CN1659425B - 作为活性表面增强拉曼光谱术衬底的金属涂覆纳米晶体硅 - Google Patents
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Abstract
本发明所公开的方法和设备(300)关于使用金属涂覆纳米粒子多孔硅衬底(240、340)的拉曼光谱术。在本发明的某些实施例中，多孔硅衬底(110、210)可以通过在稀释氢氟酸(150)中的阳极浸蚀形成。通过阴极电迁移或者任何已知技术，诸如金或者银的拉曼活性金属的薄涂层可以被涂覆在多孔硅(110、210)上。金属涂覆衬底(240、340)为SERS、SERRS、超拉曼和/或CARS拉曼光谱术提供广延的、富含金属的环境。在本发明的某些实施例中，金属纳米粒子可以被加入到金属涂覆衬底(240、340)中以进一步增强拉曼信号。使用本发明所公开的方法和设备(300)，拉曼光谱术可以被用于探测、鉴定和/或量化很多种类的分析物。
Description
发明领域
本发明公开的方法和设备300关于使用拉曼光谱术(RamanSpectroscopy)的分子探测和/或表征(characterization)。更具体地，本发明的方法和设备300关于金属涂覆多孔硅作为衬底240、340，用于表面增强拉曼光谱术(SERS)、表面增强共振拉曼光谱术(SERRS)、超拉曼光谱术(hyper-Raman spectroscopy)和/或相干反斯托克斯拉曼光谱术(CARS)。
背景技术
已经证明对来自生物样品或者其它样品的单个分子进行灵敏而精确的探测和/或鉴定，是难以实现的目标，在医学诊断、病理学、毒物学、环境取样、化学分析、法医学和很多其它领域都有广泛的潜在应用。已经尝试使用拉曼光谱术和/或表面等离子体共振来达到这个目标。当光通过有形介质(tangible medium)的时候，一定量的光转离开其最初方向，此现象称为拉曼散射。由于光的吸收和电子被激发到更高的能态，而且一些散射光的频率与最初的激发光(excitatory light)不同，进而光发射的波长不同。拉曼发射光谱的波长是样品中的光吸收分子的化学组成和结构的特征，而光散射的强度是依赖于样品中分子的浓度。
激发光束和样品中单个分子之间的拉曼相互作用发生的可能性很小，导致拉曼分析的灵敏度低和应用有限。已观察到在粗糙的银表面附近的分子表现出增强的拉曼散射，该散射大约高达6到7个数量级。由于金属中的导体电子的集体耦合(collective coupling)，此表面增强拉曼光谱(SERS)效应和等离子共振现象有关，其中金属纳米粒子相应入射的电磁辐射而表现出明显的光学共振现象。本质上，金、银、铜和某些其它金属的纳米粒子可以起小型“天线”的作用，来增强电磁辐射的定位效应(localized effects)。位于这种粒子附近的分子显示出对于拉曼光谱分析的更高灵敏度。
已经尝试研究用于分子探测和分子分析的SERS，典型地通过涂覆金属纳米粒子或者制造粗糙金属膜于衬底表面上，然后把样品施加到金属-涂覆表面。然而，可以被沉积在平面表面上的金属粒子的数目是有限的，产生相对较小的SERS和使用此种表面的相关拉曼技术的增强因数(enhancement factor)。人们需要的是制造具有更高金属粒子密度的SERS-活性衬底的方法和包含这种衬底的设备。
附图说明
下面的附图构成本说明书的一部分，而且被包括以进一步说明本发明所公开的实施例的特定方面。通过参照一个或者多个附图结合这里描述的特定实施例的详细描述，可以更好地理解本发明的实施例。
图1图解说明用于制造多孔硅衬底110的示例性设备100(未按比例显示)和方法。
图2图解说明用于制造金属-涂覆多孔硅衬底240、340的示例性方法。
图3图解说明使用金属-涂覆SERS-活性衬底240、340来探测和/或鉴定分析物的示例性设备300和方法。
具体实施方式
本发明公开的方法和设备300用于通过表面增强拉曼光谱术(SERS)、表面增强共振拉曼光谱术(SERRS)和/或相干反斯托克斯拉曼光谱术(CARS)探测器来探测和/或鉴定分析物(analytes)。与现有技术相比，本发明公开的方法和设备300提供的SERS活性衬底240、340具有提高金属粒子密度和SERS增强的更深的视野，使分析物的的Raman探测和/或鉴定更有效。
以前用于不同分析物的SERS探测方法使用胶态金属粒子(colloidal metal particles)，例如聚集体银纳米粒子(aggregated silvernanoparticles)，其典型地被涂敷在衬底和/或支撑物上(例如，美国专利No.5306403，No.6149868，No.6174677，No.6376177)。虽然这样的配置偶尔使SERS的探测具有高达106到108的提高的灵敏度，然而，如这里所公开的，它们不适合于小的分析物的单个分子的探测，例如，核苷酸。拉曼探测的增强的灵敏度在胶态粒子聚集体中明显地不均匀，而是依赖于“热点(hot spot)”的出现。这种热点的物理结构、距离于其上出现增强灵敏度的纳米粒子的距离范围、和允许增强灵敏度的聚集体纳米粒子和分析物之间的空间关系，还没有被定性。进一步地，聚集体纳米粒子固有地在溶液中不稳定，这对于单个原子分析物探测的再现性有不利作用。本发明的方法和设备300为SERS探测提供稳定的微观环境，其中Raman-活性金属衬底的物理构造和密度可以被精确地控制，使在溶液中的分析物能被可再现地、灵敏地和准确地探测。
下面的详细描述包含大量具体细节，以提供对本发明公开的实施例的更清楚的理解。然而，对于所属技术领域的技术人员而言，显然在没有这些具体细节的情况下，本发明的实施例也可以被实施。在本领域中公知的其它实例、设备、方法、工序和单个元件，在此没有被详细描述。
定义
如这里所使用的，“一”、“一个”或者“一种”可以指一个或者多于一个要素。
如这里所使用的，“大约”指在一个数值的百分之10的范围之内。例如，“大约100”可以指在90到110之间的一个数值。
如这里所使用的，“分析物”指用于探测和/或鉴定的所关心的任何原子、化学制品、分子、化合物、组合物或者聚集体。分析物的非限定性的例子包括：氨基酸、肽、多肽、蛋白质、糖蛋白、脂蛋白、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸、糖、碳水化合物、寡糖、多糖、脂肪酸、脂类、激素、代谢物、细胞因子、趋化因子、受体、神经递质、抗原、变应原(allergen)、抗体、底物、代谢物、辅助因子(cofactor)、抑制物、药品、药物、营养物、朊病毒、毒素(toxin)、毒物(poison)、爆炸物(explosive)、杀虫剂、化学战剂、生物危害试剂(biohazardousagent)、放射性同位素、维生素、杂环芳香化合物、致癌物质(carcinogen)、诱变剂(mutagen)、麻醉剂(narcotic)、苯异丙胺、巴比妥酸盐、致幻剂(hallucinogen)、废物和/或污染物。在本发明的特定实施例中，一个或者多个分析物可以使用一个或者多个拉曼标记(Raman labels)来标记，如下面所描述的。
