CN1678342A - 眼病症治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改变眼中至少一个组织的至少部分的物理和/或化学性质。在具体实施方案中，它涉及任何眼病症的治疗，虽然尤其是在个体具有增厚的布鲁赫膜的实施方案中。活化能量源被用来影响受控制的扩散增强和/或布鲁赫膜的降解，这使得在脉络膜和视网膜之间有改善的扩散转运。给予个体非活性的扩散增强性分子，其变得与膜结合，然后使其精确地暴露于活化能量源，例如光或超声。

Description

眼病症治疗
本发明要求美国临时专利申请序列号为60/393,505的专利申请(2002年7月2日提交)的优先权，将其全文在此引入作为参考。
                      发明领域
本发明一般地涉及眼科学和细胞生物学领域。具体地，它涉及改变眼组织的物理和/或化学性质。更具体地，它描述了检测和/或减少与眼病症例如黄斑变性相关的布鲁赫膜的增厚和/或改变布鲁赫膜的渗透性的方法。甚至更具体地，它考虑给予布鲁赫膜钝化的扩散增强性分子，然后通过能量源来激活扩散增强性分子。
                      发明背景
与年龄相关的黄斑变性(AMD)是渐进性的眼病症，影响1000万美国人之多。AMD是在美国超过60岁的成人之中引起视觉丧失和法定盲的第一位原因。当人口老化，“生育高峰时婴儿(baby-boomer)”长到他们六七十岁时，AMD的实际流行将会盛行。该疾病影响眼睛的黄斑，在那里最敏锐的中央视觉发生。虽然它很少导致完全失明，但是除最外面的周边视觉外，它夺走了个体的一切视觉，只留下视觉中央的模糊影像或黑洞。
黄斑变性被分类为干型(萎缩性)或湿型(新生血管性)。干型比湿型更常见，有大约90％的AMD患者被诊断为干型AMD。湿型疾病通常导致更严重的视觉丧失。
在干型中，在黄斑中有视网膜色素上皮细胞(RPE)的破坏或变薄，因此称作术语“萎缩”。这些RPE细胞对于视网膜的功能是重要的，因为它们代谢地支持覆盖在上面的光感受器。
萎缩性AMD的临床标志是黄斑玻璃疣的累积，微黄色的沉积物恰好深入于视网膜色素上皮细胞(“RPE”)。患有萎缩性AMD的眼睛的组织病理学检查揭示了深入于布鲁赫膜中RPE的脂质和蛋白质物质的沉积。在患有AMD的老化的眼睛中，布鲁赫膜通常比正常的厚大约3倍。这一增厚被认为由脂质以及改性的和交联的蛋白质组成，它们阻碍营养物质穿过布鲁赫膜从脉络膜血管层向外部视网膜的传输。这一包含脂质和交联蛋白的增厚的屏障阻碍营养物质穿过布鲁赫膜从脉络膜血管层向外部视网膜的传输。目前，除了应用多种维生素和微量营养物之外没有经证明有效的用于干型AMD的治疗。
当新血管形成且穿过布鲁赫膜生长并进入RPE下和视网膜下(subretinal)间隙时，湿型AMD发生。这一新生血管性组织是非常脆弱和高渗透性的。它的出血频繁导致对覆盖在上面的视网膜的伤害。当血液组织化时，功能性黄斑组织被疤痕组织取代。为了预防视觉丧失，理想的是在新血管形成发展之前进行治疗干预。
虽然AMD的精确病因学是未知的，但是若干危险因素似乎是重要的。例如ARMD可以由光对视网膜的长期照射引起。饮食中某些营养素的存在或缺乏，例如抗氧化剂维生素E和C，也会引起一个人对于ARMD的易感性。其它状况，例如高血压和吸烟也被认为是这一疾病发展的重要危险因素。
AMD是对患者和医生的挑战性疾病，因为除了抗氧化剂外，只有非常少的治疗选择，且没有经证实的预防疗法。虽然一些人仅经历了黄斑变性的较小的不便，但是许多其他患有更严重形式的黄斑变性的人丧失了能力。目前的包括激光光凝术、光动力学疗法和抗血管生成疗法的疗法已经具有混合的结果，并且在某些实例中，已经引起了有害的副作用。因此存在对于减少或限制黄斑变性的影响的疗法的需求。
激光光凝术在临床试验中是有效的，但是只有少数患有AMD的患者是治疗的良好候选者。此外，甚至在成功地用激光疗法切除了脉络膜新生血管后，再生的新生血管组织会频繁地生长。Visudyne(Novartis Ophthalmics；Duluth，GA)—一种光动力学疗法或PDT，利用光活化药物来潜在地停止或减缓异常细胞生长。该疗法治疗特征是脉络膜新生血管形成的疾病晚期。简言之，光敏剂被静脉内给予并粘附在脂蛋白受体上，尤其是在正在快速增殖的细胞中发现。在施用后不久，用在特定波长预先计算好剂量的光激活该化合物，导致正常氧转化成自由基单态氧，其反过来引起新生血管性组织的关闭。在特定的实施方案中该疗法治疗血管增殖。然而，由于利用光动力学疗法的对脉络膜新生血管形成的治疗没有针对黄斑变性的根本原因，在治疗后几个月内通常会再发生新生血管形成。
