CN1646129A - 吉西他滨用于治疗hcv的给药方案 - Google Patents

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Abstract

用于治疗黄病毒科病毒感染包括丙型肝炎病毒感染的给药方案，它包括以每天大约50mg/m2的剂量范围施用吉西他滨(或者如本文所述的其盐、前药或衍生物)持续1－7天(例如1、2、3、4、5、6或7天)，随后中断治疗。可任选随时对病毒负荷进行监测，停药后监测病毒的回弹。除非再次观察到明显的病毒负荷，否则不必恢复治疗，随后重复治疗1－7天，更优选1、2或3天。可以连续随机地对该疗法进行监测从而维持患者的健康。

Description

吉西他滨用于治疗HCV的给药方案
本申请要求享受于2002年2月14日登记的美国专利申请60/357,411以及于2002年2月20日登记的美国专利申请60/358,140的优先权。
发明领域
本发明为使用吉西他滨(gemcitabine)或其可药用盐或前药或衍生物治疗黄病毒或瘟病毒，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)的方法以及给药方案。
发明背景
Gemzar(盐酸吉西他滨)是一种对白血病和各种实体瘤(例如胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳癌、间皮瘤等)具有抗癌活性的嘧啶抗代谢物质。吉西他滨是通式β-D-2′，2′-二氟胞苷(参见下文的结构)的核苷类似物。研究吉西他滨最初是因为它具有抗病毒活性，但是现在已经将其开发为一种抗肿瘤药(Delong，D.C.，L.W.Hertel和J.Tang.2′，2′-二氟脱氧胞苷的抗病毒活性(Antiviral activity of2′，2′-Difluorodeoxycytidine)；American Society ofMicrobiology.1986)。食品和药品监督管理局(FDA)已经批准吉西他滨可适用于下述症状：(1)与顺铂联合使用作为不宜动手术、处于局部进行性(IIIA期或IIIB期)或转移期(IV期)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线用药，(2)作为处于局部进行性(不能切除的II期或III期)或转移期(IV期)胰腺癌患者的一线用药，以及(3)作为先前接受过5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗的胰腺癌患者的二线用药。
Figure A0380838500101
吉西他滨(dFdC)属于细胞周期特效药，它主要作用于正处于DNA合成(S相)中的细胞。吉西他滨通过限速酶脱氧胞苷激酶(dCK)在细胞内代谢转化为其单磷酸酯形式(dFdCMP)(Heinemann，V.等人，Comparison of the Cellular Pharmacokinetics and Toxicity of2′，2′-Difluorodeoxycytidine and 1-Beta-D-Arabinofuranosyl-cytosine.Cancer Res.1988.48(14)：4024-31)。然后再被其它的核苷激酶磷酸化形成活性代谢物dFdCDP和dFdCTP。吉西他滨的细胞毒性归因于该二磷酸酯和三磷酸酯代谢物的联合作用，因为它们增强了吉西他滨的致死效应。这些作用汇总在图1中。首先，dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶(路径1)，从而降低了DNA复制所需要的细胞脱氧核苷(例如脱氧胞苷三磷酸酯，dCTP)的浓度(图1；吉西他滨的自身加强作用和DNA修复)。细胞dCTP浓度的降低使得核糖核苷酸还原酶将dFdCTP类似物合并入DNA的程度受到抑制，这是导致吉西他滨具有致命性的重要因素(路径2)。(Huang，P.和W.Plunkett，Fludarabine-and Gemcitabine-Induced Apoptosis：Incorporation Of AnalogsInto DNA Is A Critical Event.Cancer Chemother Pharmacol，1995.36(3)：181-8；Huang，P.和W.Plunkett，Induction Of ApoptosisBy Gemcitabine.Semin Oncol，1995.22(4 Suppl 11)：19-25)。细胞dCTP水平的降低也加快了吉西他滨磷酸化的速率，因为高的dCTP水平可以抑制限速酶dCK(路径3)。与其对dCK的抑制活性相反，dCTP是dCMP脱氨酶以及使吉西他滨核苷从细胞代谢出来的限速酶所必需的协同因子(路径4)。该细胞毒性代谢物dFdCTP直接抑制dCMP脱氨酶(路径5)。(Xu，Y.Z.和W.Plunkett，Modulation OfDeoxycytidylate Deaminase In Intact Human Leukemia CellsAction of 2′，2′-difluorodeoxycytidine.Biochem Pharmacol，1992.44(9)：1819-27)。最后，高细胞内浓度的FdCTP抑制CTP合成酶(路径6)，从而阻断了CTP的合成，进而同样也阻断了dCTP的合成。(Heinemann，V.等人，Gemcitabine：A Modulator OfIntracellular Nucleotide And Deoxynucleotide Metabolism.Semin Oncol，1995.22(4 Suppl 11)：11-8)。
通过dCK磷酸化为单磷酸酯形式dFdCMP时，吉西他滨是很好的基质，其基质效率经实验证实Km为3.6μmol/L(Vmax/Km)，这与脱氧胞苷相近(使用取自Chinese Hamster卵巢(CHO)细胞的部分纯化酶，测得其Km＝1.6μmol/L)(Heinemann，V.等人，Comparison Of TheCellular Pharmacokinetics And Toxicity Of 2′，2′-Difluorodeoxycytidine And 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine.Cancer Res，1988.48(14)：4024-31)。吉西他滨的磷酸化对于其具有生理活性相当重要，而缺乏dCK的细胞并不受吉西他滨影响。对DNA、RNA和蛋白质合成的放射性前体进行研究表明，吉西他滨的效果主要作用于DNA(Plunkett W.等人，Gemcitabine：PreclinicalPharmacology And Mechanisms Of Action.Semin Oncol，1996.23(5Suppl 10)：3-15)。DNA模型体系证实三磷酸酯dFdCTP通过人类DNA聚合酶α和ε(Huang，P.等人，Action Of 2′，2′-Difluorodeoxycytidine On DNA Synthesis.Cancer Res，1991.51(22)：6110-7)掺入生长的DNA引物链，各种聚合酶对正常核苷(dCTP)均显示出20倍的亲和力。唯一的结果就是在DNA聚合酶被抑制之前，联合加入吉西他滨再接着加入多种核苷。如果位于倒数第二位的话，那么通过3→5′校对核酸外切酶作用切除dFdCMP的速度就会比切除dCMP的速度慢得多。这种被描述为″修饰链终止作用″的现象提高了吉西他滨抑制DNA复制和修复的能力，同时提供了吉西他滨与DNA破坏剂(例如顺铂)协同作用的机理。
吉西他滨是细胞内胞苷脱氨酶很好的基质(Km＝96μM)，这种酶在临床应用中通过生物转化得到脱氨基产物2′，2′-二氟脱氧尿苷(dFdU)而将吉西他滨快速代谢清除掉(Bouffard，D.Y.，J.Laliberte以及R.L.Momparler，Kinetic Studies On 2′，2′-Difluorodeoxycytidine(Gemcitabine)With Purified HumanDeoxycytidine Kinase And Cytidine Deaminase.BiochemPharmacol，1993.45(9)：1857-61)。吉西他滨被快速脱去氨基进入血液、肝、肾以及其它组织。通过5位接受了单剂量放射性同位素标记药物的受试者(1000mg/m2，静脉滴注30分钟)对吉西他滨体内的分布进行了评价。吉西他滨(＜10％)和非活性代谢物dFdU占排泄剂量的99％。血浆中还检测出代谢物dFdU，吉西他滨血浆蛋白结合物忽略不计。
在353位患有各种实体瘤的患者(男性占2/3)中对吉西他滨的药物代谢动力学进行了测量。测量药物代谢动力学参数所用的数据取自这样的患者，他们接受过不同持续时间的治疗，以周为间隔施用药物然后定期休息，并且静脉滴注的时间有短(＜70分钟)也有长(70-285分钟)。吉西他滨施用总剂量为500-3600mg/m2。吉西他滨的药物代谢动力学呈线形并且可以通过二室模型来描述。消除取决于肾脏的排泄功能，而清除受年龄和性别的影响。对联用单剂量和多剂量进行人群药物代谢动力学分析表明，吉西他滨的分配体积明显受滴注的持续时间和性别影响。短时间滴注后吉西他滨的半衰期为32-92分钟，而长时间滴注后半衰期值变为245-638分钟。这些数据反映出长时间滴注具有更大的分配体积。短时间滴注(＜70分钟)后的分配体积为50L/m2，这表明吉西他滨在组织中并没有完全进行分配。相反，长时间滴注后的分配体积增加到370L/m2，这反映出吉西他滨在组织腔室中已经慢慢达到平衡。给药一周后并没有出现代谢物的累积，但是其消除取决于肾脏的排泄功能，而dFdU水平可能受肾损伤程度影响。
肾或肝机能不全对吉西他滨分布的影响没有进行评价。活性代谢物dFdCTP可从外周血管单核细胞中萃取得到，单核细胞中dFdCTP的末期半衰期为1.7-19.4小时。
重要的是，最大耐受剂量(MTD)在很大程度上取决于滴注的时间进度以及频率(Boven，E.等人，The Influence Of The Schedule AndThe Dose Of Gemcitabine On The Antitumour Efficacy InExperimental Human Cancer.Br J Cancer，1993.68(1)：52-6)。已经表明，延长滴注时间超过60分钟同时采取比每周给药更为频繁的给药方式会增加与吉西他滨相关的毒性。典型的是，骨髓抑制就属于受剂量限制的毒性反应，其表现为白血球减少、血小板减少以及贫血。在治疗过程中应当检测患者的骨髓抑制情况，因为经常需要根据血液毒性对剂量进行调节。与吉西他滨相关的其它毒性反应包括口腔炎、恶心和呕吐、发烧、皮疹、轻微的机能异常、轻微秃头、流感样症状(即发烧、怕冷、肌痛、咳嗽以及头痛)的疾病、浮肿、轻微蛋白尿和血尿、一种或两种血清转氨酶暂时升高、以及腹泻。两组临床试验评价了吉西他滨对于患有局部进行性或者转移期胰腺癌的患者的疗效。第一组试验在先前没有接受过化学治疗的患者中用5-FU与吉西他滨进行对照，第二组试验对早期接受过5-FU或者含有5-FU方案的患者进行了评价。在两项研究中，吉西他滨都是按照下述方式进行给药的：每周按照1000mg/m2滴注30分钟，连续7周(或者直到毒性反应需要预先扣除一定剂量)，然后停药休息一周。接下来的循环包括每周进行滴注，连续3周，然后再休息一周。上述研究中主要的效力参数是基于所限定的临床疗效响应情况，并通过建立在止痛剂消耗量、疼痛程度、身体状况以及体重变化基础上的改善程度来进行评价的。第一组研究对患有局部进行性或者转移期胰腺癌的患者就吉西他滨和5-FU进行了多中心、预期双盲随机对比(Burris，HA.，3rd等人，ImprovementsIn Survival And Clinical Benefit With Gemcitabine AsFirst-Line Therapy For Patients With Advanced Pancreas Cancer：A Randomized Trial.J Clin Oncol，1997.15(6)：2403-13)。每个治疗组中有63名患者接受了评价，相对于5-FU，吉西他滨与临床疗效响应、存活率、以及疾病恶化所需时间的改善密切相关。第二组研究就吉西他滨在早期接受过5-FU或者含5-FU方案的63名患者中进行了多中心开放式分类研究(Rothenberg，M.L.等人，A Phase II TrialOf Gemcitabine In Patients With 5-FU-Refractory PancreasCancer.Ann Oncol，1996.7(4)：347-53)。该研究表明其临床疗效响应比为27％，平均存活时间为3.9个月。
