CN1653077A

CN1653077A - 治疗c型肝炎病毒感染的核苷衍生物

Info

Publication number: CN1653077A
Application number: CNA038102390A
Authority: CN
Inventors: 克里斯托弗·唐·罗伯茨; 纳塔莉娅·B·迪亚特基纳; 杰西·D·凯歇尔; 斯科巴斯蒂昂·约翰内斯·赖因哈德·利尔; 埃里克·贾森·汉森
Original assignee: Genelabs Technologies Inc
Current assignee: Genelabs Technologies Inc
Priority date: 2002-05-06
Filing date: 2003-05-06
Publication date: 2005-08-10
Also published as: WO2003093290A8; IL164729A0; US20040063658A1; EP1501850A2; JP2005530759A; MXPA04010983A; NO20045247L; WO2003093290A2; BR0309581A; NZ536123A; AU2003232071A1; KR20050006221A; RU2004135392A; WO2003093290A3; CA2484921A1

Abstract

本发明涉及用以治疗C型肝炎病毒感染的化合物、组合物和方法。

Description

治疗C型肝炎病毒感染的核苷衍生物

技术领域

本发明涉及医药化学领域，特别涉及用以治疗C型肝炎病毒感染的化合物、组合物和方法。

背景技术

参考文献

以下公开案和专利是作为上标数字而引用于本申请案中：

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44.Carroll，S.S.等人，2002年7月25日所公开的国际专利申请公开案第WO 02057287号

45.Carroll，S.S.等人，国际申请专利公开案第No.WO 02057425号，公开于2002年7月25日

上述所有公開案、專利案及專利申請案是以引用的方式全部併入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個别地將各個公開案、專利案或專利申請案之整體揭示内容以引用的方式併入一般。

技术领域

C型肝炎病毒(HCV)造成肝脏破坏性感染，其可导致肝硬化、肝衰竭或肝癌，且最后死亡。HCV是一种被膜病毒，其含有一条约9.4kb的正指向单链RNA基因组，且其具有大小为30至60nm的病毒粒子。¹

HCV是输血后和偶发性非A型肝炎、非B型肝炎的主要病原体。由HCV所引起的感染在大部分慢性感染的(和传染性)携带者中是潜伏性的，该等携带者可能很多年都不表现临床症状。

HCV难以治疗且据估计全球有5亿人口受其感染。目前还没有有效的免疫法且C型肝炎只能由其它预防性手段来控制，例如改善卫生和清洁状况和切断传播途径。

目前，慢性C型肝炎的唯一可接受的治疗是干扰素(IFN-α)且此需要治疗至少六个月和/或利巴华灵(ribavarin)，其可抑制受感染细胞内的病毒复制且还可以改善一些人的肝脏功能。

IFN-α属于天然存在的小蛋白一族，其具有特有的生物功效，例如抗病毒活性、免疫调节活性和抗肿瘤活性，其是由大部分动物的有核细胞对一些疾病(特别是病毒感染)的反应而生产或分泌的。IFN-α是一种重要的生长和分化调节剂，其影响细胞通讯(cellular communication)和免疫控制。然而，以干扰素治疗HCV仅具有反应率约25％的有限长期功效。另外，以干扰素治疗HCV常常会伴有不良副作用，例如疲劳、发烧、寒颤、头痛、肌痛、关节痛、缓和性秃发、精神影响和相关病症、自体免疫现象和相关病症和甲状腺功能异常。

肌苷5′-单磷酸盐去氢酶(IMPDH)的抑制剂利巴维灵(Ribavirin)(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)强化IFN-α治疗HCV的功效。虽然引入了利巴维灵，但是超过50％的患者仍无法以现行的干扰素-α(IFN)与利巴维灵的标准疗法来消灭病毒。到目前为止，慢性C型肝炎的标准疗法已改成将PEG-IFN与利巴维灵合并。然而，很多患者仍具有主要与利巴维灵相关的显著副作用。利巴维灵造成10至20％的以现行推荐剂量所治疗的患者的显著溶血，且该药物也具成畸形性和胚毒性。

其它方法正被用以对抗病毒。其包括(例如)：应用反义寡核苷酸或核糖酶以抑制HCV复制。此外，直接抑制HCV蛋白并干扰病毒复制的低分子量化合物被视为控制HCV感染的有吸引力的对策。NS3/4A丝氨酸蛋白酶、核糖核酸(RNA)解螺旋酶、RNA依赖性RNA聚合酶被视为新颖药物具潜力的标的物。^2，3

Devos等人⁴描述嘌呤和嘧啶核苷衍生物和其作为HCV RNA复制抑制剂的应用。Sommadossi等人⁵描述1′，2′或3′-经修饰核苷和其用以治疗受HCV感染的宿主的应用。Carroll等人^44，45(此二者均公开于本发明申请之后)描述作为RNA依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂的核苷。本发明的申请人并不意欲涵盖特定揭示于该等申请书中的任何化合物。

考虑到全球HCV流行的程度，非常需要用于HCV治疗的新颖有效药物。本发明提供用以治疗HCV感染的核苷衍生物。

发明内容

本发明涉及适用于治疗哺乳动物HCV的新颖化合物。特定而言，本发明化合物可以下式Ia、Ib和Ic表示：

其中R和R¹是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，和

经取代炔基，

但是R和R¹并非都是氢；

R²是选自由下列各基组成的群组：

烷基，

经取代烷基，

环烷基，

经取代环烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，

经取代炔基，

酰氨基，

胍基，

脒基，

硫代酰氨基，

羟基，

烷氧基，

经取代烷氧基，

卤基，

硝基，

硫烷基，

芳基，

经取代芳基，

杂芳基，

经取代杂芳基，

-NR³R⁴，其中R³和R⁴是独立选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且其中R³和R⁴与键结于其上的氮原子一起形成杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基，

-NR⁵NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义且R⁵是选自由氢和烷基组成的群组，

W是选自由下列各物组成的群组：

氢，

磷酸根(包括单磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定化的磷酸根前药)，

膦酸根，

酰基，

烷基，

磺酸酯，其是选自由烷基酯、经取代烷基酯、烯基酯、经取代烯基酯、芳基酯、经取代芳基酯、杂芳基酯、经取代杂芳基酯、杂环酯和经取代杂环酯组成的群组，

脂质，

氨基酸，

碳水化合物，

肽，和

胆固醇；

X是选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

烷基，

经取代烷基，和

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义；

Y是选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

羟基，

烷硫基，

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义；

Z是选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

羟基，

烷基，

叠氮基，和

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义；

-NR⁵NR³R⁴，其中R³、R⁴和R⁵如以上定义；

且其中T是选自由下列各物组成的群组：

a)下式的1-脱氮嘌呤和3-脱氮嘌呤：

或

b)下式的嘌呤核苷：

c)下式的苯并咪唑核苷：

d)下式的5-吡咯并吡啶核苷：

或

e)下式的4-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素(sangivamycin)类似物：

f)下式的2-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素类似物：

g)下式的4-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素类似物：

h)下式的嘧啶并吡啶类似物：

或

i)下式的嘧啶并-四氢吡啶：

j)下式的呋喃并嘧啶(&四氢呋喃并嘧啶)：

或

k)下式的吡唑并嘧啶：

l)下式的吡咯并嘧啶：

m)下式的三唑并嘧啶：

n)下式的蝶啶：

o)下式的吡啶C-核苷：

p)下式的吡唑并三嗪C-核苷：

q)下式的吲哚核苷：

r)下式的碱基：

s)下式的碱基：

t)下式的碱基：

u)下式的碱基：

v)下式的碱基：

w)下式的碱基：

x)下式的碱基：

y)下式的碱基：

且另外其中以表示的键中的一个是双键且另外一个是单键，但是当N与环碳之间的是双键时，则p是0且当Q与环碳之间的是双键时，则p是1；

各p独立地为0或1；

各n独立地为0或1至4的整数；

各n*独立地为0或1至2的整数；

L是选自由氢、卤基、烷基、经取代烷基、氨基、经取代氨基、叠氮基和硝基组成的群组；

Q是选自由氢、卤基、＝O、-OR¹¹、＝N-R¹¹、NHR¹¹、＝S、-SR¹¹、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组；

M是选自由＝O、＝N-R¹¹和＝S组成的群组；

Y如以上定义；

R¹⁰是选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环、经取代杂环、烷硫醚、经取代烷硫醚、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组，但是当T是b)、s)、v)、w)或x)时，则R¹⁰不是氢；

各R¹¹和R¹²是独立选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环、经取代杂环、氨基、经取代氨基、烷硫醚、经取代烷硫醚、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；

各R²⁰是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

芳基，

经取代芳基，

环烷基，

经取代环烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，

经取代炔基

杂芳基，

经取代杂芳基，

酰氨基

胍基

脒基

硫代酰氨基

烷氧基，

经取代烷氧基，

烷硫基，

硝基，

卤基，

羟基，

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义，

-NR⁵NR³R⁴，其中R³、R⁴和R⁵如以上定义；

各R²¹和R²²是独立选自由下列各基组成的群组：

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义，和

-NR⁵NR³R⁴，其中R³、R⁴和R⁵如以上定义；

-C(O)NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义，和

-C(O)NR⁵NR³R⁴，其中R³、R⁴和R⁵如以上定义；

和其医药学上可接受的盐；

但是：

1)就式Ia化合物而言，当Z是氢、卤基、羟基、叠氮基或-NR³R⁴(其中R³和R⁴独立地为H或烷基)；Y是氢或-NR³R⁴(其中R³和R⁴独立地为氢或烷基)时，则R²不是烷基、烷氧基、卤基、羟基、CF₃或-NR³R⁴(其中R³和R⁴独立地为氢或烷基)；

2)就式Ia化合物而言，当Z是氢、卤基、羟基、叠氮基或-NR³R⁴(其中R³和R⁴独立地为H或烷基)；Y是氢、卤基、羟基或烷硫基时；则R²不是

烷基，

经取代烷基，其中该经取代烷基是经羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫酸、硫酸根、磷酸、磷酸根或膦酸根取代，其经保护或未经保护，

卤基，

羟基，

烷氧基，

硫烷基，或

-NR³R⁴，其中R³和R⁴独立地为氢、烷基或经羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫酸、硫酸根、磷酸、磷酸根或膦酸根取代的经保护或未经保护的烷基；

3)就式Ib化合物而言，当X是氢、卤基、烷基、CF₃或-NR³R⁴(其中R³是氢且R⁴是烷基)时，则R²不是烷基、烷氧基、卤基、羟基、CF₃或-NR³R⁴(其中R³和R⁴独立地为氢或烷基)；和

4)就式Ib化合物而言，R²不是卤基、烷氧基、羟基、硫烷基或-NR³R⁴(其中R³和R⁴独立地为氢、烷基或经羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫酸、硫酸根、磷酸、磷酸根或膦酸根取代的经保护或未经保护的烷基)

且进一步使得式Ia、Ib或Ic化合物不是

a)2-羟甲基-5-(6-苯基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；或

b)2-羟甲基-5-(6-苯硫-3-基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇。

在一较佳实施例中，R¹是选自由-CH₃、-CF₃、-CH＝CH₂和-CCH组成的群组，更佳是-CH₃。

在另一较佳实施例中，当T是式a)碱基时，则T是3-脱氮嘌呤。

本发明进一步涉及式II化合物：

其中R和R¹是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，

经取代炔基，

卤素，

叠氮基，

氨基，和

经取代氨基；

但是R和R¹并非都是氢；

Y²是CH₂、N、S、SO或SO₂；

N与-C(H)_b和Y²共同形成杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基，其中各个该杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基视情况与一或多个选自由下列各物组成的群组的环状结构稠合以形成双稠环或多稠环系统(较佳不超过5稠环)：环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基，而各个该环状结构又视情况经1至4个选自由下列各基组成的群组的取代基取代：羟基、卤基、烷氧基、经取代烷氧基、硫烷基、经取代硫烷基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、氰基、羧基、羧酯类、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、氨基和经取代氨基；

b是等于0或1的整数；

A、B、D和E是独立选自由下列各物组成的群组：＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO₂、＞C-烷基、＞C-经取代烷基、＞C-NHCONH₂、＞C-CONR¹⁵R¹⁶、＞C-COOR¹⁵、＞C-羟基、＞C-烷氧基、＞C-氨基、＞C-烷氨基、＞C-二烷氨基、＞C-卤素、＞C-(1，3-噁唑-2-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)和＞C-(咪唑-2-基)；

F是选自由下列各物组成的群组：＞N、＞C-CN、＞C-NO₂、＞C-烷基、＞C-经取代烷基、＞C-NHCONH₂、＞C-CONR¹⁵R¹⁶、＞C-COOR¹⁵、＞C-烷氧基、＞C-(1，3-噁唑-2-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)和＞C-Y，其中Y是选自由氢、卤基、羟基、烷硫醚和-NR³R⁴组成的群组，其中R³和R⁴是独立选自由氢、羟基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且其中R³和R⁴与键结于其上的氮原子一起形成杂环基团，但是R³和R⁴中只有一个是羟基、烷氧基或经取代烷氧基；

R¹⁵和R¹⁶是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

环烷基，

经取代环烷基，

芳基，

经取代芳基，

杂芳基，

经取代杂芳基，且

R¹⁵和R¹⁶与其相连的原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、杂芳基或经取代杂芳基；

W是选自由下列各物组成的群组：

氢，

膦酸根，

酰基，

烷基，

脂质，

氨基酸，

碳水化合物，

肽，和

胆固醇；

和其医药学上可接受的盐。

在一较佳实施例中，式II化合物是以式IIA表示：

其中R和R¹是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，

经取代炔基，

卤素，

叠氮基，

氨基，和

经取代氨基；

但是R和R¹并非都是氢；

Y²是CH₂、N、S、SO或SO₂；

N与-C(H)_b和Y²共同形成杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基，其中各个该杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基视情况与一或多个选自由环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基组成的群组的环状结构稠合以形成双稠环或多稠环系统(较佳不超过5稠环)，而各个该环状结构又视情况经1至4个选自由下列各基组成的群组的取代基取代：羟基、卤基、烷氧基、经取代烷氧基、硫烷基、经取代硫烷基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、氰基、羧基、羧酯类、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、氨基和经取代氨基；

b是等于0或1的整数；

W是选自由下列各物组成的群组：

氢，

膦酸根，

酰基，

烷基，

脂质，

氨基酸，

碳水化合物，

肽，和

胆固醇；

Y是选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

羟基，

烷硫醚，

-NR³R⁴，其中R³和R⁴是独立选自由氢、羟基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且R³和R⁴与键结于其上的氮原子一起形成杂环基团，但是R³和R⁴中只有一个是羟基、烷氧基或经取代烷氧基；

Z是选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

羟基，

烷基，

叠氮基，和

-NR³R⁴，其中R³和R⁴是独立选自由氢、羟基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基和经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且其中R³和R⁴与键结于其上的氮原子一起形成杂环基团，但是R³和R⁴中只有一个是羟基、烷氧基或经取代烷氧基；

和其医药学上可接受的盐。

涵括于本发明的范畴内的化合物包括(例如)下列所述者(包括其医药学上可接受的盐)：

本发明还涉及包含医药学上可接受的稀释剂和治疗上有效量的式Ia、Ib、Ic、II、IIA、III或IV化合物或一或多种该等化合物的混合物的医药组合物。

本发明进一步涉及治疗哺乳动物HCV的方法，该方法包含将一种包含医药学上可接受的稀释剂和治疗上有效量的式Ia、Ib、Ic、II、IIA、III或IV化合物或一或多种该等化合物的混合物的医药组合物投予经诊断具HCV或有感染HCV的风险的哺乳动物。

在其方法的另一方面中，本发明涉及制备式III化合物的方法：

其中R、R¹、R³、R⁴、W、X、Y和Z如以上定义，该方法包含：

(a)将式IV化合物氧化

其中R⁶是选自由烷基和芳基组成的群组；

(b)将硫基氧化成亚砜或砜；和

(c)在可导致形成式II化合物的条件下将以上(b)中所制备的经氧化化合物与至少一化学计量当量的HNR³R⁴相接触，

其中R³和R⁴是独立选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基和经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且其中R³和R⁴与键结于其上的氮原子一起连接形成杂环基团。

本发明涉及用以治疗C型肝炎病毒感染的化合物、组合物和方法。然而，在详细描述本发明之前，将首先定义下列术语：

定义

如本文中所用，“烷基”是指具有1至10个碳原子、较佳具有1至5个碳原子且更佳具有1至3个碳原子的烷基。此术语的示例基团例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第三丁基、正戊基和类似物。

“经取代烷基”是指具有1至3个且较佳具有1至2个取代基的烷基，其中该等取代基是选自由烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组。

“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其包括(例如)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基和类似物。

“经取代烷氧基”是指基团“经取代烷基-O-”。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和经取代杂环-C(O)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环如本文所定义。

“酰氨基”是指基团-C(O)NRR，其中各R是独立选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且其中各R与氮原子相连一起形成杂环或经取代杂环，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环如本文所定义。

“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和经取代杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环如本文所定义。

“烯基”是指较佳具有2至6个碳原子且更佳具有2至4个碳原子且具有至少1处且较佳具有1至2处烯基不饱和的烯基。

“经取代烯基”是指具有1至3个取代基且较佳具有1至2个取代基的烯基，该等取代基是选自由烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组。

“炔基”是指较佳具有2至6个碳原子且更佳具有2至3个碳原子且具有至少1处且较佳具有1至2处炔基不饱和的炔基。

“经取代炔基”是指具有1至3个取代基且较佳具有1至2个取代基的炔基，该等取代基是选自由烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组。

“氨基”是指基团-NH₂。

“经取代氨基”是指基团-NRR，其中R和R是独立选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且其中R和R与键结于其上的氮原子相连一起形成杂环或经取代杂环基团，但是R与R并非都是氢。当R是氢且R是烷基时，经取代氨基有时于本文中有时是指烷氨基。当R和R都是烷基时，经取代氨基于本文中有时是指二烷氨基。

“脒基”是指具有式-C(＝NR_)NR′R″的基团，其中R′、R″和R_是独立选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且其中R′和R″与键结于其上的氮原子相连一起形成杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基。术语“脒基”也指下式的反式脒基结构：

其中R″″是如以上定义的烷基或经取代烷基且R_和R′如以上定义。

“胍基”是指具有式-NHC(＝NR_)NR′R″的基团，其中R′、R″和R_如上述用于脒基的定义。

“氨酰基”是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)经取代烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)经取代环烷基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)经取代烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)经取代炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)经取代芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)经取代杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)经取代杂环，其中R是氢或烷基且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环如本文的定义。

“芳基”或“Ar”是指具有6至14个碳原子的单价芳族碳环基团，其具有单环(如苯基)或多缩合环(例如，萘基或蒽基)，该缩合环可以是芳族或非芳族(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基和类似物)。较佳的芳基包括苯基和萘基。

“经取代芳基”是指经1至3个取代基且较佳经1至2个取代基取代的芳基，该等取代基是选自由羟基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、羧基、羧酯、氰基、硫醇、硫烷基、经取代硫烷基、硫芳基、经取代硫芳基、硫代杂芳基、经取代硫代杂芳基、硫代环烷基、经取代硫代环烷基、硫代杂环、经取代硫代杂环、环烷基、经取代环烷基、卤基、硝基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环氧基和经取代杂环氧基组成的群组。

“芳氧基”是指芳基-O-，其包括(例如)：苯氧基、萘氧基和类似物。

“经取代芳氧基”是指经取代芳基-O-。

“芳氧基芳基”是指-芳基-O-芳基。

“经取代芳氧基芳基”是指在任一或两个芳基环上经1至3个如以上定义于经取代芳基中的取代基取代芳氧基芳基。

“羧基”是指-COOH或其盐。

“羧酯”是指基团-C(O)O烷基-、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O芳基-和-C(O)O-经取代芳基，其中烷基、经取代烷基、芳基和经取代烷基如本文的定义。

“环烷基”是指具有单环或多环的3至10个碳原子的环烷基，包括(例如)：金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基和类似物。

“环烯基”是指具有单环或多环且进一步具有至少1处且较佳具有1至2处内部烯(C＝C)不饱和的4至10个碳原子的环烯基。

“经取代环烷基”和“经取代环烯基”是指具有1至5个取代基的环烷基或环烯基，该等取代基是选自由氧基(＝O)、硫基(＝S)、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组。

“环烷氧基”是指-O-环烷基。

“经取代环烷氧基”是指-O-经取代环烷基。

“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘且较佳是氟或氯。

“杂芳基”是指具有1至15个碳原子、较佳具有1至10个碳原子且环内有1至4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳族基团。该等杂芳基可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多缩合环(例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基)。较佳的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基和呋喃基。

“经取代杂芳基”是指经1至3个取代基取代的杂芳基，其中该等取代基是选自与用于经取代芳基的定义相同的群组。

“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基且“经取代杂芳氧基”是指基团-O-经取代杂芳基。

“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多缩合环的饱和或不饱和基团，其环内具有1至10个碳原子和1至4个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子，在稠环系统中一或多个环可以是芳基或杂芳基。

“经取代杂环”是指经1至3个取代基取代的杂环基团，其中该等取代基是选自与用于环烷基的定义相同的群组。

杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)：吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪(indolizine)、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为噻吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基和类似物。

“杂环氧基”是指-O-杂环且“经取代杂环氧基”是指-O-经取代杂环。

“磷酸根”是指基团-OP(O)(OH)₂(单磷酸根)、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)₂(二磷酸根)和-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)₂(三磷酸根)或其盐，包括其部份盐。

“膦酸根”是指基团-OP(OR)(OH)或-OP(OR)(OR)或其盐，包括其部份盐。

“硫醇”是指基团-SH。

“硫烷基”或“烷硫醚”或“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。

“经取代硫烷基”或“经取代烷硫醚”或“经取代硫代烷氧基”是指基团-S-经取代烷基。

“硫代环烷基”是指基团-S-环烷基且“经取代硫代环烷基”是指基团-S-经取代环烷基。

“硫芳基”是指基团-S-芳基且“经取代硫芳基”是指基团-S-经取代芳基。

“硫代杂芳基”是指基团-S-杂芳基且“经取代硫代杂芳基”是指基团-S-经取代杂芳基。

“硫代杂环”是指基团-S-杂环且“经取代硫代杂环”是指基团-S-经取代杂环。

术语“氨基酸”是指式H₂NCH(R⁷)COOH的α-氨基酸，其中R⁷是烷基、经取代烷基或芳基。较佳地，该α-氨基酸是二十种天然存在的L氨基酸中的一种。

术语“碳水化合物”是指包含2至20个醣单位的寡醣。所使用的特定醣单位并不是决定性的且包括(例如)葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰半乳糖胺、岩藻糖、唾液酸和类似物的所有天然和合成衍生物。除了作为其吡喃糖形式之外，所有描述于本文中的醣单位都是D型，除了岩藻糖是L型。