美国专利5,756,541涉及了改善视敏度的方法，包括以足以局部化于靶眼组织的量给予光活化化合物，并用来自激光的光线照射靶组织，其中辐射的波长被光活化化合物吸收并且进行一段时间且足以改善视敏度的强度的辐射。在具体实施方案中，光活化化合物是绿卟啉。美国专利5,910,510涉及具有特定辐射时间安排的相同方法。
美国专利5,798,349涉及治疗以不合需要的新血管系统为特征的眼病症例如AMD的方法，通过以足以局部化于新血管系统的量和时间给予绿卟啉的脂质体制剂，随后用激光辐射新血管系统，其中通过绿卟啉吸收的光线封闭新血管系统。在相关的美国专利6,225,303中，辐射度是在约300mW/cm2至约900mW/cm2。
美国专利6,128,525涉及控制光动力学疗法剂量测定的方法和装置。
美国专利5,935,942涉及在哺乳动物眼中闭合脉管系统的方法，包括静脉内共同施予用热敏性脂质体包封的荧光染料和通过辐射激活的组织反应剂。在眼睛中加热脂质体以释放它们的内容物，其中组织反应剂仍是非活性的，然后在脉管系统内监测荧光染料流动。在具有低于正常的血流的脉管系统中激活组织反应剂，这样活化的药剂化学地闭合脉管系统。相关的美国专利6,140,314方法进一步包括共同施用能有效地损害血管生长或再生的组织特异性因子。相关的美国专利6,248,727涉及相关的诊断试剂和试剂盒。
因此，虽然存在用于眼睛病症的另外的方法，但是本发明提出了在本领域中对于在例如眼组织的新血管形成那个点之前治疗病症的需求，尤其是对于逆转与眼病症相关的组织例如布鲁赫膜的病理学的需求。
                      发明概述
本发明涉及改变眼组织的物理和/或化学性质的方法及组合物。在具体实施方案中，它涉及通过或穿过组织的扩散的增强、细胞的靶向破坏，和/或在个体中至少一个眼组织的至少部分的靶向改变。在特定的实施方案中，这可以利用影响受控制的扩散增强和/或其它受控制的改变的方法例如光或超声来完成。本发明的一些方面涉及在早期阶段治疗眼病症，且本领域技术人员将认识到用于这种目的的本发明的有用性。
在具体的，也仅是代表性的本发明的实施方案中，布鲁赫膜是靶向的组织。随着老化并且特别是在黄斑变性中，布鲁赫膜发展了脂质和交联蛋白质屏障。在患有黄斑变性的患者中穿过布鲁赫膜的受损的扩散促进了营养丧失的视网膜释放血管生成因子。这又引起穿过布鲁赫膜的新生血管性组织的生长，随后是流血、浆液漏出和严重的视力丧失。本发明的一些方面允许在脉络膜新生血管形成发展之前或脉络膜新生血管形成发展后不久治疗/施用。
为了改善穿过布鲁赫膜的扩散和预防视力丧失的发展，理想的是改变与视力丧失有关的组织的物理化学性质，例如减少随老化在布鲁赫膜中或在患有AMD的患者中累积的脂质和交联蛋白屏障。本发明涉及能完成这一点的方法和组合物，利用光或超声以影响布鲁赫膜的受控制的扩散的增强和/或部分降解，这样使得能够改善在脉络膜和视网膜之间的扩散转运。能量(有代表性的形式是光或超声)被用来完成组织改变性物质(其也可以被称作脂质和/或蛋白降解物质)的选择性激活，因为这一应用靶向于改变布鲁赫膜，而最低限度地影响临近的组织。如果全身性地给予活性组织改变性分子，它们对于布鲁赫膜将不是选择性的，但是将潜在地损害其它组织。为了特定地靶向预期的组织(例如布鲁赫膜)，以非活性的形式给予组织改变性分子，例如通过全身注射或吞下或局部(眼内，眼周)注射。在具体实施方案中，该分子是亲脂性的。在它被逐步清除前，它以非活性的形式与多个组织结合。它仅通过能量来源(例如光、超声或两者)活化，其被精确地应用于眼睛以获得在布鲁赫膜中组织改变性物质的优先活化。一旦被活化，组织改变性物质就改变布鲁赫膜中的脂质和/或交联蛋白，例如改善跨膜扩散。在具体的实施方案中，为获得在活化定位中的精确性，光化学活化步骤包括双光子光化学。
在本发明的目的中，有治疗眼病症的方法，包括在所述眼睛中增进跨布鲁赫膜扩散的步骤。在具体的实施方案中，增加的扩散是减少所述膜的厚度、改变所述膜的组成或两者的结果。
在本发明的另一目的中，有在个体的至少一只眼睛中增加跨布鲁赫膜扩散的方法，包括以足以形成布鲁赫膜/非活性的降解分子复合物的量给予布鲁赫膜非活性形式的降解分子的步骤；和使所述复合物接触活化源的步骤，其中所述活化源将所述非活性的降解分子活化成所述降解分子的活性形式，所述活化导致跨所述膜的扩散的增加。在具体的实施方案中，扩散的增加是减少所述膜的厚度或改变所述膜的组成的结果。在另一具体实施方案中，扩散的增加是膜中脂质、交联蛋白或两者的改变的结果。在另一具体实施方案中，个体患有眼病症，例如AMD、青少年黄斑变性、Sorby′s fundus营养不良或与黄斑变性无关的与年龄相关的视觉功能降低。在具体实施方案中，非活性降解分子直接与膜结合。
