CN1615137A - 用于预防和治疗血管疾病、包含雷帕霉素及其衍生物的药物递送系统 - Google Patents

用于预防和治疗血管疾病、包含雷帕霉素及其衍生物的药物递送系统 Download PDF

Info

Publication number
CN1615137A
CN1615137A CNA038020807A CN03802080A CN1615137A CN 1615137 A CN1615137 A CN 1615137A CN A038020807 A CNA038020807 A CN A038020807A CN 03802080 A CN03802080 A CN 03802080A CN 1615137 A CN1615137 A CN 1615137A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rapamycin
prevention
inhibition activity
coagent
conduit
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038020807A
Other languages
English (en)
Inventor
M·F·普雷斯科特
W·舒勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elixir Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1615137A publication Critical patent/CN1615137A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus

Abstract

本发明提供了用于预防和治疗增殖性疾病、特别是血管疾病的药物递送系统，其包含雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种活性助剂联用。

Description

用于预防和治疗血管疾病、包含雷帕霉素及其衍生物的药物递送系统
本发明涉及用于预防和治疗增殖性疾病、特别是血管疾病的药物递送系统。
很多人患有灌流心脏和其它主要器官的血管的进行性阻塞引起的循环疾病。在这些人中，严重的血管阻塞常导致缺血性损伤、高血压、中风或心肌梗死。动脉粥样硬化损伤限制或阻碍冠脉或外周血流，是与缺血性疾病相关的发病和死亡、包括冠心病和中风的主要原因。为阻止疾病发展并预防危及心肌或其它器官的更严重的疾病状态，可使用医学血管再造术如经皮腔内冠状血管成形术(PCTA)、经皮腔内血管成形术(PTA)、动脉粥样斑块切除术、旁路移植术或其它种类的血管移植术。
在经过所述治疗的10-80％的患者中出现了各种血管再造术后的动脉粥样硬化性冠状动脉的再次变窄(再狭窄)，这取决于所采取的手术和动脉部位。除了打开被动脉粥样硬化阻塞的动脉外，血管再造还损伤血管壁内的内皮细胞和平滑肌细胞，从而引发血栓形成和炎性反应。细胞衍生的生长因子如血小板衍生的生长因子、浸润巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞本身可引发平滑肌细胞的增殖和迁移反应。在局部增殖和迁移的同时，炎性细胞也侵入血管损伤部位并可迁移至血管壁的更深层。增殖/迁移通常在损伤后一至两天内开始，并且根据所采取的血管再造术可持续数天和数周。
动脉粥样硬化损伤内的细胞和介质内的那些细胞均迁移、增殖和/或分泌大量胞外基质蛋白。增殖、迁移和胞外基质合成持续进行，直至损坏的内皮层被修复，届时内膜中的增殖变慢。新形成的组织称为新生内膜、内膜增厚或再狭窄损伤，其通常导致管腔变窄。由于构成性再塑例如血管再塑，也可发生进一步管腔变窄，导致进一步内膜增厚或增生。
此外，还存在并不限制或阻碍血管血流但形成所谓的“易损斑块”的动脉粥样硬化损伤。这种动脉粥样硬化损伤或易损斑块易于破裂或溃烂，导致血栓形成并因此引起不稳定型心绞痛、心肌梗死或猝死。发炎的动脉粥样硬化斑块可通过温度记录法检测。
或者，与血管通路治疗有关的并发症是很多疾病状态发病的主要原因。例如，血液透析患者的血管通路功能障碍通常由静脉循环的外流狭窄引起(Schwam S.J.等人，Kidney Int.36：707-711，1989)。与血管通路有关的发病占所有重症肾病患者住院情形的约23％，并且占所述患者全部住院费用的达二分之一(Feldman H.I.，J.Am.Soc.Nephrol.7：523-535，1996)。
另外，化疗患者的血管通路功能障碍通常由静脉循环的外流狭窄引起，并导致向癌症患者施用药物的能力下降。外流狭窄经常如此严重以至于需要介入治疗。
另外，全胃肠外营养(TPN)患者的血管通路功能障碍通常由静脉循环的外流狭窄引起，并导致护理这些患者的能力下降。
到目前为止，还没有任何用于预防或减少与在哺乳动物、特别是人类患者的静脉中插入或修复留置支路、瘘或导管、优选大孔导管相关联的血管通路功能障碍的有效药物。
患有慢性肾衰竭患者的存活取决于透析的最佳常规性能。如若不能的话(例如由于血管通路功能障碍或故障)，将导致迅速的临床恶化，并且除非该情况得到补救，否则这些患者将会死亡。血液透析要求可进入循环。血液透析血管通路的理想形式应使得可多次进入循环、提供高血流速度并涉及最小限度的并发症。目前，血管通路的三种形式是天然动静脉瘘(AVF)、合成移植物和中心静脉导管。移植物最常见由聚四氟乙烯(PTFE)或Gore-Tex构成。每种类型的通路具有其各自的优缺点。
血管通路功能障碍在血液透析人群中是发病和住院的最重要原因。以狭窄和之后的血栓形成为特征的静脉新生内膜增生是造成透析移植物衰竭的绝大多数病理现象的原因。在美国，长期血液透析患者中采用的最常见的血管通路手术形式是动静脉PTFE移植物，其占所有血液透析通路的约70％。
Burnett S.Kelly博士及其同事(Kidney International，62卷；第6期；2272页，2002年12月)和其它人以前已证明动静脉血液透析移植物周围的静脉新生内膜增生(VNH)以平滑肌细胞、新生内膜和外膜微血管以及胞外基质成分为特征。但是，尽管对VNH病理学有理性的认识，但是仍然没有预防或治疗血液透析血管通路功能障碍的有效的介入治疗。这非常令人遗憾，因为与更常见的外周旁路移植物中出现的动脉新生内膜增生相比，血液透析移植物周围的VNH似乎是一种更具攻击性的损伤。PTFE透析通路移植物一年主要开放50％，相比之下，主动脉髂移植物5年开放88％，股腘移植物一年开放70至80％。透析通路移植物周围的静脉狭窄对血管成形术的反应也较动脉狭窄差(如果形成血栓，三个月存活率40％，如果不形成血栓，六个月存活率50％)。他们认为对透析移植物如PTFE透析移植物中的VNH和静脉狭窄缺乏有效治疗是因为(a)对静脉狭窄可能与更常见的移植物-动脉吻合术中的动脉狭窄存在极大差别这一事实缺乏了解，和(b)缺乏经验证的大型动物VNH模型以筛选新的介入治疗。
尽管所述问题庞杂且费用巨大，但目前仍然没有用于预防或治疗透析移植物中的静脉新生内膜增生的有效治疗。
因此，需要有效的治疗和药物递送系统用于血管再造术，例如预防和治疗损伤后出现的内膜增厚或再狭窄，所述损伤例如血管损伤，包括例如外科损伤，例如血管再造引起的损伤，例如还有心脏或其它移植物中的损伤，用于易损斑块的稳定手术或用于预防或治疗血管通路功能障碍。
现已发现雷帕霉素和具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选与其它活性化合物例如抗增殖化合物联用，对上述病症、疾病或功能障碍具有有益作用。
雷帕霉素是已知由吸水链霉菌(streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯抗生素，其可抑制mTOR。具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物是指取代的雷帕霉素，例如40-取代的雷帕霉素或16-取代的雷帕霉素，或32-氢化的雷帕霉素，例如式I化合物，
Figure A0380208000081
其中：
R1为CH3或C3-6炔基，
R2为H、-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且X为＝O、(H，H)或(H，OH)，
条件是：当X为＝O且R1为CH3时，R2不是H，或当R2为-CH2-CH2-OH时的其前体药物，例如其生理上可水解的醚。
代表性的式I雷帕霉素衍生物是例如32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(又称为CCI779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(又称为ABT578)。优选的化合物是例如WO 94/09010实施例8中所公开的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或WO 96/41807中所公开的32-脱氧雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素。
雷帕霉素衍生物还可包括所谓的雷帕霉素类似物(rapalog)，例如WO98/02441和WO 01/14387中所公开的雷帕霉素类似物，例如AP23573。
根据本发明，雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物可以作为单独的活性成分或与一种或多种选自以下的活性助剂联合应用：
