CN1662228A - 用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物和方法 - Google Patents

用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1662228A
CN1662228A CN038147270A CN03814727A CN1662228A CN 1662228 A CN1662228 A CN 1662228A CN 038147270 A CN038147270 A CN 038147270A CN 03814727 A CN03814727 A CN 03814727A CN 1662228 A CN1662228 A CN 1662228A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polyoxyethylene
compositions
mucosa
diol
ionizable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN038147270A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100522245C (zh
Inventor
G·M·保莱蒂
J·H·刘
W·A·里切尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UMD Inc
Original Assignee
UMD Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UMD Inc filed Critical UMD Inc
Publication of CN1662228A publication Critical patent/CN1662228A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100522245C publication Critical patent/CN100522245C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

用于药物阴道、口腔或鼻腔穿粘膜输送以及用于细胞和胚胎冷冻保护的组合物和方法。对于冷冻保护，组合物基本由不可电离的二醇衍生物组成。对于穿粘膜输送，组合物基本由与药物活化剂结合的不可电离二醇衍生物组成。对于穿粘膜输送，不可电离二醇衍生物可以进一步与粘膜粘着剂和/或渗透促进剂和/或亲脂性或亲水性载体结合，用于粘合到粘膜或通过粘膜传输。组合物特别适用于药物通过鼻腔、口腔或阴道粘膜的给药或适用于细胞或胚胎的长期保存。

Description

用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物和方法
发明背景
技术领域
本发明涉及用于药物穿粘膜输送和用于细胞、组织、器官和胚胎冷冻保护的药用组合物和方法。特别地，本发明涉及基本由如下物质组成的组合物：用于冷冻保护的不可电离二醇衍生物和用于穿粘膜输送的与药用活化剂结合的不可电离二醇衍生物。对于穿粘膜输送，不可电离二醇衍生物可以进一步与粘膜粘着剂和/或渗透促进剂和/或亲脂性或亲水性载体结合用于粘合到粘膜和通过粘膜传输。本发明的组合物特别适用于治疗性的和/或缓解性的药物通过鼻腔、口腔或阴道粘膜的给药或用于细胞、组织、器官或胚胎的长期保存。
背景技术和相关公开
皮肤和粘膜如衬阴道或鼻腔和口腔的那些，用作抗外部环境的防护屏障使得将细菌和病毒、化学品和其它非天然物质排除并防止它们通过这些途径进入体内。除排除有害细菌和病毒以外，上述的屏障也在排除施加到皮肤和施加到粘膜的化学品、药物和药剂时非常有效。这些屏障由几个层组成。
皮肤由角蛋白、表皮、真皮和基底膜层组成。在皮肤中，角蛋白代表角质化层，表皮由复层鳞状上皮细胞的层形成，真皮由与表皮交错的细胞薄层形成和基底膜覆盖导致体循环的毛细管丛。
粘膜类似于皮肤，由复层鳞状上皮细胞的多个层连接，该复层鳞状上皮细胞形成用于排除细菌、病毒、化学品和其它物质到有机体的防护屏障。
由于此粘膜屏障，鼻腔、口腔或阴道投药法已知是不充分的，或一点也不吸收进入体循环且它们的疗效主要限于外部或内部局部使用，如在阴道抗真菌药或鼻乳剂或凝胶的情况中。
为使得药物通过皮肤屏障，已进行尝试以开发渗透促进剂。在这些促进剂中，最公知的是二甲亚砜(DMSO)。DMSO具有快速改变细胞膜特性以允许物质在细胞之间通过、进入细胞和通过细胞的能力。这些独特的特性使此化合物用于实验室作为渗透促进剂和作为细胞冷冻的冷冻保护剂。令人遗憾地，DMSO对于人体使用是不安全的并已经由食品和药物管理局禁止用于人体用途。
第二种皮肤渗透促进剂，乙氧基二甘醇，已知为商品名TRANSCUTOL，近来被开发和引入用于局部用途。此促进剂直到现在主要用于促进皮肤鞣剂进入表皮和进入皮肤外胚层的输送。
乙氧基二甘醇作为氯硝西泮穿皮给药的渗透促进剂的体外评价描述于 European J.Pharm.Sci.，9：365-372(2000)。此公开文献评价乙氧基二甘醇单独或与丙二醇结合，对氯硝西泮通过由聚羧乙烯水凝胶组成的人造膜和通过离体(活体外)兔子耳皮肤的渗透的渗透促进效果。文章描述了作为配制剂中乙氧基二甘醇含量函数的药物通过皮肤的渗透，并推断出当与具有渗透和载体性能的丙二醇结合时，乙氧基二甘醇是用于氯硝西泮的良好增强载体并增加了药物进入皮肤和经过皮肤的通量。
然而直到近来，此化合物没有用于或显示出促进药物经过鼻、口腔和阴道粘膜进入体循环的穿过粘膜的输送或描述为具有这样的性能。用于促进经阴道输送的乙氧基二甘醇现有使用由本发明人发明且这样的用途描述于U.S.专利6,086,909和6,197,327、6,416,779和6,572,874。
因此，有利的是可利用其它穿透促进剂和组合物，其可促进药剂通过鼻、口腔和阴道粘膜的转移和通过这些组织输送药理学活化剂进入全身血液循环。
用于通过阴道粘膜输送药物到子宫的经阴道组合物近来已经开发并描述于专利6,086,909和6,197,327 B1。这些组合物典型地由如下物质组成：渗透促进剂或吸收促进剂如二甘醇、酯交换石油、胆汁盐等，粘膜粘着剂以及由药物性能决定的亲脂性或亲水性载体。
现在已经发现不可电离二醇衍生物的存在促进并允许通过鼻、口腔和阴道粘膜进入全身血液循环的穿过粘膜的药物输送。
因此本发明的目的是提供用于有效剂量的药剂穿粘膜输送到全身循环的组合物和方法。
在此引用的所有专利、专利申请和公开文献因此引入作为参考。
发明概述
本发明的一个方面是组合物，该组合物促进药剂通过鼻、口腔或阴道粘膜进入全身血液循环的有效穿粘膜输送。
本发明的另一方面是促进有效穿粘膜药物输送的药学上可接受的组合物，所述组合物基本由不可电离二醇衍生物组成。本发明的仍然另一方面是基本由如下物质组成的药学上可接受的组合物：与药用活化剂结合的不可电离二醇衍生物。
本发明的还仍然另一方面是基本由不可电离二醇衍生物单独组成的或与另一种渗透促进剂和/或粘膜粘着剂和/或亲脂性或与药用活化剂结合的亲水性载体组成的组合物。
本发明的还仍然另一方面是用于通过鼻、口腔或阴道粘膜输送活性的药学上可接受的药剂的穿粘膜组合物，该组合物基本由约0.01-约60％，优选约5-约20％的乙氧基二甘醇或另一种不可电离二醇组成，该组合物配制为溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、洗剂、喷雾剂、片剂、用于口腔使用的可溶解片剂、软膏剂或泡沫以单独或引入器具用于插入鼻腔、口腔或阴道腔。
本发明的仍然另一方面是用于细胞或胚胎冷冻保护的冷冻保护制剂，所述组合物包括单独的或与另一种溶剂，如丙二醇结合的不可电离二醇衍生物，用于细胞和胚胎的长期保存。
附图简述
图1说明在单一剂量阿伦膦酸盐(alendronate)对雌性白新西兰兔的口服和阴道给药之后，血浆中阿伦膦酸盐的浓度-时间曲线(μg/ml)。
图2是表示在阿伦膦酸盐对雌性白新西兰兔的口服、静脉或阴道给药之后，以百分比计的血浆中阿伦膦酸盐生物利用度的图。
图3是显示体外[3H]水经过猪口腔粘膜的穿上皮输送的图。使用连续流动设备以30％(v/v)的存在(●)和不存在(○)测定水通量。表示在每个时间的平均通量(n＝7)。使用单向ANOVA(p≤0.05)统计分析结果。
图4是显示体外[3H]水经过猪鼻粘膜的穿上皮输送的图。使用连续流动设备以15％(v/v)TRANSCUTOL的存在(●)和不存在(○)测定水通量。表示在每个时间的平均通量(n＝7)。使用单向ANOVA(p≤0.05)统计分析结果。
定义
在此使用的
″DMSO″表示二甲亚砜。
″TRANSCUTOL″表示也以名称二甘醇单乙基醚已知的乙氧基二甘醇。
″药剂″，″药学上可接受的药剂″，″制药药剂″，″活性的药学上可接受的药剂″或″药物″表示天然或合成化学化合物，该化合物当通过粘膜给药到包括人类的哺乳动物时产生疗效，且该组合物是具有辛醇/水分配系数(log p)小于2.5(＜2.5)的极性物质。
″不可电离二醇衍生物″表示脂族二醇的合成或非天然形成共轭物或脂族二醇与脂族或芳族醇或酯的共轭物，如以其商品名TRANSCUTOL已知的乙氧基二甘醇，或其混合物。
发明详述
本发明描述了适用于经过鼻、口腔和阴道穿粘膜输送药物进入全身血液循环和用于细胞、组织、器官或胚胎长期保存的组合物和方法。
本发明的组合物允许药用活化剂通过鼻、口腔或阴道粘膜直接进入全身体循环的有效输送。这样的输送途径消除了对大药物剂量的需要并消除了与口服药物输送、或需要访问医师诊室和/或医务人员协助的侵入性药物给药途径，如静脉内、肌内、腹膜内、表皮或皮下注射有关的药物失活。
目前描述的穿粘膜给药途径是非侵入性的，不需要医务人员的协助或访问医师诊室，消除口服输送所需的过度剂量药物给药的需要，并完全是更方便、实际和经济的。根据本发明的药物穿粘膜输送绕过胃肠道吸收、肝代谢和肾失活而直接将药物输送到全身血液循环。