在本发明的另一具体实施方案中，非活性的降解分子是蛋白质、去污剂、表面活性剂(用于笼状环糊精)。在另一具体实施方案中，蛋白质是酶。在另一具体实施方案中，非活性的酶进一步被定义为通过在所述酶的氨基酸侧链上整合至少一种光可移去的保护基团而被束缚。在具体实施方案中，保护基团是邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基(coumarinyl)、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、均二苯乙烯基或它们的组合。在另一具体实施方案中，保护基团是邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、均二苯乙烯基或它们的衍生物。在具体实施方案中，氨基酸是半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或它们的组合。在具体实施方案中，去污剂进一步被定义为被包含至少一种邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基或均二苯乙烯基基团的化合物束缚的。在另一具体实施方案中，蛋白质被进一步定义为在超声造影剂中被束缚的。在具体实施方案中，超声造影剂是微泡或脂质体。在另一具体实施方案中，蛋白质进一步包含蛋白结合区域。在另一具体实施方案中，蛋白结合区域是异二聚体区域。在另一具体实施方案中，蛋白结合区域是亮氨酸拉链区域、壳多糖结合区域或Src同源2(SH2)区域。
在本发明的另一具体实施方案中，非活性的降解分子在药理上可接受的组合物中施用于个体。在另一具体实施方案中，非活性的降解分子在药理上可接受的组合物中被全身性地给予个体。在另一具体实施方案中，非活性的降解分子在药理上可接受的组合物中口服、通过注射(例如眼周或眼内)、直肠地、阴道地或局部地给予个体。在具体实施方案中，酶是基质金属蛋白酶、胆固醇酯酶、脂肪酶、组织蛋白酶、蛋白酶或它们的组合。在具体实施方案中，蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。在具体实施方案中，活化源是能量。在进一步的具体实施方案中，能量是光或超声。在另一具体实施方案中，暴露步骤进一步被定义为将所述复合物暴露于来自聚焦的激光源的光能。在另一具体实施方案中，降解分子是荧光标记的。
在本发明的另一实施方案中，有在个体的至少一只眼睛中治疗与年龄相关的黄斑变性的方法，所述黄斑变性的特征是增厚的布鲁赫膜，包括以足以使所述分子与膜结合以形成布鲁赫膜/非活性的降解分子复合物的量给予所述个体非活性的降解分子；并且将该膜暴露于活化源，其中在所述暴露步骤后，跨所述眼睛的膜的扩散改善。在具体实施方案中，该方法进一步包括为了观察膜以足以与布鲁赫膜结合的量给予个体荧光分子。在具体实施方案中，发射的荧光的量与所述布鲁赫膜中脂质的量或改变的蛋白质的量成比例。在另一具体实施方案中，由布鲁赫膜中脂质或改变的蛋白质的量以可探测的方式改变需要用来激发染料的光的波长、由染料发射的光的波长或染料的寿命。在另一具体实施方案中，非活性的降解分子在药理上可接受的组合物中被给予。
在本发明的另一实施方案中，有装载在合适的容器中的试剂盒，包含非活性的布鲁赫膜降解分子。在具体实施方案中，该试剂盒进一步包含用于活化所述非活性的布鲁赫膜降解分子的活化源。在另一具体实施方案中，该试剂盒进一步包含荧光分子。
在本发明的某些实施方案中，靶向的眼组织在非活性的组织改变性分子活化之前和/或期间是可视的。例如布鲁赫膜可以是可视的，通过传递靶向布鲁赫膜的荧光分子；通过监测来自布鲁赫膜自身的特征性成分的自身荧光信号，这使其与临近和周边组织区分(通过本领域公知的方法)；和/或通过应用OCT多普勒(Dopples)来鉴定膜的具体的机械性能(也通过本领域公知的方法)。
在本发明的另一实施方案中，有在个体的至少一只眼睛中诊断眼病症的方法，包括在眼中以足以使荧光分子与布鲁赫膜结合的量给予个体荧光分子；使布鲁赫膜暴露于辐射以观察荧光，其中荧光的量是眼病症严重性的指示。在一个具体实施方案中，眼病症是黄斑变性。在另一具体实施方案中，辐射是双光子辐射。
在本发明的另一实施方案中，有在个体的至少一只眼睛中诊断眼病症的方法，基于来自靶向组织例如布鲁赫膜的内在光散射。具有可见光或红外光的光相干性X射线断层术(OCT)技术被用于检测眼中布鲁赫膜的物理或化学性质的改变。OCT不仅可以被用来看眼中的结构，这已经被用于人眼的一些先前的工作，也可以被用于通过多普勒OCT研究结构的灵活性和通过结合OCT与外源性的染料来研究化学性质。在这一实施方案中，OCT和/或它的变体被用于测定具有改变的性质的布鲁赫膜的性质以允许有指导性的治疗。治疗可以是在布鲁赫膜中或布鲁赫膜附近的内在或外在物质的光释放或光活化或光切除。