a)免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素，例如环孢菌素A、ISA tx 247或FK506；
b)具有淋巴细胞耗竭性质的EDG-受体激动剂，例如FTY720(游离形式的或可药用盐形式、例如盐酸盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇)或类似物，如WO 96/06068或WO 98/45249中所述，例如游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇或2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇；
c)抗炎剂，例如类固醇，例如皮质类固醇，例如地塞米松或泼尼松；NSAID，例如环加氧酶抑制剂，例如COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔或伐地考昔；子囊霉素，例如ASM981(或吡美莫司)；细胞因子抑制剂，例如淋巴因子抑制剂，例如IL-1、-2或-6抑制剂，例如pralnacasan或阿那白滞素，或TNF抑制剂例如伊那西普，或趋化因子抑制剂；
d)抗血栓形成剂或抗凝剂，例如肝素或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，例如阿昔单抗、表非替得或替罗非班；
e)抗增殖剂，例如微管稳定剂或去稳定剂，包括但不局限于：紫杉烷类，例如紫杉醇、泰素或多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱、特别是硫酸长春碱，长春新碱、特别是硫酸长春新碱，和长春烯碱；discodermolides或埃坡霉素(epothilones)或其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物；
蛋白酪氨酸激酶抑制剂，例如蛋白激酶C或PI(3)激酶抑制剂，例如星形孢菌素和相关的小分子，例如UCN-01、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福辛、利莫福辛(limofosine)、米哚妥林、CGP52421、RO318220、RO320432、GO 6976、Isis3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668、AG1296、伊马替尼等；
抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与PDGF结合或减少PDGF受体表达的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮等；
抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与EGF结合或减少EGF受体例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4的表达或与EGF或EGF相关配体结合的化合物，特别是那些在以下专利中概括和具体公开的化合物、蛋白或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39中的化合物，或EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839，Iressa)和WO 95/03283(例如化合物ZM 105180)；例如曲妥单抗(Herpetin)、西妥昔单抗(cetuximab)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚，或影响GRB2、IMC-C225的化合物；或抑制VEGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体的化合物或抗体或与VEGF结合的化合物，例如在以下专利中概括和具体公开的蛋白、小分子或单克隆抗体：WO 98/35958，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 00/37502、WO 94/10202和EP 0769947；以下文献中所述的那些化合物：M.Prewett等人，CancerResearch  59(1999)5209-5218；F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，93卷，14765-14770页，1996年12月；Z.Zhu等人，Cancer Res.58，1998，3209-3214；J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，27卷，第1期，14-21页，1999；M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328所述的血管紧张素(AngiostatinTM)；M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述的内皮生长抑素(EndostatinTM)；邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如重组人单克隆抗IgE抗体(RhuMab)；
f)抑制素，例如具有HMG-CoA还原酶抑制活性的抑制素，例如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或尼伐他汀(nivastatin)；
g)增强管腔内皮的内皮再生的化合物、蛋白、生长因子或刺激生长因子生成的化合物，例如FGF、IGF；
h)基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马马司他、托卡特、CGS 27023、RS 130830或AG3340；
k)激酶调节剂(即拮抗剂或激动剂)，例如JNK、ERK1/2、MAPK或STAT；
l)刺激(NO)或NO供体释放的化合物，例如二氮亚烯鎓二酸盐(diazeniumdiolate)、S-亚硝基硫醇、中离子(mesoionic)噁三唑、异山梨醇或其组合，例如单硝酸酯和/或二硝酸酯。
m)促生长素抑制素类似物，例如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽或具有促生长抑制素激动剂性质的环己肽(cyclohexapeptide)，例如环[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe]；或与PEG在化学上相关联的修饰的GH类似物，例如培维索孟；
n)醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂，例如依普利酮，或抑制肾素-血管紧张素系统的化合物，例如肾素抑制剂，例如SPP100，ACE抑制剂，例如卡托普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、喹那普利、雷米普利、咪哒普利、培哚普利、特丁胺、群多普利或莫西普利，或ACE受体阻断剂，例如氯沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦西酯(cilexetil)、缬沙坦或奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)；
o)霉酚酸或其盐，例如霉酚酸钠，或其前体药物，例如霉酚酸酯。
如果存在的话，以上列表中还包括以上所公开化合物的可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及相应的结晶变体，例如溶剂合物、水合物和多晶型物。
抗体是指单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
包含i)雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物和ii)吡美莫司的药物组合也构成本发明的一部分。
根据本发明，雷帕霉素优选与一种或多种选自以上定义的b)、e)、f)、g)、h)、k)、m)、n)、o)、COX-2抑制剂、细胞因子抑制剂或趋化因子抑制剂的活性助剂联用以局部施用或递送。
根据本发明的具体发现，提供了：
1.1在有需要的患者中预防或治疗中空管中平滑肌细胞的增殖和迁移、或细胞增殖增加或凋亡减少或基质沉积增加的方法，包括局部施用治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
1.2预防或治疗管壁内膜增厚的方法，包括自任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
管壁的内膜增厚优选为狭窄、再狭窄，例如血管再造或新血管形成，和/或炎症和/或血栓形成后的狭窄、再狭窄。
1.3预防或治疗中空管中的炎性疾病，例如T-细胞诱发的炎症的方法，包括自任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
1.4稳定需要所述稳定作用的对象的血管中的易损斑块的方法，包括自任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
1.51.1至1.4中所定义的方法，同时或依次与施用治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的其衍生物、例如式I化合物联用。雷帕霉素或其衍生物、例如式I的衍生物优选口服施用。