另外，本发明的组合物促进和允许具有可变化学性能，如可变药物稳定性、溶解度和进入组织的吸收的药物的输送。由于此途径通过采用单独或由药物决定与适当亲脂性或亲水性载体和/或粘膜粘着剂结合的粘膜渗透促进剂而将药物直接输送到血液循环，该药物输送的新颖途径消除了采用更高药物剂量口服给药观察到的副作用。
本组合物的第二功用是在细胞、组织、胚胎或器官长期保护期间的不可电离二醇衍生物的细胞保护效果。不可电离二醇衍生物进入细胞的快速渗透取代细胞中的水成分并使得二醇衍生物作为冷冻保护剂。
I.穿粘膜组合物
本发明的穿粘膜组合物基本由不可电离二醇衍生物组成。
A. 不可电离二醇衍生物
不可电离二醇衍生物是脂族二醇的合成或非天然形成的共轭物或脂族二醇与脂族或芳族醇或酯的共轭物。不可电离二醇衍生物典型地在穿粘膜组合物中以约0.01-约60％，优选约5-约25％，最优选约10-约15wt％的数量存在。
代表性渗透促进剂包括但不限于在如下部分1(a-c)，2(a-e)和3(a)中列出的化合物。最优选的不可电离二醇衍生物是乙氧基二甘醇，也已知为TRANSCUTOL，购自Gattefosse，Westwood，N.J。
1. 不可电离二醇醚衍生物
不可电离二醇醚衍生物是由选自如下的化合物表示的聚氧乙烯烷基醚、酯或含有甘油酯的二醇衍生物：
a.聚氧乙烯烷基醚，例如，聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯单油基醚和乙氧基二甘醇；
b.聚氧乙烯烷基酚，例如聚氧乙烯壬基苯酚和聚氧乙烯辛基苯酚醚；
c.聚氧乙烯甾醇，例如聚氧乙烯胆固醇醚和聚氧乙烯大豆甾醇醚。
2.不可电离二醇酯衍生物
可电离二醇酯衍生物是聚氧乙烯二醇酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯或聚氧乙烯植物油或氢化油，所述衍生物由选自如下的化合物表示：
a.聚氧乙烯二醇酯，例如，聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯二月桂酸酯、聚氧乙烯单和二油酸酯；
b.聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如，聚氧乙烯甘油基月桂酸酯和聚氧乙烯甘油基油酸酯；
c.聚丙二醇脂肪酸酯，例如油酸丙二酯和硬脂酸丙二酯；
d.聚氧乙烯甘油酯，例如，单油酸聚氧乙烯脱水山梨酯和三硬脂酸聚氧乙烯酯；
e.聚氧乙烯植物油或氢化油，例如，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯扁桃油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯辛酸或癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇-6-甘油酯、亚油酰基聚乙二醇-6-甘油酯、和聚氧乙烯化糖酵解甘油酯。
3. 含有甘油酯的二醇衍生物
含有甘油酯的不可电离二醇衍生物由如下化合物表示：
a.含有甘油酯的二醇衍生物，例如，聚氧乙烯油酸酯和聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯。
4. 穿粘膜组合物
本发明的组合物包括至少一种不可电离二醇衍生物或者两种或几种不可电离二醇衍生物的混合物和活性的药学上可接受的药剂且也可另外包括渗透促进剂或吸收促进剂、粘膜粘着剂化合物、载体和/或非活性的药学上可接受赋形剂。
可以加入另外的渗透促进剂或吸收促进剂以进一步增强药物经过鼻、口腔或阴道屏障的渗透。优选的吸收促进剂包括非离子表面活性剂、牛胆酸盐、有机溶剂、螯合剂、环糊精或脂肪酸。
B. 不可电离二醇衍生物的增溶和渗透促进性能
本发明的不可电离二醇衍生物是用作穿透促进剂的两亲性表面活性剂，该穿透促进剂具有在细胞-细胞连接时与重要的调节蛋白质相互作用的能力，即形成紧密的细胞间连接。结果是，在相邻细胞之间存在含水孔的增加，它导致亲水性分子的通量增强(即通过旁细胞途径的渗透效果增强)。此外，表面活性剂扰乱生物膜的双层环境。由表面活性剂如不可电离二醇衍生物的引入促进的增加的膜流动性增强了亲脂性药物分子的通量(即通过细胞转移途径的渗透增强效果)。最终，两亲性表面活性剂促进在亲脂性分子和含水环境之间的相互作用。这增加药物分子的含水溶解度和，同时，促进更大质量分率的每时间单位经过膜屏障的传输(即通过溶解度增加的渗透增强效果)。
C. 另外的组合物组分
为达到从穿粘膜组合物的所需药物释放，将活性成分非必要地引入赋形剂或载体中，药物对于该赋形剂或载体具有低亲和力。因此，将亲水性药物引入亲脂性载体，和将亲脂性药物引入亲水性载体。
与亲水性药物一起使用的优选亲脂性载体包括高级饱和脂肪酸，特别地C8-C18碳链的脂肪酸的甘油三酯，以及变化比例的甘油单酯和甘油二酯的混合物。特殊等级的载体可包含添加剂，如卵磷脂、聚山梨酯、乙氧基化脂肪醇、酯交换C8-C18甘油三酯和部分脂肪甘油酯，如购自Gattefosse，Westwood，NJ的SUPPOCIREAS2或AS2X，购自Condea，Cronford，NJ的WITEPSOLH15或W25，或购自Uniqema，New Castle，DE的ESTARAM或SUPOWEISS。
亲水性载体的非限制性例子包括平均分子量(m.w.)为200-8000的聚乙二醇，如平均m.w.为6000的聚乙二醇、平均分子量为3350的聚乙二醇、平均分子量为1500的聚乙二醇、平均分子量为200的聚乙二醇或其混合物。用于促进亲脂性药物输送的优选亲水性载体包括约200-约8000m.w.的聚乙二醇(PEG)或其混合物，如PEG 6000/PEG1500、或PEG 6000/PEG 1500、PEG 1500/PEG 400、或PEG 6000/PEG400。聚乙二醇购自Sigma/Aldrich，St.Louis，MO。亲水性载体的其它例子包括购自Sigma/Aldrich，St.Louis，MO的甘油明胶，和购自ProtameenChemicals，Totowa，NJ的聚氧乙烯甘油基椰酸酯。
本发明的体系也可包括粘膜粘着剂以使药物与粘膜表面进行延长的紧密接触。粘膜粘着剂优选是聚合物如藻酸盐、果胶、或纤维素衍生物。羟丙基甲基纤维素(HPMC)特别优选用于本发明。粘膜粘着剂的其它例子包括聚丙烯酸、玻璃酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卜波菲和聚羧乙烯。
D.具体或优选的组合物
具体或优选的穿粘膜组合物是基本由约0.5-约25wt/％不可电离二醇或不可电离二醇衍生物组成的那些。更优选是基本由10-20wt％的乙氧基二甘醇组成的组合物及最优选的组合物由约15wt％乙氧基二甘醇组成。
在制备本发明组合物的通用方法中，将0.001-2000mg药物溶于约0.5-约25％的不可电离二醇衍生物，优选溶于约15wt％的乙氧基二甘醇，以及引入器具，如阴道内棉塞、栓剂、片剂、泡沫、子宫托等，或模塑成口腔可溶解片剂、条、喷雾剂或贴剂或引入泡沫、凝胶、胶囊或适用于口腔插入的另一种形式或引入溶液、喷雾悬浮液、乳剂、凝胶或适用于鼻应用的另一种形式。典型地，对于经阴道输送，组合物包含比鼻或口腔穿粘膜输送更高百分比的二醇衍生物，这是由于鼻和口腔粘膜的屏障性能限制性较少和血液供应比在阴道粘膜中更接近粘膜表面。
用于0.001-2000mg的亲水性药物穿粘膜输送的优选组合物包括约0.01-约60wt％，优选约5-20wt％不可电离二醇衍生物，约60-90wt％亲脂性载体，约0.05-25％粘膜粘着剂，和非必要地约5-10％吸收促进剂、增溶剂或另一种药学上可接受的赋形剂。
用于亲水性药物输送的最优选组合物包括约5-20wt％，优选约15wt％乙氧基二甘醇、0.1-200mg药物、约75wt％亲脂性载体和约0.5-约10wt％粘膜粘着剂用于经阴道输送。对于口腔和鼻输送，粘膜粘着剂的数量比对于经阴道输送低约0.02-7.5％。
在包括亲水性药物的穿粘膜制剂的通用制备方法中，将亲脂性载体在45-50℃下在加热容器中熔融。采用搅拌将粘膜粘着剂加入到载体中。将亲水性药物溶于用作渗透促进剂或吸收促进剂的不可电离二醇衍生物，并将药物/吸收促进剂溶液加入到载体/粘膜粘着剂溶液中。将最终制剂倾入所需尺寸和形状的模具或引入溶液、悬浮液、乳剂、软膏剂、泡沫、可溶性口腔片或条、或引入阴道内或其它合适的器具。
用于亲脂性药物的优选制剂包括0.001-2000mg药物，约0.01-约60％，优选5-25％的不可电离二醇衍生物，约50-约90％亲水性载体，约5-20％粘膜粘着剂，和非必要地约5-10％的另一种吸收促进剂或另一种药学上可接受的赋形剂。
用于亲脂性药物输送的最优选组合物包括约5-约20％wt乙氧基二甘醇，0.1-200mg药物，约75wt％亲水性载体和约10wt％粘膜粘着剂以用于经阴道输送。对于口腔和鼻输送，粘膜粘着剂的数量比用于经阴道输送的低。
在包括亲脂性药物的制剂的通用制备方法中，将亲水性载体在加热容器中在对于使用的特定聚乙二醇(PEG)的合适温度下熔融。采用搅拌向载体中加入粘膜粘着剂。将优选的亲脂性药物溶于吸收促进剂，并将药物/吸收促进剂溶液加入到载体/粘膜粘着剂溶液中。将最终制剂倾入模具或压挤成所需尺寸和形状的结构或引入溶液、悬浮液、乳剂、软膏剂、泡沫、溶解性口腔片或胶囊或引入阴道内或其它器具。
在本发明的一个实施方案中，制剂包括5-20wt％不可电离二醇衍生物，约75-85wt％亲脂性载体，约10-15wt％粘膜粘着剂，和非必要地约5-10wt％用作增溶剂的另一种渗透促进剂。
在本发明的另一个实施方案中，制剂包括5-20wt％不可电离二醇衍生物，约75-85wt％亲水性载体，约10-15％粘膜粘着剂，和非必要地约5-10wt％用作增溶剂的另一种渗透促进剂。