在本发明的另一实施方案中，有治疗个体眼病症的方法，包括以足以使眼中的布鲁赫膜可视的量给予个体显形分子；以足以形成布鲁赫膜/非活性光活化降解分子复合物的量给予个体非活性形式的光活化降解分子；和将所述复合物暴露于活化源，其中所述活化源将所述非活性的光活化降解分子活化成为所述光活化扩散增强性分子的活性形式，所述活化导致跨布鲁赫膜的扩散的增加，跨布鲁赫膜的组成的改变或两者。在具体实施方案中，显形分子是荧光分子。在另一具体实施方案中，荧光分子被结合入光活化分子的非活性形式。在另一实施方案中，该膜通过它的特征自荧光性质或通过OCT多普勒方法是可视的。在另一具体实施方案中，非活性的光活化分子与布鲁赫膜中的脂质结合。
在本发明的一个实施方案中，有改变个体眼组织的方法，包括以足以使分子靶向组织的量给予眼组织非活性形式的组织改变性分子；和使分子暴露于活化源，其中活化源将非活性的组织改变性分子活化成活性形式的组织改变性分子，该活化导致至少部分眼组织的改变。在具体实施方案中，该方法提供对于所述个体眼病症的疗法。在另一具体实施方案中，眼病症是与年龄相关的黄斑变性、青少年黄斑变性、Sorby′s fundus营养不良、与黄斑变性无关的视觉功能年龄相关性降低，或青光眼。在具体实施方案中，非活性的组织改变性分子在药理上可接受的组合物中施用于个体。在另一具体实施方案中，非活性的组织改变性分子在药理上可接受的组合物中被全身性地给予个体。在另一具体实施方案中，非活性的降解分子在药理上可接受的组合物中通过口服、注射、直肠地、阴道地或局部地给予个体。如果施用是通过注射，注射可以是眼内或眼周，尽管其它途径是可接受的。
在具体实施方案中，光相干性X射线断层术(OCT)被用于在靶向的组织或细胞中检测，例如检测组成的改变(例如用特定药剂散射或标记)或组织的结构，其中一个例子是布鲁赫膜。多普勒OCT提供为了用释放剂激活它们的有益的信息，例如关于靶向组织中的散射体的运动性和/或关于固定区域的靶向(例如化学改变的区域等)。
                      附图简述
图1是在本发明有代表性的实施方案中，布鲁赫膜脂质的靶向的光诱导的组织改变。其显示在全身性施用之后，被束缚的扩散增强性分子从脉络膜血管层扩散入布鲁赫膜。双光子辐射精确地脱保护功能基团，并且在布鲁赫膜内扩散增强性分子被特异性地活化。
                例证性实施方案的说明
对于本领域技术人员非常显而易见的是在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文描述的本发明做出各种替换和改变。
I.定义
在本文说明书中采用时，“a”或者“an”可以指一个或多个。在本文权利要求中采用时，当与词语“包含”连接使用时，词语“a”或者“an”可以指一个或多于一个。本文采用的“另一个”可以指至少是第二个或更多。
本文采用的术语“与年龄有关的黄斑变性(AMD)”指在年龄超过大约50岁的个体上的黄斑变性。在一个具体实施方案中，它与导致下降的中央视觉和晚期的病例导致法定盲的视网膜中黄斑区的光感受器的破坏和丧失有关。在具体实施方案中，其它变性也包括在该术语范围内，例如Sorsby′s fundus营养不良。
本文采用的术语“布鲁赫膜”指从RPE分开脉络膜血管层的五层结构。
本文采用的术语“被束缚的”指组织改变性分子的功能基团被另一分子/部分保护。在具体实施方案中，该术语指维持组织改变性分子的非活性形式，而没有活化源。
本文采用的术语“玻璃疣”指深入于布鲁赫膜内部的RPE中的微黄色沉积物。
本文采用的术语“眼病症”指与个体的至少一只眼睛相关的具有低于正常健康的病症。在优选的实施方案中，眼病症包括增厚的布鲁赫膜。在具体实施方案中，布鲁赫膜厚到大约是其正常厚度的两倍。在另一具体实施方案中，该膜厚到大约是其正常厚度的三倍至十倍。其中布鲁赫膜异常增厚的具体眼病症至少包括与年龄相关的黄斑变性、青少年黄斑变性、Sorsby′s fundus营养不良或具有对黑暗的减少的适应能力的正常老化。其它眼病症可能不是以增厚的布鲁赫膜为特征，但是可能通过眼组织的改变而受益，例如改变小梁网以增加青光眼的流出容易性。利用双光子辐射的靶向组织改变也可以被用于治疗糖尿病性眼疾病中的微血管异常情况，包括糖尿病性黄斑水肿和新血管生成。在全身性或局部施用后非活性药物的选择性的双光子辐射和释放可以被用于使药物效应靶向眼中的特定组织。选择性释放的这一形式可以被用于眼外组织中以获得选择性效应。
本文采用的术语“黄斑”指视网膜的中央区域，包括视网膜中央区域的感光细胞。
本文采用的术语“黄斑变性”指视网膜中央部分—黄斑的衰退。
