CN1653069A - 抗丙型肝炎吡喃并吲哚衍生物的r－对映体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及右式化合物和药物组合物，其中R1、R2、R3－R12取代基和Y是如说明书所述的。

Description

抗丙型肝炎吡喃并吲哚衍生物的R-对映体
                        发明背景
发明领域
本发明涉及含有吡喃并吲哚(pyranoindole)衍生物立体异构体的药物组合物和它们的制备方法。
相关背景技术
丙型肝炎是一种常见的病毒感染，能够引起慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。丙型肝炎病毒(HCV)感染在至少85％病例中引起慢性肝炎，是肝移植的主导原因，在美国每年导致至少10,000例死亡(Hepatology，1997，26(Suppl.1)，2S-10S)。
丙型肝炎病毒是黄病毒科成员，HCV的基因组是正义单链线性RNA(Hepatology，1997，26(Suppl.1)，11S-14S)。HCV显示广泛的遗传异质性；已经鉴别了至少6种基因型和超过50种亚型。
还没有有效的疫苗预防HCV感染。目前唯一可用的疗法是用干扰素-α(INF-α)或者INF-α与核苷类似物利巴韦林的联合疗法治疗(Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1997，8，281-301)。不过，经过治疗的患者只有约40％形成持续的响应，因此需要更有效的抗HCV治疗剂。
HCV基因组含有大量非结构蛋白质：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(J.General Virology，2000，81，1631-1648)。NS5B是RNA-依赖型RNA聚合酶，它是病毒复制所必需的，因此，NS5B的抑制是开发治疗剂的恰当目标。
下列美国专利公开了吡喃并吲哚衍生物，这些化合物据称具有抗抑郁和抗溃疡活性：3,880,853(4/29/75)、4,118,394(10/3/78)。美国专利4,179,503(12/18/79)公开了吡喃并吲哚，据称具有利尿活性。下列美国专利公开了吡喃并吲哚衍生物，这些化合物据称具有抗炎、止痛、抗细菌和抗真菌活性：3,843,681(10/22/74)、3,939,178(2/17/76)、3,974,179(8/10/76)、4,070,371(1/24/78)、4,076,831(2/28/78)。下列美国专利公开了吡喃并吲哚衍生物，这些化合物据称具有抗炎和止痛活性：4,670,462(6/2/87)、4,686,213(8/11/87)、4,785,015(11/15/88)、4,810,699(3/7/89)、4,822,781(4/18/89)、4,960,902(10/2/90)。美国专利5,776,967(7/7/98)和美国专利5,830,911(11/3/98)公开了吡喃并吲哚衍生物，这些化合物据说抑制环加氧酶-2，可用于治疗关节炎症、结肠直肠癌和阿尔茨海默氏病。
而且，下列美国专利公开了制备吡喃并吲哚衍生物的方法：4,012,417(3/15/77)、4,036,842(7/19/77)、4,585,877(4/29/86)、4,822,893(4/18/89)。下列美国专利公开了外消旋吡喃并吲哚衍生物的拆分方法：4,501,899(2/26/85)、4,515,961(5/7/85)、4,520,203(5/28/85)、4,544,757(10/1/85)。
化合物的其它例子描述在2002年5月21日提交的美国临时专利申请No.60/382,148中，其全文结合在此作为参考。
发明概述
本发明涉及包含吡喃并吲哚衍生物立体异构体的药物组合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在丙型肝炎病毒感染治疗中的用途。
按照本发明，提供包含由式(A)代表的化合物的药物组合物：
其中：
R1是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基或者7至12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；
R2是H、1至12个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基、2至12个碳原子的烷氧基烷基、7至12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、1至8个碳原子的氰基烷基、2至16个碳原子的烷硫基烷基、4至24个碳原子的环烷基烷基、取代或未取代的芳基或者杂芳基；
R3-R6独立地是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、取代或未取代的芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2至7个碳原子的炔基，或者R5和R6与它们所连接的环碳原子一起构成羰基；
R7-R10独立地是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2至7个碳原子的炔基、苯基炔基、1至8个碳原子的烷氧基、7至12个碳原子的芳基烷氧基、1至8个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1至7个碳原子的酰基、COOH、COO-烷基、CONR11R12、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1至8个碳原子的烷基亚磺酰基、1至6个碳原子的烷基磺酰基、吡咯烷基或者噻唑烷基；
R11-R12独立地是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
Y是一条键、CH2、CH2CH2、芳基，或者R2和Y与它们所连接的环碳原子一起可以另外构成3至8个碳原子的螺环环烷基；或者
其晶体形式或药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
在本发明的一种实施方式中，药物组合物包含：(R)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基乙酸；(R)-5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基乙酸；(R)-5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基乙酸；或(R)-5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基乙酸。
出于本发明的目的，术语“烷基”包括直链和支链烷基部分，优选为1至8个碳原子。术语“链烯基”表示含有一条双键的脂族烃基团，包括2至7个碳原子的直链和支链链烯基部分。这类链烯基部分可以存在E或Z构型；本发明化合物包括这两种构型。术语“炔基”包括含有2至7个碳原子并且具有至少一条叁键的直链和支链部分。术语“环烷基”表示具有3至12个碳原子的脂环族烃基，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基或者金刚烷基。
出于本发明的目的，术语“芳基”被定义为芳族烃部分，可以是取代的或未取代的。芳基可以选自但不限于：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯、蒽基、四氢萘基、菲基(phenanthryl)、芴基、2，3-二氢化茚基、亚联苯基、苊基、1，2-亚二氢苊基或者phenanthrenyl。在一种实施方式中，取代的芳基可以可选地被取代基单-、二-、三-或四-取代，取代基选自但不限于由下列基团组成的组：烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2N(烷基)2、-CO2H、-CO2NH2、-CO2NH烷基和-CO2N(烷基)2。芳基和杂芳基所优选的取代基包括：烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