在另一个实施方案中，制剂另外包括选自如下的药学上可接受的生物相容性赋形剂选自：甘油、矿物油、聚卜波菲、卡波姆934P、氢化棕榈油、甘油酯、氢氧化钠、山梨酸、吐温80、和净化水。
本发明的一种优选制剂包括75％乙氧基化的脂肪甘油酯，如SUPPOCIREAS2，10％羟丙基甲基纤维素，和15％乙氧基二甘醇。
E. 药剂
本发明的组合物适用于任何药物的穿粘膜输送，所述药物在通过阴道、鼻或口腔粘膜输送到体循环时产生疗效。根据不可电离二醇衍生物的特有性能，适用于由本发明输送的药物是辛醇/水分配系数小于2.5(log p＞2.5)的极性化合物。
这些药物的代表例是抗炎剂、钙或钾通道拮抗剂、β-肾上腺素能激动药、血管扩张剂、COX-1和/或COX-2抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗精神病药、抗真菌剂、抗骨质疏松剂、抗偏头痛药、抗HIV药、抗癌剂以及天然或生物技术衍生的药用活化剂，如蛋白质和肽。
这些药物的非限制性代表例是包括如下物质的非类固醇类抗炎药：阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、保泰松、溴芬酸(bromfenac)、芬那酸、舒林酸、萘丁美酮、酮咯酸、和萘普生。
钙通道拮抗剂的例子包括地尔硫、israpidine、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、硝苯吡啶、尼卡地平、和苄普地尔。
钾通道阻滞剂的例子包括多非利特、阿莫兰特(Almokalant)、司美利特(sematilide)、氨巴利特(ambasilide)、阿米利特、替地沙米、索他洛尔、吡罗昔康、和伊布利特。
β-肾上腺素能激动药的例子包括特布他林、沙丁胺醇、奥西那林、和利托君。
血管扩张剂包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯。
COX-2和COX-1抑制剂的例子是萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、双氯芬酸、替诺昔康、塞来考昔、美洛昔康和氟舒胺。
抗骨质疏松药的例子是选自如下的二碳磷酸盐化合物：适用于骨质疏松症、佩吉特氏病、骨和骨骼其它疾病和癌症的预防和治疗的阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、氨羟二磷酸二钠、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、奥帕膦酸盐、利塞膦酸盐和奈立膦酸盐。
抗真菌剂、抗菌剂或抗病毒药的例子是咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑、克林霉素、5-氟脲嘧啶、阿昔洛韦、AZT、泛昔洛韦、利巴韦林、青霉素、四环素和红霉素。
抗偏头痛药的例子是阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲坦(flovatriptan)、那拉曲坦、苯甲酸利扎曲普坦、舒马曲坦、佐米曲坦、麦角胺、二氢麦角胺、波生坦和拉奈匹坦(lanepitant)。
抗癌药的例子是长春新碱、顺铂(cisplastin)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素、依托泊苷、拓朴替康、伊立替康、紫杉醇、多烯紫杉醇(docetaxel)、环磷酰胺、甲氨喋呤、和吉西他滨。
抗HIV药物的例子是沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安泼那韦、那非那韦、洛匹那韦和更昔洛韦。
生物技术衍生药物的例子是胰岛素、降钙素、加压素、醋酸亮丙瑞林、生长抑素、缩宫素、比伐卢定(bivalirudin)、埃替非巴肽(integrilin)、脑促尿钠排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17、肽、齐考诺肽、三苯美仑、白细胞介素、人化抗体和生长激素。
本发明的组合物因此基本由如下物质的结合物组成：与至少一种不可电离二醇衍生物结合，和进一步非必要地与一种或多种其它穿透促进剂和/或亲脂性或亲水性载体和/或粘膜粘着剂和/或另外的非毒性药用生物相容性赋形剂结合的，有效量的选自以上例示药物的药剂或适用于穿粘膜输送的任何其它药物。
该组合物典型地配制为生物粘合剂片剂、生物粘合剂微粒子、微乳液、乳剂、洗剂、泡沫、软膏剂、糊剂、溶液、悬浮液和用于鼻、口腔或经阴道输送的凝胶和配制为用于穿粘膜阴道输送的阴道栓剂，该组合物非必要地引入鼻、口腔或阴道器具。
II. 穿粘膜药物输送
穿粘膜药物输送使得药物直接通过鼻、口腔和阴道粘膜进入体循环的传输，因此避免侵入性静脉或效力较低的口服给药。
通过肠粘膜达到经口服途径的药物给药。这样吸收的药物传输入肠静脉和由肠静脉引流到肝门以由肝初始处理。由于肝是身体解毒系统，大部分药物在达到体循环之前由肝转化或代谢。因此使得药物经受所谓的首过(first pass)效应，其中典型地大部分药物损失或失活。
口服途径，尽管对于患者非常方便，因此不是非常有效并导致药物的极大损失和/或导致由大量药物或由它的代谢物引起的不所需效应。
物质通过静脉内途径，经皮肤，即通过皮肤，或通过阴道、鼻和口腔粘膜屏障的给药避免上述首过效应并使得对体循环的直接药物输送而不初始由肝代谢。
给药的静脉内途径是侵入性的和不方便。通过皮肤的局部经皮肤药物输送现在已经长时间采用但它具有计量、生物利用度、药物由光、湿度或热量的失活、以及通过和经过真皮屏障的转移方面的问题。
本发明是基于如下的现有技术：如果穿粘膜组合物中存在足够数量的不可电离二醇衍生物，采用某些方式配制的药物可促进粘膜屏障的渗透和经过。
通过直接到体循环的阴道、鼻或口腔粘膜的渗透，这样的组合物适用于药物的输送。在这些组合物中基本存在的二醇衍生物增强药物通过粘膜的渗透，否则该药物不能经过粘膜屏障。
另外，采用与适当粘膜粘着剂结合的二醇衍生物增溶的药物化合物使得药物与粘膜表面进行延长的接触，因此进一步增强化合物的输送效率。
通过使用载体，如亲脂性或亲水性载体，和/或通过使用上述粘膜粘着剂，进一步增强二醇衍生物的渗透促进效果。
A. 穿粘膜药物输送重复剂量的毒理学研究
在此描述的组合物和方法安全、有效并适用于使用阿伦膦酸盐作为代表性药物的药用活化剂的重复经阴道给药，如在以下所述的研究中所示。
在健康雌性兔子中进行10天重复剂量的阴道毒性研究。使用三个剂量和两个对照物。免子的每日剂量是包含0.013mg、0.13或0.3mg阿伦膦酸盐的栓剂。这相应于人类中阿伦膦酸盐的0.3、3和30mg/70kg的人类剂量。SUPPOCIRE和SUPPOCIREO加乙氧基二甘醇的剂量用作对照物。以下总结研究发现。
                表1
免子剂量和相应的人类剂量
    免子剂量     相庆的人类剂量
    0.013mg     0.3mg
    0.13mg     3mg
    1.3mg     30mg
NOEL是0.013mg/3kg兔子剂量，它等同于70kg人中的0.3mg剂量。在0.13和1.3mg剂量组中在7-10天中注意到阴道外部部分的轻度红斑。
对于0.13mg剂量组(中等剂量，相当于人类中的3mg)用显微镜观察到阴道中间部分的轻度红斑。
对于1.3mg(高剂量，相当于人类中的30mg)剂量组，在阴道中间部分用显微镜观察到红斑和发炎。
对于任何剂量组在子宫颈或子宫上没有注意到红斑、发炎或腐蚀。
对照物不显示宏观或微观效应。经阴道给药的阿伦膦酸盐在测试的任何剂量不显示全身副作用。
来自毒理学的结果支持阿伦膦酸盐对于人类的一次阴道剂量高达并包括3mg剂量。可以外推数据以指示以前的一次10mg人类剂量也是安全的。在适用于阶段I临床研究的水平下乙氧基二甘醇的阴道计量给药不具有毒理学效应。
停止人类研究的标准包括阴道组织溃疡的存在。由于兔子毒理学测试转变到人类，甚至在最高剂量(等同于30mg人类剂量)的连续10天计量给药之后，以上所述的结果显示此剂量和此给药速率对于人类中的使用是临床上安全的。
B. 阴道穿粘膜药物输送
在兔子模型中研究药剂的阴道穿粘膜输送。由于先前研究了在口服或静脉给药之后的全身生物利用度并确定了其静脉注射和口服水平，选择双膦酸盐化合物阿伦膦酸盐作为代表性药物。毒理学研究显示这些水平如上所述是安全的。当采用基本相同的数量口服给药时，与静脉注射给药相比，阿伦膦酸盐的全身水平一般低1％。
此研究的目的是确定经过阴道粘膜的阿伦膦酸盐输送是否具有使此药物的全身生物利用度相对于口服输送显著改进的潜力以及这样穿粘膜输送的生物利用度是否可比于采用静脉输送达到的生物利用度。
在静脉、阴道、和口服给药(剂量分别地＝0.15、0.14和0.22mg/kg)之后，在麻醉的雌性白新西兰兔子中测定阿伦膦酸盐的血浆药物动力学。对于分析目的，采用痕量[14C]阿伦膦酸盐加入到每个剂量。使用对于24小时收集的阿伦膦酸盐WinNonlin形式血浆浓度计算模型依赖性药物动力学参数。在图1和2中和在表2中说明结果。
                            表2
在静脉、阴道、和口服给药之后新西兰兔中阿伦膦酸盐的药物动力学 参数
参数      静脉      阴道      口服
剂量[mgxkg-1]      0.15      0.14      0.22
cmax[mgxkg-1]      N/A      34.0±14.4      1.8±1.2
Tmax[hr]      N/A      0.5±0.1      4.8±2.0
AUC[ngxhrxmL-1]      652.7      180.0±82.4      18.2±12.1
T1/2[hr]      13.4      19.6±3.4      17.4±5.1