根据两组随机性研究(657名患者)所得到的数据证明，吉西他滨联合顺铂可用于一线治疗患有局部进行性或者转移期NSCLC的患者。一组研究就吉西他滨加顺铂和单独的顺铂进行了对比，第二组研究对比吉西他滨加顺铂和依托泊苷加顺铂进行了评价。第一组研究中评价了总共522名患者(Mitchell，P.L.，Quality Of Life AndCisplatin-Gemcitabine Chemotherapy.J Clin Oncol，2000.18(14)：2791-2)。在28天的循环周期中，第1、8和18天施用吉西他滨(1000mg/m2)，每个循环周期的第1天施用顺铂(100mg/m2)。在吉西他滨加顺铂治疗方案中，其平均存活时间和疾病恶化所需时间明显高于单独使用顺铂的治疗方案。在吉西他滨加顺铂治疗方案中患者响应比为26％，而顺铂治疗方案为10％。第二组多中心研究中患有IIIB或IV期NSCLC的患者共有135名，在21天的循环周期中，患者第1和8天施用吉西他滨(1250mg/m2)，同时第1天还施用顺铂(100mg/m2)，或者在21天周期的第1、2和3天静脉注射依托泊苷(100mg/m2)，同时在第1天还施用顺铂(100mg/m2)(Cardenal，F.等人，Randomized Phase III Study Of Gemcitabine-Cisplatin VersusEtoposide-Cisplatin In The Treatment Of Locally Advanced OrMetastatic Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol，1999.17(1)：12-8)。这两组治疗方案的存活时间没有明显的区别。然而，在吉西他滨加顺铂治疗方案中疾病恶化所需时间和患者响应比显著高于依托泊苷加顺铂的治疗方案。
1997年以来陆续报道了数例与吉西他滨治疗相关的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。这些病例的发病率和死亡率都比较高(Sabria-Trias等人.Rev Mal Respir.2002.19：645-7；Gupta等人.Am J ClinOncol.2002；25(1)：96-100)。吉西他滨的肺毒性与发现由吉西他滨引起的系统性毛细管漏孔综合症(SCLS)存在一定联系，系统性毛细管漏孔综合症是一种死亡率较高的罕见疾病，其特征在于，由于突然性的可逆毛细管高渗透作用使得血浆快速从血管内溢出至胞间隙，从而很快发展成水肿、体重增加和血压过低、血浓缩以及血液蛋白不足。最新的证据表明吉西他滨SCLS就是引起吉西他滨肺毒性的致病机理(De Pas等人.Ann Oncol.2001 12(11)：1651-2)。另外，还报道过吉西他滨的有效性和安全性更依赖于给药方案而不是剂量(Vermorken等人.Br J Cancer 1997 76(11)：1489-93)。
尽管吉西他滨已经被开发成抗癌药物，但是由于下面两个原因很少对吉西他滨作为抗病毒药物进行过认真的研究：(1)熟悉吉西他滨用作抗肿瘤药物的人士都知道，吉西他滨具有很大的毒性以至于其通常只能按照每周一次连续3-4周再停药1周的给药方案给药(参见下表1)；以及(ii)常规抗病毒治疗，包括不定期每日施用核苷类似物，甚至可能延续患者一生(参见表2)。
表1
吉西他滨的常规抗癌给药方案
癌症 症状 给药方案 副作用
非-小细胞肺癌 与顺铂联用，用于不宜动手术的、局部进行性(IIIA或IIIB期)或者转移期(IV期)非-小细胞肺癌患者的一线治疗 28天循环：吉西他滨(1250mg/m2，第1、8和15天)+顺铂(100mg/m2，第1天) 血小板减少、贫血、皮疹、呕吐、流感样综合症、发烧
胰腺癌 治疗患有局部进行性(不可切除性II或III期)或者转移期(IV期)胰腺癌的患者。适合一线治疗以及先前接受过5-氟尿嘧啶给药方案的患者。 1000mg/m2，每周一次30分钟，持续7周 血小板减少、贫血、皮疹、呕吐、流感样综合症、发烧
膀胱癌 吉西他滨推荐剂量为800-1000mg/m2，30分钟滴注给药。在第1、8和15天给药，然后休息1周。任选在每个28天循环中的第2天施用剂量为70mg/m2的顺铂。 血小板减少、贫血、皮疹、呕吐、流感样综合症、发烧
表2
核苷类似物的常规抗病毒给药方案
核苷逆转录酶抑制剂                                                              EC50(μM)
                                                             母药在
                                                                       NTP在
                                                             血浆-血
结构式                                单一疗法                         细胞内                T-细
                            剂量*                副作用*     清中的             PBMC
和名称                                的效果*                          的半衰                胞系
                                                             半衰期
                                                                       期(hr)
                                                             (hr)
200mg恶心、呕每日3      持续6个吐、头次(每日    月至1年痛、中性    0.8-              0.004-        0.0056片)或     HIV-1                            3-4白细胞      1.9               0.025         -0.06者每日     RNA减少减少、贫2次(每     1个对数血、失眠日2片)
齐多夫定[ZDV；AZT；1-
(3’叠氮-2’-脱氧核糖基)
胸腺嘧啶；Retrovir]
Figure A0380838500172
400mg(体重超过60kg持续6个   腹泻、恶的患者月至1年   心、呕每天2HIV-1     吐、外周     0.6-                           0.002次)250                                      25-40   0.01RNA减      神经        2.7                            -0.02mg(体少～0.8    痛、胰腺重小于个对数     炎60kg的患者每天2次)
去羟肌苷[ddI；2’，3’-二
脱氧肌苷；Videx]
0.75mg比ddI或   外周神每日3                          1.0-                   0.02-      0.03-AZT疗效   经痛、口              2.6次(每日                        3.0                    0.16       0.05都稍差    腔溃疡2片)扎西他滨[ddC；2’，3’-二脱氧胞啶；Hivid]
Figure A0380838500182
40mg(体重超过60kg持续6个的患者月至1年每天2HIV-1     外周神    1.0-                              0.001次)30                                      3.5        0.009RNA减     经痛      1.6                               -25mg(体少～0.8重小于个对数60kg的患者每天2次)Stavudine[d4T；3’-脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷；Zerit]
Figure A0380838500183
150mg每日2次或者               恶心、头300mg      有限的单  痛、不5.0-        10.5-      0.02-      0.07-每日1      一疗法数  适、疲7.0         15.5       0.395      3.2次         据可用    乏、腹(2002                泻、咳嗽年10月推荐)拉米夫定[3TC；(-)-2’，3’-二脱氧-3’-硫杂胞啶；Epivir]
Figure A0380838500184
第4周300mg                恶心、呕HIV-1每日2                吐、头    1.0-                   0.26-RNA降低                         3.3                   4.1次(每天              痛、(超   2.0                    0.23大约1.82片)                 敏反应)个对数Abacavir[ABC；TBC；
Ziagcn]14天降NDA推                           1.0-                0.0007      0.009低～2个    贫血                   ND荐                              4.0                 -0.01       -0.5对数Emtricitabine[FTC；Coviracil]恶心、头痛、无28天      力、疲300mg     HIV-1     乏、腹每日1     RNA(300   泻、呕                                      0.04-17.0       10-50    0.03次(每天   mg)       降吐、咽                                    8.51片)      低～1.2   炎、皮个对数    疹、咳嗽、疼痛、鼻炎Tenofovir disoproxilfumarate[TDF；(POC)PMPA双(异丙氧基甲基羰基)9-R-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤，PMPA的前药]
综合表2所记载的详细内容表明，为了维持病毒负荷降低1-2个对数，抗病毒治疗需要长时间地坚持每日用药。病毒学家普遍认为，如果停止使用抗病毒药物治疗(或者服药时间很短)就消除不了病毒，病毒负荷就会很快回弹，从而达不到持久的治疗效果。
Lilly研究实验室的Delong等人于1986年公开了下述摘要内容。
含有2′，2′-二氟-2′-脱氧核糖的核苷类的合成，促使我们对其抗病毒活性进行检测。特别有趣的现象是，胞苷类似物对RNA和DNA病毒均具有很强的体内活性，而对于先生成的单层却不具有毒性。该化合物还可以抑制耐FMAU和环鸟苷(acycloguanosine)的HSV-1突变异种，FMAU和非环鸟苷对胸苷激酶显示阴性同时具有突变的DNA聚合酶。在快速生长的细胞中观察到具有毒性。在各种动物模型中测试了该化合物的抗病毒作用。尽管该化合物在动物的急性病毒感染中可以抑制病毒的增殖，但是我们仍然未能成功地将毒性和病毒活性分离。然而，我们在感染弗里德白血病毒的小鼠中获得很高的活性，它可以通过改变给药方案而达到与毒性分离。在允许正常体重增加的情况下，抑制脾胀大和成红细胞增多症的程度达到90％。治疗所要求的给药方案可以是每隔五天给药一次。口服和肌注给药都具有效果。研究表明，这种治疗可以使老鼠由于感染而胀大的脾尺寸变小。
美国微生物学会年会摘要(1986；摘要T-56号)再次强调了上述内容。尽管作者并没有报道能够在病毒感染(弗里德白血病毒)的过程中将活性与毒性反应进行分离，但是相对于报道所描述的毒性反应和活性是不能分离的，这显然是一个例外。
美国专利5,015,743公开了一类包括吉西他滨在内的2，2-二氟-2-脱氧碳水化合物核苷，它用于治疗病毒感染。该专利文献教导了″本发明的抗病毒核苷可按照治疗这类疾病所常采取的方式用于治疗病毒感染″。实际上，现在已经知道吉西他滨并不能按照常规抗病毒疗法那样不定期地每天施用。该专利记载了一体外生物活性实施例，其“测试1”中的化合物并没有被清楚确定。也没有列出评价其毒性的体内数据。
由Hoffmann-La Roche，Inc.申请的WO 02/18404和US2003/0008841 A1中描述了某些用于治疗丙型肝炎的核苷衍生物。吉西他滨就是该申请表1中的化合物243以及实施例243。至于给药方案，Roche的说明书中有这样的教导：
用于治疗丙型肝炎病毒感染的通式I化合物的用量取决于很多因素，包括疾病的严重程度和接受治疗者的身份、性别以及体重，而最终取决于服务医生的判断水平。然而一般来说，适宜的有效剂量为0.05-100mg/千克患者体重/天，优选为0.1-50mg/千克体重/天，最优选为0.5-20mg/体重/天。最佳剂量为大约2-16mg/千克体重/天。理想的给药方式优选采取全天每隔适当的间隔分两次、三次、四次、五次、六次或者更多次分剂量进行给药。这些分剂量可以以单位剂量的形式给药，例如每单位剂量形式含有1-1500mg，优选5-1000mg，最优选10-700mg活性成分。
另外，该文献还指出为了治疗病毒感染必须以天为基数，不然就是1天分几次施用这些化合物包括吉西他滨。基于有资料佐证的毒性反应现象，上述至少涉及吉西他滨的教导看上去好像也印证了这样一句古老的谚语，那就是“死细胞中不会存在活病毒”。然而，为了达到消除病毒感染的目的，不会有明理的医生愿意通过药物的慢性毒性反应来扼杀患者或者使患者受到严重伤害。因此，不论这些现有报道到底如何，也不会有人当真地认为吉西他滨确实可以广泛地治疗黄病毒科病毒感染，包括HCV。