术语“脂质”是已被定义的此项技术中已受认可的术语，例如，如Lehninger，Biochemistry，1970，第189页所述，其全文以引用的方式并入本文中。

术语“肽”是指α-氨基酸的聚合物，其包含约2至约20个、较佳包含约2至约10个、更佳包含约2至约5个氨基酸单位。

术语“安定化的磷酸根前药”是指单磷酸根、双磷酸根和三磷酸根基团，其具有一或多个悬挂于其上而转化成烷氧基、经取代烷氧基、芳氧基或经取代芳氧基的羟基。

“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，其中该等盐是衍生自此项技术中已熟知的各种有机和无机反离子(counter ion)且包括(例如)：钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵和类似物；且分子含有碱性官能基、有机酸或无机酸的盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐和类似物。

应了解在以上定义的所有经取代基团中，通过进一步被本身取代经定义取代基(例如，具有一个经取代芳基作为取代基的经取代芳基，其本身被一个经取代芳基所取代，等等)所达成的聚合物并不意欲涵括于本文中。在此情况下，该等取代基的最大数目为三。也就是说，以上各定义是受限制的，例如，经取代芳基是限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。

同样地，应了解以上定义并不意欲包括不容许的取代形式(例如，经5个氟基取代的甲基或乙烯不饱和或乙炔不饱和α位的羟基)。该等不容许的取代形式已为技术人员所熟知。

一般合成方法

本发明化合物通常可以有机化学技术中已知的各种方法来制备且特定地可通过核苷和核苷酸类似物的合成来制备。用于合成的起始材料可自市面容易地获得或可通过此项技术中已知的技术来制备。核苷和核苷酸类似物的制备的一般性回顾包括于下列文献中：

Michelson A.M. ″The Chemistry of Nucleosi des andNucleotides″，Academic Press，纽约，1963。

Goodman L.″Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry″，AcademicPress，纽约，1974，第1卷，第2章。

″Synthetic Procedures in Necleic Acid Chemistry″，Eds.ZorbachW.& Tipson R.，Wiley，纽约，1973，第1卷和第2卷。

碳环核苷的合成已由Agrofoglio等人(Tetrahedron，1994，50，10611)进行了回顾。

可利用美国临时申请案序号60/378,624中概括的方法来制备本发明化合物，该案的全文以引用的方式并入本文中。

可用于合成本发明化合物的方法包括：

A.2′-C-支链核苷的一般合成

具有下列结构的2′-C-支链核糖核苷：

其中R¹、R²、W、X、Y和Z如以上定义，其可通过下列一般方法中的一种来制备。

1.收敛法：以适当的经修饰糖将核碱基糖基化

此方法的关键起始材料是经2′-OH和2′-H适当取代的糖，其具有适当的离去基团，例如，酰基或氯、溴、氟或碘。该糖可经购买或通过任何已知的方式来制备，该等方式包括标准差向立体异构化反应(epimerization)、取代、氧化和还原技术。举例而言，可使用市售的1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(Pfanstiel Laboratories，Inc.)。接着可在合适温度下于相容性溶剂中以适当氧化剂将经取代糖氧化以得到2′-经修饰糖。可能的氧化剂是(例如)：德斯-马丁过碘试剂(Dess-Martin periodine reagent)、溶于DMSO中的Ac₂O+DCC、斯沃恩氧化剂(Swern oxidation)(DMSO、草酰氯、三乙胺)、琼斯试剂(Jones reagent)(铬酸与硫酸的混合物)、科林斯试剂(Collins’s reagent)(二吡啶Cr(VI)氧化物)、科里试剂(Corey’sreagent)(氯铬酸吡啶)、二铬酸吡啶、酸性二铬酸盐、高锰酸钾、MnO₂、四氧化钌、相转移催化剂如承载于聚合物上的铬酸或过锰酸盐、Cl₂-吡啶、H₂O₂-钼酸铵、NaBrO₂-CAN、溶于HOAc中的NaOCl、亚铬酸铜、氧化铜、雷尼镍(Raney nickel)、乙酸钯、Meerwin-Pondrof-Verley试剂(具有另一种酮的第三丁氧铝)和N-溴化琥珀酰亚胺。

在合适温度下将有机金属性碳亲核试剂(例如，格林纳(Grignard)试剂、有机锂、二烷基铜化锂或溶于TBAF中的R¹-SiMe₃)与溶于适当非质子性溶剂中的酮偶合以得到2′-烷化糖。例如，可如Wolfe等人，1997，J.Org.Chem.62：1754-1759中所述使用R¹MgBr/TiCl₄或R¹MgBr/CeCl₃。可以所属领域的技术人员熟知的方法视情况以适当的保护基团(较佳是酰基、经取代烷基或甲硅烷基)保护烷化糖，如Greene等人，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991的教示。

可接着以所属领域的技术人员熟知的方法将该视情况经保护的糖偶合至嘌呤或嘧啶碱基上，如Townsend Chemistry of Nucleosides andNucleotides，Plenum Press，1994的教示。举例而言，可在合适温度下于适当溶剂中以路易斯酸(例如四氯化锡、四氯化钛或三甲基硅烷基三氟甲磺酸盐)将酰化糖偶合至硅烷化碱基上。或者，可在三甲基硅烷基三氟甲磺酸盐存在下将卤代糖偶合至经硅烷化的碱基上。

下列流程图1描述适用于偶合至碱基上的经保护糖的替代合成，其中至碱基上的连接是位于碳原子上而不是位于氮原子上。

流程图1：替代糖合成和偶合

如Mandal S.B.等人，Synth.Commun.，1993，9，第1239页所述来完成上述流程图1中自市售D-核糖开始的糖a的形成。保护羟基以形成糖b是描述于Witty，D.R.等人，Tet.Lett.，1990，31，第4787页中。利用Ning，J.等人，Carbohydr.Res.，2001，330，第165页的方法和本文中所述的方法来制备糖c和d。糖e中的R可以是氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基和经取代炔基。特别较佳的R基团是甲基、三氟甲基、烯基和炔基。糖e是如本文中所述(不具有所需的钛/铈)通过使用与RMgBr或其它适当有机金属的格林纳反应的改良来制备。最后，使用如制造以上糖b中相同的保护方法来制备用于随后的偶合反应中的卤化糖。该卤化作用描述于Seela中。¹⁷

随后，可以所属领域的技术人员熟知的方法来保护任何所述核苷，如Greene等人，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley andSons，第二版，1991的教示。

在一特定实施例中，2′-C-支链核糖核苷是所要的。

2.线性法：预形成核苷的修饰

此法的关键起始材料是经2′-OH和2′-H适当取代的核苷。该核苷可经购买或通过包括标准偶合技术的任何已知方式来制备。可视情况以所属领域的技术人员熟知的方法以适当的保护基团(较佳是以酰基、经取代烷基或硅烷基)保护该核苷，如Greene等人，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991的教示。

可接着在适当温度下于相容性溶剂中以适当氧化剂氧化经适当保护的核苷以得到2′-经修饰糖。可能的氧化剂是(例如)：德斯-马丁过碘试剂、溶于DMSO中的Ac₂O+DCC、斯沃恩氧化剂(DMSO、草酰氯、三乙胺)，琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、科林斯试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物)、科里试剂(氯铬酸吡啶)、二铬酸吡啶、酸性二铬酸盐、高锰酸钾、MnO₂、四氧化钌、相转移催化剂如承载于聚合物上的铬酸或过锰酸盐、Cl₂-吡啶、H₂O₂-钼酸铵、NaBrO₂-CAN、溶于HOAc中的NaOCl、亚铬酸铜、氧化铜、雷尼镍、乙酸钯、Meerwin-Pondrof-Verley试剂(具有另一种酮的第三丁氧铝)和N-溴化琥珀酰亚胺。在合适温度下将有机金属性碳亲核试剂(例如，格林纳试剂、有机锂、二烷基铜化锂或溶于TBAF中的R¹-SiMe₃)与溶于适当非质子性溶剂中的酮偶合以得到适当的经取代核苷。

随后，该核苷可通过所属领域的技术人员熟知的方法进行去保护，如Greene等人，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley andSons，第二版，1991的教示。

在一特定实施例中，2′-C-支链核糖核苷是所要的。在本发明的另一实施例中，L-差向异构物是所要的。因此，可自作为起始材料的相应L-糖或核苷L-对映异构物开始遵循与前述相同的一般方法来制备可对应于本发明化合物的L-对映异构物。

B.3′-C-支链核苷的一般合成

具有下列结构的3′-C-支链核糖核苷：

其中R、R²、W、X、Y和Z如以上定义，可通过下列一般方法中的一种来制备。

1.收敛法：以适当的经修饰糖将核碱基糖基化

此方法的关键起始材料是经3′-OH和3′-H适当取代的糖，其具有适当的离去基团，例如，酰基、甲氧基或氯、溴、氟或碘。该糖可经购买或通过任何已知的方式来制备，该等方式包括标准差向立体异构化反应、取代、氧化和还原技术。另外经取代糖可经购买或通过任何已知的方式来制备，该等方式包括标准差向立体异构化反应、取代、氧化和还原技术。接着可在合适温度下于相容性溶剂中以适当氧化剂将经取代糖氧化以得到3′-经修饰糖。可能的氧化剂是(例如)：德斯-马丁过碘试剂、琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、科林斯试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物)、科里试剂(氯铬酸吡啶)、二铬酸吡啶、酸性二铬酸盐、高锰酸钾、MnO₂、四氧化钌、相转移催化剂如承载于聚合物上的铬酸或过锰酸盐、Cl₂-吡啶、H₂O₂-钼酸铵、NaBrO₂-CAN、溶于HOAc中的NaOCl、亚铬酸铜、氧化铜、雷尼镍、乙酸钯、Meerwin-Pondrof-Verley试剂(具有另一种酮的第三丁氧铝)和N-溴化琥珀酰亚胺。

接着在合适温度下将有机金属性碳亲核试剂(例如，格林纳试剂、有机锂、二烷基铜化锂或溶于TBAF中的R¹-SiMe₃)与溶于适当非质子性溶剂中的酮偶合以得到3′-C-支链糖。例如，可如Wolfe等人，1997，J.Org.Chem.62：1754-1759中所述使用R¹MgBr/TiCl₄或R¹MgBr/CeCl₃。可以所属领域的技术人员所熟知的方法视情况以适当的保护基团(较佳是以酰基或甲硅烷基)保护该3′-C-支链糖，如Greene等人，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991的教示。

可接着以所属领域的技术人员所熟知的方法将该视情况经保护的糖偶合至碱基上，如Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994的教示。举例而言，可在合适温度下于适当溶剂中以路易斯酸(例如四氯化锡、四氯化钛或三甲基硅烷基三氟甲磺酸盐)将酰化糖偶合至硅烷化碱基上。或者，可在三甲基硅烷基三氟甲磺酸盐存在下将卤代糖偶合至经硅烷化的碱基上。

随后，核苷可通过所属领域的技术人员所熟知的方法进行去保护，如Greene等人，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley andSons，第二版，1991的教示。

在一特定实施例中，3′-C-支链核糖核苷是所要的。或者，脱氧核糖核苷是所要的。为获得该等核苷，可将生成的核糖核苷视情况通过所属领域的技术人员所熟知的方法保护，如Greene等人，Protective Group in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991的教示，并接着可以适当的还原剂将2′-OH还原。可视情况活化2′-羟基以利于还原作用；即，通过巴顿还原(Barton reduction)。

2.线性法：预生成核苷的修饰

此法的关键起始材料是经3′-OH和3′-H适当取代的核苷。该核苷可经购买或通过包括标准偶合技术的任何已知方式制备。可以所属领域的技术人员所熟知的方法视情况以适当的保护基团(较佳是以酰基或甲硅烷基)保护该核苷，如Greene等人，Protective Group in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，第二版，1991的教示。

可接着在适当温度下于相容性溶剂中以适当氧化剂来氧化经适当保护的核苷以得到3′-经修饰糖。可能的氧化剂是(例如)：德斯-马丁过碘试剂、琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、科林斯试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物)、科里试剂(氯铬酸吡啶)、二铬酸吡啶、酸性二铬酸盐、高锰酸钾、MnO₂、四氧化钌、相转移催化剂如承载于聚合物上的铬酸或过锰酸盐、Cl₂-吡啶、H₂O₂-钼酸铵、NaBrO₂-CAN、溶于HOAc中的NaOCl、亚铬酸铜、氧化铜、雷尼镍、乙酸钯、Meerwin-Pondrof-Verley试剂(具有另一种酮的第三丁氧铝)和N-溴化琥珀酰亚胺。

随后，可该核苷通过所属领域的技术人员熟所知的方法进行去保护，如Greene等人，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley andSons，第二版，1991的教示。

在一特定实施例中，3′-C-支链核糖核苷是所要的。或者，脱氧核糖核苷是所要的。要获得该等核苷，可将生成的核糖核苷视情况通过所属领域的技术人员所熟知的方法进行保护，如Greene等人，Protective Group inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991的教示，并接着以适当的还原剂将2′-OH还原。可视情况活化2′-羟基以利于还原作用；即，通过巴顿还原(Barton reduction)。

在本发明的另一实施例中，L-差向异构物是所要的。因此，可自作为起始材料的相应L-糖或核苷L-对映异构物开始遵循与前述相同的一般方法来制备可对应于本发明化合物的L-对映异构物。

C.式Ia嘌呤碱基和式Ib嘧啶碱基的一般合成

用于以上缩合反应的式I-IVa嘌呤碱基和式I-IVb嘧啶碱基可由市售获得或可以此项技术中已知的程序来制备。

式I-IVa嘌呤碱基的制备由G.Shaw回顾于“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”，Pergamon Press，第5卷，第4.09章，第449页和“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”，Pergamon Press，第7卷，第7.11章，第397页中。

式I-IVb嘧啶碱基的制备由Brown D.回顾于“The Chemistry ofHeterocyclic Compounds-The Pyrimidines”1962和附录1，1970 John Wileyand Sons，纽约，Brown D.，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Pergamon Press，第7卷，第4.09章，第499页和K.Unheim和T.Benneche，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”，Pergamon Press，第6卷，第6.02章，第93页中。

举例而言，适当的式I-IVa嘌呤碱基可自相应嘌呤来制备，其中该嘌呤碱基的2、6或8位置经适当的离去基团(例如，卤素或磺酸根)取代。具有离去基团的该等嘌呤前驱物可由市售获得(例如，6-氯嘌呤(Aldrich化学公司)、2，6-二氯嘌呤(Aldrich化学公司)、2-氯-6-氨基嘌呤(Aldrich化学公司)、8-溴腺嘌呤(Sigma-Aldrich有限公司))或由此项技术中已知的程序获得。举例而言，可通过使用氯化剂如氧氯化磷将相应的2-羟基嘌呤和6-羟基嘌呤分别氯化来制备经2-氯和6-氯取代的嘌呤(Bakuni等人，IndianJ.Chem.，Sect B1984，23，1286；LaMontagne等人，J.Heterocycl.Chem.1983，20，295)，同时可通过使用溴化剂(例如溴(Mano等人，Chem PharmBull 1983，31，3454)或N-溴化琥珀酰亚胺(Kelley等人，Heterocycl.Chem.1990，27，1505))之直接溴化来将溴导入嘌呤的8-位置。可通过以适当的烷氧化物、硫醇、胺、含氮杂环、羟胺和肼处理相应的6-卤代嘌呤来制备其中6-取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基、烷氨基、环烷氨基、饱和环氨基、氮连杂芳基、羟氨基、烷氧氨基、肼、烷肼基的嘌呤(例如，Chae等人，J Med Chem，1994，37，342；Niebch和Schneider，Z.Naturforsch.B.Anorg.Chem.Org.Chem.Biochem.Biophys.Biol.1972，27，675；LaMontagne等人，Heterocycl Chem 1983，20，295；Estep等人，J Med Chem1995，38，2582)。同样地，2-经取代的嘌呤可自相应的2-卤代嘌呤制备，例如，可通过以烷氧化物、硫醇或胺的处理而自相应的2-卤代嘌呤制备其中2-取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR³R⁴的2-经取代嘌呤(例如，Barlin和Fenn，Aust J.Chem，1983，36，633；Nugiel等人，J.Org.Chem，1997，62，201)。同样地，8-经取代的嘌呤可自相应的8-卤代嘌呤制备。例如，可通过以适当的烷氧化物、硫醇或胺处理相应的8-溴嘌呤(Xing等人，Tetrahedron Lett，1990，31，5849；Mano等人，Chem Pharm Bull 1983，31，3454)来制备其中8-取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR³R⁴的嘌呤。若2、6或8取代基是环胺部分，则该嘌呤可通过与适当的双烷化剂(如二卤代烷)反应自6-氨基嘌呤制备。在一些6-取代基是经氮原子连接的含氮杂芳基的情况中，该嘌呤可通过与二羰基化合物或其活性衍生物(如乙缩醛)反应而自6-氨基嘌呤制备。例如，6-(1H-吡咯-1-基)-1H-嘌呤可通过与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应而自6-氯嘌呤制备，如Estep等人，JMed Chem 1995，38，2582所述。

D.经6-芳基(杂芳基)/烷基取代的嘌呤和经4-芳基(杂芳基)/烷基取代的嘧啶的一般合成

经6-芳基(杂芳基)/烷基取代的嘌呤和经4-芳基(杂芳基)/烷基取代的嘧啶的合成显示于流程图2中。

流程图2

如Wolfe等人于J.Org.Chem.，1997，62，1754中所述，将市售341转化成2′甲基-核糖衍生物342。使用Wolfe等人，J.Org.Chem.，1997，62，1754中所述的用以合成6-氯嘌呤的程序来制备6-溴嘌呤2′-甲基核苷(343)。使用Hocek等人，J.Med.Chem.，2000，43，1817中所报道的方案以市售硼酸来合成经6-芳族取代的嘌呤2′-甲基核苷344(流程图2中的R-M)。可使用由Bergstrom和Reday，Tet.Lett.，1982，23，4191所报道的方案的改良来合成经6-烷基取代的嘌呤2′-甲基核苷344。经6-芳基取代之2-氨基-嘌呤2′-甲基核苷345是使用Laksman等人于Org.Lett.，2002，4，1479中所报道的程序改良以市售硼酸来合成(流程图2中的R-B(OH)₂)。经6-烷基取代之2-氨基-嘌呤2′-甲基核苷345是使用Bergstrom和Reday于Tet.Lett.，1982，23，4191中所报道的程序改良来合成。

以类似方式(但是使用适当的嘧啶碱基)来合成经4-芳基(杂芳基)/烷基取代的嘧啶348。

根据此方案来制备下列核苷。

E.N6-经取代腺嘌呤和N4-经取代胞嘧啶的一般合成

经6-芳基(杂芳基)/烷基取代的嘌呤和经4-芳基(杂芳基)/烷基取代的嘧啶的合成显示于流程图3中。

流程图3

如R.Harry-O′kuru，J.Smith和M.Wolf，J.Org.Chem.1997，62，1754-1759所述来进行9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲硫基-嘌呤49、9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲硫基-尿苷347和9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲硫基-腺嘌呤350的合成。利用Y-Z.Xu，Tetrahedron，1996，52，10737-10750；Y-Z.Xu，Q.Zheng和P.Swann，Nucleosides Nucleotides 1995，14，929-934所描述的程序将甲硫基-嘌呤氧化成甲磺酰基-嘌呤。可使用与P.Srinastava，G.Revankar，R.Robins和R.Rous seau，J.Med.Chem，1981，24，393-398所报道的用于脱氧核苷的程序类似的程序来以甲磺酰基和三唑基来替代胺。可如Y-Z.Xu，Q.Zheng和P.Swann，J.Org.Chem.1992，57，3839-3845用于2′-脱氧胸腺嘧啶核苷的描述来进行4-三唑基-脲苷的合成和以胺对其进行的替代。可如J.Gerster等人，J.Org.Chem.1968，33，1070-1073中所述来进行嘌呤核苷的溴化。

可遵循上述程序和此项技术中的熟知程序以及Li等人³⁵所述的程序来制备2′-C-三氟甲基-β-D-呋喃核糖基衍生物。

可遵循上述程序以及此项技术中的熟知程序(包括那些由Devos⁴等人和Sommadossi⁵等人所述的程序)来制造下列化合物。

可如Cristalli等人于J.Med.Chem.，1987，30(9)，第1686页中或Seela，F.等人于Nucleosides Nucleotides，1998，17(4)，第729页中所述来制备1-脱氮嘌呤并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可使用本文中所描述的方法和材料来制备嘌呤核苷并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如Sagi，G.等人于J.Med.Chem.1992，35(24)，4549中所述来制备苯并咪唑核苷并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如Tetrahedron 1976，32，773中所述来制备5-吡咯并吡啶核苷并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如J.Org.Chem.，1972，37，3980和J.Org.Chem.，1977，42，997中所述来制备4-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素类似物并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如J.Org.Chem.，1977，42，997中所述来制备2-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素类似物并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如J.Org.Chem.，1972，37，3975中所述来制备4-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素类似物并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如Chem.Pharm.Bull.，1968，16，1076和J.Org.Chem.，1972，37，3975中所述来制备嘧啶并吡啶酮类似物并将其偶合至糖上。

可如Biorog.Khim.，1979，5，1369中所述来制备嘧啶并-四氢吡啶并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如J.Med.Chem.，1983，26，661；J.Org.Chem.，1983，48，1854和J.Med.Chem.，1985，28，1679中所述来制备呋喃并嘧啶(和四氢呋喃并嘧啶)并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如Chem.Ber.，1981，114，1610和J.Med.Chem.，1983，26，1601中所述来制备吡唑并嘧啶并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如Liebigs Ann，Chem.，1983，1576中所述来制备吡咯并嘧啶并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如J.Heterocycl.Chem.，1971，8，237和J.Carbohydr.Nucleosides Nucleotides，1976，3，281中所述来制备三唑并嘧啶并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如Nucleos ides Nucleot ides，1989，8，1345和Chem，Berich，1974，107，3377中所述来制备蝶啶并将其偶合至呋喃核糖基衍生物上。

可如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1996，35，1968和Helv.Chim.Acta，1996，79，702-709中所述通过将呋喃核糖基衍生物偶合至各种碱基上来制备吡啶C-核苷。

可如J.Heterocycl.Chem.，1976，13，175；J.Heterocycl.Chem.，1976，13，1305；J.Heterocycl.Chem.，1980，17，1435；J.Chem.，1977，42，109中所述将呋喃核糖基衍生物偶合至各种碱基上来制备吡唑并三嗪C-核苷。