F      100      30.1±13.4      2.0±1.3
使用WinNonlin的模型依赖性分析模块从血浆药物浓度计算药物动力学参数。
表2列出在采用0.15mg/kg的静脉剂量、0.14mg/kg的阴道剂量和和0.22mg/kg的口服途径剂量的静脉、阴道内和口服给药之后在白新西兰兔血浆中观察到的药物动力学参数。表2进一步显示最大血浆浓度(cmax)，以ng/hr/ml-1计的曲线下的面积(AUC)，表观半衰期(t1/2/hr)和生物利用度(F)。
如表2所示，在盐水溶液中阿伦膦酸盐的静脉给药之后，阿伦膦酸盐经过13.4小时的终末半衰期从血管系统快速消失。这与在各种其它种类中的较早观察的一致且涉及此药物对骨头的高亲和力。
当使用由25％(w/w)TRANSCUTOL配制的栓剂进行阴道输送时，阿伦膦酸盐的血浆浓度在约0.5hr快速增加到最大值，如图1中看到的那样。从在血浆浓度时间曲线下的面积(AUC)，对于此新给药途径计算的平均绝对生物利用度是30.1％。在阴道给药之后阿伦膦酸盐的终末半衰期接近20hrs。然而，在统计可靠性内，此数值不显著不同于从静脉数据计算的相应终末半衰期。
作为比较，在口服给药之后兔子中阿伦膦酸盐的平均绝对生物利用度仅为2％。这与狗和猴子的公开数据相一致。
从这些结果，清楚的是阿伦膦酸盐的阴道输送比口服输送显著地更有效。为了使在阴道给药之后阿伦膦酸盐的血浆浓度达到等于在口服给药之后测量的药物浓度，大约7％的口服剂量足够用于阴道给药。作为对患者的基本益处，由于通过阴道输送而吸收进入体循环的阿伦膦酸盐增加20-30％，阴道内输送的双膦酸盐化合物可以每天、两天、每周、每月或甚至每季度给药。阿伦膦酸盐的阴道给药可显著降低双膦酸盐化合物药物类别的特有严重副作用。
图1显示在对雌性白新西兰兔分别进行0.14和0.22mg/kg单一剂量的阴道和口服给药之后，血浆中阿伦膦酸盐的浓度-时间曲线。所有的研究进行两次且给出的数值是平均SEM。
如可以从图1看出的那样，0.22mg/kg重量的口服给药在24小时内不提高血浆中阿伦膦酸盐的浓度(μg/ml)，或这样的增加非常低并仅在最先六小时期间内发生，其导致阿伦膦酸盐的生物利用度仅为约2％，而阴道给药导致血浆中阿伦膦酸盐的快速增加，在给药之后小于一小时内达到它的峰值并在24小时期间内缓慢降低，达到约30％的生物利用度数值。当与在口服给药的阿伦膦酸盐之后观察到的阿伦膦酸盐水平相比，在阴道输送之后存在并可利用约十五倍以上的阿伦膦酸盐。
这些结果是不可预料的和令人惊奇的并确认阴道输送是有效的且与在口服输送期间观察到的不利反应的消除相结合，阴道输送是将双膦酸盐化合物给药的更好方式。
图2是分别采用0.22、0.14和0.15mg/kg剂量的阿伦膦酸盐的口服(2％)、阴道(30％)和静脉内(设定为100％)给药之后观察到的阿伦膦酸盐生物利用度(％)图示说明。如从以上结果看出的那样，阴道输送明显地优于口服输送并消除了伴随口服给药的所有不利效果。由于由粘膜粘着剂、渗透促进剂和药物特异载体组成的独特配制剂，克服了通过胃肠(GI)道粘膜的不良吸收率并将双膦酸盐化合物以治疗有效量通过阴道粘膜直接输送到体循环。
根据本发明，与妇女阴道粘膜和上皮接触的双膦酸盐化合物增加药物的生物利用度。用于药物穿粘膜输送的方法突出地适用于将药物输送进入全身血液循环以用于各种疾病的治疗。
C. 口腔或鼻穿粘膜药物输送
使用实施例11中描述的过程在猪的口腔或鼻上皮研究口腔和鼻穿粘膜药物输送。这些研究的结果见图3和4。
在图3中显示在口腔穿粘膜输送研究中获得的结果。图3说明在体外的[3H]水经过猪口腔粘膜的穿上皮输送。对于此研究，使用连续流动设备以30％(v/v)TRANSCUTOL的存在(●)和不存在(○)测定水通量。表示在每个时间的平均通量(n＝7)。使用单向ANOVA(p≤0.05)统计分析结果。
在大约2hrs的延滞时间之后水经过猪口腔上皮的经上皮通量达到稳态(图3)。这些结果确认在此体外模型中粘膜有效屏障性能的保持。这与文献中公开的较早发现一致。30％(v/v)TRANSCUTOL的加入显著增加标记溶质经过口腔粘膜的通量。与对照物相比在此渗透促进剂存在下测定的平均稳态Kp值增加～25％(Kp＝1.11±0.01×10-3cm/min对0.90±0.01×10-3cm/min)。因而，TRANSCUTOL显现为改变了角质化上皮屏障性能并允许亲水性分子渗透入更深的组织层。从药物输送观察来看，这意味着TRANSCUTOL用作促进药用活性分子经过口腔粘膜的转移的有效渗透促进剂。
在图4中说明对穿粘膜鼻药物输送的测定研究。图4显示体外的[3H]水经过猪鼻粘膜的穿上皮输送。使用连续流动设备以15％(v/v)TRANSCUTOL的存在(●)和不存在(○)测定经过鼻粘膜的水通量。表示在每个时间的平均通量(n＝7)。使用单向ANOVA(p≤0.05)统计分析结果。
相似于对于口腔穿粘膜输送获得的结果，渗透促进剂TRANSCUTOL的存在增强了这样的鼻穿粘膜输送。如图4所示，TRANSCUTOL显著增加经过鼻粘膜的水通量。在3hrs的可比延滞时间之后达到经过此非角质化上皮屏障的标记溶质的稳态通量。然而，与在口腔粘膜中相比，在鼻粘膜中TRANSCUTOL增加的此小的、亲水性的溶质经上皮传输的效力更大。当与对照物PBS相比，在15％(v/v)TRANSGUTOL存在下经过猪鼻粘膜测定的水平均稳态Kp值增加～37％(Kp＝1.83±0.02×10-3cm/min对1.33±0.04×10-3cm/min)。这意味着鼻粘膜此体外模型的屏障性能对由渗透促进剂TRANSCUTOL诱导的变化更敏感。此外，在PBS中对照条件下经过鼻粘膜的增加水通量对使用口腔粘膜获得的相应数据支持如下结论：鼻粘膜的屏障性能表示具有比口腔粘膜更大固有渗透性的上皮屏障。此结论与这些组织的生理学作用一致。
D. 制剂和器具
配制本发明的组合物用于它的特异用途。因此，对于鼻穿粘膜给药，将组合物配制为溶液、悬浮液、乳剂、软膏剂、喷雾剂、糊剂或凝胶。对于口腔穿粘膜输送，将组合物配制为片剂、胶囊、泡沫、糊剂、凝胶、或喷雾剂或微量引入可插入口腔空间的器具，如贴剂、条、可渗透垫或袋等。对于阴道穿粘膜输送，将组合物配制为片剂、糊剂、生物粘合剂片剂、生物粘合剂微粒子、微乳液、乳剂、洗剂、泡沫、糊剂、软膏剂、或凝胶。这些的每一种可以方便地引入阴道内器具，例如，棉塞、阴道环、子宫托、栓剂或阴道海绵。
生物粘合剂片剂基本由羟丙基纤维素和聚丙烯酸组成。一旦将它们放入适当的制剂中，这些片剂释放药物至多五天。
生物粘合剂微粒子构成适用于本发明的仍然另一种药物输送体系。此体系是多相液体或半固体制剂，其不会从阴道、鼻腔或口腔渗出或泄漏，如大多数目前栓剂配制剂发生的那样。生物粘合剂微粒子粘附到鼻腔或口腔的壁或阴道并在几小时期间内释放药物。实际设计许多这些体系用于鼻组织的治疗(如U.S.专利No.4,756,907)，但不用于通过鼻粘膜的穿粘膜输送。
根据本发明的体系可进一步包括微球，该微球包括活性药物和渗透促进剂或吸收促进剂以用于增加药物的穿粘膜输送。微粒子的直径为10-100μm并可以从淀粉、明胶、白蛋白、胶原、或葡聚糖制备。
对于所有这些穿粘膜给药，也可以将药物引入溶液、悬浮液、乳剂、洗剂、泡沫、糊剂、软膏剂、和凝胶，例如通过使用涂敷器可以将它们施加到鼻腔或口腔或阴道。
以乳剂、洗剂、喷雾剂、泡沫、糊剂、软膏剂、片剂和凝胶形式制备药物的方法可以在许多文献中发现。合适体系的例子是包含甘油、神经酰胺、矿物油、凡士林、对羟苯甲酸酯、香料和水的标准洗剂制剂。用于本发明穿粘膜给药的其它合适的无毒药用制剂对药物配方领域技术人员是显而易见的和例子描述于REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES，19版，A.R.Gennaro，ed.，1995。
另外合适赋形剂的选择依赖于特定穿粘膜输送途径的精确本质和其中输送药物的形式。因此，实际配方依赖于是否将活性成分配制成乳剂、洗剂、泡沫、软膏剂、糊剂、溶液、或凝胶，或是否其会引入穿粘膜输送的适当器具，依赖于活性成分的特性。
III.冷冻保护
本发明的不可电离二醇衍生物进一步适用于细胞、组织、器官和胚胎的长期保护。
本发明的衍生物，优选乙氧基二甘醇也作为渗透促进剂用于冷冻保护，该渗透促进剂有效地从细胞置换水或另一种含水组分并使得乙氧基二甘醇用作冷冻保护剂。乙氧基二甘醇可以单独使用或以与其它溶剂如丙二醇结合使用。
实施例1
穿粘膜输送用阴道栓药的制备
此实施例描述了用于穿粘膜输送包含亲水性或亲脂性药剂的穿粘膜组合物的制备。
确定0.001-2000μg/kg的亲水性药物剂量。将放射性标记的同等物(4-7μCi)加入到未标记的化合物中。在每次试验之前24小时配制和制备采用亲脂性载体的阴道栓剂。
用于栓剂的三种基本成分是SUPPOCIREAS2(Gattefosse，Westwood，NJ)(75％wt)、粘膜粘着剂、羟丙基甲基纤维素，具体地METHOCELK，HPMC K15M，购自Dow Chemical，Midland，Ml(10％wt)，和从Gattefosse获得的乙氧基二甘醇(15％wt)。
为制备八个栓剂，称重4.5克SUPPOCIRE，600mg的HPMC，900mg乙氧基二甘醇，和计算剂量的药物，以及它的标记配对物。将SUPPOCIRE在水中悬浮的一次性100mL聚丙烯烧杯中在50℃下熔融。搅拌溶液直到完全熔融。然后加入HPMC和乙氧基二甘醇并混合。最后，将未标记的药物和放射性标记的药物加入以将溶液升温。将温热混合物倾入TYGON管模具(2cm长)。使管子在冰冷玻璃调合板上保持直立。将栓剂保持冷冻直到使用。通过比较包含药物的栓剂重量与没有药物的栓剂确定实际的药剂剂量。
采用相同的方式将亲脂性药物配制成栓剂，区别在于亲脂性载体由亲水性载体取代。
实施例2
含维拉帕米的穿粘膜输送用阴道栓剂的制备
此实施例描述了用于穿粘膜阴道输送的包含维拉帕米的穿粘膜组合物的制备。