在这里所使用的“捕获(capture)”分子指的是，可以结合到一个或者多个目标分析物上的任何分子。“捕获”分子的非限定性的例子包括：抗体、抗体片段、遗传工程抗体(genetically engineeredantibodies)、单链抗体、受体、蛋白质、结合蛋白(binding protein)、酶、抑制蛋白、凝集素(lectins)、细胞粘着蛋白(cell adhesion protein)、寡核苷酸(oligonucleotide)、多核苷酸、核酸和适体(aptamers)。
如这里所使用的，“纳米晶体硅”指的是，含有纳米级硅晶体的硅，典型地其大小在1到100纳米(nm)之间的尺寸范围内。“多孔硅”110、120指的是，被侵蚀或者用其它方法被处理来形成多孔结构的硅。
如这里所使用的，“可操作地耦合”指的是，在设备300和/或系统的两个或者更多单元中，存在功能性相互作用。例如，如果计算机160、395可以获得、处理、存储和/或传输被探测器380所探测到的拉曼信号的数据，拉曼探测器380可以“可操作地耦合”到计算机160、395上。
纳米晶体多孔硅
纳米晶体硅
本发明的特定实施例涉及：设备300，其包括一个或者多个纳米晶体硅层。用于生产纳米晶体硅的各种方法在本领域中是已知的(例如，Petrova-Koch et al.，“Rapid-thermal-oxidized porous silicon-the superiorphotoluminescent Si，”Appl.Phys.Lett.61：943，1992；Edelberg et al.，“Visible luminescence from nanocrystalline silicon films produced byplasma enhanced chemical vapor deposition，”Appl.Phys.Lett.，68：1415-1417，1996；Schoenfeld et al.，“Formation of Si quantum dots innanocrystalline silicon，”Proc.7th Int.Conf.on Modulated SemiconductorStructures，Madrid，pp.608-608，1995；Zhao et al.，“Nanocrystalline Si：amaterial constructed by Si quantum dots，”1st Int.Conf.on LowDimensional Structures and Devices，Singapore，pp.467-471，1995；Lutzenet al.，“Structural characteristics of ultrathin nanocrystalline silicon filmsformed by annealing amorphous silicon，”J.Vac.Sci.Technology B16：2802-05，1998；美国专利No.5,770,022；No.5,994,164；No.6,268,041；No.6,294,442；No.6,300,193)。在此公开的方法和设备300不受制造纳米晶体硅的方法限制，可以设想任何已知的方法都可使用。
用于制造纳米晶体硅的非限定性示例方法包括：把硅注入富含硅的氧化物中然后退火；具有金属成核催化剂的固相结晶；化学气相沉积；PECVD(等离子体增强的化学气相沉积)；气相蒸发；气相裂解(gas phase pyrolysis)；气相光裂解(gas phase photopyolysis)；电化学侵蚀；硅烷和聚硅烷的等离子分解；高压液相还原-氧化反应；非晶硅层的快速退火；使用LPCVD(低压化学气相沉积)沉积非晶硅层而后使用RTA(快速热退火)循环；使用硅阳极的等离子电弧沉积和硅的激光烧蚀(美国专利No.5,770,022；No.5,994,164；No.6,268,041；No.6,294,442；No.6,300,193)。根据工艺的不同，1到100纳米之间或者更大尺寸的硅晶体都可以在芯片上的任何位置形成为薄层、单独的层和/或成为聚集晶体。在本发明的某些实施例中，可以使用附着在衬底110、210上的含有纳米晶体硅的薄层。
在本发明的各个实施例中，可以设想在所公开的方法和设备300中可以使用纳米晶体硅。然而，实施例不限于开始的材料，在本发明可替换的实施例中，可以设想也可以使用其它材料，唯一的要求是这些材料必须能够形成多孔衬底110、210，这些衬底可以用Raman敏感金属涂覆，如在图2中显示的。
在本发明的某些实施例中，例如，为了优化金属-涂覆多孔硅240、340的等离子共振频率(请见，例如，美国专利No.6,344,272)，多孔硅中的硅晶体的尺寸和/或形状和/或孔的尺寸可以被选择在预定限制范围之内。等离子体共振频率还可以通过控制涂覆多孔硅240、340的金属层的厚度进行调整(美国专利No.6,344,272)。用于控制纳米级硅晶体的尺寸的工艺是已知的(例如，美国专利No.5,994,164和No.6,294,442)。
多孔硅
本发明的某些实施例关于使用拉曼活性金属-涂覆的衬底240、340的设备300及其使用方法。在不同的实施例中，衬底包括纳米晶体多孔硅110、210。如上面所论述的，衬底110、210不限于纯硅，还可以包括氮化硅、锗和/或用于芯片制造的其它已知材料。还可以含有很少量的其它材料，例如金属成核催化剂和/或掺杂剂。唯一的要求是衬底材料必须能够形成多孔衬底110、210，其能被拉曼敏感金属覆盖，如在图2中所示的示例说明。多孔硅具有达783m2/cm3的大表面积，为表面增强拉曼光谱术技术提供很大的表面。
在20世纪50年代晚期，通过在稀释的氢氟酸溶液中电解抛光硅，发现了多孔硅110、210。如在本领域中已知的，通过使用稀释的氢氟酸(HF)150在电化学容器120中蚀刻硅衬底110、210，可以制造多孔硅110、210。在某些情况下，硅最初可以在低电流密度下在HF150中被蚀刻。最初的孔形成之后，硅可以从电化学容器120中被移开，然后在非常淡的HF 150中蚀刻来拓宽在电化学容器120中所形成的孔。根据硅是否被掺杂、掺杂剂的类型和掺杂程度，硅衬底110、120的组分也将影响孔的大小。掺杂对于硅孔尺寸的影响在本领域中是已知的。对于涉及大生物分子的探测和/或鉴定的本发明的实施例，可以选择在大约2nm到100或者200nm之间的孔尺寸。在本发明的特定实施例中，在多孔硅中的孔的取向也可以被选择。例如，被蚀刻的1，0，0晶体结构的孔垂直于晶体取向，而1，1，1或者1，1，0晶体结构的孔将对角地沿着晶体轴取向。晶体结构对于孔取向的影响在本领域中是公知的。晶体组分和孔隙度也可以被调节以改变多孔硅的光学性能，以便增强拉曼信号和减小背景噪音。多孔硅的光学性能在本领域中是公知的(例如，Culliset a1.，J.Appl.Phys.82：909-965，1997；Collins et a1.，Physics Today50：24-31，1997)。