可如J.Chem.，1977，42，109；Chem.Ber.，1968，101，41；Tet.Lett.，1981，21，1013；J.Org.Chem.1967，32，1825；J.Heterocycl.Chem.，1978，15，353；Tet.Lett.，1981，22，25；Tet.Lett.，1986，27，815；和J.Med.Chem.，1990，33，2750中所述通过将呋喃核糖基衍生物偶合至各种碱基上来制备9-脱氮嘌呤C-核苷。

可如Yokoyama，M.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1996，2145中所述通过将呋喃核糖基衍生物偶合至各种吲哚碱基上来制备吲哚核苷。

效用、测试和投用

效用

本发明提供具有抗病毒(包括C型肝炎病毒)活性的新颖化合物。本发明化合物是通过抑制参与复制作用的酶(包括RNA依赖性RNA聚合酶)来抑制HCV复制。其还可以抑制其它用于HCV的活动或增殖中的酶。

本发明化合物也可用作前药核苷。如此其可被吸收入细胞内且可通过激酶进行细胞内磷酸化成三磷酸盐并接着抑制聚合酶(NS5b)且/或作为链终止剂。

本发明化合物可单独使用或与其它化合物结合使用以治疗病毒。

投用和医药组合物

一般而言，本发明化合物将以其治疗上有效量通过任何用于相似用途的试剂的可接受投用模式来进行投用。本发明化合物的实际量(即活性成份)将视多种因素而定，例如，欲治疗疾病的严重度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力、投用途径和形式和其它因素。药物可一天投用一次以上，较佳是一天一次或两次。

式Ia、Ib、Ic、II、IIA、III或IV化合物的治疗上有效量可介于每日每公斤受药者体重约0.05至50mg之间；较佳是约0.01至25mg/kg/日，更佳是约0.5至10mg/kg/日。因此，就投予70kg患者而言，剂量范围以每日约35至70mg最佳。

一般而言，本发明化合物将作为医药组合物通过任一种下列途径来进行投用：口服投用、全身(例如，经皮肤、经鼻或通过栓剂)投用或经肠外(例如，肌内、静脉内或皮下)投用。较佳的投用方式是使用方便的每日剂量疗法来口服，该剂量可根据病况加以调整。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固态、粉末、持续释放型调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其它适当组合物的形式。另一种用以投用本发明化合物的较佳方式是吸入。此方式是用以将治疗剂直接传递至呼吸道的有效方法，特别是用于治疗诸如气喘和类似或相关性呼吸道病症的疾病(参见美国专利第5,607,915号)。

调配物的选择取决于各种因素，例如，药物投用模式和药物的生物可用性。若为吸入传递，则化合物可调配成液态溶液、悬浮液、气雾挥发剂或干粉并装入用于投用的适当分配器中。医药吸入装置有数种形式-喷雾吸入器、计量剂量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾装置产生高速气流将治疗剂(其调配成液态形式)喷成雾状而被带入病人呼吸道内。MDI通常是与压缩气体包装在一起的调配物。于驱动时，该装置通过压缩气体释出经测定数量的治疗剂，如此提供一种可信赖的投用规定量的试剂的方法。DPI分配呈可自由流动粉末的形式的治疗剂，其可于通过此装置于呼吸期间分配于患者的呼吸气流中。为达成可自由流动的粉末，将治疗剂与如乳糖之赋形剂一起调配。将经测量数量的治疗剂以胶囊形式贮存并以每次的行动来分配。

近来，已开发了特别用于显示低生物可用性的药物的医药调配物，其是基于可通过增加表面积(即减小粒子大小)来提高生物可用性的原则。例如，美国专利第4,107,288号描述一种医药调配物，其具有大小范围介于10至1,000纳米之间的颗粒，其中活性材料是承载于交叉链结的大分子基质上。美国专利第5,145,684号描述一种医药调配物的生产，其中药物成份在表面修饰剂存在下被粉碎成纳米颗粒(平均颗粒大小是400纳米)并接着分散于液体介质中以生成显示出显著高的生物可用性的医药调配物。

组合物一般包含与至少一种医药学上可接受的赋形剂相组合的式Ia、Ib、Ic、II、IIA、III或IV化合物。可接受的赋形剂是无毒、可辅助施药且对式Ia、Ib、Ic、II、IIA、III或IV化合物的疗效无不良影响者。该等赋形剂可以是固态、液态、半固态的任一种，或者就气雾组合物而言，气态赋形剂是所属领域的技术人员通常可用的。

固态医药赋形剂包括：淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥脱脂乳和类似物。液态和半固态赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源自石油、动物油、植物油或合成者，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。较佳的液态载体(特别是用于可注射液体)包括水、生理盐水、右旋葡萄糖水溶液和甘油。

压缩气体可用以分散呈气雾形式的本发明化合物。适用于此次目的的惰性气体是氮、二氧化碳等。其它合适的医药赋形剂和其调配物描述于E.W.Martin编辑的Remington′s Pharmacetical Sciences(Mack出版公司，第18版，1990)中。

调配物中的化合物的量可在所属领域的技术人员使用的全范围内变动。典型地，调配物将含有占总调配物约0.01至99.99wt％(基于重量百分比(wt％))的式Ia、Ib、Ic、II、IIA、III或IV化合物，其它成份是一或多种合适的医药赋形剂。较佳地，该化合物的存在量是约1至80wt％。含有式Ia、Ib、Ic、II、IIA、III或IV化合物的代表性医药调配物如下所述。

实例

在以下实例中，下列缩写具有下列意义。如果缩写没有进行定义，则其具有其一般所被接受的意义。

％mol ＝摩尔百分比

AcOEt ＝乙酸乙酯

μL ＝微升

Arg ＝精氨酸氨基酸残基

Boc Py ＝N-Boc-4-氨基-1-甲基吡咯-2-羧酸

Boc ＝第三丁氧羰基

Boc-5-Ain ＝N-Boc-5-氨基-吲哚-2-羧酸

Boc-5-Ain-HBA-AMPS ＝N-Boc-5-氨基-吲哚-2-羧酸(对羟基苯酰胺甲基聚苯乙烯)酯

Boc-Py-HBA-AMPS ＝N-Boc-4-氨基-1-甲基吡咯-2-羧酸(对羟基苯酰胺甲基聚苯乙烯)酯

BOP ＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻

brd ＝宽双重峰

brm ＝宽多重峰

brt ＝宽三重峰

bs ＝宽单峰

Bzl ＝苄基保护基团

conc. ＝浓

dba ＝二亚苄基丙酮

DCC ＝二环己基碳二亚胺

DCE ＝1，2-二氯乙烷

DCM ＝二氯甲烷

DCU ＝N，N′-二环己基脲

dd ＝双重峰的双重峰

DE ＝2-(二甲氨基)乙胺

DIAD ＝偶氮二羧酸二异丙酯

DIC ＝N，N′-二异丙基碳二亚胺

DIPEA ＝二异丙基乙胺

DMAP ＝4-N，N-二甲氨基吡啶

DME ＝二甲氧基乙烷

DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO ＝二甲基亚砜

DP ＝3-(二甲氨基)丙胺

DPPA ＝二苯基磷酰叠氮化物

dppf ＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁

dt ＝三重峰的双重峰

eq. ＝当量

Et ＝乙基

EtOH ＝乙醇

Fomc ＝芴基甲氧羰基保护基团

g ＝克

Gly for a；＝甘氨酸氨基酸残基

h ＝小时

HBA-AMPS ＝对羟基苯酰胺-甲基聚苯乙烯

HBTU ＝六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

HPLC ＝高效液相色谱分析

LC/MS ＝液相色谱分析/质谱分析

Lys ＝赖氨酸氨基酸残基

M ＝摩尔浓度

mM ＝毫摩尔浓度

m ＝多重峰

Me f ＝甲基

MeOH ＝甲醇

mg ＝毫克

min. ＝分钟

mL ＝毫升

mm ＝毫米

mmol ＝毫摩尔

MMT ＝单甲氧基trytil(对-大茴香基二苯基甲基)保护基团

mp ＝融点

mpd ＝分解融点

MS for；＝质谱

N ＝正常

NMR ＝核磁共振光谱

Np ＝4-硝基苯基

Npc(Et) ＝4-硝基-1-乙基-1H-吡咯-2-羧酸残基

Npc(Me) ＝4-硝基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸残基

Npc(Pr) ＝4-硝基-1-丙基-1H-吡咯-2-羧酸残基

Pfp ＝五氟苯基

Phe ＝苯基

psi ＝磅/平方英寸

Py ＝4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸残基

Pyr ＝吡啶

Pzl-Gu-(Boc)₂ ＝N，N′-双(第三丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲氨肟

q ＝四重峰

rpm ＝每分钟转数

R_t ＝滞留时间

rt ＝室温

s ＝单重峰

t ＝三重峰

t-Bu ＝第三丁基保护基团

TEA ＝三乙胺

TFA ＝三氟乙酸

THF ＝四氢呋喃

TLC ＝薄层色谱分析

Z ＝苄氧基羰基保护基团

v/v ＝体积/体积

v/v/v ＝体积/体积/体积

BSA ＝双-三甲基硅烷基乙酰胺

TMSOTf ＝三-甲基硅烷基三氟甲磺酸酯

nm ＝纳米

RP HPLC ＝逆向HPLC

NBS ＝N-溴化琥珀酰亚胺

NIS ＝N-碘化琥珀酰亚胺

DI ＝去离子

NMP ＝N-甲基吡咯烷酮

PPA ＝聚磷酸

Hex ＝己烷

DMEM ＝达贝克改良型依果氏培养基(Dulbeco′sModified Eagle′s Medium)

在报道性NMR数据中，化学偏移的单位是ppm且偶合常数(J)的单位是赫兹(Hz)。所有融点均未校正。

在下列实例和程序中，起始材料和试剂可购自Aldrich、Lancaster、Sigma、Specs、TCI、Maybridge、Frontier Scientific和Bachem中的任一者。术语“Aldrich”是指程序中所使用的化合物或试剂是购自Aldrich化学公司，Milwaukee，WI 53233 USA；术语“Lancaster”是指程序中所使用的化合物或试剂是购自Lancaster合成公司(NH 03087 USA)；″Sigma″一词是指步骤中所使用的化合物或试剂是购自Sigma(St.Louis MO 63178USA)；术语“Maybridge”是指程序中所使用的化合物或试剂是购自Maybridge化学公司(Trevillett，tintagel，Cornwall PL34 OHW英国)；且术语“TCI”是指程序中所使用的化合物或试剂是购自TCI America(Portland OR97203)；术语“Frontier Scientific”是指程序中所使用的化合物或试剂是购自Frontier Scientific(Utah，USA)；术语“Specs”是指程序中所使用的化合物或试剂是购自荷兰；且术语“Bachem”是指程序中所使用的化合物或试剂是购自Bachem(Torrance，California，USA)。

具体实施方式

下列实例中提及者是适用于制造本发明化合物的化合物和中间体。

实例1

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-溴嘌呤(41)的合成

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-溴嘌呤(41)可利用描述于R.Harry-O′kuru，J.Smith，和M.Wolf J.Org.Chem.1997，62，1754-1759中的一般程序来合成。

实例2

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(苯硫-3-基)-嘌呤(1)的合成

将甲苯(10毫升)加至含9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-溴嘌呤(41)(1毫摩尔)、K₂CO₃(200毫克，1.5毫摩尔)、3-噻吩硼酸(1.5毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(59毫克，0.05毫摩尔)的经氩净化的烧瓶中并将该混合物于100℃下在氩气氛下搅拌8小时。冷却至周围温度后将混合物于真空中蒸发并将残留物经硅胶柱色谱分析。接着将残留物溶于10毫升的经NH₃饱和的MeOH中并于封口试管中于55℃下反应12小时。将反应冷却并于真空中浓缩。将产物以硅胶柱色谱分析(氯仿/甲醇/氨9∶1∶0.5v/v/v)分离。

实例3

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N ² -异丁酰基-鸟苷(42)的合成

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N²-异丁酰基-鸟苷(42)可利用描述于R.Harry-O′kuru，J.Smith，和M.Wolf J.Org.Chem.1997，62，1754-1759中的一般程序来合成并通过HPLC来分离。

实例4

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2-氨基-6-苯基嘌呤(4)的合成

将9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N²-异丁酰基-鸟苷(42)(1毫摩尔)在氩气氛下溶于二氯甲烷(10毫升)中并加入2，6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(3毫摩尔)。将溶液冷却至0℃并加入三氟甲磺酸酐(3毫摩尔)并使反应温至周围温度。经12小时后，将反应于真空中浓缩并经硅胶柱色谱分析(乙酸乙酯/二氯甲烷)。将产物溶于甲苯(10毫升)中并接着加入K₂CO₃(200毫克，1.5毫摩尔)、苯基硼酸(1.5毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(59毫克，0.05毫摩尔)并将该混合物于100℃下在氩气氛下搅拌8小时。冷却至周围温度后，将混合物于真空中蒸发并将残留物于硅胶柱上色谱分析。接着将残留物溶于10毫升的经NH₃饱和的MeOH中并于封口试管中于55℃下反应12小时。将反应冷却并于真空中浓缩。将产物以硅胶柱色谱分析(氯仿/甲醇/氨9∶1∶0.5v/v/v)分离。

实例5

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-尿嘧啶(43)的合成

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-尿嘧啶(43)是如R.Harry-O′kuru，J.Smith，和M.Wolf J.Org.Chem.1997，62，1754-1759中所述来合成。

实例6

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-苯硫-3-基-1H-嘧啶-2-酮(17)的合成

将9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-尿嘧啶(43)(1毫摩尔)在氩气氛下溶于二氯甲烷(10毫升)中并加入2，6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(3毫摩尔)。将溶液冷却至0℃并加入三氟甲磺酸酐(3毫摩尔)并使反应温至周围温度。经12小时后，将反应于真空中浓缩并经硅胶柱色谱分析(乙酸乙酯/二氯甲烷)。将产物溶于甲苯(10毫升)中并接着加入K₂CO₃(200毫克，1.5毫摩尔)、苯硫硼酸(1.5毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(59毫克，0.05毫摩尔)并将该混合物于100℃下于氩气氛下搅拌8小时。冷却至周围温度后，将混合物于真空中蒸发并将残留物硅胶柱色谱分析。接着将残留物溶于10毫升的经NH₃饱和的MeOH中并于封口试管中于55℃下反应12小时。将反应冷却并于真空中浓缩。将产物以硅胶柱色谱分析(氯仿/甲醇/氨9∶1∶0.5v/v/v)分离。

实例7

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-环戊基-1H-嘧啶-2-酮(21)的合成

将9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-尿嘧啶(43)(1毫摩尔)在氩气氛下溶于二氯甲烷(10毫升)中并加入2，6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(3毫摩尔)。将溶液冷却至0℃并加入三氟甲磺酸酐(3毫摩尔)并使反应温至周围温度。经12小时后，将反应于真空中浓缩并经硅胶柱色谱分析(乙酸乙酯/二氯甲烷)。将产物溶于无水THF(10毫升)中并在氩气氛下加入Pd(PPh₃)₄(59毫克，0.05毫摩尔)。接着加入环戊基溴化锌(1.5毫摩尔，0.5M于THF中)并将该反应于周围温度下搅拌18小时。将混合物于真空中蒸发并将残留物经硅胶柱色谱分析。将残留物溶于10毫升的经NH₃饱和的MeOH中并于封口试管中于55℃下反应12小时。将反应冷却并于真空中浓缩。将产物以硅胶柱色谱分析(氯仿/甲醇/氨9∶1∶0.5v/v/v)分离。

实例8

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲基硫烷基-嘌呤(49)的合成

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲基硫烷基-嘌呤(49)是如R.Harry-O′kuru，J.Smith，和M.Wolf J.Org.Chem.1997，62，1754-1759中所述来合成。

实例10

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]嘌呤 (106)的合成

化合物106是如实例9，步骤4中所述自组胺与核苷51合成。

MS 361.45(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.80(s，3H，2′-CH₃)、3.25-3.45(m，4H，亚甲基)、3.53-4.05(m，7H，糖)、5.99(s，1H，1′-H)、7.48和9.09(s，1H，嘌呤)、8.35和8.65(bs，0.7H，咪唑)。

实例11

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N ⁶ -(2-氨乙基)腺嘌呤(23)的合成

将核苷(51)(1毫摩尔)溶于吡啶(5毫升)中，加入乙二胺(5mM)并将反应混合物于周围温度下保持隔夜。将溶剂蒸发；将产物(23)以硅胶柱色谱分析(氯仿/甲醇/氨9∶1∶0.5v/v/v)分离。

实例12

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘌呤 (24)的合成

化合物24是如实例9，步骤4中所述自色胺与核苷51合成。

MS 410.38(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.76(s，3H，2′-CH₃)、2.60-4.10(m，糖和亚甲基)、5.98(s，1H，1′-H)、6.80(d，1H，吲哚)、7.18(m，4H，吲哚)、8.35和8.68(s，1H，嘌呤)、9.02(s，1H，NH)。

实例13

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-[(吡咯烷-1-基)]-2-甲酰胺-嘌呤 (25)的合成

化合物25是如实例9，步骤4中所述自L-脯氨酰胺与核苷51合成。

MS 380.35(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.86(s，3H，2′-CH₃)、2.25-3.95(m，4H，吡咯烷)、3.10-4.10(m，糖和吡咯烷)、5.98(s，1H，1′-H)、8.35和8.68(s，1H，嘌呤)、9.25(s，1H，酰胺)。

实例14

1-(2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-尿嘧啶 (47)的合成

1-(2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-尿嘧啶(47)是如R.Harry-O′kuru，J.Smith和M.Wolf J.Org.Chem.1997，62，1754-1759中所述来合成。

实例15

1-(2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-(1′，2′，4′-三唑-1-基)尿嘧啶(52)的合成

于0℃下将1′，2′，4′-三唑(60毫摩尔)悬浮于无水乙腈(70毫升)中。于快速搅拌下缓缓加入氧氯化磷(15mM)，接着逐滴加入三乙胺(50毫摩尔)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟并接着加入核苷(47)(15毫摩尔)。于1小时内以50毫升的碳酸氢钠饱和溶液终止反应。以50毫升的氯仿萃取产物。将有机萃取物以5％碳酸氢钠、水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。以硅胶柱色谱分析(甲苯/乙酸乙酯)将产物分离。

实例16

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N ⁴ -(氨基羰基甲基)-胞苷(26)的合成

将核苷(52)(1毫摩尔)溶于95％吡啶(5毫升)中，加入甘氨酰胺(5mM)并将反应混合物于55℃下保持16小时。将溶剂蒸发。以硅胶柱色谱分析(氯仿/甲醇/氨9∶1∶0.5v/v/v)将产物(26)分离。

实例17

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N ⁴ -(吡啶-1-基甲基)胞苷(27)的合成

将核苷(52)(1毫摩尔)溶于95％吡啶(5毫升)中，加入吡啶-1-基-甲胺(5mM)并将反应混合物于55℃下保持16小时。将溶剂蒸发。以硅胶柱色谱分析(氯仿/甲醇/氨9∶1∶0.5v/v/v)将产物(27)分离。

实例18

2′-C-甲基腺苷(50)的合成

2′-C-甲基腺苷(50)是如R.Harry-O′kuru，J.Smith，和M.Wolf J.Org.Chem.1997，62，1754-1759中所述来制备。

实例19

2′-C-甲基-8-溴腺苷(28)的合成

将溴(2毫升)加至50毫升的水中并于室温下剧烈搅拌3分钟。将核苷(50)(5克)悬浮于30毫升的水中并将Br₂水以每次加入期间可使反应混合物的黄色消失的速率分批加入。Br₂水的总量是45毫升。通过过滤来收集固体并以冰水小心洗涤至pH5.5。将残留物自热水中再结晶以得到60％的目标产物。

实例21

5-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基胺(80) 的合成

标题化合物可以与Ducrocq⁶的779至780页中所述方法类似的方法来制备。

实例22

4-氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺(81)的合成

标题化合物可通过与Rizkalla⁷的3985页所述方法类似的方法来制备。

实例23

2，4-二氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺(82)的合成

标题化合物可通过与Anderson⁸的999页所述方法类似的方法来制备。

实例24

4-氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7-氧基-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-5-羧酸酰胺(83)的合成

标题化合物可通过与Anderson⁸的1000页所述方法类似的方法来制备。

实例25

2，4-二氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7-氧基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酰胺(84)的合成

实例26

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2-甲基硫烷基-4，5-二氧基 -3，4，5，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺(85)的合成

步骤1. 2-甲基硫烷基-4，5-二氧基-3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯的合成

如B.H.Rizkalla和A.D.Broom，J.Org.Chem.，1972，37(25)，3980-3985中所述合成了4，5-二氧基-3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯。

步骤2. 8-(3，4-双-苯酰氧基-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-2-甲基硫烷基-4，5-二氧基-3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯的合成

向以上步骤1的产物(0.2克，0.71毫摩尔)于无水乙腈(3.5毫升)中的悬浮液中加入BSA(0.385毫升，1.56毫摩尔)并将该混合物于氩气氛下回流30分钟。将所得溶液冷却至室温并加入无水乙腈中的1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖(0.32克，0.55毫摩尔)随后立刻加入TMSOTf(0.513毫升，2.84毫摩尔)。将所得反应混合物加热回流2小时。使反应冷却至室温接着于真空中浓缩成油状残留物。将该油状残留物溶于EtOAc中并以饱和NaHCO₃洗涤1次并将水层以EtOAc再萃取2次。将有机部分合并，以H₂O、盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥并于真空中浓缩。粗反应的纯化是通过硅胶柱色谱分析，以10％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱。将适当的部分收集、蒸发并于二氯甲烷中发泡以得到0.406克(100％)的标题化合物。

步骤3. 8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-4，5-二氧基-3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺的合成

将得自以上步骤2的产物(0.2克，0.270毫摩尔)溶于40毫升的液态氨中并于室温下搅拌48小时。使液态氨蒸发并将所得的黄色油状残留物以HPLC使用0-20％缓冲液B以10毫升/分钟的流速加以纯化。缓冲液A-0.1％乙酸三乙铵水溶液，缓冲液B-0.1％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。收集含核苷的部分并于真空中蒸发并通过与纯乙醇共同蒸发来干燥以得到27毫克(25％)的所要核苷。

MS：397.13(M-H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.8(s，3H，2′-CH₃)、2.5(s，3H，2′-CH₃)、3.0-4.0(m，4H，糖)、5.0-5.5(m，3H，-OH)、6.7(s，1H，1′-H)、7.4(s，1H，-Ar)、8.8和9.2(s，2H，-NH₂)。