维拉帕米(Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)的剂量是0.15-0.6mg/kg体重。将放射标记的维拉帕米(4-7μCi)加入到未标记的化合物中。在每次试验之前24小时配制和制备阴道栓剂。用于栓剂的三种基本成分是SUPPOCIRE AS2(Gattefosse，Westwood，NJ)(75％wt)、粘膜粘着剂、羟丙基甲基纤维素，具体地METHOCELK，HPMC K15M，购自DowChemical，Midland，Ml(10％wt)，和从Gattefosse获得的乙氧基二甘醇(15％wt)。
为制备八个栓剂，称重4.5克SUPPOCIRE，600mg的HPMC，900mg乙氧基二甘醇，和计算剂量的药物，及其标记配对物。将SUPPOCIRE在水中悬浮的一次性100mL聚丙烯烧杯中在50℃下熔融。搅拌溶液直到完全熔融。然后加入HPMC和乙氧基二甘醇并混合。最后，将未标记的药物和放射性标记的药物加入以将溶液升温。将温热混合物快速倾入购自Fisher Scientific，Pittsburgh，PA的TYGON管模具(2cm长度)。将管子在冰冷玻璃调合板上保持直立。将栓剂保持冷冻直到使用。在每次试验之前将栓剂称重以确定实际药物剂量。
实施例3
阴道栓剂的制备
此实施例描述了用于各种药物穿粘膜输送的阴道内栓剂的制备。
阴道栓剂根据实施例1制备用于每种如下药物在指示剂量下的穿粘膜给药：阿斯匹林(975mg)，吡罗昔康(20mg)，吲哚美辛(50mg)，芬那酯(500mg)，舒林酸(200mg)，萘丁美酮(750mg)，detorolac(10mg)，布洛芬(200mg)，保泰松(50mg)，溴芬酸(50mg)，萘普生(550mg)，利多卡因(100mg)，甲哌卡因(0.2mg)，依替卡因(200mg)，布比卡因(100mg)，盐酸2-氯普鲁卡因(100mg)，普鲁卡因(200mg)，盐酸丁卡因(20mg)，地尔硫(60mg)，israpidine(10mg)，尼莫地平(30mg)，非洛地平(450mg)，硝苯吡啶(90mg)，尼卡地平(30mg)，利托君(150mg)，苄普地尔(300mg)，多非利特(1mg)，阿莫兰特(1mg)，司美利特(1mg)，氨巴利特(1mg)，阿米利特(1mg)，替地沙米(100mg)，索他洛尔(240mg)，伊布利特(1mg)，特布他林(5mg)，沙丁胺醇(1mg)，吡罗昔康(20mg)，硫酸奥西那林(20mg)，硝酸甘油(3mg)，硝酸异山梨酯(40mg)，单硝酸异山梨酯(120mg)。采用适当的数量，采用相同的方式配制以上列出的其它药用活化剂。
药物栓剂制备中的所有步骤与实施例1或2的那些相同，区别在于不使用放射标记的化合物，取决于药物性能和特性，乙氧基二甘醇的数量变化为0.01-60wt％和使用指示数量的药物代替维拉帕米。
需要输送的所需剂量的药物剂量数量取决于组合物中活性成分的浓度和用作渗透促进剂的不可电离二醇衍生物数量。本发明组合物阴道穿粘膜给药的治疗剂量范围随患者的大小而变化。
实施例4
用于穿粘膜鼻输送的包含萘普生的溶液的制备
此实施例描述了穿粘膜和含乙氧基二甘醇(15％wt)的鼻组合物的制备。
将120mg萘普生与10mg吐温80结合。然后将该混合物与数量足以将溶液总体积达到50mL的等渗盐水结合。将溶液通过0.2微米Millipore过滤器而灭菌。
实施例5
包含酮咯酸的穿粘膜凝胶组合物的制备
此实施例描述了用于经阴道输送的包含酮咯酸的穿粘膜凝胶组合物的制备。
将250mL等渗盐水加热到80℃并采用搅拌加入1.50克羟丙基甲基纤维素(METHOCEL)和乙氧基二甘醇(15％wt)。使得到的混合物在室温下静置2小时。然后将120mg酮咯酸与10mg吐温80混合在一起。将酮咯酸/吐温混合物和数量足以使总体积达到500mL的等渗盐水加入到凝胶中并充分混合。
实施例6
用于阴道应用的包含布洛芬的穿粘膜组合物的制备
此实施例描述了包含布洛芬的用于穿粘膜输送的穿粘膜阴道凝胶的制备。
将布洛芬(I-4883，Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)(200mg)加入到1mL由如下成分组成的凝胶中：甘油、矿物油、聚卜波菲、波姆934P，氢化棕榈油、甘油酯、氢氧化钠、山梨酸、和净化水。
实施例7
阴道医用卫生棉塞的制备
此实施例描述了引入棉塞的穿粘膜阴道组合物的制备。
在制造棉塞或将预制造的棉塞浸泡在包含药物的溶液、悬浮液、乳液或其它流体制剂中之前，将实施例3中列出的药物以粉末、溶液、悬浮液或乳液的形式加入到棉塞中。
药物的数量使得保证由阴道棉塞给予的剂量至少与实施例3中指示的数量一样高和采用剂量线性方式经阴道输送。
实施例8
用于经阴道输送的含药物阴道棉塞器具的制备
此实施例描述了包含组合物的棉塞的制备方法，该组合物配制为引入该棉塞的栓剂用于紫杉醇的经阴道输送。
将从Samyang Genex，KO获得的紫杉醇与放射标记的3H紫杉醇(4-7μCi)混合。在每次使用之前24小时配制和制备栓剂。
用于紫杉醇制剂的三种基础成分是从Fisher Scientific，Pittsburgh，PA获得的载体PEG 3350(75％/wt)、从Dow Chemical，Midland，MI获得的粘膜粘着剂羟丙基甲基纤维素(如METHOCELK，HPMCK15M)(10％/wt)、和从Gattefosse获得的渗透促进剂乙氧基二甘醇(15％/wt)。
以显示的百分比数量混合这些成分。为制备八个栓剂，将4.5克PEG，600mg的HPMC，900mg乙氧基二甘醇，计算剂量的药物(250mg/栓剂)，和它的标记配对物称重。将PEG 3350在水中悬浮的一次性100mL聚丙烯烧杯中在60℃下熔融。搅拌溶液直到完全熔融。然后加入和混合HPMC。最后，将未标记的药物溶于乙氧基二甘醇和加入到温热悬浮液中。
将温热混合物快速倾入TYGON管模具(2×0.5cm尺寸)，将管子在冰冷玻璃调合板上保持直立。将栓剂保持冷冻直到使用。在每次试验之前和之后将栓剂称重以确定实际药物剂量。
然后以一定的方式将制备的栓剂引入阴道棉塞使得药物从栓剂尖端以持续时间释放方式释放。
在另外的布置方案中，将棉塞浸泡在包括紫杉醇的制剂中，干燥和由纸板插件保护直到使用。
实施例9
包含帕米二磷酸二钠(pamidronate)的颊脂垫的制备
此实施例描述了包含帕米二磷酸二钠的颊脂垫的制备。
购自Sigma，St.Louis，MO的未标记帕米二磷酸二钠剂量是0.2mg/kg体重。通过在与实施例4中所述相似制备的帕米二磷酸二钠溶液中浸泡棉花，羟丙基甲基纤维素或泡沫垫制备帕米二磷酸二钠颊脂垫。
实施例10
阿伦膦酸盐药物代谢动力学研究
此实施例描述了用于阿伦膦酸盐阴道内和经阴道输送的药物代谢动力学研究的过程。
3H-阿伦膦酸盐从DuPont/NEN，Boston，MA获得。在静脉注射之前，将未标记的阿伦膦酸盐(Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)(0.15-0.6mg/kg体重，静脉注射)溶于0.5mL二甲亚砜(Syntex，West Des Moines，IA)。然后就在静脉注射之前将标记的阿伦膦酸盐(4-7μCi)加入到冷化合物中。
重2.8-3.5kg的雌性白新西兰兔从Myrtle Rabbitry(ThompsonStation，TN)获得。将兔子保持在国家卫生研究院批准的设施中病在每次试验之前至少48小时适应于它们的环境。
通过静脉内、口服和经阴道给药模式进行药物代谢动力学研究。在第一系列试验期间，给药的静脉内途径用于测定试验化合物的初始半衰期。在第二系列试验中，在相同的兔子中比较给药的静脉内和经阴道途径。
对于半衰期试验，在18小时整夜的禁食之后，将每只兔子采用氯胺酮(35mg/kg，肌肉注射)，赛拉嗪(5mg/kg，肌肉注射)，和阿托品(0.5mg，肌肉注射)术前用药。将每只兔子插管并采用异氟烷(1-3％)保持麻醉。在整个试验中通过脉搏血氧计监测生命征象。由再循环加热垫保持兔子体温恒定。由末梢耳静脉中22量规特氟隆导管的安置达到静脉访问。由耳朵中的中央动脉中22量规特氟隆导管的安置达到动脉内访问。热灯用于加温耳朵以促进末梢血液流动。
在麻醉兔子之后，将包含标记和未标记药物的混合物在10秒-2分钟时间内通过耳静脉注入。通过动脉输血导管在相对于注射时间的0.1、0.25、0.5、0.75、2、4、6、8、10、12和24小时下抽取血样。将血样(1mL)放入包含EDTA的聚丙烯管中。将血液在2000rpm下离心10分钟并将0.5mL血浆放入闪烁瓶。
将可溶组织增溶剂0.5mL(Packard，Meridian，CT)加入到血浆样品中并使样品涡流30秒。加入10mL的Hionic-Fluor闪烁鸡尾酒(Packard)和将它们放置在闪烁计数器上之前先使样品涡流1分钟。
对于经阴道试验，将阴道栓剂配制和保持在冰上。使用塑料移液管的筒(Baxter，McGaw Park，IL)和结核菌素注射器作为活塞将栓剂引入兔子阴道，以装载栓剂进入阴道7-8cm的深度。在相对于栓剂给药的0.1、0.25、0.5、0.75、2、4、6、8、14、20和25小时下取血样。
使兔子恢复和在阴道给药之前进行7天清除期。
将阿伦膦酸盐如上所述给药和也口服给药。如在上表2中所示，阴道内和经阴道给药的阿伦膦酸盐的血浆水平是在口服给药并持续延长时间之后观察的那些十五倍高。
实施例11
通过鼻或口腔粘膜的穿粘膜药物输送
此实施例描述了用于通过鼻或口腔粘膜的穿粘膜药物输送的测定过程。
猪口腔和鼻粘膜(侧面)在宰杀时获得并在采集3小时之内利用。在两个半份通流粘膜灌注细胞之间安装直径大约为8mm的组织样品，该灌注细胞曝露大约0.20cm2的上皮表面积用于经上皮传输。将腔室安装在保持在37℃下的带水夹套的块上。在装备期间，采用磷酸盐缓冲液(PBS，0.01M，pH7.4)使曝露的上皮表面保持潮湿。由真空除去缓冲溶液后立即施加标记的测试化合物。