出于本发明的目的，术语“杂芳基”被定义为芳族杂环的环系(单环或二环的)，其中杂芳基部分是含有1至4个选自S、N和O的杂原子的五或六元环，包括但不限于：(1)呋喃、噻吩、吲哚、吖吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉、吡咯烷基；(2)二环芳族杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或吡地嗪环(pyridizine)是：(i)与具有一个氮原子的6-元芳族(不饱和)杂环稠合；(ii)与具有两个氮原子的5-或6-元芳族(不饱和)杂环稠合；(iii)与具有一个氮原子以及一个氧或一个硫原子的5-元芳族(不饱和)杂环稠合；或者(iv)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5-元芳族(不饱和)杂环稠合。
出于本发明的目的，术语“烷氧基”被定义为C1-C12-烷基-O-；术语“芳氧基”被定义为芳基-O-；术语“杂芳氧基”被定义为杂芳基-O-；其中烷基、芳基和杂芳基是如上所定义的。
出于本发明的目的，术语“芳基烷基”被定义为芳基-C1-C6-烷基-；芳基烷基部分包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。
出于本发明的目的，术语“烷基芳基”被定义为C1-C6-烷基-芳基-。
出于本发明的目的，术语“烷硫基”被定义为C1-C6-烷基-S-。
出于本发明的目的，“烷氧基烷基”、“环烷基烷基”、“烷硫基烷基”、“芳氧基烷基”和“杂芳氧基烷基”表示如上所定义的烷基，它进一步被如上所定义的烷氧基、环烷基、烷硫基、芳氧基或杂芳氧基取代。
出于本发明的目的，“芳基烷氧基”、“烷氧基烷氧基”、“烷硫基烷氧基”和“杂芳基烷氧基”表示如上所定义的烷氧基，它进一步被如上所定义的芳基、烷氧基、烷硫基或杂芳基取代。
出于本发明的目的，“芳硫基”和“杂芳硫基”表示硫代基团，它进一步被如上所定义的芳基或杂芳基取代。
出于本发明的目的，“芳硫基烷基”和“杂芳硫基烷基”表示如上所定义的烷基，它进一步被如上所定义的芳硫基或杂芳硫基取代。
出于本发明的目的，术语“芳基烷硫基”被定义为芳基-C1-C8-烷基-S-；“杂芳基烷硫基”被定义为杂芳基-C1-C8-烷基-S-，其中芳基和杂芳基是如上所定义的。
出于本发明的目的，“芳氧基烷硫基”被定义为芳氧基-C1-C8-烷基-S-；“杂芳氧基烷硫基”被定义为杂芳氧基-C1-C8-烷基-S-；其中芳氧基、杂芳氧基和烷基是如上所定义的。
出于本发明的目的，“苯基炔基”被定义为进一步被苯基取代的炔基。
在本发明最优选的实施方式中，取代的甲基包含进一步被例如呋喃基取代的甲基取代基。在本发明的另一种实施方式中，呋喃基取代基进一步被甲基取代。
在本发明优选的实施方式中，三氟甲氧基包括但不限于CF3O-。在本发明的另一种实施方式中，三氟甲硫基包括但不限于CF3S-。
在本发明的一种实施方式中，三氟乙氧基是CF3CH2O-。在本发明的另一种实施方式中，三氟乙硫基是CF3CH2S-。
术语“单烷基氨基”和“二烷基氨基”表示具有一个或两个烷基的部分，其中该烷基链是1至8个碳的，这些基团可以是相同或不同的。术语单烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基表示这样的单烷基氨基和二烷基氨基部分，其中一个或两个烷基(相同或不同的)与连接1至8个碳原子的烷基的氮原子键合。
“酰基”是式-(C＝O)-烷基或-(C＝O)-全氟烷基的基团，其中该烷基的基团或全氟烷基的基团是1至7个碳原子的；优选的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基。
出于本发明的目的，术语“烷基亚磺酰基”被定义为R’SO-基团，其中R’是1至8个碳原子的烷基基团。烷基磺酰基是R’SO2-基团，其中R’是1至8个碳原子的烷基基团。烷基磺酰氨基、链烯基磺酰氨基、炔基磺酰氨基是R’SO2NH-基团，其中R’分别是1至8个碳原子的烷基基团、2至8个碳原子的链烯基基团或2至8个碳原子的炔基基团。
饱和或部分饱和的杂芳基在本发明中被定义为选自但不限于下列部分的杂环：氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢-1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，因而可以产生立体异构体，例如对映体和非对映体。本发明的立体异构体是按照Cahn-Ingold-Prelog系统命名的。尽管指定了式(A)的C1碳，不过本发明包括所有其他可能的立体异构体；以及R与S立体异构体的外消旋混合物和其他混合物(scalemic混合物，它们是不等量对映体的混合物)及其药学上可接受的盐。应当注意，在手性中心上具有相同相对构型的本发明立体异构体仍然可以具有不同的R和S命名，这依赖于在所示手性中心上的取代。
就含有两个手性中心的本发明化合物而言，四种可能的立体异构体是可能的；这四种立体异构体被归为两对外消旋的非对映体。这些本发明化合物可以存在外消旋的非对映体，它们将按照1997 ChemicalAbstracts Index Guide，Appendix IV(Columbus，OH)所述约定进行命名，其中第一引用的手性原子被命名为R*，下一引用的手性原子如果具有与第一引用的立体中心相同的手性则被命名为R*，如果具有与第一引用的立体中心相对的手性则被命名为S*。可选择地，由于预定立体中心的存在，这些本发明化合物可以存在两种非对映体的非外消旋混合物。在这些情况下，预定立体中心是基于Cahn-Ingold-Prelog系统命名的，未限定的立体中心被命名为R*，以表示在该中心上R与S立体异构体的混合物。具有两个手性中心但是以单一立体异构体存在的本发明化合物是利用Cahn-Ingold-Prelog系统描述的。
基于C1碳位的手性中心，本发明的优选实施方式是如下所示的式(Aa)化合物：
Figure A0381139600171
式(Aa)C1构型出于本发明的目的也被称为“异构体A”，相对的C1构型在本文中被称为“异构体B”，具有如下所示的式(Ab)：
在本发明的一种实施方式中，本发明化合物由大于1∶1的异构体A与异构体B组成。在最优选的实施方式中，化合物由100％异构体A组成。在进一步的实施方式中，化合物由至少约9∶1的异构体A与异构体B组成。在另一种实施方式中，化合物由至少约8∶1的异构体A与异构体B组成。另外，化合物由至少约7∶1的异构体A与异构体B组成。
在R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10具有酸性部分的式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是从有机和无机碱生成的。例如碱金属盐：钠、锂或钾；和N-四烷基铵盐，例如N-四丁基铵盐。类似地，当本发明化合物在R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10含有碱性部分时，可以从有机和无机酸生成盐。例如，可以从下列酸生成盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。
这些化合物优选地是口服或皮下给药的。化合物的给药可以借助损伤部位内、腹膜内、肌内或静脉内注射；输注；脂质体-介导的递送；局部、鼻、肛门、阴道、舌下、尿道、透皮、鞘内、眼或耳递送。为了在提供本发明化合物上获得一致性，优选的是本发明化合物是单元剂量的形式。适合的单元剂型包括片剂、胶囊剂和在小袋或小瓶中的粉剂。这类单元剂型可以含有0.1至100mg本发明化合物，优选2至50mg。进一步优选的单元剂型含有5至25mg本发明化合物。本发明化合物可以在约0.01至100mg/kg的剂量范围下口服给药，或者优选0.1至10mg/kg的剂量范围。这类化合物可以每天给药1至6次，更通常为每天1至4次。有效量将是本领域技术人员已知的；它也将依赖于化合物的形式。本领域技术人员能够按照惯例进行经验性活性试验，以在生物测定法中测定化合物的生物活性，从而确定所要给药的剂量。