美国专利申请2002/0052317和WO 02/10743 A1公开了使用促红细胞生成素可以改善干扰素的耐受性，该治疗方案中还可以任选包括施用一种包括吉西他滨在内的核苷类似物。
黄病毒科病毒，包括丙型肝炎病毒
黄病毒科病毒(Flaviviridae)是一类阳性单螺旋RNA病毒，其染色体大小为9-15kb。它们为大约40-50nm的披膜病毒。有关黄病毒科病毒分类法的综述可由病毒分类国际委员会得到。黄病毒科病毒包括三属。
1.黄病毒。该属包括登革病毒组(登革病毒、登革病毒1型、登革病毒2型、登革病毒3型、登革病毒4型)、日本脑炎病毒组(Alfuy病毒、日本脑炎病毒、Kookaburra病毒、Koutango病毒、Kunjin病毒、Murray Valley脑炎病毒、St.Louis脑炎病毒、Stratford病毒、Usutu病毒、西尼罗河病毒)、Modoc病毒组、Rio Bravo病毒组(Apoi病毒、Rio Brovo病毒、Saboya病毒)、Ntaya病毒组、Tick-Borne脑炎组(tick born脑炎病毒)、Tyuleniy病毒组、Uganda S病毒组以及Yellow Fever病毒组。除了这些主要的组别外，还有一些其它没分类的黄病毒。
2.瘟病毒。该属包括疯牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)、瘟病毒1型(包括BVDV)、瘟病毒2型(包括猪瘟病毒)以及瘟病毒3型(包括摇羊毛者病病毒)。
3.肝炎病毒。该属只含有一种即丙型肝炎病毒(HCV)，丙型肝炎病毒含有很多分系、类型和亚型。
直到1989年才确定出HCV的特征，此前只是一直把它看作非甲型、非乙型肝炎。HCV和乙型肝炎占全世界所有肝病病例的75％(Helbling，B.等人，Interferon And Amantadine In Naive ChronicHepatitis C：A Doubleblind，Randomized，Placebo-ControlledTrial.Hepatology，2002.35(2)：447-54)。在美国，与HCV感染相关的肝衰竭是导致肝移植的直接原因。由于HCV感染在其早期表现特别温和，因此它很少被诊断出来直到其发展到慢性期；所以HCV通常被称作″沉默的流行病″。HCV从感染到表现出症状的肝病其典型周期大概需要20年，因此随着感染人口的增多并不能清楚地了解到这么多年来真正接触过这种疾病的人口数目。HCV通过接触受感染者的血液传播。最大可能性感染HCV的个体包括：
-注射用违法毒品的使用者
-1992年以前那些输血或者实体器官移植接受者
-1987年以前那些用于解决凝结问题的血液制品的接受者
-长期做肾透析的病人
-表现有肝病迹象的个体(例如ALT水平异常)
据估计，美国大约有4百万人感染有HCV，全世界有超过2亿人感染(Hewitt，S.E.，Recommendations for Prevention and Controlof Hepatitis C Virus(HCV)Infection and HCV-related Disease.1998，Centers for Disease Control and Prevention)。在20世纪80年代，平均每年出现230,000例新感染者。1989年后新感染个体数量降至1986的36,000例的80％不到。这些患者中大部分属于慢性感染，由于一直没有表现出症状因此他们可能并没有意识到已经感染病毒。所以，与HCV相关的肝脏疾病已经潜在地成为本世纪公众健康将要面对的最大威胁之一。
在美国，慢性肝病成为导致成人死亡的第十个主要原因，每年总计有25,000个死亡病例。以人口为基数研究发现，估计有40％的慢性肝病与HCV相关。由于大多数HCV感染者年龄均为30-49岁，因此与HCV有关的肝病相关的死亡人数在今后的10-20年内可能会明显增加。由于当前治疗与HCV相关并发症的药品的成本估计每年超过6亿美元，因此坐以待毙是再平常不过的了。
HCV属于RNA病毒，这意味着它可以频繁地进行变异(www.epidemic.org/index2.html，The Facts about Hepatitis C.1998，Dartmouth College)。一旦出现感染，HCV就会在寄主体内产生不同的遗传变异。这些变异形式通常不同于其前体，因此免疫系统不能识别它们。所以，即使免疫系统成功地对抗了一种变异形式，该突变株很快被接收而成为主要的菌株。这可以解释为什么超过80％的HCV感染个体会发展成为慢性肝病。HCV具有6个主要的基因型和不止50个亚型。在美国的HCV感染患者中，大约70％的具有基因型1、15％的具有基因型2、以及10％的具有基因型3(McHutchison，J.G.等人，Interferon Alfa-2b Alone Or In Combination With Ribavirin AsInitial Treatment For Chronic Hepatitis C.HepatitisInterventional Therapy Group.N Engl J Med，1998.339(21)：1485-92)。对于那些有可能发展成为硬化的慢性HCV感染患者，推荐进行抗病毒治疗(Herrine，S.K.，Approach To The Patient WithChronic Hepatitis C Virus Infection.Ann Intern Med，2002.136(10)：747-57)。这样的患者包括其ALT水平持续升高的抗HCV抗体为阳性的患者，可以检测到HCV RNA、并且肝脏活组织切片检查表明其门脉或支路纤维化或者至少中度发炎或坏死。
在美国，HCV的治疗通常是随时变化的，与干扰素和核苷类似物利巴韦林进行联合治疗被批准用于治疗伴有慢性HCV感染并且以前没有用过药物的患者(Hewitt，S.E.，Recommendations for Preventionand Control of Hepatitis C Virus(HCV)Infection and HCV-related Disease.1998，Centers for Disease Control andPrevention)。相对于单独使用干扰素时患者的响应比为15-25％来说，使用利巴韦林加干扰素进行治疗的患者可以获得40-50％持续的响应比。然而，联合疗法对于患有基因1型——美国最普遍的HCV基因型的患者来说并不很成功，这些患者中持续的响应比仍然低于30％。此外，治疗所产生的副作用通常会使得剂量降低或者中止治疗。通常干扰素加利巴韦林疗法所伴随的副作用包括类似流感症状、过敏、抑郁、贫血、骨髓抑制以及肾衰竭。利巴韦林具有致畸胎作用，因此怀孕的妇女是禁止使用的。
由于慢性HCV感染对公众健康所造成的威胁同时当前的治疗措施有限，因此强烈要求一种治疗HCV感染的新型治疗手段。
因此，本发明目的在于提供用于治疗黄病毒科病毒，尤其是HCV感染的新组合物和方法。
发明概述
意外地发现，最小剂量的吉西他滨(或者本文所述的其盐、前药或衍生物)在不到几天之内(实际上，在某些情况下为1-2天或者更少)可以减少病人体内的丙型肝炎病毒负荷高达2个对数或更多。所观察到的这种病毒负荷迅速显著降低的现象与传统抗病毒治疗的经验相反，在传统的抗病毒治疗中经过大约14天或者更多天的持续治疗之后才能稳定地降低1-2个对数。吉西他滨或其盐或前药的这种出乎预料的既强效又独特的抗HCV活性为改变抗病毒药物的给药方案奠定了基础，从而第一次允许保守和适当地使用该药物来治疗这类疾病。
因此，在第一实施方案中，本发明提供了用于治疗黄病毒科病毒感染尤其是丙型肝炎病毒感染的方法和组合物，它包括以每天大约为50mg/m2-1300mg/m2的剂量范围施用吉西他滨(或者如本文所述的其盐、前药或衍生物)持续1、2或者3天，随后中断治疗。然后任选随时监控病毒负荷以评价病毒的回弹。除非再次观察到明显的病毒负荷，否则不必恢复治疗，然后重复治疗1、2或3天。可以连续随机地对该疗法进行监测从而维持患者的健康。
可以治疗的黄病毒科病毒包括肝病毒属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)、和黄病毒属(登革病毒、日本脑炎病毒组(包括西尼罗河病毒)、以及黄热病病毒)的所有成员。
在一替代实施方案中，对于更严重的黄病毒科病毒感染，以每天大约为50mg/m2-1300mg/m2的剂量范围施用吉西他滨(或者如本文所述的其盐、前药或衍生物)持续1-7天(例如1、2、3、4、5、6或7天)，随后中断治疗。停药后任选随时监测病毒负荷以监测病毒的回弹。除非再次观察到明显的病毒负荷，否则不必恢复治疗，然后重复治疗1-7天(例如各自为1、2、3、4、5、6或7天)，更优选1、2或3天。可以连续随机地对该疗法进行监测从而维持患者的健康。
本发明首次公开了按照抗肿瘤治疗方案使用吉西他滨或其盐或前药可以达到抗病毒治疗的目的。在某些实施方案中，吉西他滨被推荐适用于抗肿瘤治疗的任意给药方案均可用于治疗病毒性感染。
在各种说明性的非限制性实施方案中，吉西他滨的日剂量可以为100-1500mg/天，也可以为200-1000mg/天，更优选为300-800mg/天。
在一示例性实施方案中，第一天患者通过静脉输注给药并被要求呆在诊所数小时(甚至可能长达12小时)，然后施用一定剂量的药物。监测患者的安全性和耐受性，采集血液样本测量出给药前、以及给药后6小时和12小时时的HCV-RNA。第二天患者回到诊所进行安全性评价和病毒负荷测量。在第2、3、4、5、6和7天任选继续进行治疗。随后中断治疗，并要求患者定期回到诊所完成安全性和病毒负荷测试。
优选吉西他滨以静脉输注的形式给药，因为已知吉西他滨在消化道中可迅速转变为其尿嘧啶衍生物。如果优选口服吉西他滨的话，那么该化合物应该优选以前药的形式施用，该前药可以保护胞嘧啶的氨基不会迅速脱氨基化而对活性引起反作用。提高体内胞嘧啶碱半衰期的非限制性方法包括施用该化合物的N-酰基化、N-烷基化或者N-芳基化形式。
前药还包括氨基酸衍生物，它们在羟基或氨基官能团上形成已知核苷的酯和酰胺(参见欧洲专利说明书EP 99493，其中描述了阿昔洛韦的氨基酸衍生物，具体地说是甘氨酸和丙氨酸酯，它们比阿昔洛韦本身显示出更高的水溶性；以及美国专利4,957,924(Beauchamp)，其中公开了阿昔洛韦的缬氨酸酯，其特征在于与α-碳原子相连的侧链具有分支，在口服之后，它们比丙氨酸和甘氨酸酯显示出更高的生物利用度)。制备这类氨基酸酯的方法描述在美国专利4,957,924(Beauchamp)中。作为使用其缬氨酸形式的替代方式，还可以使用与氨基酸等价的功能团(例如，酰卤如酰氯或者酸酐)。在该情况中，为了避免不需要的副反应，使用氨基被保护的衍生物是有利的。
在本发明一实施例中，在1000分钟内向患有多病灶HCC、硬化以及感染有HCV缺血性肝炎的男性患者同时施用了1200mg盐酸吉西他滨和奥沙利铂。观察到其耐受性可以接受，因此第二天患者再次施用了大约700mg的吉西他滨。在第二次给药之前的基线病毒负荷为6.49个对数拷贝/mL。输注700mg之后由于心脏问题停止继续注射吉西他滨，显然出现心脏问题与吉西他滨治疗并不相关。第二次给药后8小时测得的HCV RNA为4.04个对数拷贝/mL，这表明在8小时内降低了大约2.5个对数。
在另一实施方案中，将吉西他滨或其盐、前药或衍生物根据本文所述的方案与一种或多种其它抗黄病毒科病毒活性药剂联合或者交替施用。使用这种给药方案使其它的活性药剂(如下文更具体的描述)以其效力最佳化的方式进行给药。
附图简要说明
图1为吉西他滨自身加强作用和DNA修复的图解。
图2为使用吉西他滨进行治疗，复制子HCV RNA随剂量而减少的图表说明(◆：对HCV RNA作用的ΔCt)。该病毒减少值与细胞DNA水平(核蛋白体DNA)或细胞RNA水平(核蛋白体RNA)的减少值进行比较得到治疗指数ΔΔCt值(▲：HCV-rDNAΔΔCt；X：HCV-rRNAΔΔCt)。
发明详述
意外地发现，最小剂量的吉西他滨在不到几天之内(实际上，在某些情况下为1-2天或者更少)可以减少病人体内的丙型肝炎病毒负荷高达2个对数或更多。所观察到的这种病毒负荷迅速显著降低的现象与传统抗病毒治疗的经验相反，在传统的抗病毒治疗中经过大约14天或者更多天的持续治疗之后才能稳定地降低1-2个对数。吉西他滨或其盐或前药的这种出乎预料的既强效又独特的抗HCV活性为改变抗病毒药物的给药方案奠定了基础，从而第一次允许保守和适当地使用该药物来治疗这类疾病。
因此在第一实施方案中，本发明提供了用于治疗黄病毒科病毒感染尤其是丙型肝炎病毒感染的方法和组合物，它包括以每天大约为50mg/m2-1300mg/m2的剂量范围施用吉西他滨或其可药用盐或前药，持续1、2或者3天，随后中断治疗。然后任选随时监测病毒负荷以评价病毒的回弹。除非再次观察到明显的病毒负荷，然后重复治疗1、2或3天，否则不必恢复治疗。可以连续随机地对该疗法进行监测从而维持患者的健康。
可以治疗的黄病毒科病毒包括肝病毒属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)、和黄病毒属(登革病毒、日本脑炎病毒组(包括西尼罗河病毒)、以及黄热病病毒)的所有成员。
在一替代实施方案中，对于更严重的黄病毒科病毒感染，以每天大约为50mg/m2-1300mg/m2的剂量范围施用吉西他滨或其可药用盐或前药持续1-7天，随后中断治疗。停药后任选随时监测病毒负荷以评价病毒的回弹。除非再次观察到明显的病毒负荷，然后重复治疗1-7天，更优选1、2或3天，否则不必恢复治疗。可以连续随机地对该疗法进行监测从而维持患者的健康。