本文采用的术语“视网膜”指在眼后部的神经学组织，包括杆细胞和锥细胞，它们接受光线并将其转化成电信号用于经由视神经传到脑。
本文采用的术语“组织改变剂”指改变组织的物理、化学或两者性质的至少一种分子。在具体实施方案中，该术语指至少部分地改变组织从而改善穿过或跨过的扩散的药剂。在其它具体实施方案中，该术语指能够至少(至少部分是不合需要的)部分地降解组织的成分的药剂。在另外的具体实施方案中，该术语指能够减少组织例如布鲁赫膜中脂质和/或交联蛋白的药剂。在具体实施方案中，该术语涉及降解其成分中的一种或多种。在其它具体实施方案中，组织改变性分子是去污剂，其能够从组织例如布鲁赫膜内提取脂质和非脂质沉积物。
本文采用的术语“超声造影剂”指携带外源性造影剂的显微结构。这些显微结构可以通过聚焦应用超声辐射被断裂。例子包括微泡(悬浮液中的很小的气泡，其可强有力地散射超声)或脂质体。
II.本发明
本发明涉及眼病症的治疗，尤其是通过影响改变与病症相关的眼组织。只要是改变组织，这一改变可以是任何种类的，但是在特定实施方案中，其指利用本文描述的方法和组合物促进组织的扩散。在具体实施方案中，该方法和组合物影响布鲁赫膜以改善眼病症。
眼病症可以是任何类型，但是在具体实施方案中，眼病症是AMD或其它黄斑变性，例如Sorsby′s fundus营养不良或任何导致布鲁赫膜增厚的病症。在另一具体实施方案中，治疗甚至不存在黄斑变性的年龄相关性增厚。在中年以后的人中的增厚是年龄相关性视觉改变的原因，例如在暗适应中的困难。因此，本发明的方法和组合物涉及改变眼组织的物理和/或化学结构，并且在具体实施方案中组织是布鲁赫膜，以改善患有或未患AMD(和非年老的患者，例如患有青少年黄斑变性)的年老患者的视觉功能。在具体实施方案中，本发明涉及局部施用至少一种组织改变剂来治疗青光眼。这种治疗对于青光眼是有用的，例如用于减轻在青光眼发病机理中的阻塞的小梁网的特定实施方案。
在另一具体实施方案中，本发明涉及治疗干型或湿型的黄斑变性。技术人员认识到可以用本发明的方法治疗湿型AMD，假定在通过目前已知的方法治疗湿型黄斑变性后，该症状通常复发(复发的脉络膜新生血管形成)。在另一具体实施方案中，本文描述的治疗预防这种复发并且可以限制存在的脉络膜新生血管形成的程度(生长)，因此维持较好的视力。在本发明的具体实施方案中，通过增加对视网膜的营养输送，该治疗引起存在的脉络膜新生血管形成的消退。
因此本发明的目标在于通过集中于与多种眼病症相关的增厚的布鲁赫膜治疗眼病症，例如黄斑变性。这一增厚是脂质和交联蛋白质异常沉积的结果并且早于穿过布鲁赫膜的新血管形成，接下来是随后的流血、浆液漏出和严重的视觉丧失。如本文所描述，实现了跨布鲁赫膜的扩散的改善，因此减少在患有眼病症的个体内累积的脂质和交联蛋白屏障，以防止视觉丧失的发展。在具体实施方案中，改变膜的化学组成。例如，去污剂洗掉了膜中的脂质。酶降解膜内的蛋白质。在具体实施方案中，本发明的方法导致跨布鲁赫膜的导水率的增加和/或大分子的增加和/或布鲁赫膜的氧渗透性的增加。
通常，例如全身性地或局部地给予有老化的布鲁赫膜病征或症状的个体非活性组织改变性分子。在一些实施方案中，该非活性分子在活化前是可视的，例如通过被荧光化。在足以用于足够的分布非活性分子的时间后，分子在包括布鲁赫膜在内的多组织内累积。一旦在布鲁赫膜达到了足够的量，该分子的可视性就被用于用能量源例如光或超声精确地靶向布鲁赫膜，该能量源选择性地活化组织改变性分子。
在具体实施方案中，本发明可用于布鲁赫膜的显像，例如用于诊断技术。即非活性的荧光化合物被给予与布鲁赫膜有关的个体，例如通过与布鲁赫膜中的脂质结合。能量，例如以光或更具体的双光子辐射的形式，集中在非活性光活化化合物/布鲁赫膜复合物上，然后非活性光活化化合物被活化。从光活化化合物发射的能，例如光，使得布鲁赫膜可视。在具体实施方案中，发射的光的量与布鲁赫膜中脂质的量成比例。如果荧光分子被整合入被束缚的组织改变剂，在布鲁赫膜可视后通过活化降解物质可以影响布鲁赫膜的受控制的部分降解后布鲁赫膜。在选择性地实施方案中，可视化通过布鲁赫膜的组分的自身荧光活性发生和/或通过OCT多普勒方法发生。
III.组织改变性分子
在用于眼睛治疗的具体实施方案中本发明利用组织改变性分子向眼组织传递。该组织改变性分子可以是增强扩散的、降解的或两者，并且其优选地改变组织的物理、化学或两种性质。扩散增强性分子用于增加跨布鲁赫膜的扩散，这通过a)减少膜自身的厚度；和/或b)减少布鲁赫膜内沉积物的量，和/或通过改变布鲁赫膜的化学性质而实现。其优选地在给予个体时是非活性的且一旦暴露于能量源时则是活性的。在具体实施方案中，组织改变性分子是被束缚的。在其它具体实施方案中，组织改变性分子是降解酶，例如胆固醇酯酶、脂肪酶、基质金属蛋白酶或尤其是例如能够增加跨布鲁赫膜扩散的，优选通过降解一种或多种其组分而增加跨布鲁赫膜扩散的任何酶或蛋白质。在其它具体实施方案中，组织改变性分子是去污剂，它能够从布鲁赫膜内提取脂质和非脂质沉积物，其将增加跨布鲁赫膜扩散。