本发明化合物可以用常规赋形剂进行配制，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、色素添加剂或载体。载体例如可以是稀释剂、气雾剂、局部载体、水溶液、非水溶液或固体载体。载体可以是聚合物或牙膏。本发明中的载体涵盖任意标准药学上所接受的载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、乙酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂(例如油/水乳剂或甘油三酯乳剂)、各种类型的湿润剂、片剂、包衣片和胶囊剂。
在口服或局部给药时，这类化合物将被不同载体的递送作用提供给受治疗者。通常，这类载体含有赋形剂，例如淀粉、乳、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石、植物脂肪或油、树胶、或二元醇。具体载体将需要基于所需递送方法加以选择，例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS)能够用于静脉内或全身递送，植物脂肪、霜剂、油膏剂、软膏剂或凝胶剂可以用于局部递送。
本发明化合物可以与可用于丙型肝炎病毒感染的治疗或预防的适合的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、助剂和/或载体一起被递送。这类组合物是液体或者是冻干的或其他方法干燥的制剂，包括各种缓冲成分(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH与离子强度的稀释剂、添加剂(例如防止表面吸收的白蛋白或明胶)、洗涤剂(例如吐温20、吐温80、PLURONIC F68、胆汁酸盐)、增溶剂(例如甘油、聚乙二油)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏硫酸氢钠)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、膨胀物质或张力改性剂(例如乳糖、甘露糖醇)、聚合物(例如聚乙二醇)的共价连接、金属离子的配位化合、化合物掺入到水凝胶或脂质体的微粒制备物之中或之上、微乳剂、胶束、单层或多层微囊、红细胞影、或原生质球。这类组合物将影响化合物或组合物的物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。组合物的选择将依赖于能够治疗或预防丙型肝炎病毒感染的化合物的物理和化学性质。
本发明化合物可以经由胶囊被局部递送，允许化合物历经一段时间的持续释放。控制或持续释放组合物包括在亲脂性长效制剂(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。
出于本发明的目的，手性胺包含在三元环中与另一个携带一对非共享电子的原子连接的氮原子，可以是但不限于麻黄碱半水合物或辛可宁。
本发明的另一种实施方式是其中式(A)的R2是仲丁基。在优选的实施方式中，该仲丁基的手性碳具有1∶1的S与R构型。在进一步的实施方式中，该仲丁基的手性碳具有选自下组比例的S与R构型：至少7∶1、至少8∶1和至少9∶1。在本发明的最优选实施方式中，该仲丁基的手性碳具有100％的S构型。
下列实验细节有助于理解发明，不打算、也不应当被解释为以任意方式限制如权利要求书所要求保护的发明。
发明的详细说明
本发明的化合物和组合物能够容易地按照下列反应流程或其变化加以制备。也有可能利用这些步骤的变体，它们本身是药化人员已知的，完全在其制备技能范围内。旋光活性异构体例如可以通过拆分外消旋衍生物或者借助不对称合成加以制备。拆分可以借助本领域技术人员已知的方法进行，例如在拆分剂的存在下，进行色谱处理，或者它们的组合。
本发明化合物可以如下流程(流程1-4)所述合成。
流程1
流程2
流程3
Figure A0381139600231
流程4
本发明化合物抑制丙型肝炎聚合酶的能力得到下列实验工艺的确认：
使来自BK株(1b亚型)的NS5B在大肠杆菌中作为一种蛋白质被表达，其中21 C-末端氨基酸被短连接基团和六组氨酸标记(GSHHHHHH)代替。将纯化后的蛋白质与放射性核苷酸混合，以便复制杂聚化的RNA底物，以内源性短发夹序列为引物，生成大约760nt的产物。在滤器上捕获放射性产物，在除去未结合的核苷酸之后定量化。
试剂：
10mM尿苷5’-三磷酸(UTP)(Promega#p116B)
10mM腺嘌呤5’-三磷酸(ATP)(Promega#p113B)
10mM胞苷5’-三磷酸(CTP)(Promega#p114B)
10mM鸟嘌呤5’-三磷酸(GTP)(Promega#p115B)
牛血清白蛋白(BSA)10mg/ml NEB(100X，10mg/ml)#007-BSA
RNasein(Promega#N251X)40U/μl
33P-GTP(NEN-easytides NEG/606H 3000 Ci/mmol，370MBq/ml，10mCi/ml)
Falcon聚丙烯96孔平板(Becton Dickinson#351190)
Millipore Multiscreen测定系统-96孔-过滤平板#MADE NOB 50
Optiphase Supermix(Wallac)，由Fisher配制
Millipore Multiscreen liner，用在microbeta 1450-106盒中[(Wallac)Perkin Elmer#1450-433]
1M(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])(HEPES)，pH 7.3Amersham Pharmacia Biotec(US 16924-500ml)
1M MgCl2(SIGMA#M1028)
二硫苏糖醇(DTT)(固体)(SIGMA#D9779)
无RNA酶的水(GIBCO-BRL#10977-023)
二甲基亚砜(Aldrich#27685-5)
Basilen Blue(Sigma，B5520)
0.5M乙二胺四乙酸(EDTA)，pH 8(GIBCO-BRL#15575-020)
磷酸氢二钠(七水合物)(Na2HPO4.7H2O，Baker#3824-07)
磷酸(Baker，#0262.02)
其他试剂的制备：
-0.5M磷酸钠缓冲液：每升称取134g Na2HPO4.7H2O，加入水至900ml，用磷酸调节pH至7.0，用水补至1L。
-在无RNA酶的水中将核苷酸稀释1∶1000至10μM(GTP和CTP)或者稀释1∶100至100μM(ATP和UTP)。
工艺：
(1)10μl含有10μg/ml化合物的15％二甲基亚砜(DMSO)当从含有100μg/ml化合物的1％DMSO储备溶液开始时：
每孔分配5μl 30％DMSO；
每孔分配5μl化合物(100μg/ml)。
当从含有50μg/ml化合物的15％DMSO储备溶液开始时：
每孔加入10μl化合物。
(2)酶混合物
储备溶液 终浓度(测定体积50μl) 每20μl混合物(1次反应) 每600次反应
DEPC H2O 17.06μl 10236μl
1M HEPES，pH 7.5 20mM 0.5μl 300μl
1M MgCl2 5mM 0.25μl 150μl
100mM DTT 1mM 0.5μl 300μl
100μM UTP 0.5μM 0.25μl 150μl
100μM ATP 1μM 0.5μl 300μl
10μM CTP 0.08μM 0.4μl 240μl
10μM GTP 0.025μM 0.125μl 75μl
BSA，10mg/ml 0.05mg/ml 0.25μl 150μl
HCV RdRp NS5B d21BK(500μg/ml或～7.5μM) 24nM 0.16μl 96μl
                                               总共：20μl               12ml
向测定平板的每孔加入20μl酶混合物。将化合物和酶在室温下温育15分钟。
(3)模板混合物-预先制备
在4℃下，使RNA试管(5μg/管，贮存在75％乙醇和0.3M乙酸钠中)在微量离心机中自旋20分钟。一管足够1-1.5个平板使用。将试管倒置，从试管中除去尽可能多的乙醇。动作要轻，颗粒状RNA可能没有附着于试管。将RNA真空干燥。加入1ml DEPC水使RNA重新悬浮，紧密地盖住试管。为了使RNA溶解，将RNA溶液在冰上温育-60分钟，轻轻旋转。略加自旋，以确保在打开盖子之前所有RNA溶液都在试管底部。将RNA溶液轻轻转移至5ml或更大的试管。加入另外3ml DEPC水(体积总计4ml)。