或者，1.1至1.4中所定义的方法可同时或依次与施用治疗有效量的活性助剂联用。
1.6在糖尿病患者中预防或治疗再狭窄的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
1.7在糖尿病患者中预防或治疗再狭窄的方法，包括自任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
1.8包括以上1.6和1.7项下所公开的方法步骤的组合的方法。
1.9在有需要的对象中预防或减少与在静脉或动脉中插入或修复留置支路、瘘或导管、优选大孔导管或与实际治疗相关联的血管通路功能障碍的方法，其包括向所述对象施用雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用，或自药物递送医疗装置或系统中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
本发明优选涉及预防或减少血液透析中的血管通路功能障碍。
1.10在对象中稳定或修复动脉或静脉瘤的方法，包括自任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
1.11在对象中预防或治疗吻合部位增生的方法，包括自任何基于导管的装置、管腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
1.12在对象中预防或治疗动脉例如主动脉旁路吻合的方法，包括自任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
1.13 1.9至1.12中所定义的方法，同时或依次与施用治疗有效量的雷帕霉素或其衍生物、例如式I化合物联用。雷帕霉素或其衍生物、例如式I的衍生物优选口服施用。
或者，1.9至1.12中所定义的方法可同时或依次与施用治疗有效量的活性助剂联用。
2.1药物递送装置或系统，其包括i)适于在中空管中局部应用或施用的医疗装置，例如中空管腔内或腔外的基于导管的递送装置或医疗装置如置放于外膜内的植入剂或鞘(sheath)，和ii)治疗剂量的具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素，任选地与治疗剂量的一种或多种例如以上所公开的其它活性助剂联用。
各活性剂均可通过释放附着于递送装置或系统上。
2.2在此所定义的装置，用于1.1至1.12项下所定义的任一种方法。
3.1任选与一种或多种其它活性助剂联用的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物在1.4、1.6或1.9项下所定义的任一种方法中的用途，或任选与一种多种其它活性助剂联用在制备用于1.4、1.6或1.9项下所定义的任一种方法的药物中的用途。
3.2任选与在此定义的活性助剂组合的具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物在制备在此所定义的用于1.1至1.12项下所定义的任一种方法的装置中的用途。
3.3涂布、浸渍或掺入(即可通过释放附着于医疗装置上)在此所述的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物的留置支路、瘘或导管在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中预防或减少与在静脉或动脉中插入或修复留置支路、瘘或导管相关联的血管通路功能障碍。
4.用于1.4、1.6或1.9项下所定义的任一种方法的药物组合物，其包含雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的其衍生物，例如CCI779、ABT578、雷帕霉素类似物或式I化合物，以及一种或多种适用的可药用稀释剂或载体。
本发明的局部用递送装置或系统可用于减轻在任何血管部位、包括冠状动脉、颈动脉、肾动脉、外周动脉、大脑动脉或任何其它动脉或静脉部位进行的血管再造、旁路或移植手术附带引起的狭窄或再狭窄；用于减轻吻合部位狭窄或增生，包括以下动-静脉透析通路情况下的狭窄或增生：伴有或不伴有PTFE或例如Gore-Tex移植以及伴有或不伴有支架置入，或伴有任何其它心脏或移植术，或先天性血管介入。
在一项优选的实施方案中，本发明还提供了以上所公开的药物递送系统或装置，其还包含药物源，所述药物源递送治疗剂量的例如以上所公开的抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与PDGF结合或减少PDGF受体表达的化合物、例如以上所公开的抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与EGF结合或减少EGF受体表达的化合物、例如以上所公开的抑制VEGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体的化合物或抗体或与VEGF结合的化合物，各化合物均可通过释放附着于基于导管的递送装置或医疗装置上。
雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物在下文中称为“活性剂”。“药物”意指活性剂或所述活性剂和所述活性助剂。
局部施用优选在损伤部位或损伤部位附近、例如血管损伤部位进行。
局部施用可通过一种或多种以下途径：经导管或其它血管内递送系统、经鼻内、经支气管内、腹膜间(interperitoneally)或食管，或经肌肉系统中所用的递送球囊。中空管包括天然的身体脉管或导管，例如循环系统脉管如血管(动脉或静脉)、组织腔、淋巴通路，消化道，包括消化道例如食管或胆管，呼吸道例如气管，排泄系统导管例如肠、输尿管或尿道-前列腺，生殖系统管道和导管，体腔管道等。药物的局部施用或应用可提供所述药物的集中递送，在靶组织中达到无法通过其它施用途径获得的组织水平。另外，局部施用或应用可减少远端或全身毒性的危险。优选地，根据本发明，平滑肌细胞的增殖或迁移优选在局部治疗或支架置入部位的直接近端或远端被抑制或减少。
向中空管局部递送所述一种或多种药物的方法可以是通过从内部或外部向中空管递送药物的物理递送。局部药物递送包括导管递送系统、局部注射装置或系统或留置装置。所述装置或系统包括但不局限于支架、涂层支架、腔内套管(endolumenal sleeve)、支架-移植物、鞘、球囊、脂质体、控释骨架、聚合物腔内铺面(polymeric endoluminal paving)或其它血管内装置、栓塞递送微粒、细胞靶定如基于亲和力的递送、中空管周围的内贴剂、中空管周围的外贴剂、中空管套、外铺面、外支架套管等。参见Eccleston等人(1995)Interventional Cardiology Monitor 1：33-40-41；Slepian，N.J.(1996)Interventional Cardiol.1：103-116或Regar E、Sianos G、Serruys PW，“支架发展和局部药物递送”，Br Med Bull 2001，59：227-48，其公开内容在此引入作为参考。
优选地，所述递送装置或系统满足药理学、药动学和机械学要求。其还优选适合于灭菌。
本发明的支架可以是任何支架，包括自膨式支架、或通过使球囊充气而可放射状膨胀的支架或通过膨胀元件膨胀的支架、或通过使用供热无线电频率以使支架改变体积而膨胀的支架。可使用由聚合物或其它生物相容性材料例如多孔陶瓷，例如纳米多孔陶瓷构成或涂层的支架，其中已浸渍或掺入药物。支架可以是生物可降解的，或者当旨在持久使用时可由金属或合金例如Ni和Ti或另一种稳定的物质制成。也可以将所述药物包埋在已改进为含有微孔或管道的金属支架内或移植体内。也可以使用由聚合物或其它生物相容性材料、例如以下公开的材料制成的、含有药物的腔和/或近腔的涂层或外套管，以进行局部递送。
“生物相容性”意指不引起或引起最小负性组织反应、包括例如血栓形成和/或炎症的材料。
支架通常可用作留置在管腔内的管状结构以减轻阻塞。它们可以以非膨胀形式插入管腔，然后自动膨胀(自膨式支架)或在第二种原位装置的帮助下膨胀，例如安装有导管的血管成形术球囊，其在狭窄的脉管或身体通道内膨胀以便剪切和破坏与管壁组分相连的阻塞并获得扩大的管腔。或者，可以使用插入中空管中的、在较低温度下容易变形的支架：部署到位后，所述支架恢复其初始形状并在中空管例如食管或气管的内壁上施加固位且适中的压力。
所述一种或多种药物可通过多种方法和利用任何生物相容性材料掺入或附着于支架；可将其掺入例如聚合物或聚合物骨架中并喷在支架的外表面上。可在溶剂或溶剂混合物中制备药物和聚合物材料的混合物，并同样通过浸涂、刷涂和/或浸涂/旋涂将其涂布于支架表面，可使溶剂蒸发以得到包埋有药物的薄膜。对于其中药物由微孔、撑杆(strut)或管道递送的支架，可另外将聚合物溶液作为外层涂布以控制药物释放；或者，可将活性剂包括在微孔、撑杆或管道中并可将活性助剂掺入外层中，或相反。也可将活性剂附着于支架内层并将活性助剂附着于外层，或相反。药物也可通过共价键例如酯、酰胺或酐连接于支架表面，涉及化学衍生化。还可将药物掺入生物相容性多孔陶瓷涂层、例如纳米多孔陶瓷涂层中。本发明的医疗装置设计用于在释放活性剂的同时或随后释放活性助剂。
