运蛋白的实例包括：病毒受体、免疫球蛋白受体、细菌毒素受体、植物凝集素受体、细菌粘附受体、维生素转运剂和细胞因子生长因子受体。
“有毒的”和“毒性”指医学上可测定的口服特定药物的患者的不期望的作用。在含产生醛的基元的前药的情况下，“有毒的”和“毒性”指诸如以下的作用：类癌瘤、刺激、粘膜破坏、胃炎、角化过度、肝酶(如转氨酶)升高和生育能力损害。在裂解时释放加巴喷丁或或其它GABA类似物的情况下，术语“有毒的”和“毒性”意指不期望的副作用，例如瞌睡、头昏、运动失调、舞蹈病手足徐动症、眼球震颤或消化不良，它们是由患者系统循环中不期望的高浓度母体合物导致的。
任何疾病或病症的“ 治疗(treating或treatment)”在一个实施方案中指改善疾病或病症(即停止或减少疾病或它的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指改善至少一个患者可能不可辨别的身体参数。在进一步的另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指抑制在身体上(例如稳定可辨别的症状)，生理上(例如稳定物理参数)或同时抑制疾病或病症。在进一步的另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指延迟疾病或病症的发生。
“ 治疗有效量”意指化合物在施用于患者以治疗疾病时足以进行这种疾病的治疗的数量。“治疗有效量”将随化合物、疾病和它的严重程度以及待治疗的患者的年龄、体重等而变。
现在更详细地参照本发明的优选的实施方案。虽然结合所述优选的实施方案描述本发明，但可以理解这并不意味着将本发明限定于这些优选的实施方案。相反，本申请旨在覆盖可以包括在所附的权利要求定义的本发明的构思和范围之内的替换、修改和等同的方案。
             本发明的持续释放的口服剂型
本发明可以以多种不同的剂型实施，这些剂型可以适于在口服时提供持续释放的前药。
在本发明的一个实施方案中，所述剂型包含的珠在溶解或扩散时经过长时间、优选经过至少6小时的时间、更优选经过至少8小时的时间、最优选经过至少12小时的时间释放前药。前药释放珠可以具有包含前药和药学上可接受的赋形剂，包括任选的润滑剂、抗氧化剂和缓冲剂的中心组合物或核心。所述的珠可以是直径为大约1-2mm的医药制剂。各个珠包含前药剂量，例如至多为大约40mg前药的剂量。在一个实施方案中，所述的珠由非交联的材料形成，以促进它们从胃肠道释放。所述的球可以用提供延时释放曲线的控制释放速率的聚合物包衣。
延时释放珠可以制成用于对治疗有效的前药进行给药的片剂。所述的珠可以通过直接压制许多用丙烯酸树脂包衣并与赋形剂如羟丙基甲基纤维素混合的珠而直接制成骨架片。已在本领域中公开珠的制备(Lu，int.J.Pharm.，1994，112，117-124；PharmaceuticalSciences by Remington，第14版，第1626-1628页(1970)；Fincher，J.Pharm.Sci.1968，57，1825-1835()；和美国专利4,083,949)以及片剂的制备(Pharmaceutical Sciences，by Remington，第17版，Ch.90，第1603-1625页(1985)。
在另一个实施方案中，可以使用口服持续释放泵(参见Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit Biomed Eng.14：201；Saudek等人，1989，N.Engl.J Med.321：574)。
在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(参见“MedicalApplications of Controlled Release，”Langer和Wise(eds.)，CRC Press.，Boca Raton，Florida(1974)；“Controlled DrugBioavailability，”Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem 23：61；还参见Levy等人，1985，Science 228：190；During等人，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71：105)。在一个优选的实施方案中，该聚合材料还用于口服持续释放递送。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素(最优选羟丙基甲基纤维素)。已描述其它优选的纤维素醚(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.，1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素对本领域技术人员来说是已知的，并已在本领域中被描述(Bamba等人，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。
在另一个实施方案中，可以将肠衣制剂用于口服持续释放给药。优选的包衣材料包括具有依赖于pH的溶解度(即pH控制的释放)的聚合物、具有缓慢或依赖于pH的膨胀、溶解或侵蚀速率(即延时释放)的聚合物、酶降解(即酶控制的释放)的聚合物和形成通过加压而破坏(即压力控制的释放)的薄膜层的聚合物。
在另一个实施方案中，药物释放脂质骨架可以用于口服持续释放给药。一种特别优选的实例是当如Farah等人，美国专利6,375,987和Joachim等人，美国专利6,379,700所述，前药的固体微粒被薄的控释脂质层(即山嵛酸甘油酯和/或棕榈硬脂酸甘油酯)包衣时，脂质包衣颗粒可以任选压制成片剂。另一种适于持续释放口服给药的基于脂质的控释骨架材料包括如Roussin等人，美国专利6,171,615所述的聚乙二醇甘油酯。
在另一个实施方案中，前药-释放蜡可以用于口服持续释放给药。适宜的持续的前药-释放蜡的实施例公开在Cain等人，美国专利3,402,240(棕榈蜡、小烛树蜡、梧牙草蜡和小冠巴西棕蜡)；Shtohryn等人，美国专利4,820,523(氢化植物油、蜂蜡、棕榈蜡、石蜡、candelillia、地蜡及其混合物)和Walters，美国专利4,421,736(石蜡与蓖麻蜡的混合物)。
在另一个实施方案中，将渗透递送系统用于口服持续释放给药(Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。在一个优选的实施方案中，将Alza Corporation，Mountain View，CA制造的OROS用于口服持续释放递送装置(Theeuwes等人，美国专利3,845,770；Theeuwes等人，美国专利3,916,899)。
在另一个实施方案中，可以将控释系统置于GABA类似物的前药的目标附近，从而仅需要部分的系统剂量(例如参见Goodson，“Medical Applications of Controlled Release，”Supra，第2卷，第115-138页(1984))。还可以使用在Langer，1990，Science249：1527-1533中讨论的其它控释系统。
在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包含涂布在聚合物基质上的GABA类似物的前药。所述聚合物可以是可侵蚀或可清除的聚合物。可以将包衣基质自身折叠得到双层聚合物药物剂型。例如，可以将GABA类似物的前药涂布在如下聚合物上：多肽、胶原、明胶、聚乙二醇、聚原酸酯、聚乙酰基或聚原碳酸酯，而被包衣的聚合物自身可以折叠得到双层剂型。在操作时，可生物侵蚀的剂型以受控的速率侵蚀以在持续释放期间分散前药。代表性的可生物降解的聚合物包括选自以下的成员：可生物降解的聚(酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(糖类)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(乙酰基)、聚(酐)、可生物降解的聚(脱氢吡喃)和聚(dioxinone)，它们在本领域中是已知的(Rosoff，Controlled Release of Drugs，第2章，第53-95页(1989)；和美国专利3,811,444；3,962,414；4,066,747；4,070,347；4,079,038；和4,093,709)。
在本发明的另一个实施方案，所述剂型包含装载到聚合物内的前药，它通过聚合物扩散，或通过孔的流量或聚合物骨架的破裂而释放前药。所述药物递送聚合剂型包含浓度为10mg-2500mg均匀包含在聚合物内部或上面。所述剂型在开始剂量递送时包含至少一个显露的表面。如果存在非显露的表面，则该表面被不能渗透通过前药的药学上可接受的材料包衣。所述剂型可以通过本领域中已知的方法制备。提供剂型的一个实例包括将药学上可接受的载体如聚乙二醇与已知剂量的前药在提高的温度如37℃下混合，并将其加到含有交联剂如辛酸酯的硅橡胶医药等级弹性体中，然后在模子中铸造。对每一任选的连续层重复该步骤。将此系统静置1小时得到所述剂型。代表性的制备所述剂型的聚合物包括选自以下的成员：烯烃和乙烯基聚合物、加成聚合物、缩合聚合物、糖类聚合物和硅聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚异丁基甲基丙烯酸酯、聚藻酸酯、聚酰胺和多晶硅。聚合物和用于生产它们的方法已在本领域中描述(Coleman等人，Polymers(聚合物)1990，31，1187-1231；Roerdink等人，Drug Carrier Systems(药物载体系统)1989，9，57-10.；Leong等人，Adv.Drug Delivery Rev.1987，1，199-233；Roff等人，Handbook of Common Polymers(普通聚合物手册)1971，CRC Press；美国专利3,992,518)。
在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包含大量的微小丸剂。所述的微小的延时释放丸剂提供许多单独的剂量，以得到多种时间剂量，从而在至多24小时的延长的时间内获得持续释放的前药递送曲线。所述骨架包含选自多糖、琼脂、琼脂糖、天然橡胶的亲水聚合物、包括藻酸钠的碱性藻酸盐、角叉菜胶、岩藻依聚糖、红藻琼胶、昆布多糖、沙菜胶、阿拉伯胶、印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、豆角胶、果胶、支链淀粉、明胶和亲水胶体。亲水骨架包含许多40-50个微小的丸剂，每个微小的丸剂包含的剂量总数为10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mg等。所述微小丸剂包含厚度为0.001-10mm的控制释放速率的壁，以提供前药的延时释放。代表性的成壁材料包括选自以下的三甘油酯：三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸甘油酯。其它成壁材料包括聚乙烯乙酸酯、邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸甲基纤维素和多微孔烯烃
用于制备微小丸剂的方法公开在美国专利4,434,153；4,721,613；4,853,229；2,996,431；3,139,383和4,752,470中。
在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包括渗透剂型，它包含一种围绕含有前药的治疗组合物的半渗透壁。在患者内部使用时，含有均匀的组合物的渗透剂对穿过半渗透壁的浓度梯度作出反应而吸收通过半渗透壁进入所述剂型的液体。所述剂型中的治疗组合物产生渗透能，导致治疗组合物在至多24小时的延长的时间内(或者在某些情况下为至多30小时)通过所述剂型的出口被施用，从而提供受控和持续的前药释放。与立即释放的制剂的锥形曲线相比，这些递送平台可以提供基本上零级递送曲线。
在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包括另一种渗透剂型，它包含一种围绕隔室的壁(该壁包含可渗透通过液体或基本上不可渗透通过隔室中存在的前药的半渗透聚合物组合物)，隔室中的含前药的层组合物，包含用于吸取和吸收液体以扩大尺寸从而将前药组合物层推出所述剂型的隔室中的水凝胶推出层组合物，和至少一种用于释放前药组合物的壁上的通道。所述方法通过该半渗透壁，以由半渗透壁的渗透性和穿过半渗透壁的渗透压决定的液体吸收速率递送前药，导致推动层膨胀，从而将前药在延长的时间内(至多24或甚至30小时)从所述剂型递送通过出口通道到达患者。水凝胶层组合物可以包含10mg-1000mg的水凝胶，例如选自以下的成员：1,000,000-8,000,000的聚环氧烷(polyalkylene oxide)，它选自1,000,000重均分子量的聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、2,000,000分子量的聚环氧乙烷、4,000,000分子量的聚环氧乙烷、5,000,000分子量的聚环氧乙烷、7,000,000分子量的聚环氧乙烷和1,000,000-8,000,000重均分子量的聚环氧丙烷；或者10mg-1000mg的10,000-6,000,000重均分子量的碱性羧甲基纤维素，例如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钾。在本发明的制备中，水凝胶膨胀层包含0.0mg-350mg；0.1mg-250mg的7,500-4,500,00重均分子量的羟基烷基纤维素(例如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丁基纤维素或羟基戊基纤维素)；1mg-50mg选自以下的渗透剂：氯化钠、氯化钾、酸式磷酸钾、酒石酸、柠檬酸、棉子糖、硫酸镁、氯化镁、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖和山梨醇；0-5mg的着色剂，例如氧化铁；0mg-30mg的9,000-225,000重均分子量的羟基丙基烷基纤维素，它选自羟丙基乙基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和羟丙基丁基纤维素；0.00-1.5mg选自以下的抗氧化剂：抗坏血酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基苯醌、丁基羟基苯甲醚、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、cephalm、五倍子酸乙酯、五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸月桂基酯、丙基羟基苯甲酸酯、三羟基丁基rophenone、二甲基苯酚、二丁基苯酚、维生素E、卵磷脂和乙醇胺；和0.0mg-7mg选自以下的润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、油酸镁、棕榈酸钙、辛二酸钠、月桂酸钾、脂肪酸盐、脂环酸盐、芳香酸盐、硬脂酸、油酸、棕榈酸、以下的混合物：脂肪、脂环或芳香酸的盐和脂肪、脂环或芳香酸。