一些组织改变性分子包含至少一种氨基酸残基和通过束缚呈非活性形式，其中至少一个氨基酸侧链，例如来自半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或它们的组合，包含光可除去保护基团，例如至少一种香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、和/或均二苯乙烯基基团。在另一实施方案中，组织改变性分子是通过束缚在超声造影剂中非活化的，例如微泡或脂质体。有其它不含本领域已知的氨基酸残基的组织改变性分子，例如表面活性剂。
制造组织改变性分子以便在预期的组织中提供有效的浓度。尽管在一些实施方案中组织改变性分子在未受影响的组织中累积，但是这对于个体不是问题，因为活化能量源对于布鲁赫膜的精确靶向致使在膜内选择性地活化。被束缚的组织改变性分子累积的其它区域不用活化能量处理；因此，被束缚的组织改变性分子保持非活性并且经由肾和/或肝被除去。在具体实施方案中，被束缚的分子是以任何方式都无害或无毒的，并且尽管如此可以从机体排泄，优选小于在施用后约48小时，并且更优选在施用后约24小时。
在一些实施方案中，组织改变性分子与特定的结合配体偶联，该配体可以与布鲁赫膜内的特定靶向分子结合。靶向分子对于布鲁赫膜可以是内源性的，或可以通过应用双光子辐射交联靶向分子选择性地传递给布鲁赫膜。在这些实施方案中，组织改变性分子将以较高的浓度传递给靶组织。在具体实施方案中，各种蛋白结合域例如亮氨酸拉链域是与组织改变性分子结合的。
IV.制剂
制造组织改变性分子以便在预期的组织中提供有效的浓度。尽管在一些实施方案中组织改变性分子在未受影响的组织中累积，但是这对于个体不是问题，因为活化能量源对于布鲁赫膜的精确靶向致使在该组织内选择性地活化。被束缚的组织改变性分子累积的其它区域不用活化能量治疗；因此，被束缚的组织改变性分子保持非活性并且经由肾和/或肝除去。在一些实施方案中，组织改变性分子与可以与靶布鲁赫膜的特定表面组分结合的特定结合配体偶联，或，如果需要，通过与向靶组织输送较高浓度的载体一起制备。在具体实施方案中，各种蛋白结合域例如亮氨酸拉链区域与组织改变性分子结合。
制剂的性质将部分地取决于给药的形式和选择的降解分子的性质。可以采用适合于特定组织改变性化合物的任何可药用赋形剂或它们的组合。因此，该化合物可以作为含水组合物、作为局部组合物、作为经膜或经皮组合物、以口服制剂或静脉内制剂、以局部注射(例如眼周或眼内)或其组合的形式施用。该制剂也可以包括脂质体。
V.施用和剂量
组织改变性分子化合物可以以任何广泛的方式施用，例如口服、肠胃外或直肠或该化合物可以直接放置在眼睛中，例如局部地或通过眼周注射。肠胃外给药，例如静脉内、肌内或皮下是有用的。静脉内、眼周和眼内注射是输送本发明或其组分的特定实施方案。
组织改变性分子的剂量可以广泛地取决于如下而变化：给药方式；其中携带该分子的药剂，例如以脂质体形式；或其是否与靶特异性配体偶联，例如抗体或免疫活性片段。如通常所认识的，在组织改变性分子类型、制剂、给药方式和剂量水平之间有联系。调整这些参数以适合特定的组合是可能和常规的。
VI.能量源
能量源包括致使组织改变性分子活化的任何刺激物。其优选地导致非活性组织改变性分子的活化。虽然能量源在本领域中是公知的，但是能量源的示例性的例子包括光或超声。在具体实施方案中，使用双光子光化学。在具体实施方案中，使用单色光。
在本发明中用于有效的、选择性的光活化组织改变性分子的各种参数是相关的。因此，剂量也应该就其他参数被调整，例如能流、辐照度、治疗持续时间和施用剂型和治疗辐射之间的时间间隔。应该调整所有这些参数以产生增强的视觉功能而无对眼组织的显著的损害，本领域技术人员能很好的理解到如何去做。
与双光子吸收相关的组合物和方法在本领域中是公知的，尽管在美国专利6,267,913、美国专利6,472,541和WO 00/31588中描述了示例性的方法，它们都以全文引入作为参考。
VII.生成具有带有光可除去保护基团的侧链的蛋白质
蛋白质可以应用多种策略来束缚。束缚可以通过用束缚基团的反应性前体来处理天然的、未束缚的分子来完成。例如氨基酸半胱氨酸的侧链可以用光可除去的邻硝基苄基基团来束缚，这通过用邻硝基苄基溴化物来处理包含半胱氨酸的蛋白质而实现。束缚蛋白质的选择性策略包括蛋白质的化学合成，其利用从合适的被束缚的氨基酸起始的固相肽合成，通过利用基于无义抑制的方法直接翻译整合入蛋白质，或通过用被束缚的氨基酸补充细菌营养缺陷的菌株而实现。