用于制造多孔硅衬底110、210的方法和设备100的非限定性例子见图1。硅片110被放置在电化学容器120中，其包括惰性材料，例如Teflon
晶片110被连接到恒流源130的正极，以形成电化学容器120的阳极110。恒流源130的负极电极被连接到阴极140，例如铂阴极140。电化学容器120可以用溶于乙醇中的HF的稀释电解液150填充。可选择地，HF150可以溶解在其它醇中和/或在本领域中公知的表面活性剂中，例如戊烷或者己烷。在本发明的某些实施例中，计算机160、395可以被可操作地耦合到恒流源130以调整电源、电压和/或电化学蚀刻时间。被暴露于电化学容器120的HF电解液150中的硅片110，逐渐被蚀刻形成多孔硅衬底110、210。如在本领域中公知的，多孔硅层210的厚度和硅210的孔隙度可以通过调整阳极氧化的时间和/或电流密度和电解液溶液中的HF150的浓度来调节(例如，美国专利No.6,358,815)。
在本发明的不同实施例中，通过涂覆上各种公知的耐蚀化合物(resist compound)，例如聚甲基丙烯酸甲酯，硅片110的部分可以被保护不被HF150蚀刻。用于把硅片110的所选择的部分暴露于HF150蚀刻的平版印刷术(lithogrphy)是本领域中公知的，例如光刻(photolithography)。可以使用选择性蚀刻来控制将要被用于拉曼光谱术的多孔硅腔的尺寸和形状。在本发明的某些实施例中，可以使用直径大约1μm(微米)的多孔硅腔。在本发明的其它实施例中，可以使用宽度大约1μm的多孔硅的沟道(trench)或者沟槽(channel)。多孔硅腔的尺寸没有限制，而且可以设想使用任何尺寸或者形状的多孔硅腔。可以使用1μm的腔尺寸，例如，带有1μm大小的激发激光器(excitatorylaser)。
上面公开的示例性方法不限于生产多孔硅衬底110、210，可以设想使用任何在本领域中已知的方法。用于制造多孔硅衬底110、210的方法的非限定性的例子包括：硅片110的阳极浸蚀法；电镀；和沉积含有硅/氧材料之后可控制地退火；(例如，Canham，“Silicon quantum wirearray fabrication by electrochemical and chemical dissolution of wafers，”Appl.Phys.Lett.57：1046，1990；美国专利No.5,561,304、No.6,153,489、No.6,171,945、No.6,322,895、No.6,358,613、No.6,358,815、No.6,359,276)。在本发明的不同实施例中，多孔硅层210可以被附着到一个或者多个支撑层上，例如大体积硅、石英、玻璃和/或塑料。在某些实施例中，可以使用如氮化硅的蚀刻停止层(etch stop layer)来控制蚀刻深度。使用芯片制造的已知方法，多孔硅层210可以被加入到半导体芯片中。在本发明的某些实施例中，金属-涂覆多孔硅240、340腔可以被设计为一个集成芯片的一部分，连接到各种沟槽、微沟槽、纳米沟槽、微流体沟槽、反应腔等等。在可替换的实施例中，金属-涂覆多孔硅240、340腔可以从硅片切出来，然后加入到芯片和/或其它设备中。
在本发明的某些刻替换的实施例中，可以设想在涂覆金属之前或者之后，可以对多孔硅衬底110、210进行另外的改变。例如，使用本领域中已知的方法，在蚀刻之后，多孔硅衬底110、210可以被氧化成氧化硅和/或二氧化硅。例如，可以利用氧化来增加多孔硅衬底110、210的机械强度和稳定性。可替换地，金属-涂覆硅衬底240、340可以进行进一步的蚀刻来去除硅材料，剩下可以为中空的金属壳，或者使用其它材料填充，例如另外的拉曼活性金属。
多孔硅的金属涂层
使用本领域中已知的任何方法，多孔硅衬底110、210可以被涂覆上拉曼活性金属，例如金、银、铂、铜或者铝。非限定性的示例方法包括：电镀法；阴极电迁移法(cathodic electromigration)；金属的蒸发和溅射法；用籽晶来催化电镀法(即，使用铜/镍籽晶来电镀金)；离子注入法；扩散法；或者用于在硅衬底110、210、240、340上电镀金属薄层的本领域中已知的任何其它方法(请见，例如，Lopez and Fauchet，“Erbium emission form porous silicon one-dimensional photonic band gapstructures，”Appl.Phys.Lett.77：3704-6，2000；美国专利No.5,561,304；No.6,171,945；No.6,359,276)。金属涂层的另外一个非限定性的例子包括无电电镀(例如，Gole et al.，“Patterned metallization of porous siliconfrom electroless solution for direct electrical contact，”J.Electrochem.Soc.147：3785，2000)。金属层的成份和/或厚度可以被控制来优化金属-涂覆多孔硅240、340的等离子体共振频率。
在本发明的替换实施例中，用于分析物探测的拉曼活性衬底240、340可以包括金属-涂覆的、纳米晶体的、多孔硅衬底240、340，固定金属胶体(immobilized metal colloids)、例如银或者金纳米粒子，涂覆在不同类型的衬底上，和/或在顶部涂覆有固定金属胶体的金属涂覆的、纳米晶体的、多孔硅衬底240、340。后一个组分有很高的拉曼活性金属密度，具有相对小的用于在溶液中的分析物进入衬底的沟槽。尽管这对于大的被分析分子，例如对于大蛋白质或者核酸而言，并不是有利的，但是其对小的分析物，例如单个核苷酸或者氨基酸，却可以提供更好的灵敏性和探测。金属胶体的形式可以是纳米粒子，如下面将讨论的。
纳米粒子