加入下列体积的试剂：
储备溶液 最终浓度 每20μl混合物(1次反应) 每600次反应
无RNA酶的水 2.98μl 1788μl
HEPES，1M 20mM 0.5μl 300μl
RNA酶抑制剂(40U/μl) 0.4U/μl 0.5μl 300μl
33P-GTP  3000Ci/mmol，10μCi/μl(3.3μM) 0.025μM 0.0125μl 7.5μl
POF 3nM 16μl 9600μl
每次反应加入20μl模板混合物(即20ng POF每次反应或-3nM)。
(4)将反应物在室温(22-25℃)下温育2小时。
(5)加入50μl 170mM EDTA终止反应。
EDTA的最终浓度为85mM。
(6)向每孔加入200μl 0.5M磷酸钠缓冲液pH 7.0，以预先湿润Millipore multiscreen测定平板的滤器。在室温下放置2-3分钟。
(7)将multiscreen过滤平板置于Millipore Manifold上，开启真空，使缓冲液流过。关闭真空。将80μl反应产物转移至过滤平板的每孔。放置2-3分钟。开启真空，以过滤反应产物。
(8)关闭真空。向每孔加入200μl 0.5M磷酸钠缓冲液pH 7.0，以洗涤滤器。开启真空。
重复步骤(8)三次。
(9)除去聚丙烯底。用纸塔将干燥滤器置于该基底上。使过滤平板在台子上风干1小时。加入40μl Super Mix闪烁剂。用带子密封平板顶部。将平板置于Packard载体或micro-beta载体中。
(10)利用Packard Topcount或micro-beta计数器计数平板。利用程序10在Topcount中计数33P或者在micro-beta中计数33P。
减去背景后计算抑制百分比，为相对于阳性对照(排除阴性对照以外的平板平均值)的活性减少百分比。就初步筛选而言，选择抑制比≥75％的结果。
参见Ferrari等人1999，J.Virology 73：1649-1654：″Characterization of soluble Hepatitis C virus RNA-dependent RNApolymerase expressed in E.coli”和Takamizawa等人1991，J.Virology 65：1105-1113：″Structure and characterization of theHepatitis C virus genome isolated from human carriers″，二者均结合在此作为参考。
本发明化合物抑制丙型肝炎聚合酶的作用总结在表1中：
表1
    实施例     HCV pol IC50(μM)
    1     0.33
    2     0.44
    3     0.06
    4     0.08
本发明化合物抑制在人肝细胞系中被组成型表达的丙型肝炎病毒复制子的能力得到下列实验工艺的确认：
从Huh-7细胞(人肝细胞瘤细胞系)衍生出克隆A细胞(获得Apath，LLC许可)，组成型表达HCV复制蛋白，伴有HCV复制子(1b)基因组的扩增。在DMEM/10％FCS/1mg/ml G418(遗传菌素(geneticin)，来自Gibco#11811-023；其他培养基组分如下“Elisa培养基”所述)中供养细胞，使其传代。应当加以小心，以维持单细胞层的分会合状态为每3-4天1∶3或1∶4代。复制子对细胞代谢/增殖状态是极为敏感的，复制子拷贝数将在会合单细胞层(静息细胞)中迅速下降。在理想条件下，每一细胞平均具有1000个HCV复制子基因组拷贝。
试剂：
Elisa培养基：
Dulbecco氏改性Eagle培养基(DMEM)(Gibco#12430-047)
2％胎牛血清(FCS)(HyClone#SH 30070.03)
1X青霉素/链霉素(Gibco#15140-122)
1X非必需氨基酸(NEAA)(Gibco#11140-050)
no G418
戊二醛(Fisher#02957-4)
吐温-20，10％(Roche#1332465)
TRITON X-100(Sigma#T-8787)
含有Superblock的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Pierce#37515)
NS5a单克隆抗体(Virostat#1873)
山羊抗小鼠-HRP单克隆抗体(BioRad#172-1011)
3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物(Sigma#T-0440)
化合物稀释/细胞平板接种：
药物平板的准备(母板)
向母板第3栏加入10μl化合物(DMSO溶液)。向其余栏加入5μlDMSO。将母板放置一边，直至进行系列稀释。
对照药物
药物和细胞加入：
每一平板的过程牵涉：
向每孔加入52μl Elisa培养基，准备细胞平板(子板)。
在母板中，连续从第3栏至第12栏转移50μl/孔。
从母板向子板转移8μl(均为96孔)。
将子板置于恒温箱中，直至准备好细胞。
收获克隆A细胞，直接置于子板中，0.7×105细胞/ml，100μl/孔。
将全部平板在37℃和5％CO2下温育3天。
Elisa测定：
通过轻轻抖落至槽中，从96孔平板上除去培养基(细胞应当达到80％汇合率)。
加入130μl/孔1X PBS+0.05％戊二醛。
37℃温育1小时。
轻轻抖落至槽中，除去之。
用300μl/孔PBS洗涤3X，每次洗涤振荡5min。轻轻抖落至槽中，除去之。
加入130μl/孔PBS+0.05％吐温-20+0.1％TRITON X-100。
37℃温育10分钟。
轻轻抖落至槽中，除去之。
加入300μl/孔Superblock的PBS溶液。
37℃温育1小时。
轻轻抖落至槽中，除去之。
用300μl/孔PBS洗涤3X，每次洗涤振荡5min。轻轻抖落至槽中，除去之。
在最后一次洗涤期间，在Superblock+0.02％吐温-20中制备NS5a单克隆抗体(Mab)的1∶100稀释液。
最后一次洗涤后，加入50μl/孔稀释的Mab。
37℃温育1小时。
轻轻抖落至槽中，除去之。
用300μl/孔PBS+0.02％吐温-20洗涤3X，每次洗涤振荡5min。
轻轻抖落至槽中，除去之。
在最后一次洗涤期间，在Superblock+0.02％吐温-20中制备山羊抗小鼠-HRP Mab的1∶500稀释液。
最后一次洗涤后，加入50μl/孔稀释的Mab。
37℃温育1小时。
轻轻抖落至槽中，除去之。
用300μl/孔PBS+0.02％吐温-20洗涤5X，每次洗涤振荡5min。轻轻抖落至槽中，除去之。
用300μl/孔PBS洗涤3X，每次洗涤振荡5min。轻轻抖落至槽中，除去之。
最后一次洗涤后，加入130μl/孔室温的TMB底物。
培育直至显蓝色。
加入130μl/孔1N HCl终止反应(颜色从蓝变黄)。
利用O.D.450滤光器读取平板的光密度(O.D.)。
分析结果：IC50(μM)；IC50(μg/ml)；抑制％
参照化合物：干扰素-a2；4-30U/ml IC50
下列非限制性具体实施例阐述用于制备式(A)化合物的合成工艺。在这些实施例中，所有化学品和中间体都是商业上可得到的或者可以借助文献所记载的或有机合成领域技术人员已知的标准工艺加以制备。
实施例1
[(R)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸
5-溴-2-甲基苯胺
将铁粉(9.31g，167mmol)与NH4Cl(2.48g，46.3mmol)在水(50ml)中的混合物回流30分钟。向该热混合物中缓慢加入4-溴-2-硝基甲苯(10g，46.3mmol)，然后使反应混合物回流48小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取(3×100ml)。将有机溶液用H2O(3×200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，含15％EtOAc的己烷)，得到7.9g(92％)标题化合物，为淡黄色油。1H核磁共振(NMR)(CDCl3)：300MHz δ6.88(m，1H)，6.81(m，2H)，3.63(bs，2H)，2.09(s，3H).