实例27

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮 (86)的合成

标题化合物可通过与Rizka11a⁷的3979页所述方法类似的方法来制备。

实例28

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮 (87)的合成

标题化合物可通过与Rizkalla⁷的3979页所述方法类似的方法来制备。

实例29

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲基硫烷基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶(88)的合成

标题化合物可通过与Biorog.Khim.，1979，5，1369中所述方法类似的方法来制备。

实例30

3-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲基-3，7a-二氢-1H-呋喃并 [2，3-d]嘧啶-2-酮(89)的合成

标题化合物可通过与De Clercq¹²的666页所述方法类似的方法来制备。

实例31

3-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3，5，6，7a-四氢-1H-呋喃并[2，3-d] 嘧啶-2-酮(90)的合成

标题化合物可通过与Griengl¹⁴的1680页所述方法类似的方法来制备。

实例33

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲基硫烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(92)的合成

标题化合物可通过与Seela¹⁷的1585页所述方法类似的方法来制备。

实例34

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲基硫烷基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(93)的合成

实例35

3-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7- 酮(94)的合成

标题化合物可通过与Winkley¹⁸的239页所述方法类似的方法来制备。

实例36

3-甲基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2-甲基硫烷基-3H，8H-蝶啶 -4，7-二酮(95)的合成

标题化合物可通过与Hawkin³⁹等人的2875页所述方法类似的方法来制备。

实例37

5-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)吡啶-2-基胺(96)的合成

标题化合物可通过将如流程图1所述制备出的替代性糖f偶合至以与前述方法类似的方法制备出的碱基上来制备。^22-23

实例38

5-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-1H-吡啶-2-酮(97)的合成

标题化合物可通过将如流程图1所述制备出的替代性糖f偶合至以与前述方法的方法制备出的碱基上来制备。^22-23

实例39

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基胺 (98)的合成

标题化合物可通过将如流程图1所述制备出的替代性糖f偶合至以与Tam²⁵等人于1307页所述方法类似的方法制备出的碱基上来制备。其它吡唑并三嗪C-核苷(例如，化合物99和100)可利用此糖(f)和其它于此项技术中已熟知的技术来制备。^24-27

实例41

9-(2′-C-三氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-N ⁶ -(2-氨乙基)腺嘌呤(62)的合成

标题化合物可通过与Li³⁵等人所述方法类似的方法和本文中所述的方法来制备。可将三氟甲基化的呋喃核糖基衍生物偶合至各种碱基上，例如，化合物63、64、66和67可通过本文中描述的技术和此项技术中已熟知的方法来制备。

实例42

1-(2′-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(73)的合成

标题化合物可通过与Sagi³⁸等人所述方法类似的方法和本文中描述的方法来制备。可将乙烯化的呋喃核糖基衍生物偶合至各种碱基上，例如，化合物68-70可通过本文中描述的技术和此项技术中已熟知的方法来制备。

实例43

1-(2′-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(79)的合成

标题化合物可通过与Sagi³⁸等人所述方法类似的方法和本文中描述的方法来制备。可将乙炔化的呋喃核糖基衍生物偶合至各种碱基上，例如，化合物74-76可通过本文中描述的技术和此项技术中已熟知的方法来制备。

实例44

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-硝基吲哚(104)的合成

标题化合物可通过与Yokoyama⁴³等人所述方法类似的方法来制备。其它吲哚核苷可通过将呋喃核糖基衍生物偶合至各种吲哚上来制备，例如，化合物105可通过本文中描述的技术和此项技术中已熟知的方法来制备。⁴³

实例45

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(吖丁啶-1-基)嘌呤(107)的合成

化合物107是如实例9，步骤4中所述自吖丁啶和核苷51合成。

MS 323.32(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.76(s，3H，2′-CH₃)、3.25-3.45(m，4H，亚甲基)、3.10-4.10(m，糖和吖丁啶)、5.98(s，1H，1′-H)、8.35和8.68(s，1H，嘌呤)。

实例46

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(吡咯烷-1-基)嘌呤(108)的合成

化合物108是如实例9，步骤4中所述自吡咯烷和核苷51合成。

MS 336.32(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.77(s，3H，2′-CH₃)、2.00(m，4H，吡咯烷)、3.43-4.14(m，糖和吡咯烷)、5.98(s，1H，1′-H)、8.36和8.72(s，1H，嘌呤)。

实例47

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(哌啶-1-基)嘌呤(57)的合成

化合物57是如实例9，步骤4中所述自吡咯烷和核苷51合成。

MS 350.37(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.78(s，3H，2′-CH₃)、1.62(m，6H，哌啶)、3.43-3.88(m，糖和哌啶)、4.01-4.02(d，1H，3′-H)、5.97(s，1H，1′-H)、8.28和8.58(s，1H，嘌呤)。

实例48

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(羟氨基)嘌呤(109)

和

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-次黄嘌呤(110)的合成

将磺酰51(0.2毫摩尔)溶于3毫升的无水酒精中，加入羟胺溶液(2mM)(如P.K.Chang，J.Med.Chem.，1965，8，884所述来制备)并将该混合物回流1小时接着于真空中浓缩。将残留物溶于DMF(5毫升)中并于30分钟内使用20-100％B以HPLC来纯化，流速是10毫升/分钟。A-0.2％乙酸三乙铵水溶液，B-0.2％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。

将含经保护的核苷109和110的混合物的部分蒸发，溶于MeOH中，以HCl/MeOH于0℃下处理5分钟并以乙醚将核苷109和110(3∶1)的混合物沉淀。在30分钟内以0-20％B通过HPLC将混合物分离，缓冲液如上所述。

将相应部分合并、蒸发、与水(3×10毫升)共同蒸发、溶于甲醇(1毫升)中并以乙醚(35毫升)沉淀以得到白色固体。

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-(羟氨基)嘌呤(109)

MS：283.19(M+H)，

λ_max 261.5nm

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.68(s，3H，2′-CH₃)、3.81-4.04(m，2H，5′-H)、4.07(t，1H，4′-H)、4.17-4.20(d，3′-H)、6.06(s，1H，1′-H)、8.06和8.53(s，1H，嘌呤)。

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-次黄嘌呤(110)

MS：298.38(M+H)，

λ_max 249.5nm

H¹-NMR(DMSO-d6)：1.09(s，3H，2′-CH₃)、3.85-4.24(m，3H，糖)、6.16(s，1H，1′-H)、8.21和8.62(s，1H，次黄嘌呤)。

实例49

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲氧氨基嘌呤(111)的合成

化合物111是如实例9，步骤4中所述自甲氧基胺与核苷51合成。

MS 312.41(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.91(s，3H，2′-CH₃)、3.82-4.04(m，7H，糖)、3.95(s，O-CH₃)、6.01(s，1H，1′-H)、8.22和8.8 8(s，1H，腺嘌呤)。

实例50

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-肼基嘌呤(55)的合成

核苷55是如实例9，步骤4中所述自磺酰衍生物51和肼合成。

MS 297.31(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.8(s，3H，2′-CH₃)、3.80-4.00(m，7H，糖)、6.02(s，1H，1′-H)、8.47和8.77(s，1H，嘌呤)。

实例51

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-N-甲基肼基嘌呤(112)的合成

核苷112是如实例9，步骤4中所述自磺酰衍生物51和肼合成。

MS 313.72(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.68(s，3H，2′-CH₃)、3.80-4.00(m，7H，糖)、3.88(s，N-CH₃)、5.90(s，1H，1′-H)、7.68和8.21(s，1H，嘌呤)。

实例52

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)嘌呤 (113)的合成

化合物113是如实例9，步骤4中所述自3，6-二氢吡啶和核苷51合成。

MS 348.32(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.88(s，3H，2′-CH₃)、3.10-3.40(m，6H，CH₂-四氢吡啶)、3.80-4.00(m，7H，糖)、5.80-5.98(m，2H，CH-四氢吡啶)、6.01(s，1H，1′-H)，8.23和8.48(s，1H，嘌呤)。

实例53

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)嘌呤 (114)的合成

化合物114是如实例9，步骤4中所述自3，4-二氢异喹啉和核苷51合成。

MS 398.53(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.88(s，3H，2′-CH₃)、2.25-2.31和2.90-3.00(m，2H，亚甲基)、3.10-3.40(m，6H，CH₂-四氢吡啶)、3.80-4.00(m，4H，糖)、5.20-5.35(m，3H，OH-糖)、6.01(s，1H，1′-H)、7.16-7.25(m，4H，苯)、8.27和8.53(s，1H，嘌呤)。

实例54

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)嘌呤(33)的制备

化合物33是如实例9，步骤4中所述自3，4-二氢异喹啉和核苷51合成。

MS 437.43(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.89(s，3H，2′-CH₃)、2.98(m，2H，亚甲基)、3.40-4.00(m，糖和四氢吡啶的亚甲基)、4.05(d，3′-H)、6.05(s，1H，1′-H)、6.90-7.05(m，2H，芳基)、7.29-7.40(m，2H，芳基)、8.32和8.65(s，1H，嘌呤)、10.99(s，1H，NH)。

实例55

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-羟氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(117) 的合成

步骤1. 7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (141)的合成如WO 02/057 287，p 27-30中所述。

步骤2. 7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-羟氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(117)

将核苷141(300毫克，1毫摩尔)溶于无水乙醇(10毫升)中，加入羟胺溶液(10mM)(如P.K.Chang，J.Med.Chem.，1965，8，884所述来制备)并将该混合物回流1小时且接着于真空中浓缩。以0-30％B在30分钟内通过HPLC将残留物纯化，流速10毫升/分钟。A-0.2％乙酸三乙铵水溶液，B-0.2％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。将相应部分合并、蒸发、与水(3×10毫升)共同蒸发、溶于甲醇(1毫升)中并以乙醚(35毫升)沉淀以得到呈白色固体的117。

实例56

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲氧氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (118)的合成

核苷118是自核苷141(实例55，步骤1)来制备，其中以甲氧基胺替代羟胺。

实例57

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-羟氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(120) 的合成

步骤1. 2，3，5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -4-酮(142)的合成

核苷142是如实例1中所述通过以6-溴嘌呤替代1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮来制备。

步骤2. 2，3，5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶 (143)的合成

将核苷142溶于甲苯中，加入10当量的SOCl₂并将该混合物于50℃下加热2小时。于真空中将溶剂蒸发，将残留物与甲苯共同蒸发并通过硅胶急骤色谱分析(甲苯-乙酸乙酯，9∶1 v/v)纯化。将相应部分蒸发、溶于10毫升的甲醇中并加入5毫升的NH₄OH。将反应混合物于室温下保持隔夜并蒸发。如实例55，步骤2中所述通过HPLC来分离标题核苷。

步骤3. 1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-羟氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(120)的合成

如实例55，步骤2中所述将核苷143转化成核苷120。

实例58

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲氧氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶 (119)的合成

核苷119是自核苷143(实例57，步骤3)来制备，其中以羟胺替代甲氧基胺。

实例59

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氯-4-羟氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (123)的合成

将核苷117(0.1毫摩尔)溶于DMF(0.5毫升)中并冷却至0℃。接着逐滴加入溶于DMF(0.5毫升)中的N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(0.1毫摩尔)并将反应于0℃下搅拌30分钟且于室温下搅拌30分钟。以甲醇(5毫升)终止反应并接着浓缩。以MeOH/DCM进行柱色谱分析(SiO₂)以得到123。

实例60

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-溴-4-羟氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(124)的合成

核苷124是以与123同样的方式来制备，其中以N-溴化琥珀醯亚胺(NBS)替代NCS。

实例61

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-甲基-4-羟氨基-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(125)的合成

步骤1：将核苷141(1毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中并冷却至0℃。接着逐滴加入溶于DMF(5毫升)中的NBS(1毫摩尔)并将反应于0℃下搅拌30分钟且于室温下搅拌30分钟。以甲醇(50毫升)终止反应并接着浓缩。以MeOH/DCM进行柱色谱分析(SiO₂)以得到7-溴-6-氯-7-脱氮嘌呤核苷。

步骤2：将得自步骤1的核苷(0.5毫摩尔)溶于10％二噁烷水溶液(2.5毫升)中并加入碳酸钾(1.5毫摩尔)和四(三苯基膦)钯随后加入三甲基硼氧酯(0.5毫摩尔)。将反应回流18小时，接着以硅藻土过滤并浓缩。以MeOH/DCM进行柱色谱分析(SiO₂)以得到7-甲基-6-氯-7-脱氮嘌呤核苷。

步骤3：核苷125是如实例55，步骤2中所述使用羟胺合成。

实例62

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-乙基-4-羟氨基-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(128)的合成

步骤1：将得自实例61，步骤1的核苷(0.1毫摩尔)溶于THF(1毫升)中并接着加入四(三苯基膦)钯。接着向此反应中加入二乙基锌并将反应加热回流6小时。以NH₄Cl水溶液终止反应并萃取处理。以MeOH/DCM进行柱色谱分析(SiO₂)以得到7-乙基-6-氯-7-脱氮嘌呤核苷。

步骤2：

核苷128是如实例55，步骤2中所述使用羟胺合成。

实例63

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氰基-4-羟氨基-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(126)的合成

步骤1：将得自实例61，步骤1的核苷(0.5毫摩尔)溶于THF(5毫升)中并接着加入四(三苯基膦)钯。接着向此反应中加入氰化锌并将反应加热回流6小时。以NH₄Cl终止反应并萃取处理。以MeOH/DCM进行柱色谱分析(SiO₂)以得到7-氰基-6-氯-7-脱氮嘌呤核苷。

步骤2：

核苷126是如实例55，步骤2中所述使用羟胺合成。

实例64

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-羟氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶5-羧酰胺(127)的合成

步骤1：将得自实例63，步骤1的核苷(0.5毫摩尔)溶于无水乙醇(10毫升)中并接着以无水HCl饱和。将反应于室温下搅拌隔夜并接着浓缩。将残留物再溶于乙醇(5毫升)中并接着加入水(1毫升)并将反应搅拌2小时。将溶液浓缩并以MeOH/DCM进行柱色谱分析(SiO₂)来纯化以得到7-甲酰胺-6-氯-7-脱氮嘌呤核苷。

步骤2：核苷127是如实例55，步骤2中所述使用羟胺合成。

实例65

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-溴-4-甲氧氨基-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(129)的合成

核苷129是如实例60中所述自118合成。

实例66

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-甲基-4-甲氧氨基-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(130)的合成

核苷130是如实例55，步骤2中所述来合成，其中使用甲氧基胺替代羟胺。

实例67

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氰基-4-甲氧氨基-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(131)的合成

如实例66中所述将得自实例61，步骤2的核苷转化成131。

实例69

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲氧氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶5- 羧酰胺(132)的合成

如实例66中所述将得自实例63，步骤2的核苷转化成132。

实例70

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3-溴-4-羟氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶 (133)的合成

如实例60中所述将核苷120转化成133。

实例71

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3-甲基-4-羟氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(134)的合成

使用描述于实例61中的条件自143合成核苷134。

实例72

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3-氰基-4-羟氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(135)的合成

使用描述于实例63中的条件自143合成核苷135。

实例73

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-羟氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲酰胺(136)的合成

使用描述于实例64中的条件自143合成核苷136。

实例74

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3-溴-4-甲氧氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(137)的合成

使用描述于实例61中的条件自119合成核苷137。

实例75

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3-甲基-4-甲氧氨基-吡唑并[3，4-d] 嘧啶(138)的合成

使用描述于实例61中的条件自143合成核苷138，其中以甲氧基胺替代羟胺。

实例76

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3-氰基-4-甲氧氨基-吡唑并[3，4-d] 嘧啶(139)的合成

使用描述于实例63中的条件自143合成核苷139，其中以甲氧基胺替代羟胺。

实例77

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲氧氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -3-甲酰胺(140)的合成

使用描述于实例64中的条件自143合成核苷140，其中以甲氧基胺替代羟胺。

实例78

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-6-甲基硫烷基-嘌呤(150)的合成

步骤1. 2′3′5′-三-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-6-甲硫基-嘌呤的合成

将6-甲硫基-嘌呤(1.43克，8.6毫摩尔)悬浮于100毫升的无水CH₃CN中，加入双-三甲基硅烷基乙酰胺(BSA)(5毫升，20毫摩尔)并将混合物回流至形成澄清溶液为止(约30分钟)。加入1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖(4克，6.9毫摩尔)随后加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(5毫升)。将该混合物回流4小时，通过于己烷-乙酸乙酯(1∶1v/v)中进行的TLC来控制糖的消失。加入10％NaHCO₃溶液并以乙酸乙酯萃取经苯氧基化的核苷。以有机物(2×30毫升)萃取水部分。将合并的有机部分以水洗涤、经Na₂SO₄干燥并蒸发。使用甲苯中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂以硅胶柱色谱分析分离，以得到74％产率的标题核苷。

MS：625.72(M+H)；

H¹-NMR(CDCl₃)：1.59(s，3H，2′-CH₃)、2.74(s，3H，SCH₃)、4.70-4.80& 5.90-5.00(m，3H，H-4′和H-5′a，b)、6.23(d，1H，H-3′)、6.80(s，1H，H-1′)、7.25-8.20(m，15H，苯甲酰基)、8.20 & 8.80(s，2H，嘌呤)。

步骤2. 2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-6-甲硫基-嘌呤的合成

将步骤1中分离的化合物溶于以K₂CO₃饱和的甲醇中。20分钟后，将溶剂蒸发并以氯仿中的10％甲醇通过急骤色谱分析来纯化标题化合物。

MS：313.38(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.89(s，3H，2′-CH₃)、2.82(s，3H，SCH₃)、3.62-4.15(m，4H，糖)、5.23-5.31(m，2H，糖)、5.40(s，1H，H-3′)、6.01(s，1H，H-1′)、8.20 & 8.80(s，2H，嘌呤)。

实例79

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-6-苯基腺嘌呤(155)的合成

将6-苯基腺嘌呤(315毫克，1.5毫摩尔)悬浮于20毫升的无水CH₃CN中，加入BSA(0.4毫升)并将混合物回流至形成澄清溶液为止(约30分钟)。加入1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖随后加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(0.2毫升)。将该混合物回流4小时，通过于己烷-乙酸乙酯(1∶1 v/v)中进行的TLC来控制糖的消失。加入10％NaHCO₃溶液并以乙酸乙酯萃取经苯甲酰基化的核苷。以有机物(2×30毫升)萃取水部分。将合并的有机部分以水洗涤、经Na₂SO₄干燥并蒸发。将残留物溶于20毫升的NH₃/甲醇中并置于周围温度下隔夜。将反应混合物浓缩并使用乙酸乙酯/异丙醇/水(9∶1∶2，上层相)作为洗脱剂以硅胶柱色谱分析纯化。将标题核苷溶于甲醇中并以乙醚沉淀，得到75％产率。

MS：358.51(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.81(s，3H，2′-CH₃)、2.82(s，3H，SCH₃)、3.80-4.20(m，4H，H-4′，H-5′a，b，HO-5′)、5.20-5.41(m，3H，H-3′，HO-2′，HO-3′)、6.01(s，1H，H-1′)、6.90-7.10(t，1H，4-苯基)、7.28-7.32(t，2H，3，5-苯基)、7.90(d，2H，2，6-苯基)、8.40 & 8.62(s，2H，嘌呤)、9.90(s，1H，NH)。

实例80

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-6-(2-二甲氨基-乙氨基)嘌呤的合成

步骤1. 9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲基硫烷基)的合成

将化合物150(1.5克，5毫摩尔)溶于30毫升的无水吡啶中，加入对-甲氧苯基氯化二苯基甲烷(7.5毫摩尔)并将该反应保持于室温下2天。将溶剂蒸发并使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层以10％NaHCO₃水溶液、水洗涤，以Na₂SO₄干燥并蒸发。使用氯仿中的5％甲醇以硅胶柱色谱分析纯化粗油。将含标题核苷的部分合并、蒸发并自苯中冷冻干燥以得到2.1克(74％)呈白色固体泡沫的所要核苷产物。

MS：585.96(M+H)；

H¹-NMR(CDCl₃)：0.99(s，3H，2′-CH₃)、2.76(s，3H，SCH₃)、3.80(s，3H，CH₃-三苯甲基)、3.50-3.55、4.10-4.18 & 4.20-4.30(m，4H，糖)、5.30(d，1H，H-3′)、6.08(s，1H，H-1′)、7.20-7.50(m，14H，三苯甲基)、8.20 &8.68(s，2H，嘌呤)。

步骤2. 9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤的合成

将以上步骤1中制备的核苷(2克，3.4毫摩尔)溶于5毫升的无水乙腈中，加入8.2毫升的3-氯过氧苯甲酸的1M溶液并将反应混合物置于周围温度下1小时。使反应混合物在水与氯仿之间分配。将有机部分以10％NaHCO₃水溶液、水洗涤，干燥并蒸发以得95％产率的标题化合物。

MS：617.83(M+H)。

步骤3. 9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(2-二甲氨基-乙氨基)嘌呤的合成

将9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤(0.2毫摩尔)溶于3毫升的无水乙腈中并加入2-二甲氨基-乙胺(2毫摩尔)。将混合物回流1小时并接着于真空中浓缩。将残留物溶于DMF(5毫升)中并使用20-100％B在30分钟内以HPLC纯化，流速10毫升/分钟。A-0.2％乙酸三乙铵水溶液，B-0.2％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。将含经保护的9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(2-二甲氨基-乙氨基)嘌呤的部分蒸发、溶于MeOH中、以HCl/MeOH于0℃下处理5分钟并以乙醚将标题化合物沉淀。通过HPLC以0-20％B于30分钟内将标题产物分离(缓冲液如上述)。将相应部分合并、蒸发、与水(3×10毫升)共同蒸发、溶于甲醇(1毫升)中并以乙醚(35毫升)沉淀以得到呈白色固体的标题化合物。(产率：55％基于9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤)。

MS：617.83(M+H)。

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.78(s，3H，2′-CH₃)、1.62(m，6H，哌啶)、2.76-2.88(s，9H，甲基-N)、3.25-3.45(m，4H，亚甲基)、3.53-4.10(m，7H，糖)、5.98(s，1H，1′-H)、8.35和8.65(s，1H，嘌呤)。

实例81

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)苯并咪唑(60)GL048795的合成

标题化合物是如上述实例79中所述来制备，其中使用苯并咪唑作为杂环基。

MS 267.32(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.81(s，3H，2′-CH₃)、3.68-4.20(m，4H，糖)、5.25-5.30(m，2H，糖)、5.40(s，1H，H-3′)、6.10(s，1H，H-1′)、8.87，9.00& 9.10(3s，3H，嘌呤)。

实例82

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(2-(1H-咪唑-4-基)-乙氨基)嘌呤 (156)的合成