在本发明的某些实施例中，拉曼活性金属粒子，例如金或者银纳米粒子，可以被加入到金属涂覆多孔硅衬底240、340，以进一步增强拉曼信号。在本发明的不同实施例中，可以使用直径在1nm到2μm之间的纳米粒子。在本发明的可替换的实施例中，可以考虑直径在2nm到1μm、5nm到500nm、10nm到200nm、20nm到100nm、30nm到80nm、40nm到70nm或者50nm到60nm之间的纳米粒子。在本发明的某些实施例中，可以考虑平均直径在10到50nm、50到100nm或者大约100nm的纳米粒子。纳米粒子的尺寸依赖于金属涂覆多孔硅240、340中的孔的直径，而且其可以被选择，以使纳米粒子适合被放入这些孔中。尽管可以使用任何形状的纳米粒子或者不规则形状的纳米粒子，但是纳米粒子的形状可以是近似球形的。用于制备纳米粒子的方法是已知的(例如，美国专利No.6,054,495；No.6，127,120；No.6,149,868；Lee andMeisel，J.Phys.Chem.86：3391-3395，1982)。纳米粒子还可以被制造为纳米棱柱(nanoprisms)的形式(Jin et al.，“Photoinduced conversion ofsilver nanospheres to nanoprisms，”Science 294：1901，2001)。纳米粒子可以从商业来源获得(例如，美国纽约亚普汉克的Nanoprobes Inc.；美国宾夕发尼亚州沃灵顿的Polysciences，Inc.)。
在本发明的某些实施例中，纳米粒子可以是纳米粒子的任意聚集体(random aggregates)(胶质纳米粒子)。在本发明的其它实施例中，纳米粒子可以被交联以形成纳米粒子特定聚集体，例如二聚物、三聚物、四聚物或者其它聚集物。本发明的某些可替换实施例可以使用不同尺寸的聚集体的非均匀混合物(heterogeneous mixtures)，而其它可替换实施例可以使用纳米粒子聚集体的均匀总体(homogenouspopulations)。在本发明的某些实施例中，包含选定数量的纳米粒子(二聚物、三聚物等)的聚集体可以通过已知的工艺被富集或者提纯，例如利用在蔗糖梯度溶液中(sucrose gradient solutions)的超离心法(ultracentrifugation)。
交联纳米粒子的方法在本领域中是已知的(例如，请见，Feldheim，“Assembly of metal nanoparticle arrays using molecular bridges，”TheElectrochemical Society Interface，Fall，2001，pp.22-25)。金纳米粒子与带有端硫醇(terminal thiol)或者硫氢基基团的连接体化合物(linkercompounds)的反应是已知的(Feldheim，2001)。在本发明的一些实施例中，一个单个连接体化合物可以衍生为在两端都带有硫醇基。通过和金纳米粒子的反应，连接体可形成纳米粒子二聚体，其被连接体的长度所分隔。在本发明的其它实施例中，可以使用带有三、四或者更多硫醇基的连接体，以同时附着到多个纳米粒子(Feldheim，2001)。对于连接体化合物使用过量的纳米粒子阻止多交联(multiplecross-links)和纳米粒子沉淀(precipitation)的产生。银纳米粒子的聚集体可以通过本领域中已知的标准合成方法形成。
在本发明的特定实施例中，金纳米粒子或者银纳米粒子可以被涂覆上衍生硅烷，例如氨基硅烷、3-环氧丙氧丙基三甲氧基硅烷(GOP)或者氨丙基三甲氧基硅烷(APTS)。在硅烷末端的活性基团可以被用来形成纳米粒子的交联聚集体。可以设想使用的连接体化合物可以是几乎任何长度，范围从大约0.05、0.1、0.2、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、27、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90到100nm或者甚至更长的长度。本发明的某些实施例可以使用非均匀长度的连接体。
在本发明的另外一个可替换实施例中，在其被附着到连接体化合物之前，纳米粒子可以被改性以含有各种活性基团。改性纳米粒子(modified nanoparticle)可从商业渠道获得，例如来自纳米探针有限公司(Nanoprobes，Inc.)(美国纽约亚普汉克)的Nanogold
纳米粒子。所得到的Nanogold
纳米粒子可以带有一个或者多个附着到每一个纳米粒子的马来酰亚胺、胺或者其它基团。可利用的Nanogold
纳米粒子也可以是正电荷充电形式(positively charged form)或者负电荷充电形式，以利于纳米粒子在电场中的控制。这种改性纳米粒子可以被附着到多种已知的连接体化合物，以提供纳米粒子的二聚物、三聚物或者其它聚集体。
所使用的连接体化合物的类型是没有限制的，只要其产生的纳米粒子的小聚集体在溶液中不沉淀。在本发明的一些实施例中，连接体基团可以包括，苯基乙炔聚合物(Feldheim，2001)。可选择地，连接体基团可以包含聚四氟乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酰胺、聚乙烯或者其它已知聚合物。使用的连接体化合物并不限于聚合物，还可以包括其它类型的分子，例如硅烷、烷烃、衍生硅烷或者衍生烷烃。在本发明的特定实施例中，化学结构相对简单的连接体化合物，例如烷烃或者硅烷，可以用于避免与分析物所发射出的拉曼信号之间相互干扰。
微机电系统(Micro-Electro-Mechanical System)(MSMS)
在本发明的一些实施例中，拉曼活性金属涂覆的多孔硅衬底240、340可以被加入到更大的设备300和/或系统中。在某些实施例中，衬底240、340可以被加入到微机电系统(MEMS)中。MEMS是集成系统，其包含机械元件、传感器、致动器(actuators)和电子设备。所有这些组件可以通过已知的微型制造工艺在普通芯片上制造，包括在硅-基衬底或者等效的衬底上制造(例如，Voldman et al.，Ann.Rev.Biomed.Eng.1：401-425，1999)。MEMS的传感器组件可以被用来测量机械、热、生物学、化学、光学和/或者磁现象。电子设备可以处理来自传感器的信息，控制致动器组件，例如泵、阀门、加热器、冷却器、滤波器(filter)等等，从而控制MEMS的功能。
MEMS的电子元件可以使用集成电路(IC)工艺制造(例如，CMOS工艺，双极化工艺(Bipolar processes)或者BICMOS工艺)。使用对于计算机芯片制造已知的光刻和蚀刻方法，它们可以被形成图案(patterned)。使用可配伍的“显微机械加工(micromachining)”工艺，可以制造微机械元件，该工艺选择性地蚀刻掉硅片的一些部分或者添加新的结构层以形成机械元件和/或机电元件。
MEMS制造中的基本工艺包括，把在衬底上沉积材料薄膜，通过光刻成像或者其它已知的平版印刷技术在膜的顶部施加图案化掩模(patterned mask)，然后选择性地蚀刻膜。薄膜的厚度可以在几纳米到100毫米的范围之间。所使用的沉积工艺可以包括化学过程、例如化学气相沉积(CVD)、电沉积(electrodeposition)、外延生长和热氧化，以及物理过程，如物理气相沉积(PVD)和铸造。用于制造纳米机电系统的方法可以用在本发明的某些实施例中。(请见，例如，Craighead，Science 290：1532-36，2000.)