在渗透剂型中，半渗透壁包含可渗透通过液体和不可渗透通过前药的组合物。所述的壁是无毒的，并包含选自以下的聚合物：纤维素酰化产物、纤维素二酰化产物、纤维素三酰化产物、醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素。所述的壁包含75wt％(重量百分比)至100wt％的纤维素壁形成聚合物；或者所述的壁还可以包含0.01wt％-80wt％的聚乙二醇，或者1wt％-25wt％的选自以下的纤维素醚：羟丙基纤维素或羟丙基烷基纤维素如羟基丙基甲基纤维素。所有组分的占所述壁的总重量百分比等于100wt％。内部隔室包括单独的或处在可膨胀的水凝胶组合物的分层位置的的含前药组合物。隔室中可膨胀的水凝胶组合物通过吸收经过半渗透壁的液体而增大尺寸，导致水凝胶膨胀并占据隔室的空间，从而将药物组合物推出该剂型。治疗层和膨胀层在对剂型进行操作的期间共同作用以随时释放前药至患者。所述剂型包含连接所述剂型的外部和内部隔室的壁上通道。本发明提供的渗透性粉末剂型将来自该剂型的前药在至多大约24小时的时间内以零级释放速率递送到患者。
本文所采用的表述“通道”包括适于前药从所述剂型的隔室计量释放的手段和方法。出口意指包括至少一个通道，包括小孔、钻孔、孔隙、管孔、多孔元件、中空纤维、毛细管、管道、多孔表层或提供前药的受控的渗透释放的多孔元件。所述通道包括在所使用的液体环境下侵蚀壁或从壁上浸出产生至少一个控释尺寸的通道的材料。适于形成通道或多通道的代表性的材料包括壁上的可浸出的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸聚合物、凝胶状丝、聚(乙二醇)、可浸出的多糖、盐和氧化物。可以通过从壁上浸出可浸出的化合物如山梨醇而形成一个孔通道或多孔通道。所述通道具有控释尺寸，例如圆形、三角形、方形和椭圆形，以使前药从所述剂型中计量释放。可以在所述壁的单一表面或多个表面上用一个或多个处于空间上分离的关系的通道构建所述剂型。表述“液体环境“意指人患者，包括胃肠道中的含水或生物液体。通道和用于形成通道的设备公开在美国专利3,845,770；3,916,899；4,063,064；4,088,864和4,816,263。通过浸出形成的通道公开在美国专利4,200,098和4,285,987。
不管所用的特定形式的持续释放的口服剂型如何，优选前药从所述剂型中释放的时间经历至少大约6小时，更优选经历至少大约8小时，最优选经历至少大约12小时。而且，所述剂型优选在0-2小时内释放0-20％的前药，在2-12小时内释放20-50％的前药，在3-20小时仙释放50-85％的前药，而在5-18小时内释放大于75％的前药。持续释放的口服剂型还给患者血浆提供GABA类似物随时间的浓度，所述浓度的曲线的具有与施用的GABA类似物的前药的剂量成比例的曲线下面积(AUC)和最大浓度Cmax。Cmax小于给予等剂量的立即释放的口服剂型的前药得到的Cmax的75％，优选小于60％，而AUC基本上与给予等剂量的立即释放的口服剂型的前药得到的AUC相同。
优选的本发明的剂型每天给药二次(更优选每天一次)。
                    用于本发明的前药
应该理解，本发明不限于特定的GABA类似物的前药。因此，本发明可以用于任何GABA类似物前药实施。
一类优选的具体用于本发明的GABA类似物前药具有式(I)的结构：
Figure A0281458300311
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
N为0或1；
Y为O或S；
R16为氢、烷基或取代的烷基；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、取代的酰基、酰基氨基、取代的酰基氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基，烷基亚磺酰基、取代的烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、取代的烷基磺酰基、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳氧基、取代的芳氧基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂烷氧基、取代的杂烷氧基、杂芳氧基和取代的杂芳氧基，或者任选R2和R16和与它们结合的原子一起形成杂环烷基或取代的杂环烷基环；
R3和R16独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；
R4和R5独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基，或者任选R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或桥连的环烷基环；
R7选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；
R13和R14各自独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或者任选R13和R14和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基环；和
R25选自酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基。
优选R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基或杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。更优选R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环己氧基羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。
在一个实施方案中，R13和R14独立地为氢、链烷基、取代的链烷基、环烷基或取代的环烷基。优选R13和R14为氢、链烷基或环烷基。更优选R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。甚至更优选R13为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基，而R14为氢，或者R13为甲基而R14为甲基。
在另一个实施方案中，R13和R14独立地为氢、芳基、芳基烷基或杂芳基。更优选R13和R14独立地为氢、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。甚至更优选R13为苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基而R14为氢。
在另一个实施方案中，R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或环烷氧基羰基。优选当R13为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基。更优选R13为甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或环己氧基羰基，而R14为甲基。
在另一个实施方案中、R13和R14和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基环。优选R13和R14和与它们结合的碳原子一起形成环烷基环。更优选R13和R14和与它们结合的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。
在式(I)的化合物的另一个优选的实施方案中，
R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基，或者R13和R14和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基环。优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基。更优选R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在另一个实施方案中，R25为酰基或取代的酰基。更优选R25为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基。
在另一个实施方案中，R25为链烷基或取代的链烷基。优选R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基。更优选R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1，1-二甲氧基乙基或1，1-二乙氧基乙基。
在另一个实施方案中，R25为芳基、芳基烷基或杂芳基。优选R25为苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在另一个实施方案中，R25为环烷基或取代的环烷基。更优选R25为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、环烷氧基羰基或杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。更优选R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基，而R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环己氧基羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。甚至更优选R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基，乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、环己基或3-吡啶基，而R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、环己氧基羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。
在另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，而R13和R14和与它们结合的原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基环。优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14和与它们结合的原子一起形成环烷基或取代的环烷基环。更优选R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基，而R13和R14和与它们结合的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。
在另一个实施方案中，R25为酰基或取代的酰基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。优选R25为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。
在另一个优选的实施方案中，R5为链烷基或取代的链烷基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。优选R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。
在另一个实施方案中，R25为芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基或取代的杂芳基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。优选R25为苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。
在另一个实施方案中，R25为环烷基或取代的环烷基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。优选R25为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R13为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。