聚合物材料的例子包括亲水性、疏水性或生物相容性生物可降解的材料，例如聚羧酸；纤维素聚合物；淀粉；胶原；透明质酸；明胶；基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯；聚乙交酯；聚丙交酯-乙交酯；聚己内酯；聚己内酯-乙交酯；聚(羟基丁酸酯)；聚(羟基戊酸酯)；羟基(丁酸酯-戊酸酯)共聚物；乙交酯-碳酸亚丙基酯共聚物；聚(二噁烷酮)；聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖；聚磷酸酯；聚磷酸酯-氨基甲酸酯；聚氰基丙烯酸酯；聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA、血纤维蛋白；血纤维蛋白原；或其混合物；以及生物相容性的非降解材料，例如聚氨基甲酸酯；聚烯烃；聚酯；聚酰胺；聚己内酰胺；聚酰亚胺；聚氯乙烯；聚乙烯基·甲基醚；聚乙烯醇或乙烯醇/烯烃共聚物，例如乙烯醇/乙烯共聚物；聚丙烯腈；乙烯单体与烯烃的聚苯乙烯共聚物，例如苯乙烯丙烯腈共聚物，乙烯甲基丙烯酸甲酯共聚物；聚二甲基硅氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物，例如聚甲基丙烯酸丁酯，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)；聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物如聚四氟乙烯；纤维素酯例如醋酸纤维素、硝酸纤维素或丙酸纤维素；或其混合物。
当使用聚合物骨架时，其可包含2层，例如其中掺入一种或多种药物的底层，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，和上层，例如聚甲基丙烯酸丁酯，该层不含药物并用作药物的扩散控制层。或者，可将活性剂包含在底层并将活性助剂掺入外层，或者相反。聚合物骨架的总厚度可以为约1至20μ或更厚。
根据本发明的方法或在本发明的装置或系统中，药物可通过被动、主动方式或在活化作用例如光活化作用下释放。
药物随时间的进行从聚合物材料或支架中释放并进入周围组织，例如长达约1个月至1年。本发明的局部递送可在疾病部位产生高浓度的药物，而在循环中化合物的浓度较低。局部递送应用的用药量随所用化合物、待治疗的病症以及所需效果而异。对于本发明的目的，将施用治疗有效量；例如，将药物递送装置或系统设置为以0.001至200μg/天的速度释放活性剂和/或活性助剂。“治疗有效量”意指足以抑制细胞增殖并导致预防和治疗疾病状态的量。具体而言，对于预防或治疗再狭窄例如血管再造后的再狭窄，或抗肿瘤治疗，局部递送与全身性施用相比需要更少的化合物。
本发明的预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管或与实际治疗相关联的血管通路功能障碍的预期治疗时间为约85天、例如70天，优选50天、例如28天，更优选28天。
用于预防或减少血管通路功能障碍的优选方法是在透析患者中预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管或与实际治疗相关联的以下情形的方法：血管血栓形成和/或瘘故障和/或支路故障和/或血管通路凝固和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘或导管的凝块。
用于预防或减少血管通路功能障碍的优选方法是在癌症患者中预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管或与实际治疗相关联的以下情形的方法：血管血栓形成和/或瘘故障和/或支路故障和/或血管通路凝固和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘或导管的凝块。
用于预防或减少血管通路功能障碍的优选方法是在全胃肠外营养(TPN)患者中预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管或与实际治疗相关联的以下情形的方法：血管血栓形成和/或瘘故障和/或支路故障和/或血管通路凝固和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘或导管的凝块。
在此所用的“预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管相关联的血管通路功能障碍”意指：与未治疗的患者相比，在观察期间采集的、根据本发明所治疗患者的血管血栓形成和/或瘘故障和/或支路故障和/或血管通路凝固和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘或导管的凝块的发生被预防或减少。
在此所用的“与插入或修复留置支路、瘘或导管相关联的”意指：本发明的治疗可在插入或修复留置支路、瘘或导管或在实际治疗如透析治疗后立即、例如在4至8小时内开始；在插入或修复留置支路、瘘或导管或在实际治疗如透析治疗后的几天内、例如约7天、优选约1或2天内开始；或在插入或修复留置支路、瘘或导管或在实际治疗如透析治疗支前的若干天，例如约30天、优选约14天、优选约7天前开始。短语“与插入或修复留置支路、瘘或导管相关联”还涉及例如在插入、修复或治疗的上午或当天省略一个剂量或多个剂量的给药方案。短语“与插入或修复留置支路、瘘或导管相关联”还涉及省略一天的药物治疗或多天的药物治疗的给药方案。
术语“治疗”当在此用于指外科手术时，包括选自以下的手术：通路手术、瘘或支路的安装术、导管插入、实际的疾病治疗如透析治疗，以及去除通路支路、瘘或导管的凝块。另外，插入通路的治疗还包括通路的修复/修改。例如，可将经历透析通路支路故障患者的通路例如通过血管成形术修复。
在此所用的术语“在观察期间采集的”意指不超过或约12个月、优选12个月的一段时间。
当雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物全身性施用或通过全身性应用追加施用时，例如在根据本发明预防或减少血管通路功能障碍时，实施本发明方法所需的日剂量可因例如所用的化合物、宿主、施用方式和待治疗病症的严重性而异。优选的日剂量范围约0.1至25mg，以单剂量或分剂量施用。用于患者的适宜日剂量相当于例如口服0.1至25mg。所述化合物可通过任何常规途径施用，特别是经肠，例如口服，例如以片剂、胶囊剂、口服溶液剂形式施用；经鼻施用、经肺(经吸入)施用或经胃肠外例如以注射用溶液剂或混悬剂形式施用。用于口服施用的适合的单位剂量形式包含约0.05至12.5mg、通常0.25至10mg化合物，以及一种或多种可药用稀释剂或载体。
本发明优选的组合是这样的组合，其包含式I化合物，例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或32-脱氧雷帕霉素或CCI-779、ABT578或雷帕霉素类似物，以及联用或联合的具有抗增殖性质的化合物，例如紫杉醇、泰素、多西他赛、埃坡霉素；酪氨酸激酶抑制剂，例如蛋白激酶C或PI(3)激酶抑制剂，例如星形孢菌素和相关的小分子；PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂、PDGF受体抑制剂、与PDGF结合的化合物，例如伊马替尼；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体抑制剂、与VEGF结合的化合物，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；COX-2抑制剂；子囊霉素例如吡美莫司(pimecrolimus)；或钙调磷酸酶抑制剂例如环孢菌素A、ISA tx 247或FK506。当用于在糖尿病患者中治疗或预防再狭窄时，以上提及的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物与具有抗炎性质的化合物、吡美莫司或具有淋巴细胞耗竭性质的EDG-受体激动剂的组合具有特别有益的作用。以上提及的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物与抑制素或醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂或与抑制肾素-血管紧张素系统的化合物的组合也具有有益的性质；所述的组合也构成本发明的一部分。
雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物也可以与抗氧剂例如2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚混合用于药物递送装置或系统，所述抗氧剂的量例如为以重量计不超过0.5％、优选以重量计0.2％。
各药物的效用可在动物试验方法中以及在临床中、例如根据下文所述的方法得到证实。
A1.在28天大鼠颈动脉球囊损伤模型中对晚期新生内膜损伤形成的抑制作用
在大鼠球囊扩张颈动脉模型中，已证明2周时多种化合物可抑制内膜损伤形成，但是只有少数化合物证实在4周时有效。在以下的大鼠模型中对式I化合物进行了试验。
将大鼠用安慰剂或式I化合物口服给药。在手术前3天开始每日给药并持续31天。用Clowes等人.Lab.Invest.1983；49；208-215所述方法在大鼠颈动脉致球囊损伤。在球囊损伤后的28天处死大鼠后，摘除颈动脉并进行组织学和形态测定评价。在该试验中，当以0.5至2.0mg/kg的剂量施用时，式I化合物例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素可显著减轻球囊损伤后28天时的新生内膜损伤形成。例如对于以0.5、1.0和2.0mg/kg的剂量施用的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，所有三个剂量下的抑制百分比相似：在最低剂量(0.5mg/kg)下抑制率为31％，在最高剂量(2.0mg/kg)下抑制率为39％。式I化合物例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素在球囊扩张后4周具有抑制损伤的有益作用。