在本发明的一些实施例中，金属涂覆盖多孔硅衬底240、340可以被连接到各种填满流体的间隔部分(fluid filled compartments)，例如微流体沟槽(microfluidic channels)、纳米沟槽(nanochannels)和/或微沟槽(microchannels)。设备300的这些和其它组件可以被形成为一个单独单元，例如，以在半导体芯片和/或微毛细管芯片或者微流体芯片中已知的芯片的形式。可替换地，金属涂覆多孔硅衬底240、340可以被从硅片移开，然后附着到设备300的其它组件。可用于这种芯片的已知的任何材料都可以用在所公开的设备300中，这些材料包括硅、二氧化硅、氮化硅、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、塑料、玻璃、石英等。
芯片的成批制造技术在计算机芯片制造和/或微毛细管芯片(microcapillary)制造领域是公知的。这种芯片可以通过本领域中已知的任何方法制造，例如通过光刻和蚀刻、激光烧蚀(laser ablation)、注塑成型(injection molding)、铸造、分子束外延、浸沾笔纳米平板印刷术(dip-pen nanolithography)、化学气相沉积(CVD)制造技术、电子束或者聚焦离子束技术(focused ion beam technology)或者压印技术(imprinting techniques)。非限定性的例子包括：具有可流动的、光学透明材料例如塑料或者玻璃的传统成型工艺；二氧化硅的光刻和干蚀刻技术；用聚甲基丙烯酸甲酯抵制在二氧化硅衬底上形成铝掩模的电子束平版印刷术，然后使用反应离子刻蚀技术。用于纳米电子机电系统的制造方法可以被用在本发明的某些实施例中。(请见，例如，Craighead，Science 290：1532-36，2000.)各种形式的微型制造芯片可从商业渠道获得，例如从Caliper Tehchnologies Inc.(美国加利福尼亚州的山景城)和ACLARA BioSciences Inc.(美国加利福尼亚州的山景城)获得。
在本发明的某些实施例中，设备300的一部分或者全部可以被选择为对于处于激发和发射频率的电磁辐射是可透射的，而此激发和发射频率用于拉曼光谱，例如可以是玻璃、硅、石英或者任何其它光学上可透过的材料。对于可能被暴露于例如蛋白质、肽、核酸、核苷酸和类似物质的各种生物分子的流体-填充间隔部分，暴露于这些分子的表面可以通过涂覆被改变，例如把表面从疏水性表面变为亲水性表面和/或降低表面对分子吸收。普通芯片材料，例如玻璃、硅、石英和/或PDMS的表面改变是本领域中公知的(例如，美国专利No.6,263,286)。这种改变可以包括，但是不限于，使用商业上可获得的毛细涂层(美国宾夕发尼亚州Bellafonte的Supelco公司)涂覆，带有各种官能团的硅烷，例如聚环氧乙烷或者丙烯酰胺，或者本领域中已知的其它涂层。
拉曼光谱术
拉曼探测器
在本发明的一些实施例中，分析物可以用任何已知的拉曼光谱术方法被探测和/或鉴定。在这些实施例中，拉曼活性衬底240、340可以被可操作地耦合到一个或者多个拉曼探测单元360。使用拉曼光谱术来探测分析物的各种方法在本领域中是公知的。(请见，例如，美国专利No.6,002,471；No.6,040,191；No.6,149,868；No.6,174,677；No.6,313,914)。本发明公开了表面增强拉曼光谱术(SERS)、表面增强共振拉曼光谱术(SERRS)、超拉曼光谱术和相干反斯托克斯拉曼光谱术(CARS)的各种变化。在SERS和SERRS中，对于粗糙金属表面吸收的分子而言，例如对于银、金、铂、铜或者铝的表面，拉曼探测灵敏度提高106倍或者更高。
拉曼探测单元360的非限定性例子被公开在美国专利No.6,002,471中。激发束390由倍频Nd:YAG激光器370在532nm波长产生或者在倍频钛:蓝宝石激光器370(frequency doubled Ti：sapphire laser 370)在365nm波长产生。可以使用脉冲激光束390或者连续激光束390。激发束390经过共焦光学系统和显微镜物镜，然后被聚焦在含有一个或者多个分析物的拉曼活性衬底240、340上。来自分析物的拉曼发射光被显微镜物镜和共焦光学系统收集，然后被耦合到单色仪以产生光谱分解。共焦光学系统包括，二向色滤光镜、隔紫外滤光片、共焦针孔(confocalpinholes)、透镜和用于减少背景信号的反射镜的结合。标准的全视野光学系统(full field optics)也可以被用作共焦光学系统。拉曼发射信号被拉曼探测器380所探测，拉曼探测器380包括与信号计数和信号数字化的计算机160、395连接的雪崩光电二极管。
拉曼探测单元360的另一个例子被公开在美国专利No.5,306,403中，其包括Spex Model 1403双-光栅分光光度计(Spex Model 1403双光栅分光光度计)，其具有在单-光子记数模式下操作的砷化镓光电倍增管(RCA Model C31034或者Burle Industries Model C3103402)。激发源包括来自SpectraPhysics的Model 166的514.5nm线性氩-离子激光器370、和647.1nm线性氪离子激光器370(Innova 70，Coherent)。
可选择的激发源包括337nm的氮激光器370(Laser Science Inc.)和325nm的氦-镉激光器370(Liconox)(美国专利No.6,174,677)、发光二极管、Nd:YLF激光器370和/或各种离子激光器370和/或染料激光器370。用带通滤光片(bandpass filter)(Corion)，激发束390可以被光谱提纯，然后使用6X物镜(Newport，Model L6X)，激发束390可以被聚焦在拉曼活性衬底240、340上。通过使用全息分束器(Kaiser OpticalSystems，Inc.的产品Model HB 647-26N18)产生用于激发束390和发射拉曼信号形成直角几何形状，物镜可以被用于激发分析物和收集拉曼信号。可以使用全息陷波滤波器(Kaiser Optical System，Inc.)来减少瑞利散射辐射。可替换的拉曼探测器380包括具有红色-增强的强化电荷耦合器件(red-enhanced intensified charge-coupled device)(RE-ICCD)探测系统(Princeton Instruments)的ISA HR-320光谱仪。也可以使用其它类型的探测器380，例如傅里叶变换摄谱仪(基于迈克耳逊干涉仪(Michaelson interferometers))，电荷注入器件(charged injectiondevices)、光电二极管阵列、InGaAs探测器、电子倍增CCD、增强CCD和/或光电晶体管阵列。