在具体实施方案中，在定位于布鲁赫膜之前组织改变性分子被束缚以使其失活，并在暴露于能量源时活化。在具体实施方案中，组织改变性分子是具有氨基酸侧链的蛋白质。它们可用保护基团来修饰，例如光可除去的保护基团，包括半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。光可除去的保护基团的例子包括邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、均二苯乙烯基基团和/或它们的衍生物。这些保护基团被加入如本文别处描述的侧链。
VIII.黄斑变性
光线通过眼睛的透明的前表面(角膜)进入，穿过瞳孔的口，通过晶状体，最终被眼睛后部的视网膜感知。视网膜是位于眼球内侧的多层结构。它由专门的细胞构成，其将光线转化成电脉冲，该电脉冲传到大脑中并产生视觉。
在视网膜中央，有一个很小、极专门化的区域叫做黄斑。它的直径大约是1/8英寸，大约是字母“O”的大小。该黄斑具有最密集填充的光感受器，它们是收集光的细胞。它们由杆细胞和锥细胞构成，它们也感知颜色。黄斑被提供有滋养细胞的富含氧的血液。
如果黄斑是完整的，个体能看到直接在其面前的任何东西的细微的细节。黄斑变性包括这一很小结构的衰退或破坏。中央视觉变得模糊或消失，且直线看起来有波浪或断裂。影像的边缘可见，但是影像的中间不可见。其时，因为锥细胞被损坏，颜色的感觉被减弱。然而，患者不经历完全失明，并且几乎总是有周边视觉环。
IX.玻璃疣
萎缩性AMD的主要特征是黄斑玻璃疣的累积，即布鲁赫膜的局部化增厚。布鲁赫膜的扩散增厚(基底的线性沉积物)是脉络膜新生血管形成的最好的组织病理学预报因子。玻璃疣主要由泡状的物质(脂质)和交联蛋白质组成。
玻璃疣的存在是黄斑变性的常见特征。在具体实施方案中，用本文描述的方法治疗至少一只眼睛有玻璃疣或增厚的布鲁赫膜的个体。
                       实施例
通过举例的方式提供下述实施例，并不是为了以任何方式限制本
发明的范围。
                       实施例1
                被束缚的组织改变性分子
利用光可除去的保护基团通过在蛋白质内掩蔽各种氨基酸侧链来构建被束缚的组织改变性酶。这种基团的例子是邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、均二苯乙烯基基团和它们的衍生物。这些基团通过总化学合成(包括天然化学连接)、无义抑制方法或翻译后修饰被引入蛋白质。基于已知的布鲁赫膜的基质成分，胆固醇酯酶、脂肪酶、基质金属蛋白酶来降解部分布鲁赫膜和改善跨膜扩散。“束缚”这些酶是使它们失活。因此，在全身性施用之后，它们循环、与组织结合，然后以它们的非活性的形式被消除。精确聚焦的光能对布鲁赫膜的应用(双光子光化学)使得能除去“束缚保护基团”和在布鲁赫膜内选择性地活化酶。一旦被活化，受控制的降解就发生且促进跨膜扩散。这减少了发展脉络膜新生血管形成的可能性。它也可以改善患有增厚的布鲁赫膜的年老个体的暗适应和夜间视觉。它也可以引起建立的脉络膜新生血管形成的衰退。
或者，利用基团例如邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基和/或均二苯乙烯基部分和它们的衍生物“束缚”温和的去污剂分子(例如表面活性剂)，并同样地通过辐射活化(例如，通过双光子辐射)来影响布鲁赫膜的选择性的生化修饰。与酶治疗相似，这些活化的去污剂分子改变老化的布鲁赫膜的扩散屏障以减小视力丧失的可能性和/或改善视觉功能。
                      实施例2
                选择性的失活实施方案
降解酶(基质金属蛋白酶，胆固醇酯酶，脂肪酶，丝氨酸蛋白酶)也可以被整合入超声造影剂例如微泡和脂质体。携带在这些造影剂内，降解分子是非活性的。超声能量对布鲁赫膜的精确应用引起造影剂的空化作用且将降解酶释放入布鲁赫膜。与上述实施例相似，酶释放促进跨膜扩散和潜在地改善视觉功能。未被超声活化的、维持眼外被囊化的非活性酶从体内排除而不引起伴随的组织改变。
                      实施例3
                      靶向改善