I.本发明的化合物
在本发明具体实施方案中，提供下述通式的β-D核苷、其β-L对映异构体、或者其可药用盐或前药用于治疗或预防黄病毒科病毒感染，尤其是HCV：
在一优选实施方案中，该化合物为吉西他滨或其可药用盐、酯或前药。该化合物可以在N4和/或3′和/或5′-位上例如被烷基化、酰化或者以其它的方式衍生化，从而修饰其活性、生物利用度、稳定性或者在其它方面改变核苷的特性。这使得它可以更稳定地用于非静脉用制剂。在一实施方案中，该化合物在N4和/或3′和/或5′-位上用氨基酸例如缬氨酸酰化。
在本发明更宽范围内，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷、或其可药用盐或前药(本文称作吉西他滨衍生物)：
Figure A0380838500272
其中
·R是H，卤素(F、Cl、Br、I)，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2，C1-C6低级烷基，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C1-C6低级烷基例如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级链烯基例如CH＝CH2，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C2-C6低级链烯基例如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级链炔基例如C≡CH，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C2-C6低级链炔基，C1-C6低级烷氧基例如CH2OH和CH2CH2OH，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R′；
·X是H、卤素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3；
·各R′独立为氢、C1-C6低级烷基或者C1-C6低级环烷基；
·Z是O、S或CH2；
·R4是H、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯；稳定的磷酸酯前药；酰基；烷基；磺酸酯；类脂、磷脂；氨基酸；糖类；肽类；胆固醇；或者其它给药时在体内能够提供其中R4是H或磷酸酯化合物的可药用离去基团；
·R3是F或OH。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是烷基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是卤素取代的烷基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是CH3且R是NH2，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是OR′且R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R是卤素、R4是氢，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是链烯基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是链炔基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是卤素取代的链烯基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是卤素取代的链炔基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是烷氧基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是CO2H，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是CO2R′，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是CONH2，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是CONHR′，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是烷基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是卤素取代的烷基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是CH3、R3是OH、且R是NH2，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是OR′、R3是OH、且R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、R是卤素、R4是氢，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2且R3是OH，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是CH3、R3是F、且R是链烯基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是CH3、R3是OH、且R是链炔基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是卤素取代的链烯基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是卤素取代的链炔基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是烷氧基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是CO2H，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是CO2R′，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是CONH2，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是CONHR′，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、且R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NH2、R3是OH、R是卤素和R4是H，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是SH2、R3是OH、且R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NHR′、R3是OH、且R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是卤素，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是烷基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是链烯基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是链炔基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是卤素取代的链烯基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是卤素取代的链炔基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是烷氧基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是CO2H，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是OR′，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是NHR′，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中X是CONH2，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R3是F，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R3是OH，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R4是H，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R4是单磷酸酯，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R4是二磷酸酯，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R4是三磷酸酯，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R4是酰基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R4是H且Z是O，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R4是H且Z是CH2，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R是H、R3是F、且R4是酰基，或提供其如本文所述的应用。
在本发明另一实施方案中，活性化合物为通式(I)的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，其中R4是H且R是OR′，或提供其如本文所述的应用。
定义
除非另有所指，本文所用术语“烷基”指饱和直链、支链或环状，伯、仲或叔烃基，包括但不限制于C1-C16烷基，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基以及2，3-二甲基丁基。该烷基可以任选被一个或多个选自下述的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、亚胺、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基(sulfanyl)、亚硫酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼(hydrozine)、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、或者其它不会抑制所述化合物药理活性的任意可变功能基团，根据需要可对其进行保护或不保护，这是本领域技术人员所熟知的，例如参见Greene等人在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wileyand Sons出版社，第二版，1991年中的教导，在此将其引入作为参考。
除非另有所指，本文所用术语“低级烷基”指C1-C4饱和直链、支链，或者适宜的话还有环状(例如环丙基)的烷基，包括被取代和未被取代的形式。
术语“亚烷基”或“链烯基”指直链或支链结构的饱和二价烃基，包括但不限制于具有1-10个碳原子的基团。落入该术语范围之内的基团有亚甲基、1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。本文所公开的这些亚烷基或者其它的二价基团可以任选被一种或多种选自下述的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、羧基衍生物、烷基氨基、叠氮基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、巯基、亚胺、磺酰基、硫基、亚硫酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯或者其它不会抑制所述化合物药理活性的任意可变功能基团，根据需要可对其进行保护或不保护，这是本领域技术人员所熟知的，例如参见Greene等人在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley andSons出版社，第二版，1991年中的教导，在此将其引入作为参考。
除非另有所指，本文所用术语“芳基”指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。该术语包括被取代和未被取代的基团。所述芳基可以被一个或多个选自下述的基团取代：溴、氯、氟、碘、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、磺酸基、磺酸酯、膦酸、磷酸酯或者膦酸酯，根据需要可对其进行保护或不保护，这是本领域技术人员所熟知的，例如参见Greene等人在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons出版社，第二版，1991年中的教导，在此将其引入作为参考。