A2.在家兔髂支架模型中28天时对再狭窄的抑制作用
在新西兰白兔髂动脉中联合进行血管成形术和支架置入术。通过使处于动脉中部的3.0×9.0mm的血管成形术球囊膨胀、然后将导管“后拉”1个球囊长度实施髂动脉球囊损伤。将球囊损伤重复2次，并于6atm下将3.0×12mm的支架在髂动脉中放置30秒。然后以相同方法在对侧髂动脉上实施球囊损伤和支架放置。在支架放置后进行血管造影。所有动物每天均接受40mg/天的口服阿司匹林作为抗血小板治疗并用标准低胆固醇兔饲料喂养。支架置入后28天，将动物麻醉并实施安乐死，在100mmHg下用乳酸林格氏液将动脉树灌流数分钟，然后在100mmHg下用10％福尔马林灌流15分钟。切下远端主动脉和近端股动脉之间的血管部分并清除外膜周围的组织。将置入支架的动脉部分包埋于塑料中，并从每个支架的近端、中部和远端部分获取切片。将所有切片用苏木精-曙红和Movatpentachrome染剂染色。进行计算机化的求积法以测定内弹性膜(IEL)、外弹性膜(EEL)和管腔的面积。测量支架撑杆处和支架撑杆间的新生内膜和新生内膜厚度。以EEL内的面积作为管面积测量。数据表示为均值±SEM。由于对每只动物测定了两个置入支架动脉，故每只动物具有均值这一事实，所以使用方差分析(ANOVA)进行组织学数据的统计分析。P＜0.05被认为具有统计学显著性。
式I化合物例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素通过管饲法口服施用，于支架置入前一天给予1.5mg/kg的负荷剂量，然后从支架置入的当天直至支架置入后的第27天以0.75mg/kg/天的剂量给药。在该模型中，用式I化合物治疗使再狭窄损伤形成的程度明显减轻：例如，用40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素治疗引起新生内膜厚度(减少40％)、新生内膜面积(减少24％)和动脉狭窄百分比(减少26％)的显著(P＜0.03)减少，同时腔面积显著增加32％。28天时，在用安慰剂治疗的动物中存在广泛的新生内膜形成，损伤由蛋白多糖/胶原基质中的大量平滑肌细胞和明显的完全内皮愈合组成。在大部分来自用40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素治疗的动物的动脉片断中，内膜愈合良好，以支架撑杆上和撑杆间的平滑肌细胞和内皮组成的密实的新生内膜为特征。扫描电子显微镜分析显示：用40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素治疗的动物的置入支架的动脉(n＝4支动脉)有84％的内皮形成。
A3.在大鼠颈动脉支架模型中14天时对再狭窄的抑制作用
使重250至500mg的雄性Sprague Dawley大鼠分笼饲养，手术前使其进行环境适应。所有动物均自由进食标准鼠料和水。组规模为每组12只动物。
药物施用在血管周围进行。用1cm长的硅橡胶管(内径0.25英寸，外径0.47英寸)环绕球囊扩张的颈动脉片断，其上连接有插入含化合物或赋形剂的渗透泵的导管。该递送系统向脉管缠绕部分的外膜提供连续的局部递送。局部药物施用为每天局部施用5μg至10mg，这取决于各个化合物的溶解度特性。
如前所述(Prescott Am.J.Pathol.(1991)139：1291-1296；Clowes等人，(1983)Lab Invest.49：327-333)，用2F Fogarty导管剥离左侧颈总动脉的内皮。简言之，以1.5ml/kg的剂量腹膜内施用氯胺酮(50mg/ml)和甲苯噻嗪(10mg/ml)麻醉大鼠。沿中线切开颈部以暴露左侧颈外动脉和颈总动脉。将球囊经左侧外支插入颈总动脉，用盐水膨胀并旋转后拉三次通过管腔以确保最大程度的内皮剥离。然后除去导管，结扎颈外动脉并缝合伤口。手术后立即给每只动物注射抗生素杆菌素(200.000单位/kg)和镇痛剂丁丙诺啡(0.06mg/kg)。
在球囊损伤后14天时处死动物。处死前半小时采集血液、离心并在-20℃下贮存用于分析化合物循环水平。然后静脉内注射5％偶氮蓝以便在组织学处理时区分内皮再生的区域。通过施用过量的氯胺酮和甲苯噻嗪将动物处死，回收渗透泵并记录剩余内容物的体积以确保未出现泵故障。
切下颈动脉并浸泡固定，然后转移至林格氏液中。将每支左侧颈动脉的对照蓝色区域的两个样本包埋于石蜡中。每只动物切制最少六片颈动脉切片，间隔20μm，并用维尔赫夫弹性染剂(Verhoff Elastic stain)染色以得到改进的维尔赫夫染色。用计算机控制的成像系统进行内膜和中间面积测定。通过测量内弹性膜、外弹性膜和管/腔界面确定内膜损伤面积和中间面积。
在该试验中，当如以上公开以10至200μg/天的剂量局部施用时，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素减轻球囊扩张后14天时的新生内膜损伤形成。当40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素与地塞米松(10-250μg/天)或酪氨酸激酶抑制剂或抗炎剂例如吡美莫司联合施用时，获得了相似的良好结果。
A4.对心绞痛患者的治疗
用本发明的支架例如递送具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物的支架对患有心绞痛的25名患者进行治疗。将支架(15mm)给予患者(管径3.0-3.5mm)，并排除(discharge)无临床并发症的患者。在4个月和1年时进行的血管造影和IVUS随访时，未检测到显著的新生内膜增生。
在该试验中，当使用递送雷帕霉素或其具有mTOR抑制性质的衍生物与吡美莫司或米哚妥林的支架时，获得了有益效果。
A5.预防或减少与在患者静脉中插入留置导管相关联的血管通路功能障碍
选择经历了在静脉中成功插入留置大孔导管的150名预期透析患者进行研究。将这些患者分为两组，两个组在性别、插入后的血管状况或损伤状况分布方面没有显著差异。一组(约50名患者)接受日剂量为0.75至20mg的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物(下文称为组1)，另一组(约100名患者)不接受供试化合物(下文称为组H)。另外，还可以给予患者钙拮抗剂、硝酸酯和/或抗血小板剂。这些药物在插入导管后连续施用3个月。在6个月的观察期中所收集的对比临床数据证明了用雷帕霉素或雷帕霉素衍生物例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素治疗3个月在预防或减少导管插入后患者的血管通路功能障碍中的功效。
以下实施例用于阐述本发明，但不限制本发明。
实施例1
支架由医用316LS不锈钢制成，包括一系列沿总纵轴排列的圆柱形取向环。每个环由3个连接杆和6个膨胀元件组成。支架被预先安放在递送系统上。将活性剂，即40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素(0.50mg/ml)，任选地和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.001mg/ml)一起掺入基于半结晶性乙烯-乙烯醇共聚物的聚合物骨架中。
实施例2
将支架称重，然后安放涂层。当支架旋转时，将溶于甲醇和四氢呋喃混合物中的聚丙交酯乙交酯、0.75mg/ml的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、0.0015mg/ml的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和1mg/ml的酪氨酸激酶C抑制剂的溶液喷洒于支架上。将涂层后的支架从喷雾中取出并进行风干。最终称重后，测定支架上的涂层量。
酪氨酸激酶抑制剂C可以用以下物质替代：紫杉醇、泰素、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体抑制剂、与VEGF结合的化合物、醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂，或抑制肾素-血管紧张素系统的化合物。
实施例3
将4片2cm的上述涂层支架置于pH为7.4的100ml磷酸盐缓冲液(PBS)中。将来自每个系列的另外4片置于100ml聚乙二醇(PEG)/水溶液(40/60v/v，PEG的MW＝400)中。将支架片于37℃下在振荡器中温育。每天更换缓冲液和PEG溶液并对溶液进行各种检测，以测定释放的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素浓度。所述检测可显示：40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素从涂层支架中的稳定释放超过45天。术语“40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素的稳定释放”意指药物释放偏差小于10％。本领域技术人员所用的控释技术可出乎意料地容易地调整所需的药物释放速度。因此，通过选择涂层混合物中适量的反应物，就可能容易地控制雷帕霉素或雷帕霉素衍生物涂层支架的生物效力。