在另一个实施方案中、R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基。优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14独立地为氢、链烷基、取代的链烷基、环烷基或取代的环烷基。更优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在以上实施方案中，R25为优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基。优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14独立地为氢、芳基、芳基烷基或杂芳基。更优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14独立地为氢、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在以上实施方案中，R25为优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基，乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基。优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、环烷氧基羰基或取代的环烷氧基羰基(优选当R13为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、环烷氧基羰基或取代的环烷氧基羰基时，R14为甲基，更优选R13为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或环己氧基羰基，而R14为甲基)。在以上实施方案中，R25为优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在另一个优选的实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基和R13和R14与它们结合的原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基环.优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基和RL3和R14和与它们结合的原子一起形成环烷基或取代的环烷基环。更优选R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基、并且R13和R14与它们结合的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。在以上实施方案中，R25为优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基，1、1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在式(I)的化合物的另一个优选的实施方案中，R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成环丁基或取代的环丁基环。优选所述取代的环丁基环被一个或多个选自以下的取代基取代：链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基和烷氧基羰基。
在式(I)的化合物的另一个优选的实施方案中，R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成环戊基或取代的环戊基环。优选所述环戊基环被链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基或烷氧基羰基取代。更优选所述环戊基环被链烷基取代。甚至更优选环戊基环选自
和
优选此实施方案的一个更具体的版本中，R7为氢。
在式(IV)的化合物的另一个优选的实施方案中，R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成环己基或取代的环己基环。优选所述环己基环被链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基或烷氧基羰基取代。更优选所述环己基环被链烷基取代。甚至更优选所述的环己基环选自
Figure A0281458300421
优选在此实施方案的一个更具体的版本中，R7为氢。
在式(I)的化合物的另一个优选的实施方案中，R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成杂环烷基或取代的杂环烷基环。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1，而R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一个实施方案中，n为1，而R2和R16和与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。优选R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成环杂链烷基环。更优选所述的环杂链烷基环选自
或
其中Z为O、S(O)p或NR18；
p为0、1或2；和
R18选自氢、烷基、取代的烷基、酰基和烷氧基羰基。更优选所述环杂链烷基环选自
和
优选在此实施方案一个更具体的版本中，R7为氢。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成桥连的环烷基环。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1和R为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一个实施方案中，n为1，而R2和R16与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。优选所述的桥连的环烷基为
或
优选在此实施方案一个更具体的版本中，R7为氢。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，Y为O，R6和R7为氢，R4为烷基或环烷基，R5为氢或烷基，而R3为氢或烷基。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1，而R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一个实施方案中，n为1，而R2和R16与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。优选R4为环烷基，R5为氢或甲基，而R3为氢或甲基。优选R3为氢，R4为异丁基而R5为氢。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，Y为O，R5和R7为氢或链烷基，R3和R6为氢，而R4为取代的杂烷基。优选R4为
Figure A0281458300443
A为NR19、O或S；
B为烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基或氨基；
R10为氢、烷基、环烷基或芳基；
j为0-4的整数；
k为1-4的整数；和
l为0-3的整数。
更优选k为1。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，Y为O，R5和R7为氢或链烷基，R3和R6为氢，而R4为取代的链烷基、环烷基或取代的环烷基。优选R4选自
Figure A0281458300451
和
优选R4为
h为1-6的整数；和
i为0-6的整数。
更优选h为1、2、3或4，而i为0或1。甚至更优选R4选自
Figure A0281458300454
和
Figure A0281458300455
优选式(I)的化合物来源于式(IV)GABA类似物：
其中所述的式(IV)的GABA类似物选自：
1-氨基甲基-1-环己烷乙酸；
1-氨基甲基-1-(3-甲基环己烷)乙酸；
1-氨基甲基-1-(4-甲基环己烷)乙酸；
1-氨基甲基-1-(4-异丙基环己烷)乙酸；
L-氨基甲基-1-(4-叔丁基环己烷)乙酸；
1-氨基甲基-1-(3，3-二甲基环己烷)乙酸；
1-氨基甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己烷)乙酸；
1-氨基甲基-1-环戊烷乙酸；
L-氨基甲基-1-(3-甲基环戊烷)乙酸；
L-氨基甲基-1-(3，4-二甲基环戊烷)乙酸；
7-氨基甲基-双环[2.2.1]庚-7-基乙酸；
9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基乙酸；
4-氨基甲基-4-(四氢吡喃-4-基)乙酸；
3-氨基甲基-3-(四氢吡喃-3-基)乙酸；
4-氨基甲基-4-(四氢硫代吡喃-4-基)乙酸；
3-氨基甲基-3-(四氢硫代吡喃-3-基)乙酸；
3-氨基甲基-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
3-氨基甲基-5-环丁基-己酸；
3-氨基甲基-5-环戊基-己酸；
3-氨基甲基-5-环己基-己酸；
3-氨基甲基-5-苯基-己酸；
3-氨基甲基-5-苯基-戊酸；
3-氨基甲基-4-环丁基-丁酸；
3-氨基甲基-4-环戊基-丁酸；
3-氨基甲基-4-环己基-丁酸；
3-氨基甲基-4-苯氧基-丁酸；
3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；和
3-氨基甲基-5-苄基硫烷基-戊酸。
在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)和(III)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
n、R2、R7、R13、R14、R16和R25如前面定义。
在式(II)和(III)的化合物的一个优选的实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1。当n为1，优选所述α-氨基酸为L-立体化学构型。
在式(II)和(III)的化合物的一个实施方案中，R7为氢、链烷基、取代的链烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基或取代的芳基。更优选R7为H、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2，
或
其中V为O或CH2、
最优选R7为氢。
在式(II)和(III)的化合物的一个实施方案中，n为0。在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，n为1，R16为氢，而R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。更优选R16为氢，而R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环己基、苯基或苄基。在另一个实施方案中，n为1，而R2和R16和与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为氢而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基，1、1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为甲基和R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为乙基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为丙基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个优选的实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为异丙基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个优选的实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为丁基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个优选的实施方案中、R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基、R13为异丁基和R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个优选的实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、L，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为仲丁基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个优选的实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为叔丁基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(L，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为环戊基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为环己基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为甲基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为甲氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