盐酸5-溴-2-甲基苯肼
在0℃下，向5-溴-2-甲基苯胺(4.80g，25.8mmol)的浓HCl(16ml)悬液历经30分钟滴加亚硝酸钠(1.96g，28.4mmol)的水(10ml)溶液。向该混合物历经50分钟滴加SnCl2.2H2O(17.46g，77.4mmol)的浓HCl(15ml)溶液。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物用50％NaOH(30ml)碱化。将混合物进一步用水(20ml)稀释，用另外50％NaOH(10ml)处理，然后用碎冰(100g)处理。反应混合物用乙醚萃取(3×100ml)，合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。向滤液加入HCl的无水乙醚溶液(1N乙醚溶液，31ml，31mmol)进行酸化。收集沉淀，在减压下干燥，得到4.57g(75％)标题化合物，为白色无定形固体。1H NMR(DMSO)：300MHz δ10.31(bs，3H)，8.11(bs，1H)，7.12(s，1H)，7.06(m，2H)，2.14(s，3H)。
4-溴-7-甲基色醇
在0℃下，向盐酸5-溴-2-甲基苯肼(4.57g，19.2mmol)的30％含水四氢呋喃(THF)(100ml)溶液滴加2，3-二氢呋喃(1.60ml，21.2mmol)的THF(10ml)溶液。在0℃下搅拌2小时和在室温下搅拌12小时后，反应混合物用乙醚(100ml)稀释。将有机溶液用饱和NaHCO3(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物溶于乙二醇(30ml)，用ZnCl2(5.76g，42.2mmol)处理，在170℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入6N HCl(100ml)。将混合物用乙醚萃取(3×100ml)，用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，含40％EtOAc的己烷)，得到1.22g(25％)标题化合物，为浅褐色油。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ8.23(bs，1H)，7.18(d，J＝7.65Hz，1H)，7.08(d，J＝2.16Hz，1H)，6.81(d，J＝7.65Hz，1H)，3.95(t，J＝6.42Hz，2H)，3.27(t，J＝6.42Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.69(bs，1H)。
5-溴-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯
在室温下，向4-溴-7-甲基色醇(1.12g，4.41mmol)与丁酰乙酸乙酯(0.71ml，4.41mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液滴加BF3.OEt2(0.56ml，4.41mmol)。将溶液搅拌2小时，然后用饱和含水NaHCO3(15ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，通过硅胶垫过滤。滤饼用另外的CH2Cl2洗涤，合并有机层，蒸发，得到1.62g(93％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ9.33(bs，1H)，7.11(d，J＝7.65Hz，1H)，6.76(d，J＝7.65Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.03(m，1H)，3.90(m，1H)，3.15(m，2H)，3.03(d，J＝16.6Hz，1H)，2.89(d，J＝16.6Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.08(m，1H)，1.96(m，1H)，1.38(m，1H)，1.27(t，J＝7.14Hz，3H)，1.18(m，1H)，0.87(t，J＝7.29Hz，3H)。
5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-酸乙基酯
将5-溴-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯(1.27g，3.22mmol)和CuCN(0.433g，4.83mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)，将该溶液分入4只微波反应容器中(各3.75ml)。将反应容器在220℃微波中加热15分钟。合并4只容器中的反应混合物，然后用水(30ml)稀释。粗混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有机相，用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的己烷)，得到0.959g(88％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ9.75(bs，1H)，7.33(d，J＝7.52Hz，1H)，6.93(d，J＝7.52Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.11(m，1H)，4.03(m，1H)，3.08(t，J＝5.52，2H)，2.99(d，J＝4.17Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.06(m，2H)，1.42(m，1H)，1.26(t，J＝7.16Hz，3H)，1.18(m，1H)，0.88(t，J＝7.32Hz，3H)。
5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸
向5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯(0.959g，2.82mmol)的THF/MeOH(7ml/15ml)溶液加入1N NaOH(5.64ml，5.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去大多数THF/MeOH，所得混合物用1N HCl酸化。混合物用EtOAc萃取(3×30ml)。合并有机相，用盐水(60ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到0.868g(99％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(丙酮-d6)：300MHzδ10.37(bs，1H)，7.35(d，J＝7.50Hz，1H)，7.03(d，J＝7.50Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.08-2.91(m，4H)，2.54(s，3H)，2.09(m，2H)，1.45(m，1H)，1.03(m，1H)，0.84(t，J＝7.26Hz，3H)。
[(R)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸
进行制备型HPLC，使用CHIRALPACK-AD(250×20mm)和含10％异丙醇的庚烷(0.1％三氟乙酸(TFA))作为洗脱剂，得到5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸的(R)-与(S)-对映体，为白色固体。HRMS(ESI)[M+H]+C18H21N2O3计算值313.1547，实测值313.1545(R-对映体)和313.1547(S-对映体)；手性HPLC HP 1100具有spiderlink CHIRALPACK-AD，250×4.6mm，含有0.1％TFA的异丙醇/庚烷(10∶90)，1.0mL/分钟，DAD 215nm；tR＝6.98分钟(R-对映体)，9.37分钟(S-对映体)。
或者，按照下列工艺用辛可宁拆分，可以得到[(R)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸。将(±)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸(6.4g，20.5mmol)和辛可宁(5.9g，20.0mmol)溶于2-丁酮(125ml)与水(5ml)的混合物，同时加热。搅拌该澄清溶液，冷却至室温过夜。分离所得固体，用10ml 2-丁酮洗涤，干燥，得到2.4g(20％收率，＞98％e.e.)。将母液浓缩，再次溶于2-丁酮(100ml)与水(1.5ml)的混合物，同时加热。搅拌该溶液，冷却至室温过夜。分离所得固体，用10ml 2-丁酮洗涤，干燥，得到第二批盐2.3g(18％收率，＞98％e.e.)。合并两批(总计4.7g)，用50ml 1N HCl和100ml乙酸乙酯处理。乙酸乙酯层用1N HCl(30ml)和水(50ml)洗涤。合并水层，用乙酸乙酯(50ml)萃取。该乙酸乙酯层用水(50ml)洗涤。合并乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到2.25g。将该产物用10ml乙酸乙酯研制，收集沉淀，用5ml乙酸乙酯冲洗，干燥，得到1.27g(e.e.＞98％)。将母液浓缩至体积为5ml，收集新生成的沉淀，用2ml乙酸乙酯冲洗，干燥。得到第二批0.4g，e.e.＞99％。浓缩母液，得到第三批0.5g，e.e.＞99％。
借助4-溴苄基酰胺衍生物的单晶X-射线结晶学测定实施例1化合物的绝对构型，所述衍生物是如下所述制备的。
1-(R)-N-(4-溴-苄基)-2-(5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)-乙酰胺
在室温下，向1-(R)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸(20.0mg，0.064mmol)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDCI，15.0mg，0.077mmol)与1-羟基苯并三唑(10.4mg，0.077mmol)的DMF(4ml)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(67μl，0.384mmol)，继之以盐酸4-溴苄胺(17.1mg，0.077mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。向混合物加入水(5ml)，所得混合物用EtOAc萃取(3×10ml)。合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，含40％EtOAc的己烷)，得到27mg(88％)标题化合物，为白色固体。使该固体从EtOAc中结晶，用于X-射线结晶学分析。Mp＝173-175℃；1H NMR(CDCl3)：300MHzδ10.15(bs，1H)，7.33(m，3H)，6.97(m，2H)，6.88(m，1H)，4.42(dd，J＝11.2，4.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.2，4.6Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.11-2.95(m，4H)，2.24(s，3H)，2.07(m，1H)，1.91(m，1H)，1.35(m，2H)，0.89(t，J＝5.4Hz，3H)；HRMS(ESI)[M+H]+C25H27BrN3O2计算值480.1281，实测值480.1285。