在本领域中已知的拉曼光谱和相关技术的任何适合形式或配置，都可以被用于对分析物的探测，它们包括但不限于，普通拉曼散射、共振拉曼散射、表面增强拉曼散射、表面增强共振拉曼散射、相干反斯托克斯拉曼光谱术(CARS)、受激拉曼散射、反转拉曼光谱术、受激增益拉曼光谱术、超-拉曼散射、分子光学激光检测器(molecularoptical laser examiner)(MOLE)或者拉曼微探针或者拉曼显微术或者共焦拉曼显微光谱学、三维拉曼或者扫描拉曼(scanning Raman)、拉曼饱和光谱术、时间分辨共振拉曼、拉曼去耦合光谱术(Ramandecoupling spectroscopy)或者紫外-拉曼显微术。
拉曼标记(Raman Labels)
本发明的某些实施例可以涉及，把标记附着到一个或者多个分析物，以利于它们被拉曼探测单元360测量。可以被用在拉曼光谱术的标记的非限定性的例子包括：TRIT(四甲基若丹明异硫醇(tetramethylrhodamine isothiol))、NBD(7-硝基苯-2-氧杂-1，3-二唑(7-nitrobenz-2-oxa-1，3-diazole))、德克萨斯红染料(Texas Red dye)、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、异苯二甲酸、甲酚固紫(cresyl fast violet)、甲酚蓝紫(cresyl blue violet)、亮甲酚蓝、对-氨基苯甲酸、赤藓红、生物素、地高辛(digoxigenin)、5-羧基-4’，5’-二氯-2’，7’-二甲氧基荧光素、5-羧基-2’，4’，5’，7’-四氯荧光素、5-羧基荧光素、5-羧基若丹明、6-羧基若丹明、6-羧基四甲胺基酞菁、偶氮甲碱(azomethines)、花菁(cyanines)、黄嘌呤(xanthines)、琥珀酰荧光素(succinylfluoresceins)、氨基吖啶、量子点、碳纳米管和富勒烯(fullerenes)。这些和其它拉曼标记可以通过商业途径获得(例如，俄勒冈州尤金市的分子探针公司(MolecularProbes)；密苏里州圣路易斯市的Sigma Aldrich Chemical Co.)和/或通过本领域中的已知方法合成获得。
如本领域中公知的，多环芳烃化合物可以起拉曼标记的作用。在本发明的特定实施例中可以使用的其它标记包括：氰化物、硫醇、氯、溴、甲基、磷和硫。在拉曼光谱术中使用标记是公知的(例如，美国专利No.5,306,403和No.6,174,677)。本领域技术人员将意识到，所使用的拉曼标记应该产生可辨认的拉曼光谱，并且可以被特别地粘合或者结合到不同类型的分析物上。
标记可以被直接附着到分析物上，或者通过不同连接体化合物进行附着。在所公开的方法中使用的交联试剂和连接体化合物是本领域中已知的。含有被设计为与诸如分析物的其它分子共价地反应的反应基的拉曼标记可从商业渠道获得(例如俄勒冈州尤金市的分子探针公司(Molecular Probes))。制备标记分析物的方法是已知的(例如，美国专利No.4,962,037；No.5,405,747；No.6,136,543；No.6,210,896)。
计算机
在本发明的某些实施例中，设备100、300可以包括计算机160、395。实施例所使用的计算机类型不限于160、395类型。示例性的计算机160、395可以包括：用于交流信息的总线和用于处理信息的处理器。在一个实施例中，处理器选自奔腾
系列处理器，包括但是不限于，奔腾
II系列、奔腾
III系列和奔腾
4系列处理器，这些处理器可从英特尔公司(美国加利福尼亚州圣克拉拉市)获得。在本发明可替换的实施例中，处理器可以包括塞扬
、Itanium
、X-scale或者奔腾Xeon
处理器(美国加利福尼亚州圣克拉拉市的英特尔公司)。在本发明的各种其它实施例中，处理器可以基于Intel
架构，例如Intel
IA-32架构或者英特尔
IA-64架构。可选择地，也可使用其它处理器。
计算机160、395可以进一步包括随机存取存储器(RAM)或者其它动态存储设备、只读存储器(ROM)或者其它静态存储设备和数据存储设备，例如磁盘或者光盘和其相应的驱动器。计算机160、395还可以包括本领域中公知的其它外围设备，例如显示设备(例如，阴极射线管或者液晶显示器)、字母数字输入设备(例如，键盘)、光标控制设备(例如，鼠标、轨迹球或光标方向键)和通讯设备(例如，调制解调器、网络接口卡或者接口设备，用于链接到以太网、令牌环网或者其它类的网络)。
在本发明的特定实施例中，拉曼探测单元360可操作地耦合到计算机160、395。来自探测单元360的数据可以被处理器处理，然后数据被存储在主要存储器中。用于标准的分析物的发射分布(emission profiles)的数据也可以被存储在主存储器或者在ROM中。处理器可以比较来自拉曼活性衬底240、340中的分析物的发射光谱，以辨别样品中分析物的类型。处理器可以分析来自探测单元360的数据，以确定各种分析物的特性和/或浓度。应该理解的是，不同配置的计算机160、395可以被用于某些实施中。因此，此系统的配置可以在本发明的不同实施例中发生变化。
在此所描述的过程可以在编程处理器的控制下执行，在本发明的可替换实施例中，通过任何可编程逻辑或者硬编码逻辑，诸如现场可编程门阵列(Field Programmable Gate Arrays)(FPGAs)，TTL逻辑和应用程序专用集成电路(ASICs)，过程可以被完全地或者部分地执行。另外，所公开的方法可以通过编程的通用计算机160、395组件和/或定制硬件组件的任意结合来执行。
在数据收集操作之后，数据典型地将被报告给数据分析操作器。为了帮助分析操作，通过探测单元360获得的数据典型地用数字计算机160、395进行分析，如上面所描述的。典型地，计算机160、395将被适当地编程，用于接受和存储来自探测单元360的数据，以及用于分析和报告所收集的数据。
在本发明的特定实施例中，客户设计软件包可以被用来分析从探测单元360收集的数据。在本发明可替换的实施例中，可以用计算机160、395和公共可得到的软件包执行数据分析。
实施例
实施例1：拉曼活性衬底的构造
多孔纳米晶体硅的形成