为乙氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为丙氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为异丙氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为丁氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1、L-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基，L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为异丁氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为仲丁氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另-个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(L，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为叔丁氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1、1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为环己氧基羰基而R14为甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1、1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为苯基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为苄基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为苯乙基而R14为氢。
在式(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为3-吡啶基而R14为氢。
在一个优选的实施方案中，用于实施本发明的GABA类似物的前药是本领域中公开的前药(Bryans等人，国际公开WO 01/90052；英国专利申请GB 2,362,646；欧洲申请EP 1,201,240和1,178,034；Yatvin等人，美国专利6,024,977；Mulvihill等人，国际公开WO 01/544881；Gallop等人，国际公开WO 02/42414)。在一个特别优选的实施方案中，用于实施本发明的GABA类似物的前药是Bryans等人，国际公开WO 01/90052公开的前药。在一个实施方案中，优选的GABA类似物的前药包括但不限于[1-(乙酸基甲氧基羰基氨基甲基)-环己基]-乙酸；[1-(乙酸基甲氧基羰基氨基甲基)-环己基]-乙酸乙酯；2，2-二甲基丙酸1-羧基甲基环己基甲基-氨基甲酰氧基甲酯；2，2-二甲基丙酸1-乙氧基羰基甲基环己基甲基-氨基甲酰氧基甲酯；苯甲酸1-羧基甲基-环己基甲基氨基甲酰氧基甲酯；和苯甲酸1-乙氧基羰基甲基-环己基甲基氨基甲酰氧基甲酯。在另一个实施方案中，优选的GABA类似物的前药包括但不限于加巴喷丁和pregabalin肽衍生物，其中GABA类似物的氨基被特定的α-氨基酰基或二肽部分酰基化。更为具体地，包含这些肽前药衍生物的α-氨基酸为20个天然编码的α-氨基酸加苯基甘氨酸。
                 用于本发明的前药的合成
用于本发明的前药可以通过路线1-5所例示的合成方法得到。本领域技术人员将认识到本发明的化合物的优选的合成途径是将基元结合到GABA类似物。在本领域中已描述了多种用于合成GABA类似物的方法(例如参见Satzinger等人，美国专利4,024,175；Silverman等人，美国专利5,563,175；Horwell等人，美国专利6,020,370；Silverman等人，美国专利6,028,214；Horwell等人，美国专利6,103,932；Silverman等人，美国专利6,117,906；Silverman，国际公开WO 92/09560；Silverman等人，国际公开WO 93/23383；Horwell等人，国际公开WO 97/29101，Horwell等人，国际公开WO97/33858；Horwell等人，国际公开WO 97/33859；Bryans等人，国际公开WO 98/17627；Guglietta等人，国际公开WO 99/08671；Bryans等人，国际公开WO 99/21824；Bryans等人，国际公开WO 99/31057；Belliotti等人，国际公开WO 99/31074；Bryans等人，国际公开WO99/31075；Bryans等人，国际公开WO 99/61424；Bryans等人，国际公开WO 00/15611；Bryans，国际公开WO 00/31020；和Bryans等人，国际公开WO 00/50027)。其它方法在GABA类似物合成技术中是已知的，且本领域技术人员可以容易地获得。本文所述的基元在本领域中是已知的，并可以由确定的方法制备并结合到GABA类似物是(例如参见Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)″，(Wiley，第二版，1991)；Harrison等人，″Compendium of Synthetic Organic Methods(有机合成方法简述)″，第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)；″Beilstein Handbookof Organic Chemistry(Beilstein有机化学手册)，″BeilsteinInstitute of Organic Chemistry(Beilstein有机化学研究所)，法兰克福，德国；Feiser等人，″Reactions for Organic Synthesis(有机合成反应)，″第1-17卷，Wiley Interscience；Trost等人，″Comprehensive Organic Synthesis(综合有机合成)″，PergamonPress，1991；″Theilheimer’s Synthetic Methods of OrganicChemistry(Theilheimer有机化学合成方法)，″第1-45卷，Karger，1991；March，″Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，″Wiley Interscience，1991；Larock″Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化)，″VCH发行人，1989；Paquette，″Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂百科全书)，″John Wiley & Sons，1995，Bodanzsky，″Principlesof Peptide Synthesis(肽合成原理)，″Springer Verlag，1984；Bodanzsky，″Practice of Peptide Synthesis(肽合成实践)″Springer Verlag，1984)。
因此，用于制备在本发明中使用的化合物及其中间产物的原料可以商购得到，或者可以由已知的合成方法制备。其它用于本文所述的前药的合成方法在本领域中有描述或对于考虑以上提供的参考资料的本领域技术人员来说是很明显的，并可以用于合成本发明的化合物。因此，本文的路线中所示的方法是一种例示的方法而不是综合的方法。
在以下任何路线中，在用基元或其它保护基将GABA类似物的氨基官能化以后，可以通过多种本领域技术人员已知的合成方法将羧基转化为酯或硫酯。在一个优选的实施方案中，GABA类似物可以与醇或硫醇在偶合剂(如碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶)存在下反应得到酯。在另一个优选的实施方案中，GABA类似物可以与烷基卤在碱存在下反应得到酯。其它用于将GABA类似物转化为酯或硫酯的方法在本领域技术人员考虑本文提供的参考资料的范围之内。
路线1例示了一种式(I)的化合物的合成方法。
                      路线1
用芳香离去基团如对硝基苯酚在碱存在下处理氯甲酸酯(1)得到对硝基苯基碳酸酯(2)。卤化物交换得到碘化物(3)，用羧酸的金属或四烷基铵盐对其进行处理得到化合物(4)。任选在三甲基甲硅烷基氯存在下用GABA衍生物(5)处理(4)得到式(I)的化合物。用于制备相关的酰氧基烷基氨基甲酸酯化合物的方法在本领域中已描述(Alexander，美国专利4,760,057；Alexander，美国专利4,916,230；Alexander，美国专利5,466,811；Alexander，美国专利5,684,018)。
可选择地，可以如路线2所示的分步方式由碳酸酯(4)制备式(I)的化合物。这里(4)与任选被作为羧酸酯保护的α-氨基酸(6)的反应提供中间产物(7)，该产物在脱保护时(如果需要的话)得到化合物(8)，然后使用本领域中已知的标准肽偶合试剂将此化合物与GABA类似物(9)偶合。
                      路线2
Figure A0281458300631
另一种式(I)的化合物的合成方法通过将GABA类似物衍生物(5)羰基化至中间产物氨基甲酸类而进行，它通过本领域中公开的方法的改型中的就地烷基化反应而被俘获(Butcher，Synlett，1994，825-6；和Ferres等人，美国专利4,036,829)。使二氧化碳气体冒泡进入在溶剂如DMF或NMP中的含有(5)和碱(例如CS2CO3、Ag2CO3或AgO)的溶液。任选在作为催化剂的碘化物离子存在下加入活化的卤化物，并继续羰基化直至反应完成。此方法在路线3中例示，用于由卤化物(10)制备式(I)的化合物。
                      路线3
可选择地，式(I)的化合物可以如路线4所示的分步方式制备。将羧基保护的α-氨基酸(6)羰基化和烷基化得到中间产物(7)，该产物在脱保护时与前面路线2所述的GABA类似物(9)偶合。
                      路线4
另一种式(I)的化合物的合成方法依赖GABA类似物的酮氨基甲酸酯衍生物的氧化(Gallop等人，标题为“Methods for Synthesis ofProdrugs from 1-Acyl-Alkyl Derivatives and compounds ofFormula(I)(由1-酰基-烷基衍生物和式(I)的化合物合成前药的方法)”的美国专利申请)。如在路线5中所示，酮氨基甲酸酯(11)的氧化得到式(I)的化合物。优选的溶剂包括但不限于叔丁醇、二乙基醚、乙酸、己烷、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、氯仿和水。一般地，氧化剂可以是生物体(例如酵母或细菌)或化学试剂(例如酶或过氧化物)。优选的氧化剂包括已成功地用于将酮Baeyer-Villager氧化成酯或内酯的氧化物(Strukuk，Angnew.Chem.Int.Ed.，1998，37，1198；Renz等人，Eur.J.Org.Chem.1999，737；Beller等人，“Transition Metals in Organic Synthesis(有机合成中的过渡金属)”第2章，Wiley VCH；Stewart，Current OrganicChemistry(当前有机化学)，1998，2，195；Kayser等人，Synlett，1999，1，153)。
                      路线5
                  本发明的剂型的治疗应用
根据本发明，将本发明的延时释放的口服剂型施用于患有以下疾病的患者，优选人：癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或乙醇戒断综合征。而且在某些实施方案中，可以给患者，优选人施用本发明的剂型作为对多种疾病或病症的预防措施。因此，本发明的剂型可以作为一种预防措施施用于易患以下疾病的患者：癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和乙醇戒断综合征。因此，本发明的剂型可以用于预防一种疾病或病症，同时治疗另一种疾病和病症(例如预防精神病并治疗胃肠疾病；预防神经病性疼痛并治疗乙醇戒断综合征)。
可以由本领域中已知的方法确定本发明的剂型治疗癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和乙醇戒断综合征的合适性(例如参见Satzinger等人，美国专利4,024,175；Satzinger等人，美国专利4,087,544；Woodruff，美国专利5,084,169；Silverman等人，美国专利5,563,175；Singh，美国专利6,001,876；Horwell等人，美国专利6,020,370；Silverman等人，美国专利6,028,214；Horwell等人，美国专利6,103,932；Silverman等人，美国专利6,117,906；Silverman，国际公开WO 92/09560；Silverman等人，国际公开WO93/23383；Horwell等人，国际公开WO 97/29101，Horwell等人，国际公开WO 97/33858；Horwell等人，国际公开WO 97/33859；Bryans等人，国际公开WO 98/17627；Guglietta等人，国际公开WO 99/08671；Bryans等人，国际公开WO 99/21824；Bryans等人，国际公开WO99/31057；Magnus-Miller等人，国际公开WO 99/37296；Bryans等人，国际公开WO 99/31075；Bryans等人，国际公开WO 99/61424；Pande，国际公开WO 00/23067；Bryans，国际公开WO 00/31020；Bryans等人，国际公开WO 00/50027；和Bryans等人，国际公开WO02/00209)。本发明的剂型可以用于通过本领域中所述的方法(参见上述)治疗或预防癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和乙醇戒断综合征。因此，本领域技术人员能够分析和使用本发明的剂型以治疗或预防癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和乙醇戒断综合征。