实施例2
[(R)-5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸
5-溴-2-氟苯胺
将铁粉(9.3g，0.166mM)与氯化铵(1.7g，0.032mM)在100℃水(42ml)中搅拌30分钟。向上述溶液历经45分钟滴加商业上可得到的2-硝基-4-溴氟苯(9.2g，0.42mM)。将反应在100℃下搅拌另外5小时。在真空中除去水。将所得粗溶液在乙酸乙酯(100ml)中搅拌20分钟，滗出有机溶液。这种洗涤步骤再重复两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，通过SiO2塞，浓缩，得到4.2g(53％收率)所需产物，为红色的油。产物无需进一步纯化即可使用。NMR(CHCl3)δ3.78(bs，2H)；6.65-7.07(m，3H)。
参见Courtin，A.Helv.Chim.Acta.66，1，(1983)，结合在此作为参考。
5-溴-2-氟苯肼
在0℃下，向剧烈搅拌过的5-溴-2-氟苯胺(1.4g)的浓HCl(aq)(3.5ml)溶液历经30分钟滴加硝酸钠(0.49g，0.007mM)的水(1.5ml)溶液。向上述溶液历经30分钟滴加氯化锡(II)(4.5g，0.02mM)的浓HCl(aq)(3.5ml)溶液。加入后，将溶液在0℃下搅拌1小时。向反应混合物缓慢加入50％NaOH水溶液，使反应溶液碱化(pH＞7)。水层用二乙醚洗涤(3x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。所得固体用己烷彻底洗涤。在滤器上捕获未溶解的固体，进一步用己烷洗涤，得到0.81g(54％收率)所需产物，为灰白色固体。NMR(CHCl3)δ5.45(bs，1H)；6.80-6.86(m，2H)；7.25-7.28(m，1H)。
参见McKittrick，B.等人，J.Heterocyclic Chem.27，2151(1990)，结合在此作为参考。
4-溴-7-氟色醇
在0℃下，向5-溴-2-氟苯肼(4.43g，0.21mM)的无水THF(40ml)溶液加入2，3-二氢呋喃(2.0ml，0.026mM)。向混合物加入浓HCl(aq)(2.0ml)，使反应物温热至室温，搅拌过夜。在真空中除去THF。将粗残余物溶于水，用乙酸乙酯洗涤(3x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到4.2g单-与二-加合物的混合物，为红色的油。粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步。
将氯化锌(5.4g，0.39mM)和粗混合物在160℃乙二醇中搅拌3小时。将反应物冷却，用10％HCl(aq)(50ml)稀释。水层用乙酸乙酯洗涤(3x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。产物经过硅胶快速色谱纯化(移动相：3∶2/己烷∶乙酸乙酯)，得到1.2g(收率21％)所需产物，为灰白色固体。NMR(CHCl3)δ3.26(t，2H，6.3Hz)；3.96(t，2H，6.4Hz)；6.75(m，1H)；7.15(m，2H)；8.54(bs，1H)。
5-溴-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯
向4-溴-7-氟色醇(1.0g，0.0039mM)与丁酰乙酸乙酯(0.93ml，0.0059mM)的无水二氯甲烷(15ml)溶液加入BF3-醚合物(0.74ml，0.0059mM)。将该反应物在室温下搅拌3小时。加入饱和NaHCO3(aq)(15ml)以猝灭反应。溶液用DCM洗涤(2x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，通过SiO2塞，浓缩，得到1.02g(66％收率)所需产物，为灰白色固体。NMR(CHCl3)δ0.87(t，3H，7.38Hz)；1.44(m，1H)；1.28(t，3H，7.14Hz)；1.39(m，1H)；1.93(m，1H)；2.03(m，1H)；2.91(m，1H)；3.06(m，1H)；3.15(m，2H)，3.91(m，1H)；4.03(m，1H)，4.22(m，2H)；6.72(m，1H)；7.09(m，1H)；9.50(s，1H)。
5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯
将上述酯(1.02g，0.026mM)溶于N-甲基吡咯烷酮(12ml)。将该溶液等量分配在四只Personal Chemistry微波反应容器中。向每只反应容器加入CuCN(0.085g，0.0096mM)。将反应容器在220℃微波条件下加热15分钟。合并反应溶液，用水(30ml)稀释。水层用乙酸乙酯洗涤(3x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。产物经过SiO2快速色谱纯化，得到0.81g(92％收率)所需产物，为灰白色固体。NMR(d6-DMSO)δ0.78(t，3H)；0.86(m，2H)；1.0(t，3H)；1.29(m，2H)；1.92(m，2H)；2.76(d，1H)；2.86(t，2H)；3.02(d，1H)；3.9(m，4H)；7.07(m，1H)；7.5(m，1H)；11.94(s，1H)。
5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸
向上述酯(0.8g，0.0023mM)的1∶1/MeOH∶THF(10ml)溶液加入1NNaOH(aq)(4.6ml)，在室温下搅拌过夜。在真空中除去THF和MeOH。将残余物用盐水(10ml)稀释，用浓HCl(aq)酸化(pH＜2)，用乙酸乙酯洗涤(3x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.61g(82％收率)所需产物，为白色固体。NMR(d6-DMSO)δ0.95(t，3H，5.4Hz)；1.23(m，1H)；1.42(m，1H)；2.05(m，1H)；2.99-3.13(m，4H)；3.99(m，1H)，4.11(m，2H)；6.90(m，1H)；7.39(m，1H)；9.45(s，1H)。
[(R)-5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸
进行制备型HPLC，使用CHIRALPACK-AD(250×20mm)和含10％异丙醇的庚烷(0.1％TFA)作为洗脱剂，得到5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸的(R)-与(S)-对映体，为白色固体。手性HPLC HP 1100具有spiderlink CHIRALPACK-AD，250×4.6mm，含有0.1％TFA的异丙醇/庚烷(10∶90)，1.0mL/分钟，DAD 215nm；tR＝6.1分钟(R-对映体)，8.3分钟(S-对映体)。
借助4-溴苄基酰胺衍生物的单晶X-射线结晶学测定实施例2化合物的绝对构型。
1-(R)-N-(4-溴-苄基)-2-(5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)-乙酰胺
从1-(R)-5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸开始进行实施例3所述工艺。1H NMR(d6-DMSO)δ0.79(t，3H，5.4Hz)；0.94(m，1H)；1.31(m，1H)；1.96(m，2H)；2.75(d，1H，10.2Hz)；2.91(m，3H)，4.03(m，2H)；4.21(d，2H，4.5Hz)；7.09(m，3H)；7.37(d，2H，6.0Hz)；7.52(m，1H)；8.22(t，1H，6.0Hz)；11.93(s，1H)；MS：M-H：482.1；C24H23BrFN3O2的CHN-理论值：C：59.51，H：4.79，N：8.68，实测值：C：59.53，H：4.86，N：8.66。
实施例3
[(R)-5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸
4，7-二氯-色醇
在0℃下，向盐酸2，5-二氯苯肼(20.4g，0.11mol)的THF(80ml)溶液滴加2，3-二氢呋喃(10.5ml，0.14mol)、水(15ml)与浓HCl(5ml)溶液。搅拌4小时后，反应混合物用乙醚(100ml)稀释。将有机溶液用饱和NaCl洗涤(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物溶于乙二醇(60ml)，用ZnCl2(34.6g，0.25mol)处理，在140℃下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，加入10％HCl。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，用盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(硅胶60，EtOAc∶己烷3∶1)，得到10.4g(39％)标题化合物，为浅褐色油。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ8.35(bs，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，3.95(t，J＝6.3Hz，2H)，3.25(t，J＝6.3Hz，2H)，1.49(bs，1H)。
5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯
在室温下，向5，8-二氯色醇(4.25g，18.55mmol)与丁酰乙酸乙酯(4.37ml，27.63mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液滴加BF3.OEt2(3.50ml，27.63mmol)。将溶液搅拌2小时，然后用饱和含水NaHCO3(30ml)和盐水洗涤，浓缩。油然后经过快速色谱纯化(硅胶60，EtOAc∶己烷4∶1)，得到1.5g(32％)。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ9.55(bs，1H)，7.03(d，J＝8.10Hz，1H)，6.95(d，J＝8.10Hz，1H)，4.3(m，2H)，4.02(m，1H)，3.89(m，1H)，3.01(m，2H)，2.99(m，1H)，2.92(m，1H)，2.01(m，2H)，1.28(m，5H)，0.88(t，J＝7.30Hz，3H)。
5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸
向5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯(1.2g，3.24mmol)的EtOH(35ml)溶液加入1N NaOH(7ml)。将反应混合物在50℃下搅拌6小时。在减压下除去大多数EtOH/NaOH，所得混合物经过HPLC纯化，得到白色固体0.730g(66％)。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ9.12(bs，1H)，7.03(d，J＝8.26Hz，1H)，6.96(d，J＝8.26Hz，1H)，4.04(m，2H)，3.14(m，2H)，3.06(m，2H)，2.03(m，2H)，1.42(m，1H)，1.21(m，1H)，0.89(t，J＝7.34Hz，3H)。
[(R)-5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸
进行制备型HPLC，使用CHIRALCEL-OJ(250×20mm)和含3％异丙醇的庚烷(0.1％TFA)作为洗脱剂，得到5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸的(S)与(R)对映体，为白色固体。手性HPLC HP 1100具有spiderlink；CHIRALCEL-OJ，250×4.6mm，含有0.1％TFA的异丙醇/庚烷(3∶97)，1.0mL/分钟，DAD 215nm；tR＝10.2分钟(S-对映体)，15.7分钟(R-对映体)。
实施例4
[(R)-5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸
4-溴-3-氟-6-硝基甲苯
在0℃下，向搅拌过的4-溴-3-氟甲苯(10g，52.9mmol)的H2SO4(100ml)溶液加入KNO3(5.34g，52.9mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰(200g)中，用EtOAc萃取(3×300ml)。将有机溶液用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到12.35g(100％)标题化合物，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ8.29(d，J＝6.30Hz，1H)，7.12(d，J＝8.61Hz，1H)，2.60(s，3H)。
5-溴-4-氟-2-甲基苯胺
将铁粉(17.8g，318mmol)与NH4Cl(5.10g，95.4mmol)在水(100ml)中的混合物回流30分钟。向该热混合物缓慢加入4-溴-3-氟-6-硝基甲苯(18.6g，79.5mmol)，然后将反应混合物回流48小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取(3×200ml)。将有机溶液用H2O(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的己烷)，得到11.7g(72％)标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ6.82(m，2H)，3.49(bs，2H)，2.11(s，3H)。
盐酸5-溴-4-氟-2-甲基苯肼
在0℃下，向5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(11.2g，54.9mmol)的浓HCl(35ml)悬液历经30分钟滴加亚硝酸钠(4.17g，60.4mmol)的水(20ml)溶液。向混合物历经1小时滴加SnCl2.2H2O(37.2g，165mmol)的浓HCl(45ml)溶液。在0℃下搅拌2小时后，反应混合物用50％NaOH(50ml)碱化。将混合物进一步用水(50ml)稀释，用另外50％NaOH(20ml)处理，然后用碎冰(200g)处理。反应混合物用乙醚萃取(3×200ml)，合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。向滤液加入HCl的无水乙醚溶液(2N，42ml，82.5mmol)进行酸化。收集沉淀，在减压下干燥，得到9.92g(71％)标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO)：300MHzδ10.18(bs，3H)，7.98(bs，1H)，7.21(m，2H)，2.16(s，3H)。
4-溴-5-氟-7-甲基色醇
在0℃下，向盐酸5-溴-4-氟-2-甲基苯肼(4.75g，18.6mmol)的20％含水THF(100ml)溶液滴加2，3-二氢呋喃(1.55ml，20.4mmol)的THF(10ml)溶液。在0℃下搅拌2小时和在室温下搅拌12小时后，反应混合物用乙醚(100ml)稀释。
将有机溶液用饱和NaHCO3(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物溶于乙二醇(50ml)，用ZnCl2(5.58g，40.9mmol)处理，在170℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入6N HCl(100ml)。将混合物用乙醚萃取(3×100ml)，用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，含40％EtOAc的己烷)，得到1.52g(30％)标题化合物，含有不可分离的杂质(＜20％)，为浅褐色油。1H NMR(CDCl3)：300MHzδ8.68(bs，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝9.63Hz，1H)，3.92(t，J＝6.48Hz，2H)，3.21(t，J＝6.48Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.27(bs，1H)。
5-溴-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯
在室温下，向4-溴-7-甲基色醇(400mg，1.47mmol)与丁酰乙酸乙酯(0.28ml，1.76mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液滴加BF3.OEt2(0.22ml，1.76mmol)。将溶液搅拌2小时，然后用饱和含水NaHCO3(5ml)和盐水(5ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，含15％EtOAc的己烷)，得到496mg(82％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp＝137-138℃；1H NMR(CDCl3)：300MHzδ9.73(bs，1H)，6.76(d，J＝10.1Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.05(m，1H)，3.91(m，1H)，3.05-2.89(m，4H)，2.53(s，3H)，2.07(m，1H)，1.92(m，1H)，1.38(m，1H)，1.30(t，J＝6.98Hz，3H)，1.21(m，1H)，0.89(t，J＝7.08Hz，3H)。
5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯
将5-溴-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯(496mg，1.20mmol)和CuCN(162mg，1.81mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)，将溶液分入2只微波反应容器中(各3.0ml)。将反应容器在220℃微波中加热15分钟。合并2只容器中的反应混合物，然后用水(10ml)稀释。粗混合物用EtOAc萃取(3×20ml)。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，含25％EtOAc的己烷)，得到404mg(94％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)：300MHzδ12.02(bs，1H)，11.33(bs，1H)，7.00(d，J＝9.00Hz，1H)，3.96(m，2H)，2.95(d，J＝10.3Hz，1H)，2.83(t，J＝3.9Hz，1H)，2.72(d，J＝10.3Hz，1H)，2.54(s，3H)，1.99(m，2H)，1.28(m，1H)，0.85(m，1H)，0.79(t，J＝5.41Hz，3H)。
5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸
向5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸乙基酯(404mg，1.13mmol)的THF/MeOH(2.5ml/5ml)溶液加入1N NaOH(2.26ml，2.26mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下除去大多数THF/MeOH，所得混合物用1N HCl酸化。混合物用EtOAc萃取(3×10ml)。合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到341mg(91％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)：300MHzδ12.02(bs，1H)，11.33(bs，1H)，7.00(d，J＝9.00Hz，1H)，3.96(m，2H)，2.95(d，J＝10.3Hz，1H)，2.83(t，J＝3.9Hz，1H)，2.72(d，J＝10.3Hz，1H)，2.54(s，3H)，1.99(m，2H)，1.28(m，1H)，0.85(m，1H)，0.79(t，J＝5.41Hz，3H)。
[(R)-5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸
进行制备型HPLC，使用CHIRALPACK-AD(250×20mm)和含10％异丙醇的庚烷(0.1％TFA)作为洗脱剂，得到5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸的(R)-与(S)-对映体，为白色固体。HRMS(ESI)[M+H]+C18H20FN2O3的计算值331.1453，实测值331.1447(R-对映体)和331.1452(S-对映体)；手性HPLC HP 1100具有spiderlink CHIRALPACK-AD，250×4.6mm，含有0.1％TFA的异丙醇/庚烷(10∶90)，1.0mL/分钟，DAD 215nm；tR＝7.19分钟(R-对映体)，9.27分钟(S-对映体)。
可选择地，按照实施例1所述工艺用辛可宁拆分，可以得到[(R)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸。

Claims (16)

1、药物组合物，包含下式化合物：
Figure A038113960002C1
其中：
R1是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基或者7至12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；
R2是H、1至12个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基、2至12个碳原子的烷氧基烷基、7至12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、1至8个碳原子的氰基烷基、2至16个碳原子的烷硫基烷基、4至24个碳原子的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、或者杂芳基；