Claims (13)

1.药物组合物，其用于稳定需要所述稳定作用的对象的血管中的易损斑块、在糖尿病患者中预防或治疗再狭窄或在需要透析的对象中预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管相关联的血管通路功能障碍，包含雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的其衍生物，以及一种或多种可药用稀释剂或载体。
2.雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的衍其生物在制备药物中的用途，所述药物用于稳定需要所述稳定作用的对象的血管中的易损斑块、在糖尿病患者中预防或治疗再狭窄或在需要透析的对象中预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管相关联的血管通路功能障碍。
3.根据权利要求1或2的组合物或用途，用于与一种或多种活性助剂联用。
4.药物递送装置或系统，其包括i)适于在中空管中局部应用或施用的医疗装置和ii)治疗剂量的具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素，以及治疗剂量的一种或多种选自以下的活性助剂：具有淋巴细胞耗竭性质的EDG-受体激动剂、COX-2抑制剂、吡美莫司、细胞因子抑制剂、趋化因子抑制剂、抗增殖剂、抑制素、刺激可增强管腔内皮的内皮再生的生长因子生成的蛋白、生长因子或化合物、基质金属蛋白酶抑制剂、促生长素抑制素类似物、醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂和抑制肾素-血管紧张素系统的化合物，均可通过释放附着于递送装置或系统上。
5.药物递送装置或系统，其包括i)适于在中空管中局部应用或施用的医疗装置和ii)治疗剂量的具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，以及治疗剂量的一种或多种选自钙调磷酸酶抑制剂和霉酚酸或其盐或其前体药物的活性助剂，均可通过释放附着于递送装置或系统上。
6.根据权利要求4或5的药物递送装置或系统，用于在有需要的对象中预防或治疗平滑肌细胞在中空管中的增殖和迁移或细胞增殖增加或凋亡减少或基质沉积增加。
7.根据权利要求4或5的药物递送装置或系统，用于稳定血管中的易损斑块、在糖尿病患者中预防或治疗再狭窄或在需要透析的对象中预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管相关联的血管通路功能障碍。
8.药物递送装置或系统，其包括i)适于在中空管中局部应用或施用的医疗装置和ii)治疗剂量的具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素，均可通过释放附着于基于导管的递送装置或系统上，用于稳定血管中的易损斑块、在糖尿病患者中预防或治疗再狭窄或在需要透析的对象中预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管相关联的血管通路功能障碍。
9.雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物与吡美莫司、醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂或与抑制肾素-血管紧张素系统的化合物的组合。
10.在有需要的对象中预防或治疗平滑肌细胞在中空管中增殖或迁移、或细胞增殖增加或凋亡减少或基质沉积增加的方法，其包括局部施用治疗有效量的具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素以及一种或多种选自以下的活性助剂：具有淋巴细胞耗竭性质的EDG-受体激动剂、COX-2抑制剂、吡美莫司、细胞因子抑制剂、趋化因子抑制剂、抗增殖剂、抑制素、刺激可增强管腔内皮的内皮再生的生长因子生成的蛋白、生长因子或化合物、基质金属蛋白酶抑制剂、促生长素抑制素类似物、醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂和抑制肾素-血管紧张素系统的化合物。
11.稳定需要所述稳定作用的对象的血管中的易损斑块的方法，其包括自药物递送装置或系统中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种活性助剂联用。
12.在糖尿病患者中预防或治疗再狭窄的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种活性助剂联用，或自药物递送装置或系统控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种活性助剂联用。
13.在有需要的对象中预防或减少与插入或修复留置支路、瘘或导管或实际治疗相关联的血管通路功能障碍的方法，其包括向所述对象施用雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种活性助剂联用，或自药物递送医疗装置或系统中控制递送治疗有效量的雷帕霉素或具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物，任选地与一种或多种其它活性助剂联用。
CNA038020807A 2002-01-10 2003-01-09 用于预防和治疗血管疾病、包含雷帕霉素及其衍生物的药物递送系统 Pending CN1615137A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34726402P 2002-01-10 2002-01-10
US60/347,264 2002-01-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1615137A true CN1615137A (zh) 2005-05-11