                     治疗/预防给药
本发明的剂型可以有利地用于人类医学。如前述，本发明的剂型用于治疗或预防癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或乙醇戒断综合征。
本发明的剂型在用于治疗或预防上述疾病或病症时，可以单一或与其它试剂联合施用或应用。本发明的剂型还可以递送与另一种药学活性试剂、包括另一种GABA类似物前药组合的GABA类似物前药。
本发明提供通过给患者施用本发明的GABA类似物前药剂型而治疗和预防的方法。所述患者可以是动物，更优选为哺乳动物，最优选为人。
本发明的剂型在释放GABA类似物前药时，优选在患者体内给药时提供GABA类似物(即加巴喷丁和pregabalin)。虽然不意在受理论限制，所述基元的前药可以被化学和/酶裂解。在哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其它适宜的组织中存在的一种或多种酶可以将基元的前药酶解。裂解的机理对于本发明并不重要。优选通过从用于本发明的化合物上裂解前药形成的GABA类似物不含有大量的内酰胺污染物(优选少于0.5wt％，更优选少于0.2wt％，最优选少于0.1wt％)(参见Augart等人，美国专利6,054,482)。使用标准体外分析方法评价内酰胺污染物从本发明的前药中释放的程度。
虽然不意在受理论限制，所述基元可以在被胃肠道吸收前(例如在胃或肠腔内)和/或在被胃肠道吸收后(例如在肠组织、血液、肝或其它适宜的哺乳动物的组织)被裂解。如果所述基元在被肠道吸收前被裂解，则所得的GABA类似物可以常规地吸收进入系统循环(例如通过位于小肠的大的中性氨基酸转运剂)。如果所述的基元在被胃肠道吸收后裂解，则这些GABA类似物前药可以有机会通过被动扩散、活性转运或者同时进行被动扩散和活性转运而被吸收进入系统循环。
如果所述的基元在被胃肠道吸收后裂解，则这些GABA类似物前药可以有机会从大肠吸收进入系统循环。优选所述基元在被胃肠道吸收后裂解。
                       本发明的组合物
本发明的组合物包含治疗有效量的一种或多种优选为纯化形式的GABA类似物前药和适量的药学上可接受的赋形剂，以给患者提供适宜的给药形式。当对患者进行给药时，本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂优选为无菌。适宜的药学赋形剂还包括诸如以下的赋形剂：淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本发明的组合物还可以包含少量的润湿剂和乳化剂或者pH缓冲剂。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
在一个实施方案中，用于本发明的组合物不含有通过分子内环化形成的内酰胺副产物。在一个优选的实施方案中，用于本发明的组合物还对于长期储存(优选大于1年)是稳定的，并不会形成大量内酰胺(优选少于0.5wt％内酰胺，更优选少于0.2wt％内酰胺，最优选少于0.1wt％内酰胺)。
                     应用方法和剂量
施用延时释放的GABA类似物前药的口服剂型以治疗或预防鼻疽病或病症，例如癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和/或乙醇戒断综合征。
对本文所公开的特定疾病或病症的治疗有效的GABA类似物前药的数量将取决于疾病或病症的性质，并可以通过前述的本领域中已知的标准临床技术测定。此外，可以任选使用体外或体内试验以帮助确定最佳剂量范围。当然，前药的给药数量将取决于受治疗的受试者，受试者的重量、病痛的严重程度、给药方式和处方医师的判断。
优选将本发明的剂型调整为每天给患者施用不超过二次以上，最优选一天一次。给药可以单独或与其它药物联合进行，并可以持续有效治疗疾病或病症所需的时间。
用于口服的适宜的剂量范围取决于特定的GABA类似物药物的效力(一旦从基元裂解)，但一般为大约0.001mg至大约200mg/千克体重。当GABA类似物为加巴喷丁时，成人患者的典型的日剂量为900mg/天-3600mg/天，而加巴喷丁前药的剂量可以调节至提供等摩尔数量的加巴喷丁。其它GABA类似物可能比加巴喷丁更为有效(例如pregabalin)，而较低的剂量可能对于裂解的药物和任何前药是合适的(在等摩尔的基础上测定)。可以由本领域技术人员已知的方法容易地测定剂量范围。
用于本发明的前药在用于人之前优选进行关于目标治疗或预防活性的体外和体内试验。例如，可以应用体外试验测定是否特定的前药或前药组合物优选用于减少惊厥。还可以应用动物模型系统证明前药是有效和安全的。
本领域技术人员将明显看出可以在不背离本发明的范围的情况下可以对原料和方法实施多种改型。
最后，应该注意到本发明实施存在可选择的方式。因此本文的实施方案应被理解为是例示性的而不是限定性的，而本发明不受本文提供的细节的限制，但可以在所附的权利要求的范围和等同方案之内进行改型。
全部引入本文引述的所有的公开和专利作为参考。

Claims (52)

1.降低口服的治疗性GABA类似物毒性的方法，所述方法包括：
将GABA类似物制成含有与可裂解的基元共价结合的治疗GABA类似物的前药；
将前药置于持续释放的口服剂型中；
通过让患者吞服所述剂型而将此剂型引入患者的肠腔；
使前药在数小时的时间内逐渐释放进入患者的肠腔；和
从前药上裂解基元，以在患者的血浆中提供治疗浓度的GABA类似物。
2.权利要求1的方法，其中从该持续释放的口服剂型给予的GABA类似物的毒性小于从立即释放的口服剂型给予的等剂量的GABA类似物的毒性。
3.权利要求1的方法，其中从该持续释放的口服剂型给予的基元及其任何代谢产物的毒性小于从立即释放的口服剂型给予的等剂量的基元及其任何代谢产物的毒性。
4.权利要求1-3之任一项的方法，其中所述基元代谢形成醛。
5.权利要求4的方法，其中醛包括甲醛。
6.权利要求1-3之任一项的方法，其中所述基元代谢形成消耗该患者体内肉毒碱的酸。
7.权利要求6的方法，其中所述的酸包括新戊酸。
8.权利要求1的方法，其中所述的数小时的时间包括至少大约6小时。
9.权利要求1的方法，其中所述的数小时的时间包括至少大约8小时。
10.权利要求1的方法，其中所述的数小时的时间包括至少大约12小时。
11.权利要求1的方法，其中所述剂型在0-2小时内释放0-20％的前药，在2-12小时内释放20-50％的前药，在3-20小时内释放50-85％的前药，而在5-18小时内释放大于75％的前药。
12.权利要求1的方法，其中患者血浆GABA类似物随时间的浓度提供患者血浆GABA类似物随时间的浓度曲线，所述曲线的曲线下面积(AUC)与给予的GABA类似物的剂量成比例。
13.权利要求12的方法，其中所述曲线的最大血浆浓度(Cmax)与给予的GABA类似物的剂量成比例。
14.权利要求1、12或1 3的方法，其中所述Cmax小于给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药而得到的Cmax的75％，而AUC至少为给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药而获得的AUC的50％。
15.权利要求1、12或13的方法，其中所述Cmax小于给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药而得到的Cmax的60％，而AUC至少为给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药而获得的AUC的75％。
16.权利要求14的方法，其中所述的AUC基本上与给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC相同。
17.权利要求15的方法，其中所述的AUC基本上与给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC相同。
18.一种GABA类似物前药的口服剂型，所述剂型包括：
含有GABA类似物前药的持续释放的口服剂型，所述前药包含与可裂解的基元共价结合的治疗性GABA类似物，所述剂型适于患者吞服以将所述剂型引入患者的肠腔；
所述剂型还适于在该吞服后数小时的时间内将前药逐渐释放进入患者的肠腔，该逐渐释放导致GABA类似物在该吞服后从基元裂解，并在患者的血浆中提供治疗浓度的GABA类似物。
19.权利要求18的剂型，其中所述的基元代谢形成一种醛。
20.权利要求19的剂型，其中所述的醛包括甲醛。
21.权利要求18的剂型，其中所述的基元代谢形成消耗该患者体内肉毒碱的酸。
22.权利要求20的剂型，其中所述的酸包括新戊酸。
23.权利要求18的剂型，其中所述的数小时的时间包括至少大约6小时。
24.权利要求18的剂型，其中所述的数小时的时间包括至少大约8小时。
25.权利要求18的剂型，其中所述的数小时的时间包括至少大约12小时。
26.权利要求18的剂型，其中所述的剂型在0-2小时内释放0-20％的前药，在2-12小时内释放20-50％的前药，在3-20小时内释放50-85％的前药，而在5-18小时内释放大于75％的前药。
27.权利要求18的剂型，其中所述剂型在吞服时提供血浆GABA类似物随时间的浓度曲线，所述曲线的曲线下面积(AUC)与给予的GABA类似物的剂量成比例。
28.权利要求18的剂型，其中所述曲线的最大血浆浓度(Cmax)与给予的GABA类似物的剂量成比例。
29.权利要求27或28的剂型，其中所述的Cmax小于给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的Cmax的75％，而AUC至少为给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC的50％。
30.权利要求27或28的剂型，其中所述Cmax小于给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的Cmax的60％，而AUC至少为给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC的75％。
31.权利要求29的剂型，其中所述AUC基本上与给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC相同。
32.权利要求30的剂型，其中所述AUC基本上与给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC相同。
33.权利要求18的剂型，其中所述剂型包括渗透剂型。
34.权利要求18的剂型，其中所述剂型包括前药-释放聚合物。
35.权利要求18的剂型，其中所述剂型包括前药-释放脂质。
36.权利要求18的剂型，其中所述剂型包括前药-释放蜡。
37.权利要求18的剂型，其中所述剂型包括微小延时释放丸剂。
38.权利要求18的剂型，其中所述剂型包括前药释放珠。
39.一种GABA类似物前药的口服方法，所述方法包括：
将GABA类似物制成含有与可裂解的基元共价结合的治疗性GABA类似物的前药；
将前药置于持续释放的口服剂型中；
通过让患者吞服所述剂型而将此剂型引入患者的肠腔；
使前药在数小时的时间内逐渐从吞服的剂型中释放进入患者的肠腔；和
在所述吞服后允许从基元上裂解GABA类似物，以在患者的血浆中提供治疗浓度的GABA类似物。
40.权利要求39的方法，其中所述基元代谢形成一种醛。
41.权利要求40的方法，其中所述醛包括甲醛。
42.权利要求39的方法，其中所述基元代谢形成消耗该患者体内肉毒碱的酸。
43.权利要求39的方法，其中所述数小时的时间包括至少大约6小时。
44.权利要求39的方法，其中所述数小时的时间包括至少大约8小时。
45.权利要求39的方法，其中所述数小时的时间包括至少大约12小时。
46.权利要求39的方法，其中所述剂型在0-2小时内释放0-20％的前药，在2-12小时内释放20-50％的前药，在3-20小时内释放50-85％的前药，而在5-18小时内释放大于75％的前药。
47.权利要求39的方法，其中患者血浆GABA类似物随时间的浓度提供患者血浆GABA类似物随时间的浓度曲线，所述曲线的曲线下面积(AUC)与给予的GABA类似物的剂量成比例。
48.权利要求39的方法，其中所述曲线的最大血浆浓度(Cmax)与给予的GABA类似物的剂量成比例。
49.权利要求47或48的方法，其中所述Cmax小于给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的Cmax的75％，而所述AUC至少为给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC的50％。
50.权利要求47或48的方法，其中所述Cmax小于给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的Cmax的60％，而AUC至少为给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC的75％。
51.权利要求49的方法，其中所述AUC基本上与给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC相同。
52.权利要求50的方法，其中所述AUC基本上与给予等剂量的来自立即释放的口服剂型的前药得到的AUC相同。