用于形成纳米晶体多孔硅衬底110、210的示例性的方法和设备100示于图1中。用于制造纳米晶体多孔硅的方法是本领域中公知的(例如，美国专利No.6,017,773)。纳米晶体多孔硅层可以电化学地形成，如Petrova-Koch等人所公开的(Appl.Phys.Let.61：943，1992)。根据特定应用，在蚀刻来调整多孔硅衬底110、210的特性之前，硅可以是轻或重p-掺杂或者n-掺杂。单个晶体硅金属锭可以通过被称为切克劳斯基法(Czochralski)制造(例如，http://www.msil.ab.psiweb.com/english/msilhist4-e.html)。单个晶体硅片110可以用在稀释的HF/乙醇150溶液中阳极浸蚀进行处理以形成纳米晶体多孔硅衬底110、210。可替换地，可以使用在HF、硝酸和水的溶液150中进行化学蚀刻，而不用阳极浸蚀法。
在蚀刻之前，晶片可以被涂覆上聚甲基丙烯酸甲酯耐蚀化合物或者其它已知的耐蚀化合物。用于纳米晶体多孔硅衬底110、210的图案可以通过标准光刻工艺形成。在本发明的不同实施例中，纳米晶体多孔硅衬底110、210可以是圆形的、沟道型的(trench shaped)、沟槽型的或者任何其它选择的形状。在某些实施例中，多个多孔衬底110、210可以在单一硅片110上形成，以便有多个样品沟槽和/或腔用于拉曼分析。每个取样沟槽和/或腔可操作地耦合到一个或者多个拉曼探测器380。
在耐蚀层涂覆和平版印刷之后，晶片110可以暴露于溶液150中，如在图1中公开的，此溶液150为含有重量百分比约15％到50％之间的HF的乙醇和/或蒸馏水溶液，此溶液150在由
构成的电化学容器120中。在本发明的不同实施例中，整个耐蚀涂覆的晶片110可以被浸在HF溶液150中。在可替换的实施例中，晶片110可以被保持在电化学容器120中的适当的位置上，例如，用合成橡胶垫圈，而晶片110表面只有一部分暴露于HF溶液150中(美国专利No.6,322,895)。在任何一种情况下，晶片110可以被电连接到恒流源130的正极，以形成电化学容器120的阳极110。铂电极可以提供容器120的阴极140。根据所选择的多孔程度，晶片110可以在避光处，用5到250毫安培/平方厘米的阳极氧化电流密度，蚀刻5秒到30分钟。在本发明的特定实施例中，可以选择的多孔度在约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或者90％。如在本领域中公知的，形成多孔硅110、210所需要的阳极氧化电流密度可以部分地依赖于所使用的硅衬底110的类型，诸如衬底110是否被轻或重p-掺杂或n-掺杂。
在本发明的其它可替换实施例中，使用已知芯片制造技术，纳米晶体多孔硅衬底110、210可以被加入到MEMS设备中，包括各种探测器、感应器、电极、其它电气元件、机械致动器等。在某些实施例中，这种制造工序可以在形成多孔硅衬底110、210之前和/或之后和/或涂覆上拉曼敏感金属之前和/或之后进行。
金属涂覆
多孔硅衬底110、210可以通过使用已知工艺(Lopez和Fauchet，2000)的阴极电迁移被涂覆上金属。尽管其它诸如金或铂的金属也可以被使用，但是为达到本实施例的目标，用银作金属涂层。清洁多孔硅表面110、210，然后根据Lopez和Fauchet(Appl.Phys.Lett.75：3989，1999)的电迁移技术进行银掺杂。所属技术领域技术人员将意识到，用于在多孔硅衬底110、210上形成薄的金属涂层的任何已知技术都可以被用在本发明的不同实施例中。
实施例2：分析物的拉曼探测
如上述形成的拉曼活性金属-涂覆衬底240、340可以被加入到用于分析物的拉曼探测、鉴定和/或量化的设备300中，如图3中所示。例如，衬底240、340可以被加入到流通室330(flow through cell 330)中，连接到入口槽320和出口槽350。入口槽320可以被连接到一个或者多个其它设备310，例如样品注入器320和/或反应腔310。分析物可以进入流通室330，然后通过拉曼活性衬底340，在此处其可以被拉曼探测单元360探测。探测单元360可以包括拉曼探测器380和光源370，例如激光器370。激光器370可以发射激发束390，活化分析物和引起拉曼信号的发射。拉曼信号被探测器380所探测。在本发明的某些实施例中，探测器380可操作地耦合到计算机395，计算机395可以处理、分析、存储和/或传输存在于样品中的分析物上的数据。
在本发明的示例性实施例中，激发束390由钛:蓝宝石激光器370(来自Spectra-Physics的Tsunami)，在近红外波长(750～950nm)产生；或者由镓铝砷二极管激光器370(来自Process Instruments的PI-ECL系列)在785nm或者830nm产生。可以采用脉冲激光束390或者连续束390。激发束390被分光镜反射(来自Kaiser Optical的全息陷波滤波器或者来自Chroma Optical或者Omega Optical的干扰滤光片)与汇集光束成共线几何形式。反射光束390经过显微镜物镜(Nikon LU系列)，被聚焦在拉曼活性衬底240、340上，目标分析物被放置在此。来自分析物的拉曼散射光被同一个显微镜物镜汇集，经过分光镜到达拉曼探测器380。拉曼探测器380包括聚焦透镜、摄谱仪和阵列探测器。聚焦透镜将拉曼散射光汇聚，通过摄谱仪的入射狭缝。摄谱仪(RoperScientific)包括根据波长色散光的光栅。色散光在阵列探测器上(RoperScientific的后-照明深-损耗CCD照相机)成像。阵列探测器被连接到控制线圈，其被连接到计算机160、395，用于数据传输和探测器380功能的控制。
在本发明的各种实施例中，探测单元360能够高灵敏度地探测、鉴定和/或量化很多种类的分析物，甚至是单分子探测和/或鉴定。在本发明的某些实施例中，分析物可以包括单个核苷酸，其可以被拉曼标记或者可以不被拉曼标记。在其它实施例中，一个或者多个寡核苷酸探针可以被可辨别的拉曼标记来标记或者可以不被可辨别的拉曼标记来标记，并且被允许与样品中的目标核酸杂交。通过与互补寡核苷酸探针(complementary oligonucleotide probe)杂交和使用图3中的设备300的拉曼探测，可以显示目标核酸的存在。可替换地，所关心的氨基酸、肽和/或蛋白质可以使用公开的方法和设备300进行探测和/或鉴定。所属技术领域的技术人员将意识到，方法和设备300不限于其可以探测、鉴定和/或量化的分析物的种类，而是，任何分析物，无论其被标记或未被标记，只要能被拉曼探测所探测，就可以在本主题所要求保护的范围内被分析。