R3-R4独立地是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、取代或未取代的芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2至7个碳原子的炔基，或者R5和R6与它们所连接的环碳原子一起构成羰基；
R7-R10独立地是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2至7个碳原子的炔基、苯基炔基、1至8个碳原子的烷氧基、7至12个碳原子的芳基烷氧基、1至8个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1至6个碳原子的酰基、COOH、COO-烷基、CONR11R12、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1至8个碳原子的烷基亚磺酰基、1至6个碳原子的烷基磺酰基、吡咯烷基或者噻唑烷基；
R11-R12独立地是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
Y是一条键、CH2、CH2CH2、芳基，或者R2和Y与它们所连接的环碳原子一起可以另外构成3至8个碳原子的螺环环烷基环；或者
其晶体形式或药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
2、权利要求1的药物组合物，包含下式化合物：
Figure A038113960003C1
其中：
R1是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基或者7至12个碳原子的芳基烷基；
R2是H、1至12个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基、2至12个碳原子的烷氧基烷基、7至12个碳原子的芳基烷基、未取代的芳基或被一至四个基团取代的芳基、或者杂芳基；
R3-R6独立地是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、未取代的芳基或被一至四个基团取代的芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基、2至7个碳原子的炔基，或者R5和R6与它们所连接的环碳原子一起构成羰基；
R7-R10独立地是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、未取代的芳基或被一至四个基团取代的芳基、未取代的杂芳基或被一至三个基团取代的杂芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基、2至7个碳原子的炔基、苯基炔基、1至6个碳原子的烷氧基、7至12个碳原子的芳基烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1至6个碳原子的酰基、羧基、CONR11R12、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、1至6个碳原子的烷基磺酰基；
R11-R12独立地是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、被一至四个基团取代的芳基、未取代的杂芳基或被一至三个基团取代的杂芳基；
Y是CH2、CH2CH2或芳基；或者
其晶体形式或药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
3、权利要求1的药物组合物，其中该式化合物是100％异构体A。
4、权利要求1的药物组合物，其中所述组合物中所述化合物的异构体A与异构体B之比为至少约9∶1。
5、权利要求1的药物组合物，其中异构体A与异构体B之比为至少约8∶1。
6、权利要求1的药物组合物，其中所述组合物中所述化合物的异构体A与异构体B之比为至少约7∶1。
7、权利要求1的药物组合物，其中该组合物中的该异构体A选自由下列化合物组成的组：
[(R)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸；
[(R)-5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸；
[(R)-5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸；和
[(R)-5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸。
8、权利要求1的药物组合物，其中R2是正丙基、(S)-仲丁基或环丁基。
9、权利要求1的药物组合物，其中：
R1是H；
R2是H或1至4个碳原子的直链烷基；
R3-R6是H；
R7-R10独立地是H、1至3个碳原子的直链烷基、F、Cl或CN；
Y是CH2；或者
其晶体形式或药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
10、下式化合物：
其中：
R1是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基或者7至12个碳原子的芳基烷基；
R2是H、1至12个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基、2至12个碳原子的烷氧基烷基、7至12个碳原子的芳基烷基、4至24个碳原子的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、或者杂芳基；
R3-R6独立地是H、1至8个碳原子的直链烷基、3至12个碳原子的支链烷基、3至12个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、取代或未取代的芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基或芳基烷基、2至7个碳原子的炔基；
R7-R10独立地是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、未取代的芳基或被一至四个基团取代的芳基、未取代的杂芳基或被一至三个基团取代的杂芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基、2至7个碳原子的炔基、苯基炔基、1至6个碳原子的烷氧基、7至12个碳原子的芳基烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1至6个碳原子的酰基、羧基、CONR11R12、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、1至6个碳原子的烷基磺酰基；
R11-R12独立地是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、被一至四个基团取代的芳基、未取代的杂芳基或被一至三个基团取代的杂芳基；
Y是CH2、CH2CH2或芳基；或者
其晶体形式或药学上可接受的盐。
11、权利要求10的化合物，
Figure A038113960007C1
其中：
R1是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基或者7至12个碳原子的芳基烷基；
R2是H、1至12个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、2至7个碳原子的炔基、2至12个碳原子的烷氧基烷基、7至12个碳原子的芳基烷基、未取代的芳基或被一至四个基团取代的芳基、或者杂芳基；
R3-R6独立地是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、未取代的芳基或被一至四个基团取代的芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基、2至7个碳原子的炔基，或者R5和R6与它们所连接的环碳原子一起构成羰基；
R7-R10独立地是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的链烯基、未取代的芳基或被一至四个基团取代的芳基、未取代的杂芳基或被一至三个基团取代的杂芳基、呋喃甲基、7至12个碳原子的芳基烷基、2至7个碳原子的炔基、苯基炔基、1至6个碳原子的烷氧基、7至12个碳原子的芳基烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1至6个碳原子的酰基、羧基、CONR11R12、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、1至6个碳原子的烷基磺酰基；
R11-R12独立地是H、1至6个碳原子的直链烷基、3至10个碳原子的支链烷基、3至10个碳原子的环烷基、被一至四个基团取代的芳基、未取代的杂芳基或被一至三个基团取代的杂芳基；
Y是CH2、CH2CH2或芳基；或者
其晶体形式或药学上可接受的盐。
12、权利要求10的化合物，选自由下列化合物组成的组：
[(R)-5-氰基-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸；
[(R)-5-氰基-8-氟-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸；
[(R)-5，8-二氯-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸；和
[(R)-5-氰基-6-氟-8-甲基-1-丙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基]乙酸。
13、权利要求10的化合物，其中R2是正丙基、(S)-仲丁基或环丁基。
14、权利要求10的化合物，
Figure A038113960008C1
其中：
R1是H；
R2是H或1至4个碳原子的直链烷基；
R3-R6是H；
R7-R10独立地是H、1至3个碳原子的直链烷基、F、Cl或CN；
Y是CH2；或者
其晶体形式或药学上可接受的盐。
15、得到权利要求10化合物的方法，包含：
a.加热溶解具有手性胺的化合物的外消旋混合物，得到溶液；
b.搅拌和冷却步骤(a)的溶液，得到第一固体和液体；
c.分离步骤(b)固体和步骤(b)液体；
d.洗涤和干燥步骤(c)的固体；
e.对步骤(c)液体重复步骤(b)，得到第二固体；
f.合并第一与第二固体，将所合并的固体用HCl和乙酸乙酯处理，得到乙酸乙酯层和液体层；
g.洗涤步骤(f)的乙酸乙酯层，得到液体层；
h.合并步骤(f)与步骤(g)的液体层；
i.将步骤(h)合并的层用乙酸乙酯萃取；
j.将步骤(i)的乙酸乙酯层用水洗涤；
k.干燥、过滤和浓缩该乙酸乙酯层，得到固体；
l.将步骤(k)的固体用乙酸乙酯研制，得到沉淀和液体；
m.干燥步骤(g)所得的沉淀，得到权利要求10化合物；和
n.对步骤(l)的液体重复步骤(k)和(l)，得到另外的权利要求10化合物。
16、权利要求15的方法，其中该手性胺包含麻黄碱半水合物或辛可宁。
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