术语氨基酸包括天然存在和合成的α、β、γ或δ氨基酸，包括但不限制于丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、戊二酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、β-丙氨酸、β-缬氨酸、β-亮氨酸、β-异亮氨酸、β-脯氨酸、β-苯丙氨酸、β-色氨酸、β-蛋氨酸、β-甘氨酸、β-丝氨酸、β-苏氨酸、β-半胱氨酸、β-酪氨酸、β-天冬酰胺、β-谷氨酸、β-天冬氨酸、β-戊二酸、β-赖氨酸、β-精氨酸、以及β-组氨酸。
除非另有所指，本文所用术语“芳基烷基”指通过上述烷基与分子相连接的上述芳基。除非另有所指，本文所用术语“烷芳基”或“烷基芳基”指通过上述芳基与分子相连接的烷基。在这些基团中，烷基如上所述可以任选被取代，芳基可以任选被一个或多个选自下述的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、叠氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚硫酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯或者其它不会抑制所述化合物药理活性的任意可变功能基团，根据需要可对其进行保护或不保护，这是本领域技术人员所熟知的例如参见Greene等人在“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons出版社，第二版，1991年中的教导，在此将其引入作为参考。落入该术语芳基范围之内的基团具体有苯基；萘基；苯甲基；苯乙基；3，4，5-三羟基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二叔丁基-4-羟基苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘甲基；4-氯代苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯甲基等。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。
本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本说明书通篇使用的术语“富含对映异构体的”是用来描述这样一种核苷的，它包括至少大约95％、优选至少96％、更优选至少97％、尤其优选98％、甚至更优选至少大约99％或者更多的该核苷的单一对映异构体。在优选实施方案中，所提供的核苷类似物为富含对映异构体的形式。
本文所用术语“寄主”指在其中可以复制病毒的单细胞或多细胞组织，包括细胞系和动物，优选人。另外，所述寄主还可以携带有部分病毒基因组，该基因组的复制作用或者功能可以被本发明化合物所改变。该术语寄主具体指被感染的细胞、被全部或部分病毒基因组感染的细胞以及动物，特别是灵长类动物(包括黑猩猩)以及人。相对于异常的细胞增殖，术语“寄主”指可以对其中的异常细胞增殖进行模拟的单细胞或多细胞组织。该术语寄主具体指由于自然或者不自然因素(例如分别是基因突变或基因工程原因)而异常增殖的细胞以及动物，特别是灵长类动物(包括黑猩猩)以及人。在本发明大多数应用中寄主是病人。很明显，根据本发明还可以预见其也适用于兽医学上的某些症状(例如牛感染的牛腹泻病毒、猪感染的猪瘟病毒以及绵羊感染的摇羊毛者病病毒)。
本说明书通篇使用的术语“可药用盐或前药”是指化合物的任意可药用形式(例如酯、磷酸酯、酯或相关基团所成的盐)，向患者施用该化合物之后可以提供所述的活性化合物。可药用盐包括那些由可药用无机或有机碱和酸衍生而来的盐。适宜的盐包括那些由碱金属例如钾和钠、碱土金属例如钙和镁衍生而来的盐，其中许多其它的酸是药物领域众所周知的。可药用前药指可以在寄主体内代谢例如水解或氧化而形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物功能基团上具有生物学上不稳定保护基的化合物。前药包括那些可以通过氧化、还原、氨基化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰基化、磷酸化、脱磷酸化而得到活性化合物的化合物。
本发明化合物既具有抗黄病毒科病毒的抗病毒活性，还具有抗异常细胞增殖的抗增殖活性，或者它们可以代谢为具有这些活性的化合物。
立体异构现象和同质多晶现象
本发明化合物具有至少两个手性中心，因而可以以光学活性和外消旋的形式存在并被分离。某些化合物可能存在同质多晶现象。本发明包括具有本文所述有用活性的本发明化合物的外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或者它们的混合物。这些光学活性形式可以通过例如下述方式制备得到：通过重结晶技术将其外消旋形式进行拆解、由其光学活性起始原料进行合成、通过手性合成、使用手性固定相进行色谱分离或者通过酶促拆解。
化合物的光学活性形式可以通过使用本领域已知的任意方法制备得到，包括通过重结晶技术将其外消旋形式进行拆解、由其光学活性起始原料进行合成、进行手性合成或使用手性固定相色谱分离。
得到光学活性材料的方法实例至少包括下述方法。
i)晶体的物理分离法-通过将各对映异构体的粗晶体进行人工分离的技术。如果存在所分离对映异构体的晶体的话，也就是说，这种物质为团状物并且晶体看上去很明显的话，那么就可以使用这种方法；
ii)联合结晶法-通过将各个对映异构体由外消旋体的溶液分别结晶的技术，这种方法只有在当后者为固态团状物才可行；
iii)酶促拆分法-借助于利用对映异构体与酶反应的速率差异将外消旋体部分或者完全分离的技术；
iv)酶促不对称合成法-该合成技术是通过至少有一步使用酶促反应的合成步骤得到对映异构纯或者富含所需对映异构体的合成前体；
v)化学不对称合成法-该合成技术是通过由非手性前体在不对称合成(也就是手性合成)条件下合成得到所需对映异构体，该方法可以使用手性催化剂或者手性助剂实现；
vi)非对映异构体分离法-该技术通过将外消旋化合物与对映异构纯试剂(手性助剂)反应，这样将各对映异构体转化为非对映异构体。将所得到的非对映异构体借助于它们之间更为明显的结构差异，通过色谱法或者结晶法进行分离，之后再除去手性助剂得到所需对映异构体；
vii)第一级和第二级不对称转化法-该方法通过平衡外消旋体和非对映异构体，使由所需对映异构体形成的非对映异构体在溶液中占一定优势，或者通过所需对映异构体的非对映异构体的优先结晶作用破坏这种平衡，这样使得所有的物质最终几乎都被转化成所需对映异构体的结晶型非对映异构体。然后从非对映异构体中分离出所需对映异构体；
viii)动力学拆分法-该方法是指借助于对映异构体与手性、非外消旋试剂或者催化剂在动力学条件下反应的速率不同，而将外消旋体部分或者完全拆分(或者将部分拆分的化合物进一步拆分)；
ix)由非外消旋前体开始的对映异构特异性合成法-从非手性原料得到所需对映异构体的合成技术，在该合成过程中立体化学的完整性没有或者只是略微受到影响；
x)手性液相色谱法-该方法通过在液体流动相中借助于外消旋体的对映异构体与固定相相互作用的程度不同而将其分离(包括通过手性HPLC)。为了获得这种相互作用的差异，固定相可由手性材料制成，或者流动相可含有辅助手性试剂；
xi)手性气相色谱法-该方法通过将外消旋体挥发，然后借助于各对映异构体在气态流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱相互作用的程度不同而将该对映异构体分离；
xii)手性溶剂萃取法-该方法借助于一种对映异构体可以优先溶解于特定的手性溶剂中，从而实现对映异构体的分离；
xiii)透过手性膜转运法-在该方法中将外消旋体与薄膜屏障直接接触。该屏障一般可以分离两种可混溶的流体，其中一种含有所述外消旋体，例如浓度或压力差异而产生的驱动力可以优先透过膜屏障转运。由于膜具有非外消旋手性的特性，这样使得其只允许外消旋体中的一种对映异构体通过，由此而达到分离的目的。
在一实施方案中使用了具有模拟移动床色谱的手性色谱。各种手性固定相可以通过商购得到。
药物组合物
含有通式(I)化合物或其可药用盐或前药的药物组合物可以治疗黄病毒科病毒有效量任选与可药用添加剂、载体或赋形剂结合而制备。该治疗有效量可以因接受治疗的感染类型或症状、其严重程度、所使用治疗方案、所用药剂的药物代谢动力学以及接受治疗的患者情况不同而改变。
在本发明一方面，根据本发明的化合物优选以与可药用载体混合制成制剂。一般来说，优选以静脉给药的形式施用这种药物组合物，但是制剂也可以被制成用于口服给药、非肠道给药、肌内给药、透皮给药、口腔给药、皮下给药、栓剂或者其它给药途径的形式。静脉和肌内制剂优选以无菌盐水的形式给药。本领域任一普通技术人员均可以在本说明书教导之下通过改变配方而制备得到很多适合于特定方式给药的制剂。具体地说，为了使所需化合物更易溶解于水或其它媒介物中，例如可以通过常规的修饰手段(成盐、酯化等)而很方便地达到这个目的。
在某些药物剂型例如口服制剂中，优选化合物的前药形式，特别是本发明化合物的酰化(乙酰化等)和醚衍生物、磷酸酯或者盐形式。本领域任一普通技术人员都知道怎样方便地将本发明化合物进行修饰而得到其前药形式从而加快活性化合物向寄主组织或患者体内靶位进行递送。如果适合的话，医生还可以利用前药形式有利的药物代谢动力学参数将所需化合物递送至寄主组织或患者体内的靶位，从而优化化合物在黄病毒科病毒(包括HCV)感染治疗中所希望达到的效果。
根据本发明，包括在治疗活性制剂中的化合物用量为治疗黄病毒科病毒(包括HCV)感染的有效量。
活性化合物的给药可以采取连续给药(静脉滴注)到分次口服给药(例如Q.I.D.、B.I.D.等)的方式，可以包括口服、局部给药、非肠道给药、肌内给药、静脉内给药、皮下给药、透皮给药(可含有透皮促进剂)、口腔给药以及栓剂给药，以及其它给药途径。肠包衣口服片剂可以用来提高口服给药时化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型取决于所选择药剂的药物代谢动力学以及患者疾病的严重程度。
在第一实施方案中，本发明提供了用于治疗黄病毒科病毒感染，尤其是丙型肝炎病毒感染的方法和组合物，它包括以每天大约以50mg/m2-1300mg/m2的剂量范围施用吉西他滨或其可药用盐或前药或衍生物，持续1、2或者3天，随后中断治疗。在另一实施方案中，对于更严重的黄病毒科病毒感染，以每天大约为50mg/m2-1300mg/m2的剂量范围施用吉西他滨或其盐或其前药或衍生物，持续1-7天(例如1、2、3、4、5、6或7天)，随后中断治疗。
可以对本发明的吉西他滨或者其它活性化合物的日剂量进行调节以使治疗效果达到最佳。剂量范围的非限制性实例为100-1500mg/天，也可以为200-1000mg/天，更优选为300-800mg/天。
如果化合物具有足够的碱性或酸性从而形成稳定的无毒性酸或碱盐，那么施用这种化合物的可药用盐形式是比较适宜的。可药用盐包括那些由可药用无机或有机碱和酸衍生而来的盐。适宜的盐包括那些由碱金属例如钾和钠、碱土金属例如钙和镁衍生而来的盐，其中许多其它的酸是药物领域所众所周知的。特别地，可药用盐的实例有与酸(其形成生理学上稳定的阴离子)形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐以及α-甘油磷酸盐。还可以形成适宜的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、和碳酸盐以及盐酸盐和氢溴酸盐。
为了增强活性、生物利用度、稳定性或者改变核苷其它方面的特性，本文所述的任意一种核苷都可以以其核苷前药的形式施用。很多核苷前药配体是已知的。一般来说，对核苷的单、二或三磷酸酯进行烷基化、酰基化或者其它亲脂性修饰都可以增强核苷的稳定性。可替代磷酸根基团上的一个或多个氢的取代基实例有烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物，包括糖、1，2-二酰基甘油和醇类。R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17中描述了很多这样的取代基。它们中的任何一种均可以与所公开的化合物结合使用从而达到理想的效果。