Family

ID=23363001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038020807A Pending CN1615137A (zh) 2002-01-10 2003-01-09 用于预防和治疗血管疾病、包含雷帕霉素及其衍生物的药物递送系统

Country Status (19)

Country Link
US (5) US20050020614A1 (zh)
EP (1) EP1465624A1 (zh)
JP (1) JP2005514411A (zh)
KR (1) KR20040076278A (zh)
CN (1) CN1615137A (zh)
AU (1) AU2003205586A1 (zh)
BR (1) BR0306858A (zh)
CA (1) CA2472198A1 (zh)
CO (1) CO5601015A2 (zh)
EC (1) ECSP085181A (zh)
HU (1) HUP0402594A3 (zh)
IL (1) IL162719A0 (zh)
MX (1) MXPA04006731A (zh)
NO (1) NO20043309L (zh)
PL (1) PL369671A1 (zh)
RU (3) RU2004124387A (zh)
TW (2) TW200730152A (zh)
WO (1) WO2003057218A1 (zh)
ZA (1) ZA200405118B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109010931A (zh) * 2017-06-09 2018-12-18 上海微创医疗器械（集团）有限公司 介入医疗器械及阿非迪霉素的应用

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7713297B2 (en) * 1998-04-11 2010-05-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug-releasing stent with ceramic-containing layer
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7455853B2 (en) 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
DE20122506U1 (de) 2000-10-16 2005-12-08 Conor Medsystems, Inc., Menlo Park Ausdehnbare medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines nützlichen Agens
US20050084514A1 (en) * 2000-11-06 2005-04-21 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
US20050125054A1 (en) * 2000-12-22 2005-06-09 Avantec Vascular Corporation Devices delivering therapeutic agents and methods regarding the same
US20030033007A1 (en) * 2000-12-22 2003-02-13 Avantec Vascular Corporation Methods and devices for delivery of therapeutic capable agents with variable release profile
US7077859B2 (en) * 2000-12-22 2006-07-18 Avantec Vascular Corporation Apparatus and methods for variably controlled substance delivery from implanted prostheses
US20020082679A1 (en) * 2000-12-22 2002-06-27 Avantec Vascular Corporation Delivery or therapeutic capable agents
US20050203612A1 (en) * 2000-12-22 2005-09-15 Avantec Vascular Corporation Devices delivering therapeutic agents and methods regarding the same
US20030050692A1 (en) * 2000-12-22 2003-03-13 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
KR100994543B1 (ko) * 2001-02-16 2010-11-16 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 Ｆｋ506을 포함하는 이식편
US8182527B2 (en) 2001-05-07 2012-05-22 Cordis Corporation Heparin barrier coating for controlled drug release
US7842083B2 (en) 2001-08-20 2010-11-30 Innovational Holdings, Llc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
US7195640B2 (en) * 2001-09-25 2007-03-27 Cordis Corporation Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque
US10441747B2 (en) * 2002-01-22 2019-10-15 Mercator Medsystems, Inc. Methods and systems for inhibiting vascular inflammation
CN101717410B (zh) 2002-02-01 2015-04-29 阿里亚德医药股份有限公司 含磷化合物及其应用
AU2003220390A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Medtronic Ave Inc. Medical devices for delivering anti-proliferative compositions to anatomical sites at risk for restenosis
WO2004004602A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Abbott Laboratories Vascular Enterprises Limited Drug eluting stent and methods of manufacture
US20050214343A1 (en) * 2002-07-18 2005-09-29 Patrice Tremble Medical devices comprising a protein-tyrosine kinase inhibitor to inhibit restonosis
GB0219052D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New puring derivatives
JP2005537854A (ja) * 2002-09-06 2005-12-15 アボット・ラボラトリーズ 水和抑制剤を具備する医療器具
US9770349B2 (en) * 2002-11-13 2017-09-26 University Of Virginia Patent Foundation Nanoporous stents with enhanced cellular adhesion and reduced neointimal formation
WO2004073768A2 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Medtronic, Inc. Occlusion resistant hydrocephalic shunt
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US8088404B2 (en) * 2003-03-20 2012-01-03 Medtronic Vasular, Inc. Biocompatible controlled release coatings for medical devices and related methods
US20040254629A1 (en) * 2003-04-25 2004-12-16 Brian Fernandes Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
US20050033417A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 John Borges Coating for controlled release of a therapeutic agent
US9687368B2 (en) * 2003-08-13 2017-06-27 Medtronic Vascular, Inc. Biocompatible controlled release coatings for medical devices and related methods
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
WO2005042567A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Altachem Pharma Ltd. Rapamycin peptides conjugates: synthesis and uses thereof
WO2005049021A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-02 Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia
GB0327840D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US7303758B2 (en) * 2004-01-20 2007-12-04 Cordis Corporation Local vascular delivery of mycophenolic acid in combination with rapamycin to prevent restenosis following vascular injury
WO2005075003A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-18 Medtronic Vascular Inc. Implantable medical devices for treating or preventing restenosis
US20080234285A1 (en) * 2004-01-22 2008-09-25 David Louis Feldman Combination of Organic Compounds
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
US8431145B2 (en) * 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US8551512B2 (en) 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
US7846940B2 (en) * 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US20050220836A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Robert Falotico Drug delivery device
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US8003122B2 (en) * 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US8163269B2 (en) * 2004-04-05 2012-04-24 Carpenter Kenneth W Bioactive stents for type II diabetics and methods for use thereof
US8293890B2 (en) * 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
EP1755681A2 (en) * 2004-05-17 2007-02-28 Novartis AG Combination of organic compounds
US20050287184A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
WO2006020755A2 (en) * 2004-08-10 2006-02-23 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for identifying inhibitors of the mtor pathway as diabetes therapeutics
US20060051338A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-09 New York University Inhibition of mitogen-activated protein kinases in cardiovascular disease
WO2006053754A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Novartis Ag COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE
WO2006057951A2 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment of graft failure
US20060129215A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Helmus Michael N Medical devices having nanostructured regions for controlled tissue biocompatibility and drug delivery
US20060127443A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Helmus Michael N Medical devices having vapor deposited nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
US20060204546A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Conor Medsystems, Inc. Methods and systems for delivering immunosuppressant and anti-inflammatory agents from a stent
WO2006102359A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7252834B2 (en) 2005-04-25 2007-08-07 Clemson University Research Foundation (Curf) Elastin stabilization of connective tissue
MX2007015083A (es) * 2005-05-31 2008-01-17 Novartis Ag Combinacion de inhibidores de hmg-coa-reductasa e inhibidores de mtor.
US20070009564A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same
US20070038176A1 (en) * 2005-07-05 2007-02-15 Jan Weber Medical devices with machined layers for controlled communications with underlying regions
AU2006270221B2 (en) 2005-07-15 2012-01-19 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
US20090062909A1 (en) 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
WO2007053578A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Multi-phasic nitric oxide and drug co-eluting stent coatings
US20070116736A1 (en) 2005-11-23 2007-05-24 Argentieri Dennis C Local vascular delivery of PI3 kinase inhibitors alone or in combination with sirolimus to prevent restinosis following vascular injury
WO2007067477A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Nitric oxide-releasing polymers
US20070203171A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Zhao Jonathon Z Combination of rapamycin and its tetrazole isomers and epimers, methods of making and using the same
US20070224235A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
US8187620B2 (en) * 2006-03-27 2012-05-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices comprising a porous metal oxide or metal material and a polymer coating for delivering therapeutic agents
ES2540059T3 (es) * 2006-04-26 2015-07-08 Micell Technologies, Inc. Recubrimientos que contienen múltiples fármacos
US20080051335A1 (en) * 2006-05-02 2008-02-28 Kleiner Lothar W Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
US7868531B2 (en) * 2006-05-05 2011-01-11 Brother International Corporation Carbon nanotube arrays for field electron emission
US20070264303A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Liliana Atanasoska Coating for medical devices comprising an inorganic or ceramic oxide and a therapeutic agent
US8815275B2 (en) 2006-06-28 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Coatings for medical devices comprising a therapeutic agent and a metallic material
US20080004695A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Everolimus/pimecrolimus-eluting implantable medical devices
US8771343B2 (en) * 2006-06-29 2014-07-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices with selective titanium oxide coatings
US20080039362A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
US9173733B1 (en) 2006-08-21 2015-11-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Tracheobronchial implantable medical device and methods of use
CA2660690A1 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Novartis Ag Treatment of fibrosing disorders
MX2009002260A (es) * 2006-08-28 2009-03-20 Wyeth Corp Cateter o desviacion implantable que permite el suministro gradual de agentes terapeuticos.
WO2008033711A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Boston Scientific Limited Medical devices with drug-eluting coating
US20080086195A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Polymer-Free Coatings For Medical Devices Formed By Plasma Electrolytic Deposition
US9539593B2 (en) * 2006-10-23 2017-01-10 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
US7981150B2 (en) 2006-11-09 2011-07-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with coatings
CA2669415A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Solid dosage form comprising ap23573
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
US9737642B2 (en) * 2007-01-08 2017-08-22 Micell Technologies, Inc. Stents having biodegradable layers
WO2008093246A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Vegenics Limited Vegf receptor antagonist for treating organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis
US8070797B2 (en) 2007-03-01 2011-12-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with a porous surface for delivery of a therapeutic agent
US8431149B2 (en) 2007-03-01 2013-04-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coated medical devices for abluminal drug delivery
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US8067054B2 (en) 2007-04-05 2011-11-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Stents with ceramic drug reservoir layer and methods of making and using the same