化合物156是如实例80，步骤3中所述自2-(2H-咪唑-4-基)-乙胺和9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤合成。

MS 376.78(M+H)

实例83

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)嘌呤(157) 的合成

标题化合物是如实例80，步骤3中所述自2-哌啶-1-基-乙胺和9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤合成。

MS 293.58(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.88(s，3H，2′-CH₃)、1.40(bs，2H，亚甲基)、1.65-1.82(m，4H3.25-3.45(m，4H，亚甲基)、3.10-4.15(m，10H，糖&哌啶)、5.99(s，1H，1′-H)、8.35(s，1H，嘌呤)、8.60(bs，1.5H，嘌呤&NH)。

实例84

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(环丙氨基)嘌呤(158)的合成

标题化合物是如实例80，步骤3中所述自环丙胺和9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤合成。

MS 322.43(M+H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.88(s，3H，2′-CH₃)、0.21-0.32(m，5H，环丙烷)、3.53-4.05(m，7H，糖)、5.99(s，1H，1′-H)、8.68和8.99(s，1H，嘌呤)。

实例85

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(环戊基氨基)嘌呤(159)的合成

标题化合物是如实例80，步骤3中所述自环戊胺和9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲基硫烷基)嘌呤合成。

MS 350.64(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.88(s，3H，2′-CH₃)、1.47-1.65(m，9H，环戊烷)、3.86-4.86(m，7H，糖)、6.10(s，1H，1′-H)、8.47和8.79(s，1H，嘌呤)、11.5(s，1H，NH)。

实例86

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(环己基氨基)嘌呤(158)的合成

标题化合物是如实例80，步骤3中所述自环己胺和9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤合成。

MS 364.64(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.86(s，3H，2′-CH₃)、1.30-1.42(m，10H，亚甲基)、2.58-2.62(m，1H，次甲基)、3.86-4.86(m，7H，糖)、6.10(s，1H，1′-H)、8.24和8.98(s，1H，嘌呤)、11.5(s，1H，NH)。

实例87

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(6-氟-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2- 基)嘌呤(163)的合成

标题化合物是如实例80，步骤3中所述自6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉和9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤合成。

MS 455.69(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.82(s，3H，2′-CH₃)、1.10-1.40(m，6H，亚甲基)、3.00-4.00(m，6H，糖)、4.18-4.21(d，1H，H-3′)、6.05(d，1H，H-1′)、6.90-6.95(m，1H，吲哚)、7.30-7.35(m，2H，吲哚)、8.36 & 8.67(s，1H，嘌呤)、11.5(s，1H，NH)。

实例88

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)嘌呤 (164)的合成

标题化合物是如实例80，步骤3中所述自1，2，3，6-四氢-吡啶和9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤合成。

MS 348.49(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.90(s，3H，2′-CH₃)、1.50-1.63(m，2H，次甲基)、2.10-3.20(m，6H，四氢吡啶)、3.80-4.10(m，3H，糖)、5.20-5.40(m，3H，糖)、6.00(s，1H，H-1′)、8.22 & 8.55(s，1H，嘌呤)。

实例89

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氨基苯并咪唑和1-(2′-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-6-氨基苯并咪唑GL048950的合成

步骤1. 1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-硝基苯并咪唑和1-(2′-C- 甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-硝基苯并咪唑的合成

该硝基核苷混合物是如以上实例79中所述来制备，其中使用5-硝基苯并咪唑作为杂环碱基，其产率为82％。

MS：310.34(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.71 & 0.72(s，3H，2′-CH₃)、3.23-4.00(m，4H，糖)、5.19-5.33(m，1H，糖)、5.41 & 5.50(2s，1H，H-3′)、6.05 & 6.13(2s，1H，H-1′)、7.80-9.00(4H，苯并咪唑)。

步骤2. 1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氨基苯并咪唑和1-(2′-C- 甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-氨基苯并咪唑的合成

将以上步骤1中制备的硝基核苷混合物溶于甲醇中并于25psi下在10％Pd/C上氢化40分钟。将催化剂过滤并以甲醇彻底洗涤，将溶液浓缩且如实例79中所述将残留物以柱色谱分析纯化以产生不可分离的5-和6-氨基苯并咪唑核苷的混合物。

MS：280.32(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.84 & 0.87(s，3H，2′-CH₃)、3.23-4.00(m，8H，糖)、5.19-5.33(m，4H，糖)、4.76 & 4.99(2s，1H，H-3′)、5.68 & 5.75(2s，1H，H-1′)、6.49-7.29(4H，苯并咪唑)、8.21 & 8.29(2s，1H，NH₂)。

实例91

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(四甲基-胍基)嘌呤(178)的合成

标题化合物是如实例80，步骤3中所述自四甲基胍和9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤合成。

MS 380.49(M+H)；

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.90(s，3H，2′-CH₃)、2.90(m，12H，CH₃)、3.20-4.15(m，7H，糖)、6.00(s，1H，H-1′)、8.48 & 8.85(s，1H，嘌呤)。

实例92

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-嘌呤-6-甲酰胺(208)的合成

步骤1. 1′，2′，3′，5′-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-6-腈-嘌呤的合成

将9-(5′-O-单甲氧基三苯基甲基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲磺酰基)嘌呤(实例80，步骤1)(624毫克，1毫摩尔)溶于5毫升的无水乙腈中，加入3毫升的3-氯过氧苯甲酸的1 M溶液并将反应混合物于室温下保持1小时。使反应混合物在水和氯仿之间分配。将有机部分以10％NaHCO₃水溶液、水洗涤，干燥并蒸发以得到产率95％的6-甲磺酰基-核苷。

MS：657.83(M+H)

将该产物溶于DMF中并加入NaCN(2当量)。将反应混合物于室温下搅拌2.5小时以得到黄色溶液。将溶液于真空中浓缩以留下残留物，以氯仿和水使其分溶。以水、10％NaHCO₃洗涤有机部分且再次以水洗涤。将氯仿部分干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱分析使用氯仿中的5％甲醇来洗脱将化合物分离。将相应部分蒸发以得到泡沫状的所要产物(50％)。

MS：604.78(M+H)

H¹-NMR(CDCl₃)：1.85(s，3H，2′-CH₃)、4.75-5.00(m，3H，糖)、6.07-6.09(s，1H，H-3′)、6.81(s，1H，H-1′)、7.25-8.20(m，15H，苯甲酰基)、8.60 & 9.08(s，2H，嘌呤)。

步骤2. 2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-嘌呤-6-甲酰胺的合成

将1′，2′，3′，5′-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-6-腈-嘌呤(105毫克)溶于水/甲醇/过氧化氢(30％)1∶1∶0.05v/v/v的混合物(20毫升)中。以NH₄OH将溶液调至pH9。将混合物平缓加热至得到澄清溶液为止并接着于室温下维持隔夜。将反应混合物蒸发并如前述以RP HPLC纯化残留物。将相应部分蒸发、与水共同蒸发并干燥以得到产率60％的所要化合物。

MS：310.78(M+H)，

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.82(s，3H，2′-CH₃)、3.80-4.16(m，4H，糖)、5.28-5.35(m，3H，糖)、6.17(s，1H，H-1′)、8.74 & 8.86(s，2H，嘌呤)。

实例94

2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2H-[1，2，4]三嗪 -3，5-二酮(169)的合成

步骤1. 1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基β-D-呋喃核糖的合成

标题中间体的制备如本文中以上描述。

步骤2. 2-(3，4-二苯甲酰基-5-苯甲酰基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮的合成

将2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(Aldich)(194.5毫克，1.72毫摩尔)溶于无水乙腈(6毫升)中。使用注射筒加入BSA(0.85毫升，3.44毫摩尔)，并使反应于90℃下回流45分钟。接着使反应冷却至室温。将1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基β-D-呋喃核糖(500毫克，0.861毫摩尔)溶于无水乙腈(6毫升)中，并加至反应混合物中。接着以注射筒逐滴加入TMSOTf(0.625毫升，3.44毫摩尔)。接着使反应于90℃下回流2小时。接着以EtOAc(200毫升)稀释该混合物并以200毫升饱和NaHCO₃溶液洗涤。将有机层以100毫升EtOAc萃取2次并将合并的有机部分以盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将反应经硅胶柱色谱分析(2∶4∶4 EtOAc∶DCM∶己烷)纯化以得到白色结晶产物(450毫克，0.79毫摩尔，91％)。

H¹-NMR(CDCl₃)：8.13(m，4H)、8.00(dd，2H)、7.63(dt，2H)、7.50(m，5H)、7.35(t，2H)、7.29(s，1H)、7.11(s，1 H)、6.04(dd，1H)、4.8 5(dd，1H)、4.76(m，1H)、4.54(dd，1H)、1.80(s，3H)。

步骤3. 2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮的合成

将35毫克的2-(3，4-二苯甲酰基-5-苯甲酰基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮溶于经氨饱和的甲醇(10毫升)中。将反应封口并搅拌48小时。将反应于真空中浓缩成无定形固体并接着自甲醇和二氯甲烷中沉淀以获得产物(12毫克，75％产率)。

MS：258.12(M+H)，

H¹-NMR(DMSO-d6)：7.55(s，1H)、5.95(s，1H)、5.00(s，2H)、4.55(s，1H)、3.80(t，1H)、3.65(dd，2H)、3.45(dd，2H)、1.02(s，3H)。

实例95

5-羟甲基-3-甲基-2-(6-苯硫-3-基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇 (1)的合成

步骤1. 2-(6-溴-嘌呤-9-基)-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃 -3，4-氧苯甲酰基的合成

将6-溴-9H-嘌呤(Aldrich，342.3毫克，1.72毫摩尔)溶于无水乙腈(6毫升)中。使用注射筒加入BSA(0.85毫升，3.44毫摩尔)，并使反应于90℃下回流45分钟。接着使反应冷却至室温。将1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基β-D-呋喃核糖(500毫克，0.861毫摩尔)溶于无水乙腈(6毫升)中，并加至反应混合物中。接着以注射筒逐滴加入TMSOTf(0.625毫升，3.44毫摩尔)。接着使反应于90℃下回流3.5小时。接着将该混合物以EtOAc(100毫升)稀释并以100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层以100毫升EtOAc萃取2次并以盐水洗涤合并的有机层并经硫酸镁干燥。接着将此混合物于真空中浓缩。将反应经硅胶柱色谱分析(充填于5％EtOAc的DCM溶液，以DCM中的10％EtOAc洗脱)纯化以得到乳白色固体(500毫克，0.76毫摩尔，87％)。

H¹-NMR(CDCl₃)：8.75(s，1H)、8.40(s，1H)、8.12(dd，2H)、8.06(dd，2H)、8.00(dd，2H)、7.65-7.35(m，10H)、6.82(s，1H)、6.21(d，1H)、4.95(m，2H)、4.75(m，1H)、1.61(s，3H)。

步骤2. 5-苯酰氧基甲基-3-甲基-2-(6-苯硫-3-基-嘌呤-9-基)-四氢- 呋喃-3，4-氧苯甲酰基

于一封口的反应器中加入下列试剂：得自以上步骤1的2-(6-溴-嘌呤-9-基)-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-氧苯甲酰(240毫克，0.365毫摩尔)、3-噻吩硼酸(Aldrich，71毫克，0.548毫摩尔)、碳酸钾(76毫克，0.548毫摩尔)、Pd(PPh₃)₄(42.18毫克，0.0365毫摩尔)。接着将该等试剂溶于无水甲苯(9.6毫升)中并于100℃下搅拌隔夜。将反应以EtOAc(100毫升)稀释并以饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)洗涤2次。接着将合并的有机层以盐水洗涤、经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将反应经硅胶柱色谱分析(1∶3EtOAc∶己烷)纯化，并将该等部分浓缩以得到棕色油(220毫克，0.33毫摩尔)。

步骤3. 5-羟甲基-3-甲基-2-(6-苯硫-3-基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃 -3，4-二醇

将得自以上步骤2的5-苯酰氧基甲基-3-甲基-2-(6-苯硫-3-基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-氧苯甲酰(220毫克，0.33毫摩尔)溶于经氨饱和的甲醇(20毫升)中并于室温下搅拌隔夜。接着将反应于真空中浓缩成并通过HPLC(20分钟内自0％乙腈水溶液至100％乙腈，产物于第10.5分钟洗脱)纯化以得到黄色油(92毫克，0.26毫摩尔，79％)。

MS 349.11(M+H)，

H¹-NMR(DMSO-d6)：8.90(dd，1H)、8.86(dd，1H)、8.81(s，1H)、8.24(dd，1H)、7.45(m，1H)、6.17(s，1H)、4.53(d，1H)、4.18(d，2H)、3.98(dd，1H)、0.96(s，3H)。

实例96

5-羟甲基-3-甲基-2-(6-苯基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(170) 的合成

步骤1. 5-苯酰氧基甲基-3-甲基-2-(6-苯基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃 -3，4-氧苯甲酰基

于一封口的反应器中加入下列试剂：2-(6-溴-嘌呤-9-基)-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-氧苯甲酰(如上述来制备)(200毫克，0.300毫摩尔)、苯基硼酸(Aldrich，54.9毫克，0.45毫摩尔)、碳酸钾(63毫克，0.45毫摩尔)、Pd(PPh₃)₄(23毫克，0.02毫摩尔)。接着将该等试剂溶于无水甲苯(6毫升)中并于100℃下搅拌隔夜。接着将反应以EtOAc(75毫升)稀释并以饱和碳酸氢钠溶液(150毫升)洗涤2次。接着将合并的有机层以盐水洗涤、经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将反应经硅胶柱色谱分析(1∶4 EtOAc∶己烷)纯化，并将该部分浓缩以得到无色油(153毫克，0.23毫摩尔)。

步骤2. 5-羟甲基-3-甲基-2-(6-苯基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇

将以上步骤1的产物(153毫克，0.23毫摩尔)溶于经氨饱和的甲醇(20毫升)中并于室温下搅拌隔夜。接着将反应于真空中浓缩并通过HPLC(20分钟内自0％乙腈水溶液至30％乙腈。产物于第15.3分钟洗脱)纯化以得到无色油(61毫克，0.18毫摩尔，78％)。

MS 343.15(M+H)，

H¹-NMR(DMSO-d6)：8.93(s，1H)、8.68(m，2H)、8.60(s，1H)、7.52(m，3H)、6.23(s，1H)、4.47(d，1H)、4.15(dd，2H)、3.96(dd，1H)、0.85(s，3H)。

实例97

5-氨基-2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(174)

和

5-氨基-2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4，5-二氢 -2H-[1，2，4]三嗪-3-硫酮(172)的合成

步骤1. 2-(3，4-二苯酰氧基-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-5-硫代-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮的合成

将2-(3，4-二苯甲酰基-5-苯甲酰基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(450毫克，0.79毫摩尔)溶于无水甲苯(25毫升)中。加入拉尔森试剂(Lawesson′s reagent)(161毫克，0.4毫摩尔)并使反应于120℃下回流4小时。接着将该反应于真空中浓缩并与二氯甲烷共同蒸发，并经过柱色谱分析(3∶2∶3 DCM∶EtOAc∶己烷)纯化得到黄色油(160毫克，0.3毫摩尔)。

步骤2. 5-氨基-2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮的合成

将得自以上步骤1的产物溶于经氨饱和的甲醇(25毫升)中并于室温下搅拌隔夜。接着将反应于真空中浓缩并通过柱色谱分析(1∶9 MeOH∶DCM)纯化以得到白色无定形固体(5.6毫克，0.02毫摩尔)。

MS 259.12(M+H)，

H¹-NMR(DMSO-d6)：7.49(s，1H)、6.08(s，1H)、3.79(d，1H)、3.7(d，1H)、3.6(d，2H)、3.48(m，1H)、0.94(s，3H)。

步骤3. 5-氨基-2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三嗪-3-硫酮的合成

在以上步骤2的纯化期间将标题化合物作为独立部分收集。

MS 274.09(M+H)，

H¹-NMR(DMSO-d6)：7.73(s，1H)、5.91(s，1H)、3.81(dd，1H)、3.7(d，1H)、3.60(d，2H)、3.48(dd，1H)、1.03(s，3H)。

实例98

1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-羟基-1H-吡啶 -2-酮(177)的合成

步骤1.苯甲酸4-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-(4- 羟基-2-氧基-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-基酯的合成

将吡啶-2，4-二醇(Aldich，148毫克，1.33毫摩尔)溶于无水乙腈(6毫升)中。通过注射筒加入BSA(0.66毫升，2.67毫摩尔)，并使反应于90℃下回流45分钟。接着使反应冷却至室温。将1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基β-D-呋喃核糖(400毫克，0.666毫摩尔)溶于无水乙腈(6毫升)中并加至反应混合物中。接着以注射筒逐滴加入TMSOTf(0.482毫升，2.67毫摩尔)。接着使反应于90℃下回流3.5小时。接着将混合物以EtOAc(200毫升)稀释并以200毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层以200毫升EtOAc萃取2次并将合并的有机部分以盐水洗涤并经硫酸镁干燥。接着将此混合物于真空中浓缩。将反应经硅胶柱色谱分析(1∶19 MeOH∶DCM)纯化并于真空下浓缩以得到无色油(312毫克，0.82毫摩尔，70％)。

步骤2. 1-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-3-羟基 -3-甲基-四氢-呋喃-2-基]-4-羟基-1H-吡啶-2-酮的合成

将以上步骤1的产物(312毫克，0.46毫摩尔)溶于经碳酸钾饱和的甲醇(4.6毫升)中并于室温下搅拌隔夜。接着将混合物以EtOAc(100毫升)稀释并以100毫升饱和碳酸氢盐溶液洗涤，接着以盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将硫酸镁滤除并将溶液于真空中浓缩成白色粉末(265毫克，0.46毫摩尔，100％)。

MS 677.96(M-H)。

步骤3. 1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-羟基 -1H-吡啶-2-酮的合成

将以上步骤2的产物(265毫克，0.46毫摩尔)溶于DCM(14毫升)中并将温度降至-78℃。将三氯化硼(1.0M于DCM中，4.6毫升，4.6毫摩尔)逐滴加入该反应中。将反应于-78℃下搅拌2小时并接着温至-20℃隔夜。以1∶1MeOH∶DCM(20毫升)终止反应并于-20℃下搅拌15分钟。使用NH₄OH来中和反应，接着将其于真空中浓缩成棕色油。将产物经硅胶柱色谱分析(1∶4MeOH∶DCM)纯化以得到白色粉末(99毫克，0.385毫摩尔，84％)。

MS 256.10(M-H)，

H¹-NMR(DMSO-d6)：7.86(d，1H)、6.06(s，1H)、5.86(dd，1H)、5.54(d，1H)、5.12(dd，2H)、5.00(s，1H)、3.78(m，2H)、3.64(dd，2H)、0.86(s，3H)。

实例99

2-(2-氯-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

步骤1. 2-(2-氯-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-4-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-醇的合成

在0℃下向1-甲基-3，5-双-(2，4-二氯-苄氧基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(400毫克，0.8毫摩尔)于无水二氯甲烷(13毫升)中的溶液中逐滴加入HBr(乙酸中30％重量比，1毫升)。将所得溶液于0℃下搅拌1小时，接着于室温下搅拌3小时，于真空中浓缩并与无水甲苯(3×20毫升)共同蒸发。将油状残留物溶于无水乙腈(15毫升)中并加至2，6-二氯-9H-嘌呤的钠盐溶液(通过将2，6-二氯-9H-嘌呤(455毫克，2.4毫摩尔)与氢化钠(60％，溶于矿物油中，110毫克)于无水乙腈(50毫升)中搅拌4小时)中。将合并的混合物搅拌24小时，接着蒸发至干。以EtOAc(75毫升)和水(75毫升)稀释残留物。移除水层并以EtOAc(2×50毫升)再萃取。接着将合并的有机部分以盐水(100毫升)洗涤并经硫酸镁干燥。将产物经硅胶柱色谱分析(1∶1 EtOAc∶己烷)纯化得到无定形固体(400毫克，0.61毫摩尔)。

步骤2. 2-(2-氯-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃 -3，4-二醇的合成

将得自以上步骤1的产物溶于二氯甲烷(16毫升)中，并将温度降至-78℃。以注射筒将三氯化硼(1.0M，溶于DCM，6.1毫升，6.1毫摩尔)逐滴加入反应中。将反应于-78℃下搅拌2小时并接着温至-20℃隔夜。以1∶1MeOH∶DCM(30毫升)终止反应并于-20℃下搅拌15分钟。以NH₄OH将该溶液中和并于真空中浓缩成泡沫。将产物经硅胶柱色谱分析(1∶9 MeOH∶DCM)纯化以得到白色固体(161毫克，0.48毫摩尔，79％)。

MS 331.09(M+H)，

H¹-NMR(DMSO-d6)：8.76(s，1H)、5.92(s，1H)、5.40(s，1H)、5.24(t，2H)、4.09(s，3H)、3.99(m，1H)、3.92(m，1H)、3.69(m，1H)、0.77(s，3H)。

实例100

7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-氧基-4，7-二氢 -3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲氨肟(203)的合成

步骤1. 5-溴-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮的合成

将7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮溶于DMF中。加入NBS并于室温下搅拌该反应。接着将完成的反应浓缩成固体、溶于EtOAc中并以水洗涤。接着以盐水洗涤有机层并以硫酸镁干燥。接着将该溶液于真空中浓缩成固体。

步骤2. 7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-氧基 -4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈的合成

将得自以上步骤1的产物与DMF中的Zn(CN)₂、Pd₂(dba)₃、dppf和锌粉合并。将反应于120℃下回流。将完成的反应经硅胶柱色谱分析纯化得以到产物。

步骤3. 7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-氧基 -4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲氨肟的合成

将得自以上步骤2的产物溶于乙醇中的饱和HCl中并于室温下搅拌隔夜。接着将反应浓缩至干。

步骤4. 7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-氧基 -4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲氨肟的合成

将得自以上步骤3的产物溶于液态氨中并于高压容器中加热隔夜。接着将反应浓缩以得终产物。

实例101

2-(4-氨基-5-呋喃-2-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-四氢- 呋喃-3，4-二醇(204)的合成

步骤1. 4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成

将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(TCN)溶于DMF中。加入NIS，并将该反应于室温下搅拌1小时。接着将反应溶于EtOAc中、以盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将该溶液浓缩以得到橙色固体。

步骤2. 4-氯-5-呋喃-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成

将得自以上步骤1的产物溶于二噁烷中，并加入下列试剂：2-呋喃硼酸(Aldrich)、碳酸钾和四(三苯基膦)钯。将反应容器封口并于100℃下加热隔夜。将该反应经硅藻土过滤并通过HPLC纯化以得黄色固体。