活性核苷还可以以5′-磷醚类脂物或者5′-醚类脂物的形式提供，这些公开在下述的参考文献中(在此将其引作参考)：Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990，″抑制感染HIV-1产生并诱导缺陷型病毒形成的新的与膜相互作用的醚脂类似物″(Novel membrane-interactive ether lipidanalogs that inhibit infectious HIV-1 production and inducedefective virus formation)AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6：491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi和E.J.Modest.1991，″具有抗HIV活性的新的醚脂核苷络合物的合成及评价″(Synthesisand evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates foranti-HIVactivity)J.Med.Chem.34：1408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.vanWijk和H.van den Bosch.1992，″二肉豆蔻酰基甘油3′-脱氧胸苷二磷酸酯，3’-脱氧胸苷的脂质前药大大增加人免疫缺陷病毒1型在CEM和HT4-6C细胞中复制的抑制作用″(Greatly enhancedinhibition of human immunodeficiency virus type 1 replicationin CEM and HT4-6C cells by 3′-deoxythymidine diphosphatedimyristoylglycerol，a lipid prodrug of 3’-deoxythymidine)Antimicrob.Agents Chemother.36：2025-2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van den Bosch和D.D.Richman，1990，″叠氮基胸苷及其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗反转录病毒活性″(Synthesis and antiretroviral activity ofphospholipid analogs of azidothymidine and otherantiviralnucleosides)，J.Biol.Chem.265：61127。
诸多美国专利都公开了适宜的可共价连接到核苷上优选在其5′-OH位上的亲脂性取代基或者亲脂性合成方法，其非限制性实例包括：美国专利5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等人)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等人；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等人)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等人)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等人)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等人)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等人)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等人)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等人)；以及5,554,728(1996年9月10日，Basava等人)，上述所有文献在此引入作为参考。公开了可连接到本发明核苷上的亲脂性取代基或者亲脂性合成方法的外国专利申请包括WO 89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO96/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4以及WO 91/19721。
为了制备本发明的药物组合物，治疗有效量的一种或多种本发明化合物优选与可药用载体按照常规的药物混合方法制备得到一定的剂量。载体可以采取多种形式，这取决于为了给药所需的制剂形式，例如静脉内给药或者非肠道给药。在制备口服剂型形式的药物组合物中，可以使用任意的常用药物介质。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，可以使用适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂例如散剂、片剂、胶囊剂，以及固体制剂例如栓剂，可以使用适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖载体例如葡萄糖、甘露糖、乳糖以及相关载体、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要的话，片剂和胶囊剂可以肠包衣以通过常规技术达到持续释药。使用这些剂型可以显著影响化合物在患者体内的生物利用度。
对于非肠道制剂，载体通常包括灭菌水或氯化钠水溶液，尽管还可以包括其它的成分(包括那些有助于分散的成分)。如果使用灭菌水并保持无菌的话，组合物和载体也必须灭菌。如果使用适宜的液体载体、悬浮剂等，还可以制备得到注射用混悬剂。
按照常规方法还可以制备得到脂质体混悬剂(含有靶向定位于病毒抗原的脂质体)，进而制备得到可药用载体。它适合用于递送游离核苷、酰基核苷或者本发明核苷化合物的磷酸酯形式的前药。
另外，本发明化合物可以与一种或多种含有其它化合物的抗病毒、抗HIV、抗HBV、抗HCV或抗疱疹剂或干扰素、抗癌剂或者抗菌剂联合或者交替施用。优选的化合物包括干扰素-α、利巴韦林。根据本发明的某些化合物可以有效地通过降低其它化合物代谢、分解代谢或者失活作用而用于增强本发明某些药剂的生物活性，为了达到上述效果，它们可以联合给药。
在另一实施方案中，提供了一种用于治疗或预防哺乳动物患有与病毒相关疾病的方法，它包括向哺乳动物施用治疗有效量的吉西他滨或其可药用盐或前药，如本文所述，它们可以任选与一种或多种其它抗病毒有效剂进行联用或交替施用，或者任选混合在可药用载体或稀释剂中。在优选实施方案中，所述哺乳动物是人。
具体地说，本发明包括治疗或预防以及用于治疗或预防病毒性感染的方法，所述感染包括肝病毒属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或者黄病毒属(登革病毒、日本脑炎病毒组(包括西尼罗河病毒)、以及黄热病病毒)的所有成员。
在接下来的内容中对本发明进行进一步描述。本文所列举的实施例用来帮助理解本发明。这部分内容并不是用来而且也不应该被理解为将本发明以任意的方式限制在其后的权利要求书范围之内。
用于治疗黄病毒科病毒感染的疗法
已经认识到，在用抗病毒药物延长治疗一段实践以后会出现病毒的抗药性变异体。最普遍的抗药性是由于病毒复制周期中编码酶的基因发生突变所致，最典型的情况就是HCV这种RNA-依赖型-RNA聚合酶。已经证实，通过将所述化合物与第二种和可能的第三种抗病毒化合物联用或者交替施用，可以延长、增加或者恢复药物抗病毒感染的效力，所述第二种或第三种抗病毒化合物诱导与基本药物引起的突变不同的突变。或者，通过此类联用或交替治疗，可以改变所述药物的药代动力学、生物分布或者其它参数。一般来说，相对于交替治疗，一般优选联合治疗，这是因为联合治疗对病毒可以同时产生多重协迫作用。
已经证实对于黄病毒科病毒、尤其是丙型肝炎病毒具有活性，从而可以与吉西他滨或其盐或前药或衍生物进行联合或交替施用的药剂实例如下面编号各段内容所述。
(1)干扰素和/或利巴韦林。
(2)底物基NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人，抗病毒的肽衍生物，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人，Antiviral Chemistryand Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等人，Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents，德国专利公开DE 19914474；Tung等人.Inhibitors of serineproteases，particularly hepatitis C virus NS3 protease，PCTWO 98/17679)，包括α-酮基酰胺和肼基脲，以及以亲电子试剂例如硼酸或磷酸酯封端的抑制剂(Llinas-Brunet等人，Hepatitis Cinhibitor peptide analogues，PCT WO 99/07734)。
(3)非底物基抑制剂例如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1997，238，643-647；Sudo K.等人.AntiviralChemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺位置上被14碳链取代，而后者具有对苯氧基苯基。
(4)噻唑烷衍生物，在采用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中显示相关的抑制作用(Sudo K.等人，AntiviralResearch，1996，32，9-18)，特别是化合物RD-1-6250(该化合物具有被长烷基链取代的稠合的肉桂酰基)、RD4 6205以及RD4 6193。
(5)由Kakiuchi N.等人(J EBS Letters 421，217-220)；Takeshita N.等人(Analytical Biochemistry，1997，247，242-246)鉴定的噻唑烷和N-苯甲酰苯胺。
(6)在SDS-PAGE和射线自显迹法测定中显示具有抗蛋白酶活性的菲醌(phenan-threnequinone)，其可从链霉菌属(Streptomyces sp.)的发酵培养物中分离，Sch 68631(Chu M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232A)，和Sch 351633，在闪烁近似测定中证明其具有抗蛋白酶活性，可从灰黄青霉(Penicillium griscofuluum)的发酵培养物中分离(Chu M.等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 9，1949-1952)。
(7)分离自水蛭的大分子elgin c基选择性NS3抑制剂(Qasim M.A.等人，Biochemistry，1997，36，1598-1607)。
(8)解旋酶抑制剂(Diana G.D.等人，Compounds，compositionsand methods for treatment of hepatitis C，美国专利5,633,358；Diana G.D.等人，Piperidine derivatives，pharmaceuticalcompositions thereof and their use in the treatment ofhepatitis C，PCT WO 97/36554)。
(9)聚合酶抑制剂，例如核苷酸类似物、胶毒霉素(gliotoxin)(Ferrari R等人.Journal of Virology，1999，73，1649-1654)、以及天然产物浅蓝菌素(Lohmann V等人，Virology，1998，249，108-118)。
(10)与病毒的5′端非-编码区(NCR)延伸的序列互补的反义硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等人，Hepatology，1995，22，707-717)，或者具有NCR 3′端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核心编码区的核苷酸371-388(Alt M.等人，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等人，Journal of CellularPhysiology，1999，181，251-257)。
(11)依赖于IRES翻译的抑制剂(Ikeda N等人，Agent for theprevention and treatment of hepatitis C，日本专利JP-08268890；Kai Y.等人.Prevention and treatment of viral diseases，日本专利JP-10101591)。
(12)核酸酶抗性核酶(Maccjak，D.J.等人，Hepatology 1999，30，摘要995)。
(13)已经开发用于治疗黄病毒感染的核苷类似物。
(14)Idenix Pharmaceuticals公司在国际公开WO 01/90121(2001年5月23日申请)和WO01/92282(2001年5月26日申请)中公开的支化核苷及其在治疗HCV和黄病毒以及瘟病毒中的应用。该文献中公开了用于治疗人类和其它寄主动物丙型肝炎病毒感染(和黄病毒以及瘟病毒)的方法，它包括施用治疗有效量的生理活性1′，2′，3′或4′-支化β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药，任选单独施用或者联合施用，任选在可药用载体中。
(15)Indenix Pharmaceuticals公司在WO01/96353(2001年6月15日申请)中公开的2′-脱氧-β-L-核苷的3′-位前药用于治疗HBV。美国专利4,957,924(Beauchamp)公开了阿昔洛韦的各种具有治疗活性的酯。