CNA028145836A 2001-06-11 2002-06-11 具有降低毒性的gaba类似物前药的口服给药剂型 Pending CN1533270A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29752101P 2001-06-11 2001-06-11
US60/297,521 2001-06-11
US29851401P 2001-06-14 2001-06-14
US60/298,514 2001-06-14
US36609002P 2002-03-19 2002-03-19
US60/366,090 2002-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1533270A true CN1533270A (zh) 2004-09-29

Family

ID=27404495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028145836A Pending CN1533270A (zh) 2001-06-11 2002-06-11 具有降低毒性的gaba类似物前药的口服给药剂型

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6833140B2 (zh)
EP (4) EP2085087A1 (zh)
JP (4) JP2004534057A (zh)
KR (5) KR20040016882A (zh)
CN (1) CN1533270A (zh)
AT (2) ATE540678T1 (zh)
AU (4) AU2002310409C1 (zh)
CA (2) CA2449729C (zh)
CY (1) CY1107894T1 (zh)
DE (1) DE60223923T3 (zh)
DK (1) DK1404324T4 (zh)
ES (2) ES2296956T5 (zh)
HK (2) HK1087628A1 (zh)
HU (2) HUP0400167A3 (zh)
IL (5) IL159299A0 (zh)
MX (2) MXPA03011566A (zh)
NO (4) NO333756B1 (zh)
NZ (1) NZ567711A (zh)
PT (1) PT1404324E (zh)
WO (2) WO2002100392A1 (zh)
ZA (1) ZA200309679B (zh)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2327285C (en) * 1998-05-15 2005-06-14 Warner-Lambert Company Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
EP1361847A2 (en) 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
EP1358200A4 (en) 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACID TO IMPROVE THE ORAL ABSORPTION AND SYSTEMIC BIOVERABILITY OF MEDICAMENTS
AU2002211538A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-15 Xenoport, Inc. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
WO2002028881A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
JP2005501013A (ja) * 2001-06-11 2005-01-13 ゼノポート，インコーポレイテッド Ｇａｂａ類似体の全身濃度が持続するアミノ酸コンジュゲート
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100392A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of gaba analog prodrugs having reduced toxicity
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US8048917B2 (en) * 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003055525A1 (fr) * 2001-12-25 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations contenant un acide
AU2002316231A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
WO2004053192A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
JP2006511604A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 線維筋痛症及び関連する他の障害の治療のためのプレガバリン及びその誘導体
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PT1572173E (pt) 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
US8641987B2 (en) 2003-01-24 2014-02-04 Applied Biosystems, Llc Sample chamber array and method for processing a biological sample
JP2006522146A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 ゼノポート，インコーポレイティド Ｇａｂａ類似体のプロドラッグを使用するのぼせの治療または予防
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
WO2005010011A2 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Xenoport, Inc. Methods of synthesis of acyloxyalkyl compounds
EP2354120A1 (en) * 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
US7109239B2 (en) 2003-08-20 2006-09-19 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
CA2536257C (en) * 2003-08-20 2012-01-03 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
KR20060119971A (ko) 2003-09-11 2006-11-24 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 요실금의 치료및/또는 예방
ATE449633T1 (de) 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
RU2377234C2 (ru) * 2003-09-17 2009-12-27 Ксенопорт, Инк. Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк
SG146643A1 (en) * 2003-09-17 2008-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
PL1677767T3 (pl) * 2003-10-14 2011-12-30 Xenoport Inc Krystaliczna postać analogu kwasu gamma-aminomasłowego
WO2005041976A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Medtronic, Inc. Injectable gabapentin compositions
CN101486668B (zh) * 2003-12-30 2014-07-02 什诺波特有限公司 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成
US7227028B2 (en) 2003-12-30 2007-06-05 Xenoport, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
CA2570255A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-22 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin and its synthesis
CN1946391A (zh) * 2004-04-20 2007-04-11 辉瑞产品公司 包含α－2－δ配体的组合
WO2006050472A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids
US7566738B2 (en) 2004-11-03 2009-07-28 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
KR101228399B1 (ko) 2004-11-04 2013-01-31 제노포트 인코포레이티드 가바펜틴 프로드러그 서방성 경구 투여 형태
US20060182805A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Jazz Pharmaceuticals Dosage form and method for sustained release of substituted pyrazine compound
AU2006262386B2 (en) * 2005-06-20 2012-02-02 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use
WO2007027477A2 (en) * 2005-08-23 2007-03-08 Xenoport, Inc. Treating vulvodynia using prodrugs of gaba analogs
US20070049626A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Tran Pierre V Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs
BRPI0615300A2 (pt) * 2005-08-31 2009-07-14 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método para a preparação, tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; uso de um composto; e método para a preparação de compostos representados pela fórmula (i)
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7585996B2 (en) 2006-09-15 2009-09-08 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
US7879906B2 (en) 2006-11-24 2011-02-01 Anchen Laboratories, Inc. GABA analogs, compositions and methods for manufacturing thereof
KR20090100360A (ko) * 2006-11-30 2009-09-23 세넉스 바이오파마, 인크. 중추신경계 장애 치료제로서의 피바가빈의 디알킬아미노 알킬 에스테르
EA200970487A1 (ru) * 2006-12-08 2009-12-30 Ксенопорт, Инк. Применение пролекарств аналогов гамк для лечения заболеваний
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
WO2008157408A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
BRPI0814281A8 (pt) 2007-07-20 2016-01-12 Amyris Biotechnologies Inc Composição de combustível, método para fabricar uma composição de combustível, veículo, método para fabricar um material de mistura reformulado para misturação de oxigenado, e, tanque de combustível.