步骤3. 7-[3，4-双-(2，4-二氯-苄氧基-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-4-氯-5-呋喃-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成

在0℃下向溶于无水二氯甲烷中的1-甲基-3，5-双-(2，4-二氯-苄氧基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖溶液中逐滴加入HBr(30％重量比，溶于乙酸中，1毫升)。将所得溶液于0℃下搅拌1小时，接着于室温下搅拌3小时，于真空中蒸发并与无水甲苯共同蒸发。将油状残留物溶于无水乙腈中并加至得自以上步骤1的钠盐的溶液(其是通过将其与氢化钠(60％，于矿物油中)于无水乙腈中搅拌4小时来制备)中。将合并的混合物搅拌24小时，接着蒸发至干。以EtOAc和水稀释残留物。移除水层并以EtOAc再萃取。接着以盐水洗涤合并的有机部分并经硫酸镁干燥。经硅胶柱色谱分析将反应纯化。

步骤4. 2-(4-氯-5-呋喃-2-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基- 四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

将得自以上步骤3的产物溶于二氯甲烷中并将温度降至-78℃。将三氯化硼逐滴加至反应中。将反应于-78℃下搅拌2小时，接着于-20℃搅拌下隔夜。以1∶1的MeOH∶DCM终止反应并于-20℃下搅拌15分钟。使用NH₄OH将反应中和，且接着将其于真空中浓缩成固体。经硅胶柱色谱分析将产物纯化。

步骤5. 2-(4-氨基-5-呋喃-2-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基 -四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

将得自以上步骤4的产物溶于液态氨中并密封于高压容器中。将反应于80℃下搅拌隔夜。将该溶液浓缩以得产物。

实例102

2-(4-氨基-5-噁唑-2-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-四氢- 呋喃-3，4-二醇(205)的合成

步骤1. 4-氯-5-噁唑-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成

将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(如以上制备)溶于THF中。将四(三苯基膦)钯和2-三丁基锡烷基-噁唑(Aldrich)加入该反应混合物中。将反应容器封口并于100℃下加热隔夜。经硅胶柱色谱分析将化合物纯化。

步骤2. 7-[3，4-双-(2，4-二氯-苄氧基-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-4-氯-5-噁唑-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成

在0℃下向溶于无水二氯甲烷中的1-甲基-3，5-双-(2，4-二氯-苄氧基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖溶液中逐滴加入HBr(30％重量比，溶于乙酸中，1毫升)。将所得溶液于0℃下搅拌1小时，接着于室温下搅拌3小时，于真空中蒸发并与无水甲苯共同蒸发。接着将油状残留物溶于无水乙腈中并加至以上步骤1的钠盐的溶液(其制备是将其与氢化钠(60％，溶于矿物油中)于无水乙腈中搅拌4小时)中。将合并的混合物搅拌24小时，接着蒸发至干。以EtOAc和水稀释残留物。移除水层并以EtOAc再萃取。接着以盐水洗涤合并的有机部分并经硫酸镁干燥。经硅胶柱色谱分析将反应纯化。

步骤3. 2-(4-氯-5-呋喃-2-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基- 四氢-噁唑-3，4-二醇的合成

将以上步骤2的产物溶于二氯甲烷中并将温度降至-78℃。将三氯化硼逐滴加至反应中。将反应于-78℃下搅拌2小时，接着于-20℃下搅拌隔夜。以1∶1的MeOH∶DCM终止反应并于-20℃下搅拌15分钟。使用NH₄OH将反应中和，且接着将其于真空中浓缩成固体。经硅胶柱色谱分析将产物纯化。

步骤4. 2-(4-氨基-5-呋喃-2-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基 -四氢-噁唑-3，4-二醇的合成

将以上步骤3的产物溶于液态氨中并密封于高压容器中。将反应于80℃下搅拌隔夜。将该溶液浓缩以得所要产物。

实例103

4-环丙氨基-1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H- 嘧啶-2-酮(206)的合成

步骤1. 1-(3，4-二苯酰氧基-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的合成

将1H-嘧啶-2，4-二酮(Aldrich)溶于无水乙腈中。使用注射筒加入BSA，并使反应于90℃下回流45分钟。接着使反应冷却至室温。将1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基β-D-呋喃核糖溶于无水乙腈中并加至反应混合物中。接着以注射筒逐滴加入TMSOTf。接着使反应混合物于90℃下回流2小时。接着以EtOAc稀释该混合物并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层以EtOAc萃取2次并将合并的有机部分以盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将反应经硅胶柱色谱分析纯化以得到所要产物。

步骤2. 1-(3，4-二苯酰氧基-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮的合成

将以上步骤1的产物溶于无水甲苯中。加入拉尔森试剂并将反应于120℃下回流4小时。接着将该反应于真空中浓缩并与二氯甲烷共同蒸发，并通过硅胶柱色谱分析纯化以得到产物。

步骤3. 4-环丙氨基-1-(3，4-二苯酰氧基-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的合成

将以上步骤2的产物溶于无水乙醇中。加入环丙胺(Aldrich)，并将反应回流隔夜。接着将该反应于真空中浓缩并通过硅胶柱色谱分析纯化以得到产物。

步骤4. 4-环丙氨基-1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-1H-嘧啶-2-酮的合成

将以上步骤3的产物溶于经氨饱和的甲醇中并于室温下搅拌隔夜。接着将该反应于真空中浓缩并通过硅胶柱色谱分析来纯化。

实例104

1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-肼基-3，4-二氢 -1H-嘧啶-2-酮(207)的合成

步骤1. 1-(3，4-二苯酰氧基-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-4-肼基-3.4-二氢-1H-嘧啶-2-酮的合成

向溶于水中的1-(3，4-二苯酰氧基-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮溶液中加入肼(35％重量比，水溶液)。将该反应回流隔夜、接着浓缩并通过硅胶柱色谱分析来纯化。

步骤2. 1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-肼基 -3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮的合成

将以上步骤1的产物溶于经氨饱和的甲醇中并于室温下搅拌隔夜。接着将该反应于真空中浓缩并通过硅胶柱色谱分析纯化以得到所要产物。

实例106

8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4，5-二氧基 -3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺(161)的合成

将8-(3，4-双-苯酰氧基-5-苯酰氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-4，5-二氧基-3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(0.2克，0.270毫摩尔)溶于30毫升的乙醇中并加入雷尼镍(0.55克，经湿称重且经DI水随后经乙醇预处理)并将该悬浮液加热回流24小时。再加入另外1.8克的雷尼镍(经湿称重，如以上预处理)并将该反应另外回流24小时。将悬浮液趁热过滤并以热乙醇洗涤雷尼镍。将滤液于真空中浓缩并加入1毫升DMSO以溶解核苷接着以经氨饱和的甲醇(30毫升)稀释。将反应于室温下搅拌隔夜接着于真空中浓缩并以HPLC 0-20％缓冲液B，流速10毫升/分钟，于30分钟内分离。缓冲液A-0.1％乙酸三乙铵水溶液，缓冲液B-0.1％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。收集含核苷的部分并蒸发并通过与纯乙醇共同蒸发来干燥以得到7毫克(10％)的所要核苷。

MS：351.16(M-H)

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.8(s，3H，2′-CH₃)、3.0-4.0(m，4H，糖)、5.0-5.5(m，3H，OH)、6.7(s，1H，1′-H)、7.6(s，1H，-Ar)、8.4(s，1H，-Ar)、9.0和9.2(s，2H，NH₂)。

实例107

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(165)的合成

步骤1. 4-氨基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

4-氨基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮是如G.L.Anderson和S.G.Richardson J.Heterocyclic Chem.1985，22，1735-1737中所述来合成。

步骤2. 4-氨基-8-[4(2，4二氯苄氧基)-5-(2，4二氯苄氧基甲基)-3-羟基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基]-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

向冷却至0℃的溶于无水二氯甲烷(15毫升)中的1-甲基-3，5-双-(2，4-二氯-苄氧基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(0.5克，1.0毫摩尔)溶液中逐滴加入HBr(30％重量比，溶于乙酸中，1.25毫升，6.27毫摩尔)。将该混合物于0℃下搅拌1小时接着使其温至室温并另外搅拌2小时。将所得的半澄清褐色溶液于真空中浓缩并与无水甲苯(3×15毫升)共同蒸发以产生褐色油。将该油溶于DMF(8毫升)中并加至4-氨基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的钠盐溶液(通过在室温下将其(0.624克，3.0毫摩尔)与NaH(于矿物油中的60％分散液，0.132克，3.3毫摩尔)于DMF(40毫升)中搅拌3小时而当场产生)中。将所得反应于室温下搅拌24小时接着于真空中浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱分析纯化，其中使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。将适当的部分收集、于真空中浓缩以生成340毫克(51％)的黄色油。

步骤3. 4-氨基-8-[4(2，4二羟基-5-羟甲基)-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基]-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

在干冰/丙酮浴中向冷却至-78℃的溶于二氯甲烷(16毫升)的以上步骤2的产物(0.34克，0.506毫摩尔)溶液中逐滴加入BCl₃(1M，溶于二氯甲烷中，5.0毫升，5.0毫摩尔)。将该溶液于-78℃下搅拌1.5小时，接着于-20℃下搅拌20小时。将反应置于冰浴上并添加氨水使其中和并于室温下搅拌10分钟。以二氯甲烷洗涤所得的硼盐并于真空中浓缩。将残留物溶于DMSO(3毫升)中并以H₂O(2毫升)稀释并将产物以HPLC以15％B梯度于30分钟内以10毫升/分钟的流速分离。缓冲液A-0.1％乙酸三乙铵水溶液，缓冲液B-0.1％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。收集含核苷的部分，于真空中浓缩。接着以二氯甲烷将残留物沉淀并轻轻倒出以得到20毫克(8％)的所要核苷。

MS：355.12(M+H)。

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.9(m，3H，2′-CH₃)、2.5(m，3H，-CH₃)、3.5-4.2(m，4H，糖)、5.0-5.5(m，3H，-OH)、6.3(d，1H，-Ar)、7.1(s，1H，1′-H)、7.8(s，2H，-NH₂)、8.0(d，1H，-Ar)。

实例108

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(182)的合成

步骤1. 4-氨基8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)- 8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

向溶于EtOH(20毫升)中的4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(15毫克，0.042毫摩尔)溶液中加入经湿称重并经DI水接着经乙醇预处理的雷尼镍(1.0克)，并将该悬浮液加热回流20小时。将悬浮液趁热过滤并以热乙醇洗涤雷尼镍。将滤液于真空中浓缩。将粗反应溶于DMSO(2毫升)中并以H₂O(3毫升)稀释并以HPLC 13％B梯度，流速10毫升/分钟，于30分钟内纯化。缓冲液A-0.1％乙酸三乙铵水溶液，缓冲液B-0.1％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。收集含核苷的部分，于真空中浓缩。接着以二氯甲烷将残留物沉淀并轻轻倒出以得到2.5毫克(15％)的所要核苷。

MS：309.12(M+H)。

实例109

2-(6-氨基-8-甲基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

步骤1. 8-甲基-9H-嘌呤-6-基胺的合成

将4，5，6-三氨基嘧啶硫酸盐(3.0克，13.4毫摩尔)和乙酰胺(1.0克，16.9毫摩尔)加至25毫升的高压锅中并加热至240℃持续6小时。接着将粗产物于H₂O中煮1小时并经一小片硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过HPLC，以0-10％缓冲液B，以10毫升/分钟的流速于30分钟内纯化。缓冲液A-0.1％乙酸三乙铵水溶液，缓冲液B-0.1％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。收集适当部分并于真空中浓缩以得225毫克(11％)的化合物。

MS：150.08(M+H)。

步骤2.N，N-二甲基-N′-(8-甲基-9H-嘌呤-6-基)-甲脒的合成

向溶于MeOH(14毫升)和二氯甲烷(7毫升)中的以上步骤1的产物(225毫克，1.51毫摩尔)的悬浮液中加入N′N′-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.8毫升，4.52毫摩尔)并将该混合物加热回流24小时。将所得的黄色溶液于真空中浓缩成黄色油。将此油与二氯甲烷(2×15毫升)共同蒸发并于高真空中维持2小时。粗产物直接使用于步骤3中，不经进一步纯化。

步骤3.经苯甲酰基保护的2-(6-氨基-8-甲基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基- 四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

向溶于1，2-二氯乙烷(10毫升)中的以上步骤2的产物(1.51毫摩尔)的溶液中加入BSA(0.8毫升，3.322毫摩尔)并于氩气中加热回流1.5小时。将该溶液稍微冷却并加入溶于1，2-二氯乙烷(10毫升)中的β-D-呋喃核糖1-乙酸2，3，5-三苯甲酸盐(0.691克，1.37毫摩尔)，随后立刻加入TMSOTf(1毫升，5.48毫摩尔)。将该反应加热回流24小时，接着加入另外0.5毫升的TMSOTf，并将反应回流另外48小时。将反应冷却至室温、以二氯甲烷稀释、以饱和NaHCO₃(1×75毫升)洗涤。以二氯甲烷(2×50毫升)反萃取水层并以H₂O(1×75毫升)、盐水(1×70毫升)洗涤合并的有机层，接着经Na₂SO₄干燥并于真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱分析纯化，以5％溶于二氯甲烷的甲醇作为洗脱剂。收集适当的部分，于真空中浓缩以得到所要化合物。

MS：649.21(M+H)。

步骤4. 2-(6-氨基-8-甲基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

将得自以上步骤3的产物溶于氨于MeOH(30毫升)中的7M溶液中并于室温下搅拌24小时。将反应浓缩并将残留物溶于DMSO(1毫升)和水(4毫升)中并通过HPLC以0-10％缓冲液B，以10毫升/分钟的流速于30分钟内纯化。缓冲液A-0.1％乙酸三乙铵水溶液，缓冲液B-0.1％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。收集适当的部分并于真空中浓缩以得到60毫克(16％来自步骤3)的所要化合物。

MS：282.09(M+H)。

H¹-NMR(CD₃OD)：2.6(s，3H，-CH₃)、3.6-5.0(m，5H，糖)、5.9(d，1H，1′-H)、8.1(s，1H，-Ar)。

实例110

2-(6-氨基-8-甲基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

步骤1.经2，3，5-三苯甲酰基保护的2-(6-氨基-8-甲基-嘌呤-9-基)-5- 羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

向溶于1，2-二氯乙烷(10毫升)中的N，N-二甲基-N′-(8-甲基-9H-嘌呤-6-基)甲脒(1.71毫摩尔)(实例109步骤2的粗产物)的溶液中加入BSA(1.0毫升，4.05毫摩尔)并于氩气中加热回流1.5小时。将该溶液稍微冷却并加入溶于1，2-二氯乙烷(10毫升)中的1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基β-D-呋喃核糖(0.750克，1.29毫摩尔)，随后立刻加入TMSOTf(1.5毫升，8.3毫摩尔)。将该反应加热回流24小时。将反应冷却至室温、以二氯甲烷稀释、以饱和NaHCO₃(1×75毫升)洗涤。以二氯甲烷(2×50毫升)反萃取水层并以H₂O(1×75毫升)、盐水(1×70毫升)洗涤合并的有机层，接着经Na₂SO₄干燥并于真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱分析纯化，以5％溶于二氯甲烷的甲醇作为洗脱剂。收集适当的部分，于真空中浓缩以得到标题化合物。

步骤2. 2-(6-氨基-8-甲基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃 -3，4-二醇的合成

将得自以上步骤1的化合物溶于氨于MeOH中的7M溶液(30毫升)中并于室温下搅拌24小时。将反应浓缩并将残留物溶于DMSO(1毫升)和水(4毫升)中并通过HPLC以0-10％缓冲液B，以10毫升/分钟的流速于30分钟内纯化。缓冲液A-0.1％乙酸三乙铵水溶液，缓冲液B-0.1％乙酸三乙铵的CH₃CN溶液。收集适当的部分，于真空中浓缩以得到60毫克(16％，来自步骤1)的所要化合物。

MS：296.13(M+H)。

H¹-NMR(CD₃OD)：1.05(s，3H，-CH₃)、2.6(s，3H，-CH₃)、3.6-4.2(m，4H，糖)、6.1(s，1H，1′-H)、8.7(s，1H，-Ar)。

实例111

2-[6-氨基-8-(N′-甲基-肼基)-嘌呤-9-基]-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4- 二醇(185)的合成

向溶于DMF中的8-溴腺苷(Aldrich，0.1克，0.289毫摩尔)的溶液中加入甲腙(0.15毫升，2.89毫摩尔)并将该混合物加热至85℃持续3小时。将粗产物经硅胶柱色谱分析纯化，使用2.5％溶于二氯甲烷的甲醇洗涤并以20％甲醇洗脱产物。收集适当的部分，于真空中浓缩以得到90毫克(100％)的标题化合物。

MS：312.16(M+H)。

H¹-NMR(DMSO-d6)：3.05(s，3H，-CH₃)、3.4-4.2，4.85(m，5H，糖)、5.0-5.2，5.9(s，3H，-OH)、4.7(m，2H，NH)、6.35(s，1H，1′-H)、6.9(s，2H，-NH₂)、7.95(s，1H，-Ar)。

实例112

2-(6-氨基-8-甲氧基-嘌呤-9-基]-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

向溶于MeOH(25毫升)中的8-溴腺苷(Aldrich，0.1克，0.289毫摩尔)的溶液中加入甲醇钠(0.1克，1.81毫摩尔)并将该混合物加热至85℃持续2小时。以Dow-X500树脂(H⁺)终止反应，过滤并以MeOH(15毫升)洗涤Dow-X，随后以氨于甲醇中的7M溶液(15毫升)洗涤。将滤液浓缩并经硅胶柱色谱分析纯化，使用20％溶于二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂。收集适当的部分，于真空中浓缩以得到81毫克(94％)的标题化合物。

MS：298.10(M+H)。

H¹-NMR(DMSO-d6)：4.1(s，3H，-CH₃)、3.4-4.2、4.85(m，5H，糖)、5.1-5.5(m，3H，-OH)、5.7(d，1H，1′-H)、7.0(s，2H，-NH₂)、8.0(s，1H，-Ar)。

实例113

7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-3，7-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4-酮(188)的合成

向溶于NMP(2毫升)和乙腈(2毫升)中的2-(4-氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇(0.09克，0.321毫摩尔)的溶液中加入氯乙醛(50％水溶液，40.8微升，0.321毫摩尔)并将该混合物加热至50℃持续24小时。将该反应于真空中浓缩、以H₂O稀释并通过HPLC，以2％缓冲液B梯度，以20毫升/分钟的流速于30分钟内纯化。缓冲液A-0.1％乙酸三乙铵水溶液，缓冲液B-0.1％乙酸三乙酯的CH₃CN溶液。收集适当的部分并于真空中浓缩以得到53毫克(59％)的标题化合物。

MS：282.10(M+H)。

H¹-NMR(DMSO-d6)：0.65(s，3H，2′-CH₃)、3.5-4.0(m，4H，糖)、6.1(s，1H，1′-H)、6.5(d，1H，-Ar)、7.5(d，1H，-Ar)、7.9(s，1H，-Ar)、11.95(s，1H，-NH)。

实例114

6-氨基-9-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-7，9-二氢 -嘌呤-8-酮(173)的合成

步骤1.三氟-乙酸5-[8-溴-6-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘌呤-9- 基]-4-甲基-3，4-双-(2，2，2-三氟-乙酰氧基)-四氢-呋喃-2-基甲酯的合成

向溶于无水二氯甲烷(14.5毫升)中的8-溴腺苷(Aldrich，1.0克，2.89毫摩尔)的悬浮液中加入三氟乙酸酐(10毫升，57.8毫摩尔)并搅拌4小时。将该澄清溶液于真空中浓缩并与无水二氯甲烷(3×15毫升)共同蒸发并发泡以得2克(100％)的所要化合物，其不经进一步纯化而直接使用于步骤2中。

步骤2. 6-氨基-9-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮的合成

向溶于无水乙腈中的以上步骤1的产物(1.05克，1.45毫摩尔)的溶液中(在氩气氛下冷却的经干燥烧瓶中)加入CuI(13.7毫克，0.0725毫摩尔)、TEA(3.67毫升，0.4M)、四(三苯基膦)钯(83毫克，5摩尔％)和三甲基硅烷基乙炔(0.4毫升，2.90毫摩尔)。将混合物加热至80℃持续20小时、冷却、通过短的硅藻土床并于真空中浓缩成油。将粗产物经硅胶柱色谱分析纯化，使用1∶1.6∶4的EtOAc∶MeOH∶CH₂Cl₂作为洗脱剂。收集适当的部分，于真空中浓缩成油，将其以乙醇/乙醚沉淀以得到250毫克(61％)的标题化合物。

MS：284.11(M+H)。

H¹-NMR(DMSO-d6)：3.2-4.2、4.85(m，5H，糖)、5.0-5.3(m，3H，-OH)、5.7(s，1H，1′-H)、6.6(s，2H，-NH₂)、8.0(d，1H，-Ar)、10.4(s，1H，-NH)。

实例115

2-羟甲基-5-(1，3a，5，6-四氮-砷-二环戊二烯并苯-6-基)-四氢-呋喃 -3，4-二醇(186)的合成

向溶于DMF(2毫升)中的杀结核菌素(Sigma，0.03克，0.113毫摩尔)的溶液中加入氯乙醛(14毫升，0.226毫摩尔)并加热至50℃持续20小时。将该反应于真空中浓缩并以硅胶柱色谱分析纯化，使用20％溶于亚甲基的甲醇作为洗脱剂。收集适当的部分，于真空中浓缩以得到30毫克(94％)的标题化合物。

MS：291.12(M+H)。

H¹-NMR(CD3OD)：3.7-4.6(m，5H，糖)、6.25(d，1H，1′-H)、6.85(d，1H，-Ar)、7.45(d，1H，-Ar)、7.6(d，1H，-Ar)、8.95(s，1H，-Ar)。

实例116

5-羟甲基-3-甲基-2-(1，3a，5，6-四氮-砷-二环戊二烯并苯-6-基)-四氢 -呋喃-3，4-二醇(166)的合成

经20小时每隔4小时向溶于DMF(12毫升)中的2-(4-氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢呋喃-3，4-二醇(0.7克，0.25毫摩尔)的溶液中加入7.0微升的氯乙醛(50％水溶液，35微升，0.275毫摩尔)等分试样。最后一次添加之后，将该混合搅拌2小时接着于真空中浓缩并通过硅胶柱色谱分析纯化，使用20％溶于亚甲基中的甲醇作为洗脱剂。收集适当的部分，于真空中浓缩以得到71毫克(94％)的标题化合物。