通过使用移液管(液体或非粘性制剂)或1cc注射器(粘性制剂)施加100μL采用[3H]-标记水和15-30％(v/v)TRANSCUTOL制备的制剂到上皮表面上引发传输试验。一般情况下，将标记的标记溶质在1μCi每剂量的浓度下制备和保持在上皮供体表面上整个收集时间。
在接收器隔室中，将PBS通过下隔室(即，血隔室)作为收集流体在1.8mL/hr的速率下连续泵送，该流体流速已被确定为足以保持接收器隔室中的水槽状态。将此流体在整个收集期间内收集入闪烁瓶1或2小时并由液体闪烁计数器测定放射性。
在每个取样间隔下从关系：通量＝Q/At计算在各种浓度渗透促进剂存在下标记溶质的经上皮通量，其中Q是在时间t(min)内穿越组织屏障的溶质有限数量；A是以cm2计的曝露上皮表面积。当在至少两个连续时间间隔之间没有发现统计显著的差异时确定稳态通量(J)。渗透性常数(Kp)从关系Kp＝J/C计算，其中C是以dpm/cm3表示的平均浓度梯度。
使用单向变量分析(ANOVA)与Tukey因此测试统计比较在选择的渗透促进剂存在下对于每种溶质获得的稳态通量值，以鉴别显著不同p＜0.05的数值。

Claims (29)

1.一种用于药物穿粘膜输送的方法，包括使阴道、鼻腔或口腔粘膜与组合物接触的步骤，该组合物基本由log p＜2.5的极性药剂和药学上可接受的不可电离二醇衍生物组成，该不可电离二醇衍生物选自二醇酯、二醇醚、二醇酯混合物或其结合物，以约0.01-约60wt％存在。
2.根据权利要求1的方法，其中所述不可电离二醇衍生物选自乙氧基二甘醇、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯单油基醚、聚氧乙烯壬基苯酚、聚氧乙烯辛基苯酚醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯大豆甾醇醚、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯二月桂酸酯、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯二油酸酯、聚氧乙烯甘油基月桂酸酯、聚氧乙烯甘油基油酸酯、油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯三硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯辛酸或癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯油酸酯和聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯。
3.根据权利要求2的方法，其中所述组合物进一步包括粘膜粘着剂，和选自如下的载体：用于亲水性药剂输送的亲脂性载体和用于亲脂性药剂输送的亲水性载体。
4.根据权利要求3的方法，其中药剂选自非类固醇类抗炎药、抗前列腺素、前列腺素抑制剂、COX-2或COX-1抑制剂、钙通道阻滞剂、钾通道阻滞剂、β-肾上腺素能激动药、血管扩张剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药、双膦酸盐化合物、抗精神病药、抗偏头痛药、抗HIV药、抗癌药和化学治疗药物或药理学活性蛋白质或肽，其中给药到粘膜的所述组合物中所述药剂的数量足以将治疗有效剂量的约0.001-约2000mg药剂输送到体循环。
5.根据权利要求4的方法，其中所述非类固醇类抗炎药物选自阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、保泰松、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘丁美酮、酮咯酸、和萘普生；
其中所述钙通道拮抗剂选自地尔硫、israpidine、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、硝苯吡啶、尼卡地平、和苄普地尔；
其中所述钾通道阻滞剂选自多非利特、阿莫兰特、司美利特、氨巴利特、阿米利特、替地沙米、索他洛尔、吡罗昔康和伊布利特；
其中所述β-肾上腺素能激动药选自特布他林、沙丁胺醇、奥西那林、利托君；
其中所述COX-2或COX-1抑制剂选自萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、双氯芬酸、替诺昔康、塞来考昔、美洛昔康和氟舒胺；
其中所述血管舒张剂选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯、和单硝酸异山梨酯；
其中所述双膦酸盐化合物选自阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、帕米二磷酸二钠、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、奥帕膦酸盐、利塞膦酸盐和奈立膦酸盐；
其中所述抗真菌药选自咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、噻康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑和伊曲康唑；
其中所述抗菌剂选自甲硝唑、克林霉素、四环素、红霉素、多西环素、洛美沙星、诺氟沙星、阿拉沙星、环丙沙星、阿奇霉素、头孢甲肟和多西环素；
其中所述选择的杀寄生虫剂是甲硝唑和克霉唑；
其中所述抗病毒剂是阿昔洛韦或AZT；
其中所述抗偏头痛药是阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、苯甲酸利扎曲普坦、舒马曲坦、佐米曲坦、麦角胺、二氢麦角胺、波生坦和拉奈匹坦；
其中所述抗癌剂是长春新碱、顺铂、多柔比星、柔红霉素、依托泊苷、拓朴替康、伊立替康、紫杉醇、多烯紫杉醇、环磷酰胺、甲氨喋呤、和吉西他滨；
其中所述抗HIV药剂是沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安泼那韦、那非那韦、洛匹那韦和更昔洛韦；和
其中所述药理学活性蛋白质或肽是胰岛素、降钙素、加压素、醋酸亮丙瑞林、生长抑素、缩宫素、比伐卢定、抗血栓药(含依替巴肽)、脑促尿钠排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17、肽、齐考诺肽、三苯美仑、白细胞介素、人化抗体和生长激素。
6.根据权利要求5的方法，其中通过阴道粘膜输送所述组合物。
7.根据权利要求5的方法，其中通过鼻粘膜输送所述组合物。
8.根据权利要求5的方法，其中通过口腔粘膜输送所述组合物。
9.根据权利要求5的方法，其中将所述组合物引入阴道环、阴道医用卫生栓、子宫托、片剂、栓剂、阴道海绵、贴剂或条或配制为生物粘合剂片剂、生物粘合剂微粒子、乳剂、洗剂、泡沫、糊剂、软膏剂、溶液、悬浮液或凝胶。
10.根据权利要求5的方法，其中所述二醇衍生物是存在数量为约10-20wt％的乙氧基二甘醇。
11.根据权利要求10的方法，其中所述乙氧基二醇的存在数量是约15wt％。
12.一种用于药剂穿粘膜输送的穿粘膜组合物，所述组合物基本由约0.01-约60％不可电离二醇衍生物和约0.001-约2000mg的log p＞2.5的药剂组成。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述不可电离二醇衍生物存在量为约10-约15wt％。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述不可电离二醇衍生物以约15wt％存在。
15.根据权利要求14的组合物，其中不可电离二醇衍生物选自乙氧基二甘醇、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯单油基醚、聚氧乙烯壬基苯酚、聚氧乙烯辛基苯酚醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯大豆甾醇醚、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯二月桂酸酯、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯二油酸酯、聚氧乙烯甘油基月桂酸酯、聚氧乙烯甘油基油酸酯、油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯三硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯辛酸或癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯油酸酯和聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述不可电离二醇衍生物是乙氧基二甘醇。
17.根据权利要求16的组合物，另外包括亲脂性或亲水性载体。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述亲脂性载体适用于亲水性药剂的配制。
19.根据权利要求18的组合物，其中所述亲脂性载体是8-18个碳链饱和脂肪酸的半合成甘油酯。
20.根据权利要求19的组合物，其中亲脂性载体乙氧基化脂肪甘油酯。
21.根据权利要求17的组合物，其中所述亲水性载体适用于亲脂性药剂的配制。
22.根据权利要求21的组合物，其中亲水性载体是选自如下的约200-约8000分子量的聚乙二醇：聚乙二醇(PEG)8000、PEG 6000、PEG 4000、PEG 3350、PEG 1500、PEG 400、PEG 200或其混合物。
23.根据权利要求16的组合物，另外包括粘膜粘着剂。