EA020509B1 (ru) * 2007-04-17 2014-11-28 Миселл Текнолоджиз, Инк. Стенты с биоразлагаемыми слоями
US7976915B2 (en) * 2007-05-23 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with select ceramic morphology
AU2008256684B2 (en) * 2007-05-25 2012-06-14 Micell Technologies, Inc. Polymer films for medical device coating
US8002823B2 (en) * 2007-07-11 2011-08-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US7942926B2 (en) * 2007-07-11 2011-05-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US9284409B2 (en) 2007-07-19 2016-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis having a non-fouling surface
US7931683B2 (en) 2007-07-27 2011-04-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Articles having ceramic coated surfaces
US8815273B2 (en) * 2007-07-27 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical devices having porous layers
JP2011500512A (ja) * 2007-07-31 2011-01-06 リメリック バイオファーマ，インコーポレイティド リン酸化ピロン類似体および方法
US8221822B2 (en) * 2007-07-31 2012-07-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device coating by laser cladding
WO2009020520A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating for medical device having increased surface area
US20100298928A1 (en) * 2007-10-19 2010-11-25 Micell Technologies, Inc. Drug Coated Stents
US20090104240A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Dual Drug Formulations For Implantable Medical Devices For Treatment of Vascular Diseases
US20090118809A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Torsten Scheuermann Endoprosthesis with porous reservoir and non-polymer diffusion layer
US8029554B2 (en) * 2007-11-02 2011-10-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with embedded material
US20090118818A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with coating
US8216632B2 (en) 2007-11-02 2012-07-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US7938855B2 (en) * 2007-11-02 2011-05-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Deformable underlayer for stent
WO2009064806A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Endologix, Inc. Method and agent for in-situ stabilization of vascular tissue
EP2257274A4 (en) * 2008-02-21 2011-07-20 Vatrix Medical Inc TREATMENT OF ANEURYSMA USING A BIND WEAVE STABILIZING AGENT COMBINED WITH A DISPENSER
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
CA2721832C (en) * 2008-04-17 2018-08-07 Micell Technologies, Inc. Stents having bioabsorbable layers
JP5581311B2 (ja) 2008-04-22 2014-08-27 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 無機材料のコーティングを有する医療デバイス及びその製造方法
US8932346B2 (en) 2008-04-24 2015-01-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having inorganic particle layers
WO2009155328A2 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
WO2009158031A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for therapeutic treatment
US20100016833A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Ogle Matthew F Devices for the Treatment of Vascular Aneurysm
US9510856B2 (en) 2008-07-17 2016-12-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
JP2011528275A (ja) * 2008-07-17 2011-11-17 ミセル テクノロジーズ，インク． 薬物送達医療デバイス
WO2010040064A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US20100119605A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-13 Isenburg Jason C Compositions for tissue stabilization
US8231980B2 (en) * 2008-12-03 2012-07-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implants including iridium oxide
US8834913B2 (en) * 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
US8071156B2 (en) * 2009-03-04 2011-12-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses
CA2756307C (en) * 2009-03-23 2017-08-08 Micell Technologies, Inc. Peripheral stents having layers and reinforcement fibers
EP2411440B1 (en) * 2009-03-23 2018-01-17 Micell Technologies, Inc. Improved biodegradable polymers
CN102481195B (zh) * 2009-04-01 2015-03-25 米歇尔技术公司 涂覆支架
EP3366326A1 (en) 2009-04-17 2018-08-29 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
US8287937B2 (en) * 2009-04-24 2012-10-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthese
US20100274352A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Boston Scientific Scrimed, Inc. Endoprosthesis with Selective Drug Coatings
US8496911B2 (en) * 2009-07-29 2013-07-30 Vatrix CHF, Inc. Tissue stabilization for heart failure
WO2011044455A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Vatrix Medical, Inc. In vivo chemical stabilization of vulnerable plaque
US8444624B2 (en) 2009-10-19 2013-05-21 Vatrix Medical, Inc. Vascular medical devices with sealing elements and procedures for the treatment of isolated vessel sections
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US8480620B2 (en) * 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
WO2011097103A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
US8795762B2 (en) * 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
WO2011130448A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
WO2011133655A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CA2810842C (en) 2010-09-09 2018-06-26 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
EP2624834A4 (en) * 2010-10-04 2014-09-17 Elixir Medical Corp LACTONE-BASED MACROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US8911468B2 (en) 2011-01-31 2014-12-16 Vatrix Medical, Inc. Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection
JP2014516695A (ja) 2011-05-18 2014-07-17 バトリックス・メディカル・インコーポレイテッド 血管安定化用被覆バルーン
WO2012166819A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9220716B2 (en) 2011-07-26 2015-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for the treatment of proliferative vascular disorders
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US20140094900A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-03 Brigham Young University Compliant biocompatible device and method of manufacture
AU2014248508B2 (en) 2013-03-12 2018-11-08 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
WO2014160358A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Thomas Cooper Woods Use of mir-221 and 222 lowering agents to prevent cardiovascular disease in diabetic subjects
US9522130B2 (en) 2013-03-14 2016-12-20 Thomas Cooper Woods Use of miR-221 and 222 lowering agents to prevent cardiovascular disease in diabetic subjects
EP2994758B1 (en) 2013-05-08 2017-12-20 Opthea Limited Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
JP2016519965A (ja) 2013-05-15 2016-07-11 マイセル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド 生体吸収性バイオメディカルインプラント
EP3233086B1 (en) * 2014-12-18 2023-02-15 University of South Carolina Suppression of neointimal formation following vascular surgery using cdk8 inhibitors
CA3035774A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Mercator Medsystems, Inc. Treatment of restenosis using temsirolimus
EP3629774A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Mercator Medsystems, Inc. COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT OF RESTENOSIS
WO2019104065A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Turrinii Pharmaceutical, Llc Anti-aging methods and compositions
WO2019178231A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Mercator Medsystems, Inc. Medical instrument and medical method for localized drug delivery
CA3107349A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
CA3107352A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
KR20220011123A (ko) 2019-04-11 2022-01-27 엔클리어 테라피스, 인크. 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US123505A (en) * 1872-02-06 Improvement in wheel-plows
US7213A (en) * 1850-03-26 Improvement in seed-planters
US82680A (en) * 1868-10-06 Rufus e
US27340A (en) * 1860-03-06 Improvement in steam-boilers
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
NL1006553C2 (nl) * 1997-07-11 1999-01-12 Hoogovens Staal Bv Werkwijze voor het sturen (control) van een smelting reduction process.
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7208010B2 (en) * 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US20010029351A1 (en) * 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
US8029561B1 (en) * 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
US6288112B1 (en) * 1998-11-20 2001-09-11 The General Hospital Corporation Use of pyrethroid compounds to promote hair growth
US6776796B2 (en) * 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US20020007213A1 (en) * 2000-05-19 2002-01-17 Robert Falotico Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6641611B2 (en) * 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
US6805703B2 (en) * 2001-09-18 2004-10-19 Scimed Life Systems, Inc. Protective membrane for reconfiguring a workpiece
US7025734B1 (en) * 2001-09-28 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systmes, Inc. Guidewire with chemical sensing capabilities
CA2477558A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Novartis Ag N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)­-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine coated stents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109010931A (zh) * 2017-06-09 2018-12-18 上海微创医疗器械（集团）有限公司 介入医疗器械及阿非迪霉素的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20030170287A1 (en) 2003-09-11
IL162719A0 (en) 2005-11-20
PL369671A1 (en) 2005-05-02
JP2005514411A (ja) 2005-05-19
RU2008107255A (ru) 2009-09-10
BR0306858A (pt) 2004-11-03
ECSP085181A (es) 2008-09-29
US20090036352A1 (en) 2009-02-05
EP1465624A1 (en) 2004-10-13
MXPA04006731A (es) 2004-10-04
TW200730152A (en) 2007-08-16
CA2472198A1 (en) 2003-07-17
AU2003205586A1 (en) 2003-07-24
US20090043379A1 (en) 2009-02-12
RU2004124387A (ru) 2005-06-10
US20050020614A1 (en) 2005-01-27
CO5601015A2 (es) 2006-01-31
ZA200405118B (en) 2005-06-21
WO2003057218A1 (en) 2003-07-17
NO20043309L (no) 2004-08-09
HUP0402594A2 (hu) 2005-10-28
US20060127440A1 (en) 2006-06-15
KR20040076278A (ko) 2004-08-31
HUP0402594A3 (en) 2006-01-30
RU2008150750A (ru) 2010-06-27
TW200306826A (en) 2003-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1615137A (zh) 用于预防和治疗血管疾病、包含雷帕霉素及其衍生物的药物递送系统
CN1326577C (zh) N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪－1－基甲基)－苯甲酰氨基]－2－甲基苯基}－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺涂层的支架
RU2363497C2 (ru) Фармацевтические композиции
CN1714085A (zh) 药物递送系统
TWI435724B (zh) 組合物、系統、套組及使用醫藥裝置施加雷帕黴素（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）類似物及紫杉醇之方法
CN1929882A (zh) Vegf受体酪氨酸激酶抑制剂涂布的支架
CN1589166A (zh) 包被有持续释放药物递送系统的支架及其使用方法
CN1777426A (zh) 用于持续释放多巴胺受体激动剂的可植入聚合物装置
CN1882350A (zh) 控制动物中血管发生的方法
WO2005099695A1 (en) Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases
JP2019529567A (ja) アンレキサノクスの新たな使用
CN1723018A (zh) 用于治疗支架狭窄的微管稳定剂
Nie et al. Pitavastatin enhances the anti-fibrogenesis effects of candesartan, an angiotensin Ⅱ receptor blocker, on CCl4-induced liver fibrosis in rats
CN1615153A (zh) 预防血管再狭窄的药剂和涂有该药剂的血管内可植入装置
CN100571793C (zh) 药物组合物
US20080131475A1 (en) Methods of Use of Dual Ppar Agonist Compounds and Drug Delivery Devices Containing Such Compounds
AU2009201507A1 (en) Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases comprising rapamycin and derivatives thereof
AU2007200756A1 (en) Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases comprising rapamycin and derivatives thereof
CN1669595A (zh) 药物洗脱性心血管支架
MXPA06007319A (en) Parmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ELIXIR PHARMACEUTICALS INC

Free format text: FORMER OWNER: NOVANNIS COMPANY

Effective date: 20090710

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20090710

Address after: American California

Applicant after: Elixir Pharmaceuticals Inc.

Address before: Basel

Applicant before: Novartis AG

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20050511