MS：305.11(M+H)。

H¹-NMR(CD3OD)：0.8(s，3H，2′-CH₃)、3.7-4.2(m，4H，糖)、6.4(s，1H，1′-H)、6.85(d，1H，-Ar)、7.45(d，1H，-Ar)、7.7(d，1H，-Ar)、7.9(d，1H，-Ar)、8.95(s，1H，-Ar)。

实例117

2-(4-氨基-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃 -3，4-二醇(219)的合成

步骤1. 6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的合成

将N′N′-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1当量)加至溶于DMF中的2，6-二氨基嘧啶中并加热至80℃。将所得的单保护化合物纯化并在0℃下以NaNO₂、6NHCl接着以SnCl₂-2H₂O将其转化成肼。向溶于EtOH中的肼中加入丙酮和TEA并回流。在PPA存在下将所得的腙加热以形成所要产物。

步骤2. 2-(4-氨基-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-四氢 -呋喃-3，4-二醇的合成

标题化合物是使用β-D-1-O-甲基-2，3，5，-三(2，4-二氯苄基)-呋喃核糖和得自以上步骤1的化合物如实例107的步骤2和步骤3所述来制备。

实例118

2-(4-氨基-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢 -呋喃-3，4-二醇(220)的合成

如实例107的步骤2和3中所述将实例117的步骤1的产物硅烷基化并与1-甲基-3，5-双-(2，4-二氯苄氧基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖缩合。

实例119

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-7-氧基-7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸酰胺(230)的合成

步骤1. 4-氨基-2-甲基硫烷基-7-氧基-7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸乙酯的合成

4-氨基-7-氧基-7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸乙酯的合成是如M.Ott和W.Pfleiderer Chem.Ber.1974，107，339-361中所述。

步骤2. 4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-2-甲基硫烷基-7-氧基-7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸酰胺的合成

将以上步骤1的产物硅烷化并与1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖缩合(参见实例26，步骤2和3)以得到标题化合物。

实例120

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-7-氧基 -7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸酰胺的合成

以雷尼镍处理4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-7-氧基-7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸酰胺(参见实例108，步骤1)以得到标题化合物。

实例121

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-氧基 -5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺(225)的合成

步骤1. 4-氯-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯的合成

以雷尼镍处理2-甲基硫烷基-4，5-二氧基-3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯以移除硫甲基。将所得产物于POCl₃中回流。

步骤2. 4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺的合成

将以上步骤1的产物硅烷基化并与1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖缩合并以液态氨处理(参见实例26，步骤2和3)。

实例122

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-酮(226)的合成

步骤1. 4-氯-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-酮的合成

将4-氯-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯皂化并接着通过在铜存在下于喹啉中加热而脱羧以得到标题化合物。

步骤2. 4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2- 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-酮的合成

实例123

2-(2，4-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢- 呋喃-3，4-二醇(183)的合成

步骤1. 4-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-(4，6-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-醇的合成

如R.J.Rousseau和R.K.Robins，J.Heterocycl.Chem.1965，2，196-201中所述合成4，6-二氯咪唑并[4，5-c]吡啶。在氩气氛下于室温下向溶于30毫升无水乙腈中的4，6-二氯咪唑并[4，5-c]吡啶(400毫克，2.1毫摩尔)溶液中加入氢化钠(60％，93.2毫克，2.3毫摩尔)。将该溶液搅拌4小时。

在氩气氛下于0℃下向溶于15毫升无水二氯甲烷中的1-甲基-3，5-双-(2，4-二氯-苄氧基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(350.6毫克，0.7毫摩尔)的溶液中逐滴加入6当量的溶于乙酸中的30％HBr。将溶液于0℃下搅拌1小时且接着于室温下搅拌3小时。接着将溶液于真空中浓缩并与甲苯共同蒸发。将残留物溶于10毫升无水乙腈并加至以上所制备的钠盐溶液中。

将合并的混合物于室温下搅拌24小时，并接着蒸发至干。将残留物溶于乙酸乙酯中，并以水洗涤。以乙酸乙酯将该水萃取三次。将合并的有机萃取物以盐水洗涤并以无水硫酸钠干燥。于真空中将溶剂移除。使用柱色谱分析进行最后纯化以得到252毫克(0.386毫摩尔，54.65％)的4-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-(4，6-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-醇。

步骤2. 2-(2，4-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基 -四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

将得自以上步骤1的产物(252毫克，0.39毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中并将温度降至-78℃。将三氯化硼(1.0M，溶于二氯甲烷中，3.9毫升，3.9毫摩尔)逐滴加至该反应中。将该反应于-78℃下搅拌2小时并接着温至-20℃隔夜。以1∶1的甲醇∶二氯甲烷(20毫升)终止反应并于-20℃下搅拌15分钟。使用NH₄OH将反应中和并接着将其于真空中浓缩以得到固体。将产物通过硅胶柱色谱分析纯化以得到白色化合物(60毫克)。

MS：334.08，336.08(M+H)。

H¹-NMR(CD3OD)：8.90(s，1H)、7.87(s，1H)、5.97(s，1H)、4.02-4.07(m，3H)、3.84-3.89(m，1H)、0.88(s，3H)。

实例124

2-(4-氨基-2-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇(187)的合成

将2-(2，4-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇(183)(40毫克)于金属高压容器中蒸发并将该容器冷却至-80℃(丙酮/干冰浴)。自气槽中将氨(5毫升)凝缩，直至出气针孔出现液体飞溅为止并将高压容器密封。接着将该反应加热至135℃持续2天。蒸发作用和TLC显示几乎完全的反应。经柱色谱分析(氯仿∶甲醇5∶1)得到20毫克的产物。

MS：315.08(M+H)。

H¹-NMR(CD3OD)：8.53(s，1H)、6.99(s，1H)、5.83(s，1H)、5.54(d，1H)、4.02-4.09(m，3H)、3.84-3.89(m，1H)、0.88(s，3H)。

实例125

2-(4-氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇(201)的合成

将化合物187(40毫克)溶于乙酸乙酯和甲醇的1∶1混合物中并加入100毫克的10％Pd/C和2毫升的1N当量氢氧化钠溶液。于40psi下氢化3小时以得产物，将其蒸发并接着通过硅胶柱色谱分析(2∶1氯仿∶甲醇)纯化以得到24毫克的纯标题化合物。

MS 281.11(M+H)。

H¹-NMR(CD3OD)：8.60(s，1H)、7.70(d，1H)、6.99(d，1H)、5.91(s，1H)、4.02-4.09(m，3H)、3.84-3.89(m，1H)、0.88(s，3H)。

实例126

4-氯-7-氟-1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶(213) 的合成

步骤1. 2-(4-氯-7-氟-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-4-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-醇的合成

4-氯-7-氟咪唑并[4，5-c]吡啶是如M.-C.Liu等人，Nucleosides，Nucleosides & Nucleic Acids 2001，20(12)，1975-2000中所述来合成。

在0℃下向溶于无水二氯甲烷中的1-甲基-3，5-双-(2，4-二氯-苄氧基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的溶液中逐滴加入HBr(30％重量比，溶于乙酸中，1毫升)。将所得溶液于0℃下搅拌1小时，接着于室温下搅拌3小时，于真空中蒸发并与无水甲苯共同蒸发。接着将油状残留物溶于无水乙腈中并加至4-氯-7-氟咪唑并[4，5-c]吡啶的钠盐溶液(通过在无水乙腈中将4-氯-7-氟咪唑并[4，5-c]吡啶与氢化钠(60％于矿物油中)搅拌4小时而制得)中。将合并的混合物于室温下搅拌24小时，接着蒸发至干。将残留物以乙酸乙酯和水稀释。移除水层并以乙酸乙酯再萃取。接着将合并的有机部分以盐水洗涤并经硫酸镁干燥。使用硅胶柱色谱分析将反应纯化以得到标题化合物。

步骤2. 4-氯-7-氟-1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶的合成

将以上步骤1的产物溶于二氯甲烷中并将温度降至-78℃。将三氯化硼(1.0M，溶于二氯甲烷中)逐滴加至该反应中。将该反应于-78℃下搅拌2小时并接着温至-20℃隔夜。以1∶1的甲醇∶二氯甲烷终止反应并于-20℃下搅拌15分钟。使用NH₄OH将反应中和并将其于真空中浓缩。将该产物通过硅胶柱色谱分析纯化以得到标题化合物。

实例127

4-氨基-7-氟-1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶 (214)的合成

将化合物213溶于无水肼中的悬浮液回流1小时。接着将该反应混合物于真空中蒸发至干并将残留物与乙醇和去氧水共同蒸发。接着将粗中间体溶于去氧水中，加入雷尼镍催化剂并将该混合物于氢中回流8小时，同时搅拌。将该反应混合物趁热经硅藻土过滤并以热水洗涤催化剂。将滤液蒸发至干并通过柱色谱分析纯化以得到标题化合物。

实例128

2-(4-氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇(215)的合成

步骤1. 3，4-双-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-甲氧基-3-甲基-四氢-呋喃

将2.3克的1-甲基-3，5-双-(2，4-二氯-苄氧基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖溶于25毫升的DMF中。向此溶液中加入NaH并加热至60℃。在氢气放出平息之后，于40℃下逐滴加入2，4-二氯苄基-氯。将该混合物再搅拌16小时，接着加入5毫升甲醇。经柱色谱分析(9∶1乙酸乙酯/己烷)以得1.77克的产物。

步骤2. 3，4-双-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮

将以上步骤1的产物(1.42克)溶于40毫升二噁烷中。向此溶液中加入40毫升的4N HCl并将其加热至100℃。16小时之后，以NaHCO₃(饱和)将该溶液调至pH 11并以EtOAc(3×100毫升)萃取。将合并的有机部分以Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗混合物溶于15毫升无水二氯甲烷中并加入1.466克(1.6当量)的德斯-马丁过碘烷(Dess Martin periodinane)。搅拌1天后将该混合物倒入40毫升含9克NaHSO₃的饱和NaHCO₃中。以EtOAc(3×100毫升)萃取，将有机层干燥并进行柱色谱分析(19∶1 Hex/EtOAc)以得到0.72克产物。

步骤3.N′-(7-溴-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基-甲脒

如Montgomery和Hewson，J.Org.Chem.，1965，30，1528-1531所述来合成5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基胺。将5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基胺溶于二氯甲烷中并冷却至0℃。通过加液漏斗向此溶液中加入溶于二氯甲烷中的溴。由TLC确认反应完成后，将其以EtOAc萃取、以硫酸钠干燥并通过柱色谱分析纯化。将产物溶于DMF中并加入1.2当量DMF二甲基乙缩醛。将反应混合物加热至80℃直至由TLC确认反应完成，蒸发，并色谱分析以得到标题化合物。

步骤4. 2-(4-氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基- 四氢-呋喃-3，4-二醇

在-75℃下向以上步骤3的产物溶于THF中的溶液中加入n-BuLi。在-75℃下经1小时后，在-75℃下加入以上步骤2的产物的内酯溶于THF中的溶液，于此温度下搅拌2小时并接着经随后3小时温至0℃。加入饱和的NaHCO₃并以乙醚萃取该混合物。将有机层以盐水洗涤、经MgSO₄干燥并浓缩。将残留物干燥、溶于CH₂Cl₂和三乙基硅烷中并于-75℃下逐滴加入BF₃OEt₂。使该反应混合物隔夜回温，以1N HCl终止反应并于室温下搅拌1小时。以NaOH中和有机混合物并以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤、经MgSO₄干燥、浓缩并通过柱色谱分析纯化。将所得的化合物溶于二氯甲烷中并将温度降至-78℃。将三氯化硼(1.0M，溶于二氯甲烷中)逐滴加至反应中。将该反应于-78℃下搅拌2小时并接着温至-20℃隔夜。以1∶1的甲醇∶二氯甲烷终止反应并于-20℃下搅拌15分钟。使用NH₄OH将反应中和，且接着于真空中将其浓缩。将产物于溶于MeOH中的氨中搅拌隔夜。通过硅胶柱色谱分析纯化产物。

实例129

4-氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶(216)的合成

4-氨基-7-氟-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶(216)是如RR.J.Rousseau，L.B.Townsend，和R.K.Robins，Biochemistry 1966，5(2)，756-760中所述来合成。

实例130

4-氯-7-氟-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶(217)的合成

4-氯-7-氟-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶(217)是如M.-C.Liu等人，Nucleosides，Nucleosides & Nucleic Acids 2001，20(12)，1975-2000中所述来合成。

实例131

4-氨基-7-氟-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶(218)的合成

4-氨基-7-氟-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶(218)是如M.C.Liu等人，Nucleosides，Nucleosides & Nucleic Acids 2001，20(12)，1975-2000中所述来合成。

实例132

5-羟甲基-3-甲基-2-(7-硝基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)-四氢-呋喃 -3，4-二醇(168)的合成

步骤1. 7-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成

如G.Cristalli，P.Franchetti，M.Grifantini，S.Vittori，T.Bordoni和C.Geroni J.Med.Chem.1987，30，1686-1688中所述合成了7-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。

步骤2.经2′，3′，5′-三苯甲酰基保护的5-羟甲基-3-甲基-2-(7-硝基 -3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

将以上步骤1的产物(131.1毫克，0.8毫摩尔)溶于10毫升无水乙腈中。加入0.5毫升(2.0毫摩尔)的N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺，并将该溶液保持回流直至澄清，约15分钟。接着，将1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基β-D-呋喃核糖(核糖X)(290.3毫克，0.5毫摩尔)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸盐(0.3毫升，2.0毫摩尔)加至溶液中。将该溶液保持回流1小时。此后，将反应冷却至室温并通过加入固态碳酸氢钠(294毫克)终止反应。进一步以60毫升的饱和碳酸氢钠稀释该混合物。以氯仿萃取产物。将有机相以盐水洗涤、以硫酸镁干燥并蒸发。产物是油脂状的黄色固体，其以粗形式立刻用于下一步骤。

MS：645.23(M+Na)。

步骤3. 5-羟甲基-3-甲基-2-(7-硝基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

将以上步骤2的产物核苷溶于100毫升的氨于甲醇中的7N溶液中。将该反应混合物于3℃下放置隔夜。隔天于真空中移除液体。使用10％甲醇的氯仿溶液通过硅胶柱色谱分析来纯化所得的粗混合物。将含标题核苷的部分合并并蒸发以得到121.5毫克(49％)的所要核苷。

MS：311.10(M+H)。

实例133

2-(7-氨基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃 -3，4-二醇(61)的合成

将5-羟甲基-3-甲基-2-(7-硝基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(47.0毫克，0.15毫摩尔)溶于20毫升的甲醇中。将一份碳载钯(10％)加至溶液中并将该反应混合物于50psi的氢中放置0.5小时。将该钯催化剂滤除，并于真空中移除溶剂。将产物自1，4-二噁烷中冷冻干燥以产生白色蓬松粉末状的标题核苷(34.1毫克，80％)。

MS：281.16(M+H)。

实例134

5-羟甲基-3-甲基-2-(4-硝基-苯并咪唑-1-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇 (175)的合成

步骤1. 4-硝基-1H-苯并咪唑的合成

如Sagi，G，等人，J.Med.Chem.，35，24，1992，4549-4556中所述合成了4-硝基-1H-苯并咪唑。

步骤2.经2′，3′，5′-三苯甲酰基保护的5-羟甲基-3-甲基-2-(4-硝基- 苯并咪唑-1-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

将得自以上步骤1的产物(130.5毫克，0.8毫摩尔)溶于10毫升无水乙腈中。加入0.5毫升(2.0毫摩尔)的N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺，并将该溶液保持回流直至澄清，约15分钟。接着，将1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2′-C-甲基β-D-呋喃核糖(核糖X)(280.6毫克，0.5毫摩尔)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸盐(0.3毫升，2.0毫摩尔)加至溶液中。将该溶液保持回流1小时。此后，将反应冷却至室温并通过加入固态碳酸氢钠(294毫克)终止反应。进一步以60毫升的饱和碳酸氢钠稀释该混合物。以氯仿萃取产物。将有机相以盐水洗涤、以硫酸镁干燥并蒸发。产物是油脂状固体，其以粗形式立刻用于下一步骤。

MS：680.20(M+CH₃COO)。

步骤3. 5-羟甲基-3-甲基-2-(4-硝基-苯并咪唑-1-基)-四氢-呋喃 -3，4-二醇的合成

将以上步骤2的产物溶于100毫升的氨于甲醇中的7N溶液中。将该反应混合物于3℃下放置隔夜。隔天于真空中移除液体。使用10％甲醇的氯仿溶液通过硅胶柱色谱分析来纯化所得的粗混合物。将含标题核苷的部分合并并蒸发以得到120.2毫克(78％)的所要核苷。

MS：368.14(M+CH₃COO)。

实例135

2-(4-氨基-苯并咪唑-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇 (176)的合成

将核苷5-羟甲基-3-甲基-2-(4-硝基-苯并咪唑-1-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(59.3毫克，0.19毫摩尔)溶于20毫升的甲醇中。将一份碳载钯(10％)加至溶液中并将该反应混合物于50psi的氢中放置0.5小时。将该钯催化剂滤除，并于真空中移除溶剂。将产物自无水乙醇中蒸发3次以产生白色粉末状的标题核苷(47.5毫克，89％)。

MS：280.15(M+H)。

实例136

2-(4-氨基-吡咯并[2，3-b]嘧啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃 -3，4-二醇(179)的合成

步骤1. 4-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成

如Antonini，I，等人，J.Med.Chem.，1982，25，1261-1264中所述合成了4-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。

步骤2. 4-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-3-甲基 -2-(4-硝基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-四氢-呋喃-3-醇的合成

在室温下于氩气氛下向以上步骤1的产物(188.9毫克，1.2毫摩尔)溶于30毫升无水乙腈中的溶液中加入氢化钠。将该溶液搅拌4小时。在0℃下于氩气氛下向溶于15毫升无水二氯甲烷中的β-D-1-O-甲基-2，3，5-三(2，4-二氯苄基)-呋喃核糖(糖Y)(191.5毫克，0.39毫摩尔)的溶液中逐滴加入HBr(30％)。将所得溶液于0℃下搅拌1小时并接着于室温下搅拌3小时。接着将溶液于真空中蒸发并与无水甲苯共同蒸发。将残留物溶于10毫升无水乙腈中并加入以上步骤1的产物的钠盐。将合并的混合物于室温下搅拌24小时，并接着蒸发至干。将残留物溶于EtOAc中并以水洗涤。以EtOAc将该水萃取3次。将合并的有机萃取物以盐水洗涤并以Na₂SO₄干燥。将溶剂于真空中去除。使用硅胶柱色谱分析以30％乙酸乙酯的己烷溶液进行最后纯化。分离得到呈深褐色油的标题核苷(102.6毫克，42％)。

MS：686.04(M+CH₃COO)。

步骤3. 5-羟甲基-3-甲基-2-(4-硝基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-四氢- 呋喃-3，4-二醇的合成

在氩气氛下将以上步骤2的产物(102.6毫克，0.16毫摩尔)溶于10毫升CH₂Cl₂中。使溶液温度达到-78℃并经5分钟逐滴加入BCl₃(0.164毫升，1.6毫摩尔)。将溶液搅拌2.5小时，其间将该烧瓶于-20℃的环境中放置隔夜。约20小时后，将反应烧瓶温至室温，并以10毫升的甲醇∶二氯甲烷(1∶1比例，0.016M)终止反应。将反应烧瓶置回20℃环境中持续15分钟，并接着以27％NH₄OH调至碱性条件。将中和的粗反应于真空中蒸发并使用10％甲醇的氯仿溶液作为洗脱溶剂通过硅胶柱色谱分析来分离产物。分离到37.0毫克(73％)的标题核苷。

MS：310.13(M+H)。

步骤4. 2-(4-氨基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢- 呋喃-3，4-二醇的合成

将以上步骤3的产物(24.7毫克，0.08毫摩尔)溶于10毫升的乙酸乙酯中。将一份碳载钯(10％)加至该混合物中，将其于氢气氛中放置30分钟。立刻将该钯催化剂滤除，并于真空中移除溶剂。分离出呈粉红色固体的标题核苷(20.5毫克，92％)。

MS：280.13(M+H)。

实例137

2-(4，6-二氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇(210)的合成

步骤1. 4，6-二氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶的合成

如Scneller，S.W.，Hosmane，R.S.，J.Heterocyclic Chem，15，325(1978)中所述合成了4，6-二氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶。

步骤2. 4-(2，4-二氯-苄氧基)-5-(2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-(4，6-二氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-醇的合成

在室温下于氩气氛下向以上步骤1中所制备的碱(1.01克，5.4毫摩尔)溶于150毫升无水乙腈中的溶液中加入氢化钠(60％，260毫克，6.5毫摩尔)。将该溶液搅拌4小时。在0℃下于氩气氛下向溶于75毫升无水二氯甲烷中的β-D-1-O-甲基-2，3，5-三(2，4-二氯苄基)-呋喃核糖(糖Y)(1.11克，2.2毫摩尔)的溶液中逐滴加入0.86毫升的HBr(30％)。将所得溶液于0℃下搅拌1小时并接着于室温下搅拌3小时。接着将该溶液于真空中蒸发并与甲苯共同蒸发。将残留物溶于50毫升无水乙腈中并加入以上步骤1中制备的碱的钠盐中。将合并的混合物于室温下搅拌2 4小时，并接着蒸发至干。将残留物溶于EtOAc中并以水洗涤。将该水以EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物以盐水洗涤并以Na₂SO₄干燥。将溶剂于真空中移除。使用硅胶柱色谱分析以30％乙酸乙酯的己烷溶液进行最后纯化。分离得到呈深褐色油的标题核苷(724.3毫克，51％)。

MS：708.9555(M+CH₃COO)。

步骤3. 2-(4，6-二氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成

在氩气氛下将以上步骤2的产物(724.3毫克，1.11毫摩尔)溶于22.5毫升CH₂Cl₂中。使溶液温度达到-78℃并经5分钟逐滴加入BCl₃(0.98毫升，1.6毫摩尔)。将溶液搅拌2.5小时，其间将烧瓶于-20℃环境中放置隔夜。约20小时后，将反应烧瓶温至室温，并以10毫升甲醇∶二氯甲烷(1∶1比例，0.016M)终止反应。将反应烧瓶置回20℃环境中持续15分钟并接着以27％NH₄OH调至碱性条件。将中和的粗反应物于真空中蒸发并使用10％甲醇的氯仿溶液作为洗脱溶剂通过硅胶柱色谱分析来分离产物。分离到269.5毫克(73％)的标题核苷。

MS：333.04(M+H)。

实例138

2-(4-氨基-6-氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢- 呋喃-3，4-二醇(211)的合成