24.根据权利要求23的组合物，其中所述粘膜粘着剂是藻酸盐、果胶或纤维素衍生物、聚丙烯酸、玻璃酸酶、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卜波菲或聚羧乙烯。
25.根据权利要求24的组合物，其中所述纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
26.根据权利要求16的组合物，另外包括另外的渗透促进剂或吸收促进剂。
27.根据权利要求26的组合物，其中所述渗透促进剂吸收促进剂是胆汁盐或石油。
28.根据权利要求16的组合物，其中所述药剂是log p＜2.5的极性化合物。
29.根据权利要求28的组合物，其中药剂是选自阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、保泰松、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘丁美酮、酮咯酸、和萘普生的非类固醇类抗炎药；或
选自地尔硫、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、硝苯吡啶、尼卡地平、和苄普地尔的钙通道拮抗剂；其中所述钾通道阻滞剂选自多非利特、阿莫兰特、司美利特、氨巴利特、阿米利特、替地沙米、索他洛尔、吡罗昔康和伊布利特；或
选自特布他林、沙丁胺醇、奥西那林、和利托君的β-肾上腺素能激动药；或
选自萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、双氯芬酸、替诺昔康、塞来考昔、美洛昔康以及氟舒胺塞来考昔、美洛昔康和氟舒胺的COX-2或COX-1抑制剂；或
选自硝酸甘油，硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯的血管舒张剂；或
选自阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、帕米二磷酸二钠、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、奥帕膦酸盐、利塞膦酸盐和奈立膦酸盐的双膦酸盐化合物；或
选自咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、噻康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑和伊曲康唑的抗真菌药；或
选自甲硝唑、克林霉素、四环素、红霉素、多西环素、洛美沙星、诺氟沙星、阿拉沙星、环丙沙星、阿奇霉素、头孢甲肟和多西环素的抗菌剂；或
选自甲硝唑和克霉唑的杀寄生虫剂；或
选自阿昔洛韦或AZT的抗病毒剂；或
选自阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、苯甲酸利扎曲普坦、舒马曲坦、佐米曲坦、麦角胺、二氢麦角胺、波生坦和拉奈匹坦的抗偏头痛药；或
选自长春新碱、顺铂、多柔比星、柔红霉素、依托泊苷、拓朴替康、伊立替康、紫杉醇、多烯紫杉醇、环磷酰胺、甲氨喋呤、和吉西他滨的抗癌剂；或
选自沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安泼那韦、那非那韦、洛匹那韦和更昔洛韦的抗HIV药剂；或
选自胰岛素、降钙素、加压素、醋酸亮丙瑞林、生长抑素、缩宫素、比伐卢定、抗血栓药(含依替巴肽)、脑促尿钠排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17、肽、齐考诺肽、三苯美仑、白细胞介素、人化抗体和生长激素的蛋白质或肽。
CNB038147270A 2002-05-23 2003-05-22 用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物 Expired - Fee Related CN100522245C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38264402P 2002-05-23 2002-05-23
US60/382,644 2002-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1662228A true CN1662228A (zh) 2005-08-31
CN100522245C CN100522245C (zh) 2009-08-05

Family

ID=29584435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038147270A Expired - Fee Related CN100522245C (zh) 2002-05-23 2003-05-22 用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7939098B2 (zh)
EP (1) EP1509209A1 (zh)
JP (1) JP2005531570A (zh)
CN (1) CN100522245C (zh)
AU (1) AU2003233653B2 (zh)
BR (1) BR0311530A (zh)
CA (1) CA2486909A1 (zh)
HK (1) HK1081844A1 (zh)
MX (1) MXPA04011584A (zh)
NO (1) NO20045140L (zh)
WO (1) WO2003099264A1 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101721404A (zh) * 2008-10-10 2010-06-09 北京天川军威医药技术开发有限公司 单硝酸异山梨酯鼻腔给药组合物及其制备方法
CN101756954A (zh) * 2010-01-05 2010-06-30 沈阳药科大学 硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法
CN101856329A (zh) * 2010-06-02 2010-10-13 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂
CN103446042A (zh) * 2012-09-05 2013-12-18 力品药业（厦门）有限公司 一种含紫杉烷类化合物的药物制剂
CN104474534A (zh) * 2014-12-22 2015-04-01 哈德逊（天津）生物技术有限责任公司 白介素-18抗病毒口腔喷剂
CN106333924A (zh) * 2016-07-28 2017-01-18 顾世海 一种含喜树碱类化合物的药物制剂
CN108324688A (zh) * 2018-04-11 2018-07-27 苏州大学 苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂
CN109260152A (zh) * 2018-11-13 2019-01-25 禹州市中医院 一种盐酸洛美沙星滴耳液
CN111111480A (zh) * 2020-01-09 2020-05-08 南京工业大学 一种唑来磷酸改性纳滤膜及其制备方法

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040095232A (ko) * 2002-02-25 2004-11-12 라이프자트로운 에이치에프 흡수촉진제
US6855332B2 (en) * 2002-07-03 2005-02-15 Lyfjathroun Hf. Absorption promoting agent
JP2007505927A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 ドラッグテック コーポレイション 薬物送達システム
US20060140990A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-29 Drugtech Corporation Composition for topical treatment of mixed vaginal infections
US20050118246A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Wong Patrick S. Dosage forms and layered deposition processes for fabricating dosage forms
US20050137262A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Hu Patrick C. Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses
ES2809302T3 (es) 2004-01-22 2021-03-03 Univ Miami Formulaciones de coenzima Q10 para tratar tumores sólidos mediante administración intravenosa
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
TR201802446T4 (tr) * 2004-05-19 2018-03-21 Los Angeles Biomedical Res Inst Harbor Ucla Medical Ct Sodyum deoksikolat içeren enjeksiyonluk bileşim.