(16)其它公开了使用核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的专利申请包括：PCT/CA00/01316(WO01/32153；2000年11月3日申请)以及由BioChem Pharma，Inc.(现在为Shire Biochem，Inc.)申请的PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日申请)；PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日申请)以及由Merck&Co.，Inc.申请的PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日申请)，由Roche申请的PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公开)，以及PCT公开WO01/79246(2001年4月13日申请)和Pharmasset的WO 02/32920(2001年10月18日申请)。
(17)其它各类化合物，包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人的美国专利6,034,134)、烷基脂质(Chojkier等人的美国专利5,922,757)、维生素E和其抗氧化剂(Chojkier等人的美国专利5,922,757)、角鲨烯、金刚烷胺、胆酸(Ozeki等人的美国专利5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人的美国专利5,830,905)、苯二甲酰胺(Diana等人的美国专利5,633,388)、多腺苷酸衍生物(Wang等人的美国专利5,496,546)、2′，3′-二脱氧肌苷(Yarchoan等人的美国专利5,026,687)、以及苯并咪唑(Colacino等人的美国专利5,891,874)。
(18)目前在临床中开发用于治疗丙型肝炎病毒的其它化合物，包括：Schering-Plough的白介素-10、Interneuron的IP-501、Vertex的Merimebodib VX-497、Endo Labs Solvay的金刚烷胺(Symmetrel)、RPI的HEPTAZYME、Idun Pharma.的IDN-6556、XTL.的XTL-002、Chiron的HCV/MF59、NABI的CIVACIR、ICN的LEVOVIRIN、ICN的VIRAMIDINE、Sci Clone的ZADAXIN(胸腺素α-1)、Maxim的CEPLENE(组胺二盐酸盐)、Vertex/Eli Lilly的VX950/LY570310、Isis Pharmaceutical/Elan的ISIS 14803、IdunPharmaceuticals，Inc.的IDN-6556、以及AKROS Pharma的JTK 003。
(19)Emory University和University of Georgia ResearchFoundation的美国专利6,348,587公开的2′-氟核苷治疗HIV、乙型肝炎、丙型肝炎以及异常细胞增殖的应用。
合成方案
对于嘧啶核苷，起始原料是尿苷衍生物(1，流程图1)，将其转化成2，2′-酐衍生物(2)之后用HF在无水二噁烷中处理(Codington等人，J.Org.Chem.，1964，29，558)。所得到相应的2′-氟-2′-脱氧尿苷衍生物(3)的产率为40-50％。可以通过各种方法对3上面的4位进行修饰。由3利用熟知方法经过硫杂化或者氯化可以很容易制备得到2′-氟-2′-脱氧胞苷衍生物(4，R＝R′＝R″＝H)。
Figure A0380838500461
流程图1.2′-氟-2′-脱氧-尿苷和胞苷衍生物的合成。
由L-尿苷开始，可以制备得到D-系列中合成的所有L-核苷配对物。
gem-二氟核苷可以通过钠盐方法使2，2-二氟-1-O-乙酰基-3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖-2-甙(8，流程图2)与各种甲硅烷基化的嘧啶碱或者嘌呤进行缩合而得到。由2，3-O-亚异丙基-D-甘油醛(5)和溴代二氟代乙酸乙酯(6)通过Reformatzky反应可以很容易制备得到糖，然后用酸作用除去保护基得到内酯7。苯甲酰化7从而将该内酯通过DIBAL还原转化成乳醇，然后乙酰化得到8。
流程图2.用于核苷合成的2，2-二氟-糖合成的制备。
实施例
下面的实施例有助于进一步理解本发明的方法。这些实施例仅仅出于示例性说明的目的，并不意味着对本发明的范围构成限制。只要没有脱离本发明方法的大致范围，那些所述的具体溶剂、试剂或者反应条件均可用与其等价、类似或者适宜的溶剂、试剂或者反应条件替换。
实施例1
候选化合物对于黄病毒科病毒——Huh7细胞中的HCV复制子系统的抗病毒试验。携带有HCV复制子的Huh7细胞可以在含有10％牛胎血清、1X非基本氨基酸、Pen-Strep-Glu(分别为100单位/升、100微克/升以及2.92mg/升)和500-1000微克/毫升G418的DMEM介质(高浓度葡萄糖，无丙酮酸酯)中培养。抗病毒筛选试验可以按照下述方式在上述相同介质(无G418)中完成：为了保持细胞处于对数生长期，在96-孔盘中以低浓度接种，例如每孔1000个细胞。接种细胞之后直接加入测试化合物，然后在37℃的培养箱孵化3-7天。然后除去介质，准备这些细胞以进行总核酸萃取(包括复制子RNA和寄主RNA)。复制子RNA可以根据Q-RT-PCR方法放大并相应定量。在量化复制子RNA过程中所观察到的差别就是反映测试化合物抗病毒效力的一种方式。在描述阴性对照和非活性化合物的典型试验中产生了相对量的复制子。这可能归因于在两组试验中所测量的HCV RT-PCR阈值周期彼此相近。在上述试验中，表示化合物抗病毒效力的一种方式就是用阴性对照方案的平均阈值RT-PCR周期与测试化合物的阈值RT-PCR周期相减。所得值称作ΔCt(或者DCt)。ΔCt为3.3相当于复制子的生成减少1个对数(等于EC90)。降低HCV复制子RNA水平超过2□Ct值(复制子RNA降低75％)的化合物为抗病毒治疗的候选化合物。这类候选化合物具有通式(I)的结构。至于阳性对照，可以使用重组干扰素α-2a(Roferon-A，Hoffmann-Roche，New Jersey，USA)作为阳性对照。
然而，该HCVΔCt值并不包括针对复制子编码的病毒RNA-依赖型RNA聚合酶的任何特异性参数。在一典型方案中，化合物既可以降低寄主RNA聚合酶活性，又可以降低复制子-编码的聚合酶活性。因此，对rRNA(或者任何其它寄主RNA聚合酶I产物)或β-肌动蛋白mRNA(或者任何其它的寄主RNA聚合酶II)进行量化并与无药空白对照方案的RNA水平相比较，可以相对地评价测试化合物对于寄主RNA聚合酶的效力。
同时利用HCVΔCt数据和rRNAΔCt，可以引入特异性参数。HCVΔCt和rRNAΔCt各自减去ΔCt值得到该参数。这样得到ΔΔCt(或者DDCt)；值大于0表示对复制子编码聚合酶的抑制效果更强，ΔCt值小于0表示寄主rRNA水平比复制子水平更容易受影响。总的原则是，ΔCt值大于2时被认为相对于无药空白治疗对照方案具有显著的区别，进而认为其具有明显的抗病毒活性。然而，ΔCt值小于2但显示出一定的分子细胞毒性数据(rRNAΔCT在0和2之间)的化合物也属于可能的活性化合物。
在另一具体方案中，化合物可以降低寄主RNA聚合酶活性而不是寄主DNA聚合酶活性。因此，对rDNA或β-肌动蛋白DNA(或者任何其它的寄主DNA碎片)进行量化并与无药空白对照方案相比较，可以相对地评价测试化合物对于细胞DNA聚合酶的抑制效果。
同时利用HCV□Ct数据和rDNA□Ct，可以引入特异性参数。由HCV□Ct和rDNA□Ct各自减去□Ct值得到该参数。这样得到ΔΔCt；值大于0表示对复制子编码聚合酶的抑制效果更强，ΔΔCt值小于0表示寄主rDNA水平比复制子水平更容易受影响。总的规则是，ΔΔCt值大于2被认为相对于无药空白治疗对照方案具有显著的区别，因此是进一步进行评价的目标化合物。然而，ΔΔCt值小于2但有一定分子细胞毒性(rDNAΔCT在0和2之间)的化合物也是比较理想的。
那些可以导致HCV复制子RNA水平特异性降低同时一定程度降低细胞RNA和/或DNA水平的化合物就是用于抗病毒治疗的候选化合物。对具有通式(I)结构的候选化合物降低黄病毒科病毒RNA(包括HCV)的比容量进行评价，从而测试出强效的化合物。
诸多研究表明，对于以干扰素α为主的治疗而言，HCV基因1a和1b型比非基因1型具有更高的耐受性。由于这个原因，一些医生可能会对感染有病毒基因1a或1b型的患者开出治疗持续时间比较长的处方。因此，在一实施方案中，向感染有HCV 1a或1b的患者施用降低病毒负荷有效剂量的吉西他滨。因此，在本发明一实施方案中，向携带有HCV基因1a或1b型的寄主只施用吉西他滨而不联合施用干扰素α。在另一实施方案中，向携带有HCV基因1a或1b型的寄主联合施用吉西他滨和干扰素α。
实施例2：吉西他滨(dFdC)的抗病毒活性
将吉西他滨溶解于DMSO中，然后加入至携带有自身-复制HCV RNA的Huh7细胞的细胞模型体系的培养介质中，最终浓度为0.1-50dM。在此试验中，表示化合物抗病毒效力的方式就是用阴性对照的平均阈值RT-PCR周期与测试化合物的逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)周期阈值相减。所得值称作ΔCt(或者DCt)。同时利用HCVΔCt数据和rRNAΔCt，可以引入特异性参数。由HCVΔCt和rRNAΔCt各自减去ΔCt值得到该参数。这样得到ΔΔCt(或者ddCt)。孵化4天后导致复制子HCV RNA降低，其降低程度受剂量影响(图2)。由于3.3Ct值相当于复制子RNA降低1个对数，因此EC90值达到70nM左右。对细胞DNA水平(核糖体DNA)或者细胞RNA水平(核糖体RNA)降低进行进一步分析得到dCt，其表示该化合物对寄主DNA和RNA聚合酶的抑制能力。基于这些计算结果，在携带有自身-复制HCV RNA的Huh7细胞的细胞模型体系中，浓度低于IC50(0.240μM)的吉西他滨显著地降低了HCV RNA水平(EC50＝0.040μM)。有趣的是，惰性代谢物dFdU(7.0μM)在HCV复制子体系中也表现出与dFdC相似的活性[dCT HCV＝6.39，dCt rRNA＝1.96，以及ddCt：4.42；(EC50和IC50数据没有得到)]。
实施例3：对人进行单一治疗后的吉西他滨抗病毒活性
在1000分钟内向患有多病灶HCC、硬化以及感染有HCV缺血性肝炎的男性患者同时施用1200mg盐酸吉西他滨和奥沙利铂。观察到其耐受性可以接受，因此第二天患者再次施用了大约700mg的吉西他滨。在第二次给药之前的基线病毒负荷为6.49个对数拷贝/mL。第二次滴注在滴注700mg之后由于心脏问题停止继续滴注吉西他滨。第二次给药后8小时测得的HCV RNA为4.04个对数拷贝/mL，这表明在8小时内降低了大约2.5个对数。

Claims (119)

1.用于治疗感染丙型肝炎病毒的患者的方法，该方法包括按照下述方式施用吉西他滨或其可药用盐或前药：
(i)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(ii)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗。
2.权利要求1的方法，其中吉西他滨或其盐或前药以每天200-1000mg/m2的用量施用。
3.权利要求1的方法，其中吉西他滨以每天300-800mg/m2的用量施用。
4.权利要求1的方法，其中给药方案为每天1次，给药1天。
5.权利要求1的方法，其中给药方案为每天1次，给药2天。
6.权利要求1的方法，其中给药方案为每天1次，给药3天。
7.权利要求1的方法，其中给药方案为每天1次，给药4天。
8.权利要求1的方法，其中给药方案为每天1次，给药5天。
9.权利要求1的方法，其中给药方案为每天1次，给药6天。
10.权利要求1的方法，其中给药方案为每天1次，给药7天。
11.权利要求1的方法，其中给药是以静脉内方式施用的。
12.权利要求1的方法，其中治疗至少中断2天。
13.权利要求1的方法，其中治疗至少中断3天。
14.权利要求1的方法，其中治疗至少中断1周。
15.权利要求1的方法，其中治疗至少中断2周。
16.权利要求1的方法，其中治疗至少中断3周。
17.权利要求1的方法，其中治疗至少中断1个月。
18.用于治疗感染黄病毒科病毒的患者的方法，该方法包括按照下述方式施用吉西他滨或其可药用盐或前药：
(iii)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(iv)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗。
19.权利要求18的方法，其中吉西他滨或其盐或前药以每天200-1000mg/m2的用量施用。
20.权利要求18的方法，其中吉西他滨以每天300-800mg/m2的用量施用。
21.权利要求18的方法，其中给药方案为每天1次，给药1天。
22.权利要求18的方法，其中给药方案为每天1次，给药2天。
23.权利要求18的方法，其中给药方案为每天1次，给药3天。
24.权利要求18的方法，其中给药方案为每天1次，给药4天。
25.权利要求18的方法，其中给药方案为每天1次，给药5天。
26.权利要求18的方法，其中给药方案为每天1次，给药6天。