在本发明的某些实施例中，一个或者多个“捕获”分子可以被共价地或者非共价地加到拉曼活性衬底240、340上，以增强分析物的拉曼探测的灵敏性和/或独特性。例如，使用已知工艺，为所选择的目标核酸的特别选择的寡核苷酸探针可以被附着到衬底240、340的金属表面。(例如，寡核苷酸可以被共价地改性以含有巯基部分，其可以附着到金涂覆衬底240、340。)可替换地，为目标蛋白质、肽或者其它化合物所特别选择的抗体，可以被附着到衬底240、340上。在允许与互补核酸序列杂交的条件下，通过把附着到衬底240、340上的寡核苷酸暴露于样品，然后通过清洗之后探测被附着的分析物，可以探测目标分析物的存在。在本发明的可替换实施例中，在暴露于拉曼活性衬底240、340以利于附着的分析物的探测之前，样品中的一个或者多个分析物可以使用可辨别的拉曼标记来标记。类似的方法可以基于抗体-抗原对、配体-受体对或者能彼此显示出选择性和/或特异性的结合的任何其它已知分析物对来应用。通过使用各种试剂去除粘合的分析物和/或捕获分子，例如用酸、水、有机溶剂或者去垢剂、化学处理和或使用诸如核酸外切酶和/或蛋白酶的细胞溶解酶处理，衬底240、340可以被循环和再利用。
* * *
在不滥用本公开的实验的情况下，在此所公开和要求保护的所有方法和设备都能被制造和使用。对所属技术领域的技术人员而言，显然，在不背离本发明要求保护主题的概念、精神和范围的前提下，可以对这里所公开的方法和设备进行变更。更具体地，显然，化学和生理上都相关的某些试剂可以替代这里所描述的试剂，并可获得同样或者相似的效果。对于所属技术领域的技术人员而言，显然，所有这些类似替代和变化都被认为是在本发明所要求保护的主题的精神、范围和概念之内。
Claims (28)
1.一种探测和/或鉴定分析物的方法，包括：
a)提供包括纳米晶体硅、单晶硅或多晶硅的多孔衬底，所述多孔衬底具有金属涂覆表面；
b)把所述衬底暴露于包含一个或者多个分析物的样品，以便在接触表面捕获所述分析物；
c)用激光激发和光谱术来探测和/或鉴定一个或者多个分析物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述衬底是多孔半导体衬底。
3.根据权利要求1所述的方法，其中金属纳米粒子被加入到所述金属涂覆多孔衬底中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中金属涂层包括：银、金、铂、铜、铝或其任意组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述光谱术是拉曼光谱术。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述拉曼光谱术是表面增强拉曼光谱术、表面增强共振拉曼光谱术、超-拉曼光谱术、相干反斯托克斯拉曼光谱术或其任意组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述分析物选自由氨基酸、肽、蛋白质、核苷、核苷酸、核酸、糖、脂肪酸、激素、代谢物、细胞因子、受体、神经递质、抗原、抗体、底物、辅助因子、抑制物、药物、营养物、朊病毒、毒素、爆炸物、杀虫剂、化学战剂、生物学危害试剂、细菌、病毒、放射性同位素、维生素、杂环芳香化合物、致癌物质、麻醉剂、苯异丙胺、巴比妥酸盐、致幻剂、废物和/或污染物组成的组。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述分析物是核苷、核苷酸、核酸、氨基酸、肽或者蛋白质。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或者多个分析物用一个或者多个拉曼标记来标记。
10.根据权利要求9所述的方法，其中每个分析物被可辨别的拉曼标记来标记。
11.根据权利要求1所述的方法，其中一个或者多个捕获分子被附着到金属涂覆多孔硅衬底上。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述捕获分子选自由寡核苷酸、核酸、抗体、抗原、凝集素、蛋白质、肽、配体、激素、维生素、代谢物、底物、抑制物、辅助因子、药物、适体、细胞因子和神经递质组成的组。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述捕获分子选自受体蛋白。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述分析物选自多肽、糖蛋白、脂蛋白、寡核苷酸、碳水化合物、脂类、趋化因子、变应原、药品、毒物、诱变剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述分析物选自寡糖、多糖。
16.根据权利要求7所述的方法，其中所述分析物选自寡核苷酸和多肽。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述捕获分子选自抗体片段、抗原决定部位和多肽。
18.一种探测和/或鉴定分析物的设备，其包括：
d)具有涂覆有金属的多孔表面的纳米晶体多孔硅衬底；
e)激光器；
f)拉曼探测器；和
g)光谱仪。
19.根据权利要求18所述的设备，其中所述多孔硅被用做支撑层。
20.根据权利要求18所述的设备，进一步包括接触所述金属涂覆表面的金属纳米粒子。
21.根据权利要求18所述的设备，其中所述金属包括：银、金、铂、铜、铝或其任意组合。
22.根据权利要求18所述的设备，进一步包括计算机，其操作地耦合到所述拉曼探测器。
23.根据权利要求18所述的设备，进一步包括一个流通室，其操作地耦合到所述拉曼探测器，其中流体流过在所述流通室中的所述金属涂覆纳米晶体多孔硅衬底。
24.根据权利要求18所述的设备，其中所述金属涂覆多孔硅衬底被加入到微机电系统，即MEMS中。
25.根据权利要求24所述的设备，其中所述金属涂覆多孔硅衬底被构造为集成芯片的一部分。
26.根据权利要求24所述的设备，其中所述金属涂覆多孔硅衬底被从晶片移开，然后被加入到MEMS中。
27.根据权利要求20所述的设备，其中所述纳米晶体多孔硅衬底在其表面中具有至少一个微米级范围的腔或沟道。
28.根据权利要求27所述的设备，其中所述纳米粒子是纳米粒子聚集体或交联纳米粒子。
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