将2-(4，6-二氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇(269.5毫克，0.81毫摩尔)置于金属高压反应容器中并溶于液态氨中。将该容器密封并将该装置浸于135℃的油浴中5天。此后，将该容器冷却至-78℃，开封并使液态氨蒸发。使用20％甲醇的氯仿溶液通过硅胶柱色谱分析将粗反应产物纯化。分离得到130.0毫克(51％)的标题核苷。

实例139

2-(4-氨基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃 -3，4-二醇(212)的合成

将2-(4-氨基-6-氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇溶于20毫升甲醇中，向其中加入一份碳载钯(10％)和2毫升氢氧化钠(1N)。将该反应混合物于40磅/平方英寸的氢中放置4小时。此后将钯催化剂滤除并于真空中将溶剂移除。使用33％甲醇的氯仿溶液作为洗脱溶剂通过硅胶柱色谱分析将反应混合物纯化。

生物实例

实例1.抗C型肝炎的活性

化合物可通过抑制HCV聚合酶、通过抑制于复制循环中所需的其它酶，或通过其它途径来表现抗C型肝炎的活性。已公开了许多评估该等活性的分析。一种于培养物中评估HCV病毒严重增加的一般方法是由Miles等人揭示于美国专利第5,738,985号中。活体外分析已报道于Ferrari等人，Jnl.of Vir.，73：1649-1654，1999；Ishii等人，Hepatology，29：1227-1235，1999；Lohmann等人，Jnl of Bio.Chem.，274：10807-10815，1999；和Yamashita等人，Jnl.of Bio.Chem.，273：15479-15486，1998中。

由依莫利大学于1996年9月27日申请的以C.Hagedorn和A.Reinoldus为发明人的WO 97/12033(其要求1995年9月申请的U.S.S.N.60/004,383的优先权)描述一种可用以评估本文所描述的化合物活性的HCV聚合酶分析。另一种HCV聚合酶分析已由Bartholomeusz等人报道：Hepatitis C Virus(HCV)RNA Polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins；Antiviral Therapy 1996：1(Supp 4)18-24。

测定由HCV药物造成的激酶活性下降的筛选法是揭示于Katze等人的美国专利第6,030,785号，Delvecchio等人的美国专利第号，和Jubin等人的美国专利第5,759,795号中。测定所推荐HCV药物的蛋白酶抑制活性的筛选法是揭示于Su等人的美国专利第5,861,267号，De Francesco等人的美国专利第5,739,002号，和Houghton等人的美国专利第5,597,691号中。

实例2.复制子分析

使用细胞株ET(Huh-Lucubineo-ET)以筛选用于HCV RNA依赖性RNA聚合酶的本发明化合物。将ET细胞株经具有I₃₈₉luc-ubi/NS 3-3′/ET；具有萤火虫萤光素酶-泛素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和以EMCV-IRES驱动的NS3-5B聚合蛋白的复制子的RNA转录物稳定转染，该复制子包含细胞培养适应性突变(E1202G，T1280I，K1846T)(Krieger等人，2001和未公开者)。使ET细胞于DMEM中生长，其中添加了10％牛胎血清、2mM谷酰胺、青霉素(100IU/毫升)/链霉素(100微克/毫升)、1×非必需氨基酸和250微克/毫升G418(″Geneticin″)。其均可购自Life Technologies(Bethesda，MD)。将细胞以0.5-1.0×10⁴个细胞/孔的密度涂抹于96孔板中并于添加核苷类似物之前先培养24小时。接着将5和50μM的化合物加入细胞中。48至72小时后，通过添加一种溶解缓冲液和基质来测定萤光素酶活性(目录编号：Glo-溶解缓冲液-E2661和Bright-Glo萤光素酶系统E2620 Promega，Madison，WI)。分析期间勿使细胞太过汇集。相对于无化合物对照组作出复制的抑制百分比。在相同条件下，使用细胞增殖试剂WST-1(Roch，德国)测定化合物的细胞毒性。选出显示抗病毒活性但是无显著细胞毒性的化合物来测定IC₅₀和TC₅₀。

实例3.重组HCV-NS5b的克隆和表达

如Lohmann，V.等人，(1999)Science 285，110-113所述通过PCR自pFKI₃₈₉luc/NS 3-3′/ET克隆NS5b蛋白的编码序列，其中使用下列引物：

aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(序列编号：1)

aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac(序列编号：2)

克隆出的片段缺失C端21个氨基酸残基。将克隆出的片段嵌入可在蛋白的羧基端提供一个抗原决定部位标记(His)6的IPTG-诱导性表达质粒中。

将重组酶于XL-1细胞中表达并在诱导表达之后，使用亲和性镍-NTA柱色谱分析法纯化该蛋白。贮存条件是10mM Tris-HCl pH7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％甘油，于-20℃下。

实例4.HCV-NS5b酶分析

聚合酶活性是通过使用聚-A模板(1000至10000个核苷酸)和寡-U₁₂引物将经放射标示的UTP插入RNA产物中来分析。或者，使用一份HCV基因组作为模板并使用经放射标示的GTP。典型地，所分析混合物(50微升)含有10mMTris-HCl(pH7.5)、5mM MgCl₂、0.2mM EDTA、10mM KCl、1单位/微升RNAsin、1mM DTT、10μM的各种NTP、α-[³²P]-GTP、10纳克/微升聚A模板和1内克/微升寡U引物。将试验化合物溶于含0至1％DMSO的水中。典型地，化合物的测试浓度是介于1nM与100μM之间。反应由添加酶开始并使其于室温或30℃下持续1至2小时。以20微升的10mM EDTA终止反应并将反应混合物(50微升)点在DE81滤盘上以捕捉经放射标示的RNA产物。以0.5mM Na₂HPO₄(3次)、水(1次)和乙醇(1次)洗涤以移除未结合的NTP后，将该等盘干燥并通过闪烁计数法测定所结合的放射强度。

调配物实例

下列是含有式Ia、Ib、Ic、IV、IVA、V或VA的化合物的代表性医药调配物。

实例1

片剂调配物

将下列成份仔细混合并压制成单刻痕片剂。

成份每片剂的量，毫克

本发明化合物 400

玉米淀粉 50

微晶纤维素钠 25

乳糖 120

硬脂酸镁 5

实例2

胶囊调配物

将下列成份仔细混合并装入硬壳明胶胶囊中。

成份每胶囊的量，毫克

本发明化合物 200

乳糖，喷雾干燥 148

硬脂酸镁 2

实例3

悬浮液调配物

将下列成份混合以形成用于口服投用的悬浮液。

成份用量

本发明化合物 1.0克

延胡索酸 0.5克

氯化钠 2.0克

对羟基苯甲酸甲酯 0.15克

对羟基苯甲酸丙酯 0.05克

颗粒状糖 25.0克

山梨糖醇(70％溶液) 13.00克

Veegum K(Vanderbilt公司) 1.0克

香料 0.035毫升

色素 0.5毫克

蒸馏水定量至100毫升

实例4

可注射的调配物

将下列成份混合以形成可注射的调配物。

成份用量

本发明化合物 0.2毫克-20毫克

乙酸钠缓冲溶液，0.4M 2.0毫升

HCl(1N)或NaOH(1N) 调成适当pH

水(经蒸馏，无菌) 定量至20毫升

实例5

栓剂调配物

通过将本发明化合物与Witepsol_H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.New York)混合以制备总重量为2.5克的栓剂，且其具有下列组成：

成份用量

本发明化合物 500毫克

Witepsol_H-15 余额重量

Claims

1.一种式Ia、Ib或Ic的化合物，

其中R和R¹是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，和

经取代炔基

但是R和R¹并非都是氢；

R²是选自由下列各基组成的群组：

烷基，

经取代烷基，

环烷基，

经取代环烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，

经取代炔基，

酰氨基，

胍基，

脒基，

硫代酰氨基，

羟基，

烷氧基，

经取代烷氧基，

卤基，

硝基，

硫烷基，

芳基，

经取代芳基，

杂芳基，

经取代杂芳基，

-NR³R⁴，其中R³和R⁴是独立选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且R³和R⁴与键结于其上的氮原子一起形成杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基，

-NR⁵NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义且R⁵是选自由氢和烷基组成的群组，W是选自由下列各物组成的群组：

氢，

膦酸根，

酰基，

烷基，

磺酸酯，其选自由烷基酯、经取代烷基酯、烯基酯、经取代烯基酯、芳基酯、经取代芳基酯、杂芳基酯、经取代杂芳基酯、杂环酯和经取代杂环酯组成的群组，

脂质，

氨基酸，

碳水化合物，

肽，和

胆固醇；

X是选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

烷基，

经取代烷基，和

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义；

Y是选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

羟基，

烷硫基，

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义；

Z是选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

羟基，

烷基，

叠氮基，和

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义；

-NR⁵NR³R⁴，其中R³、R⁴和R⁵如以上定义；

且其中T是选自由下列各物组成的群组：

a)下式的1-脱氮嘌呤和3-脱氮嘌呤：

或

b)下式的嘌呤核苷：

c)下式的苯并咪唑核苷：

d)下式的5-吡咯并吡啶核苷：

或

e)下式的4-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素(sangivamycin)类似物：

f)下式的2-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素类似物：

g)下式的4-嘧啶并吡啶酮桑吉瓦霉素类似物：

h)下式的嘧啶并吡啶类似物：

或

i)下式的嘧啶并-四氢吡啶：

j)下式的呋喃并嘧啶(&四氢呋喃并嘧啶)：

或

k)下式的吡唑并嘧啶：

l)下式的吡咯并嘧啶：

m)下式的三唑并嘧啶：

n)下式的蝶啶：

o)下式的吡啶C-核苷：

p)下式的吡唑并三嗪C-核苷：

q)下式的吲哚核苷：

r)下式的碱基：

s)下式的碱基：

t)下式的碱基：

u)下式的碱基：

v)下式的碱基：

w)下式的碱基：

x)下式的碱基：

y)下式的碱基：

且另外其中以

表示的键中的一个是双键且另外一个是单键，但是当N与环碳之间的是双键时，则p是0且当Q与环碳之间的

是双键时，

则p是1；

各p独立地为0或1；

各n独立地为0或1至4的整数；

各n*独立地为0或1至2的整数；

Q是选自由氢、卤基、＝O、-OR¹¹、＝N-R¹¹、-NHR¹¹、＝S、-SR¹¹、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组；

M是选自由＝O、＝N-R¹¹和＝S组成的群组；

Y如以上定义；

R¹⁰是选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环、经取代杂环、烷硫醚、经取代烷硫醚、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组，但是当T是b)、s)、v)、w)或x)时，则R¹⁰不是氢；各R¹¹和R¹²是独立选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环、经取代杂环、氨基、经取代氨基、烷硫醚、经取代烷硫醚、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；

各R²⁰是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

芳基，

经取代芳基，

环烷基，

经取代环烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，

经取代炔基

杂芳基，

经取代杂芳基，

酰氨基

胍基

脒基

硫代酰氨基，

烷氧基，

经取代烷氧基，

烷硫基，

硝基，

卤基，

羟基，

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义，

-NR⁵NR³R⁴，其中R³、R⁴和R⁵如以上定义；

各R²¹和R²²是独立选自由下列各基组成的群组：

-NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义，和

-NR⁵NR³R⁴，其中R³、R⁴和R⁵如以上定义；

-C(O)NR³R⁴，其中R³和R⁴如以上定义，和

-C(O)NR⁵NR³R⁴，其中R³、R⁴和R⁵如以上定义；

和其医药学上可接受的盐；

但是：

1)就式Ia化合物而言，当Z是氢、卤基、羟基、叠氮基或NR³R⁴，其中R³和R⁴独立地为H或烷基；Y是氢或-NR³R⁴时，其中R³和R⁴独立地为氢或烷基时；则R²不是烷基、烷氧基、卤基、羟基、CF₃或-NR³R⁴，其中R³和R⁴独立地为氢或烷基；

2)就式Ia化合物而言，当Z为氢、卤基、羟基、叠氮基或NR³R⁴时，其中R³和R⁴独立地为H或烷基；Y是氢、卤基、羟基或烷硫基时；则R²不是烷基，

卤基，

羟基，

烷氧基，

硫烷基，或

3)就式Ib化合物而言，当X是氢、卤基、烷基、CF₃或-NR³R⁴时，其中R³是氢且R⁴是烷基时，则R²不是烷基、烷氧基、卤基、羟基、CF₃或-NR³R⁴，其中R³和R⁴独立地为氢或烷基；和

且进一步使得式Ia、Ib或Ic的化合物不是

c)2-羟甲基-5-(6-苯基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；或

b)2-羟甲基-5-(6-苯硫-3-基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇。

2.一种式II化合物，

其中R和R¹是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，

经取代炔基，

卤素，

叠氮基，

氨基，和

经取代氨基；

但是R和R¹并非都是氢；

Y²是CH₂、N、S、SO或SO₂；

N与-C(H)_b和Y²共同形成杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基，其中各个该杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基是视情况与一或多个选自由下列各基组成的群组的环状结构稠合以形成双稠环或多稠环系统(较佳不超过5稠环)：环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基，而各该环状构又视情况经1至4个选自由下列各基组成群组的取代基取代：羟基、卤基、烷氧基、经取代烷氧基、硫烷基、经取代硫烷基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、氰基、羧基、羧酯、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、氨基和经取代氨基；

B是等于0或1的整数；

A、B、D和E独立选自由下列各物组成的群组：＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO₂、＞C-烷基、＞C-经取代烷基、＞C-NHCONH₂、＞C-CONR¹⁵R¹⁶、＞C-COOR¹⁵、＞C-羟基、＞C-烷氧基、＞C-氨基、＞C-烷氨基、＞C-二烷氨基、＞C-卤素、＞C-(1，3-噁唑-2-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)和＞C-(咪唑-2-基)；

F是选自由＞N、＞C-CN、＞C-NO₂、＞C-烷基、＞C-经取代烷基、＞C-NHCONH₂、＞C-CONR¹⁵R¹⁶、＞C-COOR¹⁵、＞C-烷氧基、＞C-(1，3-噁唑-2-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)和＞C-Y组成的群组，其中Y选自由氢、卤基、羟基、烷硫醚和-NR³R⁴组成的群组，其中R³和R⁴独立选自由氢、羟基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且其中R³和R⁴与键结于其上的氮原子一起形成杂环基，但是R³和R⁴中只有一个是羟基、烷氧基或经取代烷氧基；

R¹⁵和R¹⁶是独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

环烷基，

经取代环烷基，

芳基，

经取代芳基，

杂芳基，

经取代杂芳基，且

R¹⁵和R¹⁶与其相连的原子可一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环烷基、

经取代杂环烷基、杂芳基或经取代杂芳基；

W是选自由下列各物组成的群组：

氢，

膦酸根，

酰基，

烷基，

脂质，

氨基酸，

碳水化合物，

肽，和

胆固醇；

和其医药学上可接受的盐。

3.一种式IIA化合物，

其中R和R¹独立选自由下列各基组成的群组：

氢，

烷基，

经取代烷基，

烯基，

经取代烯基，

炔基，

经取代炔基，

卤素，

叠氮基，

氨基，和

经取代氨基；

但是R和R¹并非都是氢；

Y²是CH₂、N、S、SO或SO₂；

N与-C(H)_b和Y²共同形成杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基，其中各个该杂环、经取代杂环、杂芳基或经取代杂芳基视情况与一或多个选自由环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基组成群组的环状结构稠合以形成双稠环或多稠环系统(较佳不超过5稠环)，而各个该环状结构又视情况经1至4个选自由下列各基组成群组的取代基取代：羟基、卤基、烷氧基、经取代烷氧基、硫烷基、经取代硫烷基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、氰基、羧基、羧酯类、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、氨基和经取代氨基；

B是等于0或1的整数；

W选自由下列各基组成的群组：

氢，

膦酸根，

酰基，

烷基，

脂质，

氨基酸，

碳水化合物，

肽，和

胆固醇；

Y选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

羟基，

烷硫醚，

-NR³R⁴，其中R³和R⁴独立选自由氢、羟基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基和经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环组成的群组且R³和R⁴与键结于其上的氮原子一起形成杂环基，但是R³和R⁴中只有一个是羟基、烷氧基或经取代烷氧基；

Z选自由下列各基组成的群组：

氢，

卤基，

羟基，

烷基，

叠氮基，和

和其医药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R是氢且R¹是甲基。

5.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R¹³和R¹⁴是氢。

6.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R¹³是甲基且R¹⁴是氢。

7.一种选自由下列各物组成的群组的化合物，

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(苯硫-3-基)-嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(苯硫-2-基)-氨基嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(吡咯-3-基)-嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-苯基-2-氨基嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3-氰基苯基)-嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(吡啶-3-基)-嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(苯并[b]苯硫-3-基)-2-氨基嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(1H-吲哚-5-基)-嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(萘-2-基)-嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(二苯并呋喃-4-基)-2-氨基嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(噻蒽-1-基)-嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-环丙基-2-氨基嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(乙炔基)-嘌呤；

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-苯硫-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-苯硫-3-基-1H-嘧啶-2-酮；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-苯基-1H-嘧啶-2-酮；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-苯并[b]苯硫-2-基-1H-嘧啶-2-酮；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-环戊基-1H-嘧啶-2-酮；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N6-(2-二甲氨乙基)-腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-(2-氨乙基)腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-[2-(3H-吲哚-3-基)乙基]腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]-嘌呤；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁴-(氨基羰基甲基)-胞苷；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁴-[(吡啶-1-基)-甲基]胞苷；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-[(腺嘌呤-8-基)-氨乙基]腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-[(苯-3，4，5-三醇)甲基]腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-[1-氨基羰基-2-(3H-吲哚-3-基)-乙基]腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)嘌呤；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁴-[1-氨基羰基-2-(3H-吲哚-3-基)-乙基]胞嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-(五氟苯基-肼基)-嘧啶-2-酮；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-[4-(3，4-二羟基-苄基)-6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-嘧啶-2-酮；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁴-[2-(3H-吲哚-3-基)-乙基]胞嘧啶；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁴-(2-氨乙基)胞嘧啶；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁴-(氨基羰基-异丙基-甲基)胞苷

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-{[(3H-吲哚-3-基)-乙酸]-酰肼}腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-[2-(5-氟-苯并咪唑-1-基)-乙基]腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-肼基-嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-(2，2，3，3，3-五氟丙基)腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(哌啶-1-基)嘌呤；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑；

3-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基胺；

9-(2′-C-三氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-(2-氨乙基)腺嘌呤；

9-(2′-C-三氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-[2-(3H-吲哚-3-基)-乙基]腺嘌呤；

9-(2′-C-三氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]-嘌呤；

9-(2′-C-三氟甲基-β-D-呋喃核糖基)鸟嘌呤；

1-(2′-C-三氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑；

9-(2′-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-(2-氨乙基)腺嘌呤；

9-(2′-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-[2-(3H-吲哚-3-基)-乙基]腺嘌呤；

9-(2′-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]-嘌呤；

1-(2′-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑；

9-(2′-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-(2-氨乙基)腺嘌呤；

9-(2′-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-N⁶-[2-(3H-吲哚-3-基)-乙基]腺嘌呤；

9-(2′-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]-嘌呤；

1-(2′-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑；

5-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基胺；

4-氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺；

2，4-二氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺；

4-氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7-氧基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酰胺；

2，4-二氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7-氧基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酰胺；

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2-甲基硫烷基-4，5-二氧基-3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺；

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲基硫烷基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶；3-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲基-3，7a-二氢-1H-呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

3-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3，5，6，7a-四氢-1H-呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲基硫烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-甲基硫烷基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；

3-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮；

3-甲基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2-甲基硫烷基-3H，8H-蝶啶-4，7-二酮；

5-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-吡啶-2-基胺；

5-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-1H-吡啶-2-酮；

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基胺；

8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮；

2-氨基-8-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-硝基吲哚；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基吲哚；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(吖丁啶-1-基)嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(吡咯烷-1-基)嘌呤；

(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-次黄嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-甲基肼基嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)嘌呤；

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-6-甲硫基-嘌呤；

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-尿嘧啶；

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-胸腺嘧啶；

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-6-苯基腺嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(2-(1H-咪唑-1-4-基)-乙氨基)嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(环丙氨基)嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(环戊基氨基)嘌呤；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(环己基氨基)嘌呤；

8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4，5-二氧基-3，4，5，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺；

2-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(6-氟-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)嘌呤；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

5-羟甲基-3-甲基-2-(1，3a，5，6-四氮-砷-二环戊二烯并苯-6-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；

5-羟甲基-3-甲基-2-(7-硝基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮；

5-羟甲基-3-甲基-2-(6-苯基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-(4-氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

5-氨基-2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三嗪-3-硫酮；

6-氨基-9-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；

5-氨基-2-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；

5-羟甲基-3-甲基-2-(4-硝基-苯并咪唑-1-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇2-(4-氨基-苯并咪唑-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮；

9-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-(四甲基胍基)嘌呤；

2-(4-氨基-吡咯并[2，3-b]嘧啶-1-基))-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-(2，4-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-氨基苯并咪唑；和

1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6-氨基苯并咪唑；

2-[6-氨基-8-(N′-甲基-肼基)-嘌呤-9-基]-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-羟甲基-5-(1，3a，5，6-四氮-砷-二环戊二烯并苯-6-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；

7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮；

2-(4-氨基-2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-5-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-羟甲基-5-(4-甲氨基-2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-羟甲基-5-[4-甲氨基-2-(N′-甲基-肼基)-嘧啶-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-(4-氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-氧基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲氨肟；

2-(4-氨基-5-呋喃-2-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-(4-氨基-5-噁唑-2-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

4-环丙氨基-1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮；

1-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-肼基-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮；

2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基-嘌呤-6-甲酰胺；

9-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-硫代羟酸酰胺；

2-(4，6-二氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-(4-氨基-6-氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-(4-氨基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

4-氯-7-氟-1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶；

4-氨基-7-氟-1-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶；

4-氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶；

4-氯-7-氟-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶；

4-氨基-7-氟-1-(β-D-呋喃核糖基)咪唑并[4，5-c]吡啶；

2-(4-氨基-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

2-(4-氨基-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-7-氧基-7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸酰胺；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-7-氧基-7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸酰胺；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-氧基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-酮；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-8H-蝶啶-7-酮；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

4-氨基-8-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-甲基硫烷基-7-氧基-7，8-二氢-蝶啶-6-羧酸酰胺。

8.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的稀释剂和治疗上有效量的根据权利要求1至3及7中任一权利要求所述的化合物或混合物。

9.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的稀释剂和治疗上有效量的根据权利要求5所述的化合物或混合物。

10.一种治疗哺乳动物C型肝炎病毒的方法，其包含将将包含根据权利要求8所述的医药组合物的医药组合物投予经诊断具C型肝炎病毒或有感染C型肝炎病毒的风险的哺乳动物。