27.权利要求18的方法，其中给药方案为每天1次，给药7天。
28.权利要求18的方法，其中给药是以静脉内方式施用的。
29.权利要求18的方法，其中治疗至少中断2天。
30.权利要求18的方法，其中治疗至少中断3天。
31.权利要求18的方法，其中治疗至少中断1周。
32.权利要求18的方法，其中治疗至少中断2周。
33.权利要求18的方法，其中治疗至少中断3周。
34.权利要求18的方法，其中治疗至少中断1个月。
35.用于治疗黄病毒科病毒的方法，该方法包括将抗病毒有效量的下述结构的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药按照下述方式与一种或多种其它的抗病毒活性药剂联合施用：
(i)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(ii)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗，用量在50-1300mg/m2之间，
Figure A038083850003C1
其中：
R是H，卤素(F、Cl、Br、I)，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2，C1-C6低级烷基，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C1-C6低级烷基例如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级链烯基例如CH＝CH2，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C2-C6低级链烯基例如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级链炔基例如C≡CH，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C2-C6低级链炔基，C1-C6低级烷氧基例如CH2OH和CH2CH2OH，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R′；
X独立是H、卤素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3；
各R′独立为氢、C1-C6低级烷基或者C1-C6低级环烷基；
Z是O、S或CH2；和
R3是F或OH。
36.权利要求35的方法，其中X是NH2，Z是O，R3是OH，且R是H。
37.权利要求35的方法，其中吉西他滨或其盐或前药以每天200-1000mg/m2的用量施用。
38.权利要求35的方法，其中吉西他滨以每天300-800mg/m2的用量施用。
39.权利要求35的方法，其中给药方案为每天1次，给药1天。
40.权利要求35的方法，其中给药方案为每天1次，给药2天。
41.权利要求35的方法，其中给药方案为每天1次，给药3天。
42.权利要求35的方法，其中给药方案为每天1次，给药4天。
43.权利要求35的方法，其中给药方案为每天1次，给药5天。
44.权利要求35的方法，其中给药方案为每天1次，给药6天。
45.权利要求35的方法，其中给药方案为每天1次，给药7天。
46.权利要求35的方法，其中给药是以静脉内方式施用的。
47.权利要求35的方法，其中治疗至少中断2天。
48.权利要求35的方法，其中治疗至少中断3天。
49.权利要求35的方法，其中治疗至少中断1周。
50.权利要求35的方法，其中治疗至少中断2周。
51.权利要求35的方法，其中治疗至少中断3周。
52.权利要求35的方法，其中治疗至少中断1个月。
53.权利要求35的方法，其中黄病毒科病毒是丙型肝炎病毒。
54.权利要求18或35的方法，其中黄病毒科病毒是西尼罗河病毒。
55.权利要求18或35的方法，其中黄病毒科病毒是登革病毒。
56.权利要求18或35的方法，其中黄病毒科病毒是牛病毒性腹泻病毒。
57.权利要求18或35的方法，其中黄病毒科病毒是摇羊毛者病病毒。
58.权利要求18或35的方法，其中黄病毒科病毒是黄热病病毒。
59.吉西他滨或其可药用盐或前药在治疗感染丙型肝炎病毒患者中的应用，其中吉西他滨或其可药用盐或前药按下述方式施用：
(v)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(vi)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗。
60.权利要求59的应用，其中吉西他滨或其盐或前药以每天200-1000mg/m2的用量施用。
61.权利要求59的应用，其中吉西他滨以每天300-800mg/m2的用量施用。
62.权利要求59的应用，其中给药方案为每天1次，给药1天。
63.权利要求59的应用，其中给药方案为每天1次，给药2天。
64.权利要求59的应用，其中给药方案为每天1次，给药3天。
65.权利要求59的应用，其中给药方案为每天1次，给药4天。
66.权利要求59的应用，其中给药方案为每天1次，给药5天。
67.权利要求59的应用，其中给药方案为每天1次，给药6天。
68.权利要求59的应用，其中给药方案为每天1次，给药7天。
69.权利要求59的应用，其中给药是以静脉内方式施用的。
70.权利要求59的方法，其中治疗至少中断2天。
71.权利要求59的方法，其中治疗至少中断3天。
72.权利要求59的方法，其中治疗至少中断1周。
73.权利要求59的方法，其中治疗至少中断2周。
74.权利要求59的方法，其中治疗至少中断3周。
75.权利要求59的方法，其中治疗至少中断1个月。
76.吉西他滨或其可药用盐或前药在治疗黄病毒科病毒感染患者中的应用，其中吉西他滨或其可药用盐或前药按下述方式施用：
(vii)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(viii)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗。
77.权利要求76的方法，其中吉西他滨或其盐或前药以每天200-1000mg/m2的用量施用。
78.权利要求76的方法，其中吉西他滨以每天300-800mg/m2的用量施用。
79.权利要求76的方法，其中给药方案为每天1次，给药1天。
80.权利要求76的方法，其中给药方案为每天1次，给药2天。
81.权利要求76的方法，其中给药方案为每天1次，给药3天。
82.权利要求76的方法，其中给药方案为每天1次，给药4天。
83.权利要求76的方法，其中给药方案为每天1次，给药5天。
84.权利要求76的方法，其中给药方案为每天1次，给药6天。
85.权利要求76的方法，其中给药方案为每天1次，给药7天。
86.权利要求76的方法，其中给药是以静脉内方式施用的。
87.权利要求76的方法，其中治疗至少中断2天。
88.权利要求76的方法，其中治疗至少中断3天。
89.权利要求76的方法，其中治疗至少中断1周。
90.权利要求76的方法，其中治疗至少中断2周。
91.权利要求76的方法，其中治疗至少中断3周。
92.权利要求76的方法，其中治疗至少中断1个月。
93.抗病毒有效量的具有下述结构的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药按照下述方式与一种或多种其它抗病毒活性药剂联合在治疗黄病毒科病毒中的应用：
(i)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(ii)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗，用量在50-1300mg/m2之间，
其中：
R是H，卤素(F、Cl、Br、I)，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2，C1-C6低级烷基，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C1-C6低级烷基例如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级链烯基例如CH＝CH2，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C2-C6低级链烯基例如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级链炔基例如C≡CH，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C2-C6低级链炔基，C1-C6低级烷氧基例如CH2OH和CH2CH2OH，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R′；
X独立是H、卤素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3；
各R′独立为氢、C1-C6低级烷基或者C1-C6低级环烷基；
Z是O、S或CH2；和
R3是F或OH。
94.权利要求93的应用，其中X是NH2，Z是O，R3是OH，且R是H。
95.权利要求93的应用，其中吉西他滨或其盐或前药以每天200-1000mg/m2的用量施用。
96.权利要求93的应用，其中吉西他滨以每天300-800mg/m2的用量施用。
97.权利要求93的应用，其中给药方案为每天1次，给药1天。
98.权利要求93的应用，其中给药方案为每天1次，给药2天。
99.权利要求93的应用，其中给药方案为每天1次，给药3天。
100.权利要求93的应用，其中给药方案为每天1次，给药4天。
101.权利要求93的应用，其中给药方案为每天1次，给药5天。
102.权利要求93的应用，其中给药方案为每天1次，给药6天。
103.权利要求93的应用，其中给药方案为每天1次，给药7天。
104.权利要求93的应用，其中给药是以静脉内方式施用的。
105.权利要求93的应用，其中治疗至少中断2天。
106.权利要求93的应用，其中治疗至少中断3天。
107.权利要求93的应用，其中治疗至少中断1周。
108.权利要求93的应用，其中治疗至少中断2周。
109.权利要求93的应用，其中治疗至少中断3周。
110.权利要求93的应用，其中治疗至少中断1个月。
111.权利要求93的应用，其中黄病毒科病毒是丙型肝炎病毒。
112.权利要求76或93的应用，其中黄病毒科病毒是西尼罗河病毒。
113.权利要求76或93的应用，其中黄病毒科病毒是登革病毒。
114.权利要求76或93的应用，其中黄病毒科病毒是牛病毒性腹泻病毒。
115.权利要求76或93的方法，其中黄病毒科病毒是摇羊毛者病病毒。
116.权利要求76或93的方法，其中黄病毒科病毒是黄热病病毒。
117.吉西他滨或其可药用盐或前药按照下述方式在制造用于治疗黄病毒科病毒感染患者的药物中的应用：
(ix)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(x)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗。
118.吉西他滨或其可药用盐或前药按照下述方式在制造用于治疗黄病毒科病毒感染患者的药物中的应用：
(xi)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(xii)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗。
119.抗病毒有效量的具有下述结构的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药按照下述方式与一种或多种其它的抗病毒活性药剂联合在制造治疗黄病毒科病毒的药物中的应用：
(i)用量为50-1300mg/m2寄主表面积，
(ii)给药方案为连续1、2、3、4、5、6或7天每天给药，随后中断治疗，用量在50-1300mg/m2之间，
其中：
R是H，卤素(F、Cl、Br、I)，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2，C1-C6低级烷基，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C1-C6低级烷基例如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级链烯基例如CH＝CH2，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C2-C6低级链烯基例如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级链炔基例如C≡CH，卤素(F、Cl、Br、I)取代的C2-C6低级链炔基，C1-C6低级烷氧基例如CH2OH和CH2CH2OH，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R′；
X独立是H、卤素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3；
各R′独立为氢、C1-C6低级烷基或者C1-C6低级环烷基；
Z是O、S或CH2；和
R3是F或OH。
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