TW200936123A (en) * 2007-11-06 2009-09-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US7872046B2 (en) 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
JP5291123B2 (ja) * 2008-01-25 2013-09-18 ゼノポート，インコーポレイティド （３ｓ）−アミノメチル−５−ヘキサン酸プロドラッグの結晶形態及びその使用
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
US8299291B2 (en) 2008-08-07 2012-10-30 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
US7989641B2 (en) 2008-08-07 2011-08-02 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing N-hydroxysuccinimidyl carbonates
WO2010063002A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of gabapentin enacarbil
KR20110124338A (ko) 2009-03-02 2011-11-16 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 고형 제제의 포장체
JP5580345B2 (ja) 2009-03-06 2014-08-27 ゼノポート，インコーポレイティド 高充填量のガバペンチンプロドラッグを有する経口剤形
WO2011101245A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Nicox S.A. Nitric oxide releasing compounds for the treatment of neuropathic pain
CA2805371C (en) 2010-07-30 2017-10-31 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent or prophylactic agent for neuropathic pain
EP2844634B1 (en) * 2012-05-03 2021-04-14 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of intermediate compounds for preparing vitamin b6
EP2961730A2 (en) 2013-02-26 2016-01-06 XenoPort, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
PL3066091T3 (pl) 2013-11-05 2019-10-31 Astrazeneca Ab Proleki antagonisty nmda
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
WO2020074160A1 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Curovir Ab Condensed pyrimidine or pyridazine derivatives as antiviral agents
CN114306234A (zh) * 2021-12-23 2022-04-12 江苏百奥信康医药科技有限公司 一种含有加巴喷丁复合物的tpgs胶束口服液及其制备方法

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US2996431A (en) 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US3402240A (en) 1957-06-25 1968-09-17 Pfizer & Co C Medicinal tablet and process of making same
US3139383A (en) 1961-06-26 1964-06-30 Norton Co Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same
GB1364672A (en) 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins
US3962414A (en) 1972-04-27 1976-06-08 Alza Corporation Structured bioerodible drug delivery device
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3811444A (en) 1972-12-27 1974-05-21 Alza Corp Bioerodible ocular device
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2336218C3 (de) 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
US3992414A (en) * 1973-12-20 1976-11-16 Lever Brothers Company Process for the preparation of selectively halogenated ketals
US3992518A (en) 1974-10-24 1976-11-16 G. D. Searle & Co. Method for making a microsealed delivery device
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4036064A (en) * 1975-09-11 1977-07-19 Gilford Instrument Laboratories, Inc. Pipette device
US4093571A (en) * 1976-01-14 1978-06-06 Celanese Corporation Process for making porous metal containing powder coating compositions
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4079038A (en) 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4066747A (en) 1976-04-08 1978-01-03 Alza Corporation Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom
US4070347A (en) 1976-08-16 1978-01-24 Alza Corporation Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality
US4189571A (en) 1978-02-07 1980-02-19 Fisons Limited Esters of cromoglycates
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS57193489A (en) * 1981-05-21 1982-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation
US4434153A (en) 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4421736A (en) 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
DE3475065D1 (en) * 1983-06-23 1988-12-15 Merck & Co Inc (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4760057A (en) 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US4611056A (en) 1983-10-05 1986-09-09 Merck Frosst Canada, Inc. Benzo[A]phenothiazines and hydro-derivatives
DE3479397D1 (en) * 1983-10-05 1989-09-21 Merck Frosst Canada Inc Benzoûa¨phenothiazines and hydro-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3484745D1 (de) * 1983-10-05 1991-08-01 Merck Frosst Canada Inc Inhibitoren fuer die leukotrien-biosynthese.
US4916230A (en) 1984-07-02 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US5051448A (en) * 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
US4820523A (en) 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
US4752470A (en) 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
IL87710A (en) 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
US4816263A (en) 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
US4853229A (en) 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
PH26730A (en) 1988-12-30 1992-09-28 Ciba Geigy Ag Coated adhesive tablets
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5084169A (en) 1989-09-19 1992-01-28 The University Of Colorado Foundation, Inc. Stationary magnetically stabilized fluidized bed for protein separation and purification
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
GB9001405D0 (en) * 1990-01-22 1990-03-21 Leo Pharm Prod Ltd New intermediates,their production and use
EP0458751A1 (en) * 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
JPH04103574A (ja) * 1990-08-22 1992-04-06 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジン誘導体及び除草剤
US5827819A (en) * 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
TW209174B (zh) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
GB9204918D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Nycomed As Chemical compounds
DE122004000039I2 (de) * 1992-05-20 2006-06-29 Univ Northwestern Gaba und L-Glutaminsa}re analoga zur Behandlung der Epilepsie
WO1993025197A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
ATE217309T1 (de) 1993-10-14 2002-05-15 Abbott Lab Verbindungen des chinolizinon-typs
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
US5466811A (en) 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
US5684018A (en) 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
US5672584A (en) 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
WO1996038435A1 (en) 1995-05-30 1996-12-05 Abbott Laboratories Dopamine agonists
JP2000511877A (ja) 1996-02-07 2000-09-12 ワーナー―ランバート・コンパニー 医薬としての新規な環状アミノ酸
ATE207878T1 (de) 1996-03-14 2001-11-15 Warner Lambert Co Zyklische aminosäure als pharmazeutische wirkstoffe
EA001214B1 (ru) 1996-03-14 2000-12-25 Варнер-Ламберт Компани Новые мостиковые циклические аминокислоты как фармацевтически применимые вещества
WO1998003167A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
NZ333713A (en) 1996-07-30 2000-12-22 Axys Pharm Inc Compounds for treating diseases associated with tryptase activity
US5962473A (en) 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
DE69737719D1 (de) 1996-10-23 2007-06-21 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
US6127418A (en) * 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
AU8668598A (en) 1997-08-20 1999-03-08 University Of Oklahoma, The Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
PL199794B1 (pl) 1997-10-27 2008-10-31 Warner Lambert Co Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów
ATE260904T1 (de) 1997-12-16 2004-03-15 Warner Lambert Co ((cyclo)alkyl substituierte)-.gamma.- aminobuttersäure derivate (=gaba analoga), deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung von neurologischen erkrankungen
SI1047678T1 (en) 1997-12-16 2005-02-28 Warner-Lambert Company Llc 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
HUP0100069A3 (en) 1997-12-16 2002-04-29 Warner Lambert Co 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-pyran, or -thiopyran-piperidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
AU2463099A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
BR9910697A (pt) 1998-05-26 2001-01-30 Warner Lambert Co Compostos aminoácidos comprimidos estruturalmente tendo afinidade à subunidade alfa2delta de um canal de cálcio
FR2779651B1 (fr) 1998-06-16 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Procede pour la fabrication de comprimes a liberation prolongee de principe(s) actif(s) presentant une cinetique de dissolution d'ordre zero
US6171615B1 (en) 1998-07-06 2001-01-09 Gattefoss{acute over (e)} Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production
NZ510145A (en) 1998-09-14 2003-02-28 Warner Lambert Co Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids useful in protective action against cardiazole cramp and cerebral conditions such as epilepsy, hypokinesia and cranial traumas
JP2002527474A (ja) * 1998-10-16 2002-08-27 ワーナー−ランバート・カンパニー 躁病および双極性障害の治療法
CO5210925A1 (es) 1998-11-17 2002-10-30 Novartis Ag Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos
US6627771B1 (en) * 1998-11-25 2003-09-30 Pfizer Inc Gamma amino butyric and acid analogs
EP1031350A1 (en) 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain
EP1180102B9 (en) * 1999-05-27 2005-03-02 Pfizer Products Inc. Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin
ES2317839T3 (es) * 1999-06-10 2009-05-01 Warner-Lambert Company Llc Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos.