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
EP1768647B1 (en) 2004-06-17 2012-08-08 Virun, Inc. Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agent
US20060045865A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
WO2006076692A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
BRPI0608599A2 (pt) * 2005-05-09 2010-01-19 Drugtech Corp composiÇÕes farmacÊuticas de liberaÇço modificada
CA2611592A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Hospira Australia Pty Ltd Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
AU2006294331A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Transfert Plus Societe En Commandite Plant extract and use thereof as a cryoprotective agent
US20070129447A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Sra Jasbir S Method of drug therapy in treatment of cardiac arrhythmias
JP2009522360A (ja) * 2006-01-05 2009-06-11 ドラッグテック コーポレイション 組成物およびその使用方法
TW200824693A (en) * 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
US20080275030A1 (en) 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
JP5877939B2 (ja) * 2007-01-19 2016-03-08 ハナンヤ イーエイチエフ 治療薬を送達するための方法および組成物
EP2136787B1 (en) * 2007-03-22 2019-08-21 Berg LLC Topical formulations having enhanced bioavailability
AU2009233785B2 (en) 2008-04-11 2015-08-20 Berg Llc Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells
WO2010029374A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Critical Pharmaceuticals Limited Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin
EP2364161B1 (en) 2008-11-26 2020-03-11 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing satiogens and methods of use
CN102316872B (zh) * 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5409067B2 (ja) * 2009-03-23 2014-02-05 ユニ・チャーム株式会社 タンポン
KR20180056816A (ko) 2009-05-11 2018-05-29 베르그 엘엘씨 환경대사적 전환인자（조효소 ｑ１０）를 사용한 질환의 치료 방법
US20110002966A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Alex Lovett Vaginal Suppository System and Method
US8882748B2 (en) * 2009-10-08 2014-11-11 Palo Alto Research Center Incorporated Transmucosal drug delivery device and method including chemical permeation enhancers
US9014799B2 (en) * 2009-10-08 2015-04-21 Palo Alto Research Center Incorporated Transmucosal drug delivery device and method including electrically-actuated permeation enhancement
US9017310B2 (en) * 2009-10-08 2015-04-28 Palo Alto Research Center Incorporated Transmucosal drug delivery device and method including microneedles
WO2011075539A2 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity or diabetes with bile acid sequestrants
AU2011224207B2 (en) * 2010-03-12 2015-11-19 Berg Llc Intravenous formulations of Coenzyme Q10 (CoQ10) and methods of use thereof
CN102970990A (zh) 2010-05-03 2013-03-13 帝国制药美国公司 非水性紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用该制剂的方法
EP2995317A1 (en) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
AU2011200392B2 (en) * 2011-01-31 2015-05-28 Palo Alto Research Center Incorporated Transmucosal drug delivery device
EP2675460A4 (en) 2011-02-18 2014-07-09 Kythera Biopharmaceuticals Inc TREATMENT OF FAT TISSUE UNDER CHIN
US20120269867A1 (en) 2011-04-04 2012-10-25 Jimenez Joaquin J Methods of treating central nervous system tumors
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
PE20140628A1 (es) 2011-06-17 2014-05-30 Berg Llc Composiciones farmaceuticas inhalables
EA030839B1 (ru) 2011-10-28 2018-10-31 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
US9999720B2 (en) 2012-09-27 2018-06-19 Palo Alto Research Center Incorporated Drug reconstitution and delivery device and methods
US9005108B2 (en) 2012-09-27 2015-04-14 Palo Alto Research Center Incorporated Multiple reservoir drug delivery device and methods
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US9744341B2 (en) 2013-01-15 2017-08-29 Palo Alto Research Center Incorporated Devices and methods for intraluminal retention and drug delivery
SG11201508272YA (en) 2013-04-08 2015-11-27 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme q10 combination therapies
SG10201907816RA (en) 2013-09-04 2019-09-27 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
US9297083B2 (en) 2013-12-16 2016-03-29 Palo Alto Research Center Incorporated Electrolytic gas generating devices, actuators, and methods
CN103784941A (zh) * 2013-12-26 2014-05-14 深圳市健元医药科技有限公司 一种鼻用凝胶剂组合物及其制备方法
US9801660B2 (en) 2014-07-31 2017-10-31 Palo Alto Research Center Incorporated Implantable fluid delivery devices, systems, and methods
US10278675B2 (en) 2014-07-31 2019-05-07 Palo Alto Research Center Incorporated Implantable estrus detection devices, systems, and methods
KR101492572B1 (ko) 2015-01-14 2015-02-11 주식회사 대웅제약 신규 약학 조성물
WO2019182745A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
GB201808567D0 (en) * 2018-05-24 2018-07-11 Douglas Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems
WO2024054524A1 (en) * 2022-09-06 2024-03-14 Akande Janet Mubo Compositions and methods for treating vaginal atrophy

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60224638A (ja) * 1984-04-23 1985-11-09 Kao Corp 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5482706A (en) * 1992-04-17 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal therapeutic composition
US5346701A (en) * 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US6019988A (en) * 1996-11-18 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage
IT1291362B1 (it) * 1997-05-13 1999-01-07 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche multicomponente bifasiche contenenti sostanze atte a modificare la partizione dei principi attivi
US6416779B1 (en) * 1997-06-11 2002-07-09 Umd, Inc. Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections
US6197327B1 (en) * 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
US5985313A (en) 1997-10-22 1999-11-16 New York Blood Center, Inc. Method for decreasing the frequency of transmission of viral infections using cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate excipients
US6143278A (en) 1998-02-23 2000-11-07 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
US6103266A (en) * 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6241969B1 (en) * 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
US7622117B2 (en) * 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101721404B (zh) * 2008-10-10 2014-08-13 北京人福军威医药技术开发有限公司 单硝酸异山梨酯鼻腔给药组合物及其制备方法
CN101721404A (zh) * 2008-10-10 2010-06-09 北京天川军威医药技术开发有限公司 单硝酸异山梨酯鼻腔给药组合物及其制备方法
CN101756954B (zh) * 2010-01-05 2013-07-31 沈阳药科大学 硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法
CN101756954A (zh) * 2010-01-05 2010-06-30 沈阳药科大学 硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法
CN101856329B (zh) * 2010-06-02 2012-06-06 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂
CN101856329A (zh) * 2010-06-02 2010-10-13 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂
CN103446042A (zh) * 2012-09-05 2013-12-18 力品药业（厦门）有限公司 一种含紫杉烷类化合物的药物制剂
CN103446042B (zh) * 2012-09-05 2015-06-10 力品药业（厦门）有限公司 一种含紫杉烷类化合物的药物制剂
CN104474534A (zh) * 2014-12-22 2015-04-01 哈德逊（天津）生物技术有限责任公司 白介素-18抗病毒口腔喷剂
CN106333924A (zh) * 2016-07-28 2017-01-18 顾世海 一种含喜树碱类化合物的药物制剂
CN108324688A (zh) * 2018-04-11 2018-07-27 苏州大学 苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂
CN109260152A (zh) * 2018-11-13 2019-01-25 禹州市中医院 一种盐酸洛美沙星滴耳液
CN111111480A (zh) * 2020-01-09 2020-05-08 南京工业大学 一种唑来磷酸改性纳滤膜及其制备方法
CN111111480B (zh) * 2020-01-09 2021-09-14 南京工业大学 一种唑来磷酸改性纳滤膜及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2486909A1 (en) 2003-12-04
AU2003233653B2 (en) 2008-08-07
NO20045140L (no) 2005-02-22
WO2003099264A1 (en) 2003-12-04
HK1081844A1 (en) 2006-05-26
JP2005531570A (ja) 2005-10-20
BR0311530A (pt) 2005-05-10
CN100522245C (zh) 2009-08-05
US20030219472A1 (en) 2003-11-27
EP1509209A1 (en) 2005-03-02
MXPA04011584A (es) 2005-03-31
US7939098B2 (en) 2011-05-10
AU2003233653A1 (en) 2003-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1662228A (zh) 用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物和方法
TWI669118B (zh) 雄性激素受體調節劑及其用途
JP5632851B2 (ja) 疾患を処置および／若しくは予防するための装置および方法
CN1277545C (zh) 二膦酸类化合物在制备用于治疗与前列腺癌有关的骨转移瘤的药物中的用途
TWI556838B (zh) 治療關節炎之方法
CN1242991C (zh) 阿朴啡酯类及其治疗用途
CN1535152A (zh) 二膦酸类化合物在治疗疼痛方面的应用
JP6415518B2 (ja) 制御放出粘膜付着システム
JP2015517523A5 (zh)
JP5642892B2 (ja) 多形膠芽腫の治療のためのマシテンタンを含有する組み合わせ剤
CN1543356A (zh) 抗肿瘤剂
CN1681515A (zh) 包含双膦酸类化合物和hmg－coa还原酶抑制剂的组合疗法
US20140155484A1 (en) Method of treating liver disorders
KR20230116837A (ko) 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
KR20040106422A (ko) 간암 및 다른 암 질병 치료용 에포틸론 유도체
JP2008534610A (ja) イクサベピロンの投与方法
CN102309438B (zh) 一种咪达唑仑药物组合物及其用途
CN1720024A (zh) 用于输送药物到覆盖上皮和通过覆盖上皮输送药物的治疗组合物
US20050106122A1 (en) Absorption enhancing agent
KR20230116836A (ko) 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
KR20230116013A (ko) 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
TW201130826A (en) Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof
WO2010087425A1 (ja) 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
TW201922241A (zh) 美羅培南與法硼巴坦的組合之用途
CN1235548A (zh) 降低脂蛋白(a)血浆浓度的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1081844

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1081844

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090805

Termination date: 20130522