HN2000000224A (es) * 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
ATE308510T1 (de) * 1999-12-08 2005-11-15 Warner Lambert Co Inhibitore der verzweigte-aminosäure-abhängigen aminotransferase und deren verwendung in der behandlung der zuckerkranke retinopathie
WO2001054481A2 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Rohm And Haas Company Enhanced propertied pharmaceuticals
AU2001243253A1 (en) * 2000-02-24 2001-09-03 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
HUP0302010A2 (hu) * 2000-05-25 2003-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag. Helyettesített 1-aminoalkil-laktámok, és felhasználásuk mint muszkarin receptor antagonisták, a vegyületek elżállítása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DE60133389T2 (de) 2000-06-26 2008-06-26 Warner-Lambert Company Llc Gabapentinanaloga für schlafstörungen
WO2002004458A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE60118195T2 (de) * 2000-07-07 2006-12-14 Novo Nordisk A/S Modulatoren von protein tyrosin phosphatasen (ptpasen)
GB0018528D0 (en) * 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Compounds
GB2365425A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DZ3415A1 (fr) * 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
WO2002028881A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
EP1361847A2 (en) * 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
EP1358200A4 (en) * 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACID TO IMPROVE THE ORAL ABSORPTION AND SYSTEMIC BIOVERABILITY OF MEDICAMENTS
AU1339302A (en) * 2000-10-20 2002-05-06 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
US6683112B2 (en) * 2000-10-24 2004-01-27 Andrx Corporation Gabapentin prodrugs and formulations
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
WO2002042414A2 (en) * 2000-11-17 2002-05-30 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
WO2002062766A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
KR20040020056A (ko) * 2001-05-29 2004-03-06 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100392A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of gaba analog prodrugs having reduced toxicity
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
BR0211317A (pt) * 2001-07-04 2004-12-14 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Sistema para a liberação controlada de uma droga por meio de retenção gástrica
EP2332549A1 (en) * 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Novel tetracyclines and their use in medicine
US7053076B2 (en) * 2001-08-29 2006-05-30 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
AU2002316231A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2005098444A2 (en) * 2003-07-03 2005-10-20 Xenoport, Inc. Monocarboxylate transporters expressed in cancer cells
WO2005121787A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Xenoport, Inc. Lat1 transporters expressed in cancer cells
TW200616604A (en) * 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker

Also Published As

Publication number Publication date
EP1404324B2 (en) 2011-04-06
ATE380029T1 (de) 2007-12-15
AU2008221505B2 (en) 2011-01-06
ES2296956T5 (es) 2011-07-12
US20040198820A1 (en) 2004-10-07
AU2007203364A1 (en) 2007-08-09
NZ567711A (en) 2009-10-30
JP5001227B2 (ja) 2012-08-15
EP1404310A1 (en) 2004-04-07
HUP0400167A2 (hu) 2004-07-28
ATE540678T1 (de) 2012-01-15
HK1129103A1 (en) 2009-11-20
KR100958552B1 (ko) 2010-05-17
NO20035474D0 (no) 2003-12-09
CA2449729C (en) 2009-11-03
EP1404324A4 (en) 2004-12-22
DK1404324T3 (da) 2008-03-31
KR20090018729A (ko) 2009-02-20
NO20083958L (no) 2004-02-09
EP1902714A1 (en) 2008-03-26
ZA200309679B (en) 2005-02-23
IL159300A0 (en) 2004-06-01
NO20083956L (no) 2004-02-09
MXPA03011566A (es) 2004-10-28
EP1902714B1 (en) 2012-01-11
AU2002310409C1 (en) 2008-04-17
JP2009051822A (ja) 2009-03-12
AU2008221505C1 (en) 2011-08-18
JP2004534057A (ja) 2004-11-11
WO2002100392A1 (en) 2002-12-19
DE60223923T3 (de) 2013-05-16
DK1404324T4 (da) 2011-07-11
NO20035473D0 (no) 2003-12-09
KR20090121404A (ko) 2009-11-25
AU2002345664C1 (en) 2008-03-06
KR20040029321A (ko) 2004-04-06
WO2002100347A3 (en) 2003-10-16
JP2009040766A (ja) 2009-02-26
IL213649A0 (en) 2011-07-31
MXPA03011565A (es) 2004-10-28
PT1404324E (pt) 2008-03-05
CY1107894T1 (el) 2013-09-04
IL159300A (en) 2011-06-30
CA2449673A1 (en) 2002-12-19
DE60223923D1 (de) 2008-01-17
KR100926921B1 (ko) 2009-11-17
ES2380287T3 (es) 2012-05-10
HUP0400183A2 (hu) 2004-07-28
KR20040016882A (ko) 2004-02-25
AU2007203364B2 (en) 2010-07-29
EP1404324A2 (en) 2004-04-07
HUP0400167A3 (en) 2012-09-28
EP2085087A1 (en) 2009-08-05
IL159299A0 (en) 2004-06-01
IL197843A (en) 2011-06-30
US6833140B2 (en) 2004-12-21
KR20070108282A (ko) 2007-11-08
WO2002100347A2 (en) 2002-12-19
DE60223923T2 (de) 2008-11-13
EP1404324B1 (en) 2007-12-05
JP2004536873A (ja) 2004-12-09
AU2008221505A1 (en) 2008-10-09
AU2002310409B2 (en) 2007-08-02
JP4216713B2 (ja) 2009-01-28
US20030083382A1 (en) 2003-05-01
NO333756B1 (no) 2013-09-09
ES2296956T3 (es) 2008-05-01
HK1087628A1 (en) 2006-10-20
CA2449729A1 (en) 2002-12-19
EP1404310A4 (en) 2005-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1533270A (zh) 具有降低毒性的gaba类似物前药的口服给药剂型
CN1131855C (zh) 1－取代－1－氨基甲基－环烷衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途
CN1165518C (zh) 作为药学试剂的双环氨基酸类化合物
CN1198807C (zh) 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物
CN1279667A (zh) 4(3)取代－4(3)－氨基甲基－(硫代)吡喃(噻喃)或－哌啶衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途
CN1898202A (zh) 抗高胆固醇血症化合物
CN1720029A (zh) 治疗下泌尿道症状的α－2－δ配体
CN1894213A (zh) 取代的四氢咔唑和环戊烷并吲哚衍生物
CN1902176A (zh) 氟取代的环烷酸吲哚,含这种化合物的组合物和治疗方法
CN1443165A (zh) 环戊二烯并吲哚、含有这类化合物的组合物及治疗方法
CN1805938A (zh) 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
CN1871021A (zh) 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征
CN1791576A (zh) 代谢型谷氨酸受体的苯甲酰胺调节剂
CN1774244A (zh) 用于治疗代谢紊乱的化合物
CN1798744A (zh) 作为nmda/nr2b拮抗剂的3－氟－哌啶化合物
CN1344245A (zh) 支链氨基酸依赖性氨基转移酶的抑制剂及其在治疗糖尿病性视网膜病中的应用
CN1711081A (zh) 对钙通道α－2－δ亚基具有亲合力的脯氨酸衍生物
CN1291197A (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途
CN1720219A (zh) 稠合二环或三环氨基酸
CN1249059C (zh) 新型哌啶羧酸酰胺衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1200729A (zh) 用作止痛剂的旋光苯基嘧啶衍生物
CN1280289C (zh) 用作ip拮抗剂的烷氧基羰基氨基杂芳基羧酸衍生物
CN1353698A (zh) 新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1345317A (zh) (1－苯甲酰甲基－3－苯基－3－哌啶基乙基)哌啶衍生物,制备它们的方法以及包含它们的药物组合物
CN1252049A (zh) 2－取代的苯甲酰基－环烷基－1－羧酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20040929