在前面实施例中给予的许多酶都存在于布鲁赫膜和/或RPE中。此外，它们存在于循环中。为了增加这些酶在布鲁赫膜内的局部浓集，这些酶被融合入各种蛋白结合域，例如亮氨酸拉链域、壳多糖结合域或Src同源2(SH2)区域。技术人员认识到异二聚体拉链包括酸性和碱性配偶体并且可以自我聚集入作为二聚体和高级聚集体存在的卷曲螺旋。因此，在一些实施方案中，酸性(碱性)亮氨酸拉链域可以经由通过双光子辐射启动的光交联选择性地传递至布鲁赫膜。在具体实施方案中，酶与碱性(酸性)亮氨酸拉链域融合并例如全身性地(例如口服或静脉内)或通过注射(例如眼内和/或眼周注射)施用并分布至包括布鲁赫膜在内的细胞外组织。布鲁赫膜内异二聚体的形成增加了降解酶的局部浓集且随后增进了跨膜扩散性质。因为这些降解酶的浓度将在其它组织中维持较低，所以没有不合需要的伴随的组织改变。此外，利用在实施例1中列出的方法可以生产包含光活性基团(例如benzophenoyl、叠氮基苯、三氟甲基苯基diazirinyl)的酶。全的酶。全身性施用这些酶，然后选择性辐射布鲁赫膜启动酶和布鲁赫膜之间的光交联，增加降解酶的浓度。在其它实施方案中，蛋白结合域促进靶向组织改变性分子与被靶向的组织的结合，例如通过将蛋白质结合在组织上或组织内。
                      实施例4
                     治疗眼病症
给予患有眼病症例如萎缩性年龄相关性黄斑变性(示例性的实施方案)在光活化时能够改变布鲁赫膜的被束缚的、非活性的酶。在具体实施方案中，施用是全身性的(例如静脉内或口服)或通过注射(例如眼内和/或眼周注射)。在其它具体实施方案中，该被束缚的、非活性的酶是标记的，如利用荧光标记的，虽然在选择性地实施方案中，该被束缚的、非活性的酶是未标记的。
仅出于说明的目的，该被束缚的非活性的分子是荧光的。在施用后数分钟，通过双光子辐射在黄斑布鲁赫膜中观察荧光的、被束缚的降解复合物。在聚焦于黄斑布鲁赫膜中的荧光标记后，较高剂量的双光子辐射被应用于释放酶和启动布鲁赫膜的部分降解。全身分布的非辐射的束缚酶以它们的非活性形式被排泄。在对眼结构无毒性的水平进行标记的布鲁赫膜的双光子辐射观察和降解物质的光活化。
或者，荧光标记不附着于全身施用的束缚的降解酶复合物。在大约十至六十分钟以后，给予束缚的降解分子复合物。约五分钟后，通过双光子辐射荧光标记使布鲁赫膜可见。然后使用较高剂量的双光子辐射来活化束缚的降解分子复合物。
在另一实施方案中，荧光标记不附着于全身施用的束缚的降解酶复合物。在大约十至六十分钟以后，使用双光子辐射来使布鲁赫膜中荧光的量可见。荧光的定量是萎缩性黄斑变性严重性的诊断指示。
在本发明的另一实施方案中，有基于从靶组织例如布鲁赫膜散射的内在光鉴定将要被处理的组织的方法。具有可见光或红外光的光相干性X射线断层术(OCT)被用于检测眼中布鲁赫膜的物理或化学性质的改变。OCT不仅可以被用于观察中的结构，也可以被用于通过多普勒OCT观察结构的灵活性和通过合并OCT与外源性的染料来观察化学性质。在这一实施方案中，OCT和/或它的变体被用于测定具有改变的性质的布鲁赫膜的性质以允许引导的治疗。治疗可以是在布鲁赫膜中或布鲁赫膜附近的内在或外在物质的光释放或光活化或光切除。
靶向布鲁赫膜的示例性的实施方案描述在图1中。
                      参考文献
在本说明书中提及的所有专利和出版物都表明与本发明有关的本领域技术人员的水平。所有专利和出版物都在此引入作为参考，其程度上与具体和单独将每一单独的出版物在此引入作为参考的程度相同。
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美国专利No.6,248,727
美国专利No.6,267,913
美国专利No.6,472,541
WO 00/31588

Claims (63)

1.治疗眼病症的方法，包括增加所述眼中的跨布鲁赫膜扩散的步骤。
2.权利要求1的方法，其中增加的扩散是减小所述膜的厚度、改变其组成或两者的结果。
3.在个体的至少一只眼睛中增加跨布鲁赫膜扩散的方法，包括步骤：
以足以形成布鲁赫膜/非活性扩散增强性分子复合物的量给予布鲁赫膜非活性形式的扩散增强性分子；和
使所述复合物暴露于活化源，其中所述活化源将所述非活性扩散-增强性分子活化成所述扩散增强性分子的活性形式，所述活化导致跨所述膜的扩散的增加。
4.权利要求3的方法，其中扩散的增加是减小膜厚度、改变膜组成或两者的结果。
5.权利要求3的方法，其中所述扩散的增加是改变膜中脂质、蛋白质或两者的结果。
6.权利要求3的方法，其中个体具有眼病症。
7.权利要求6的方法，其中眼病症是与年龄相关的黄斑变性、青少年黄斑变性、Sorby′s fundus营养不良，或与黄斑变性无关的年龄相关性视觉功能降低。
8.权利要求3的方法，其中非活性的扩散增强性分子直接与膜结合。
9.权利要求3的方法，其中非活性的扩散增强性分子是蛋白质、去污剂或表面活性剂。
10.权利要求9的方法，其中蛋白质是酶。
11.权利要求10的方法，其中非活性的酶进一步被定义为是在所述酶的氨基酸侧链上被至少一个光可除去的保护基团束缚的。
12.权利要求11的方法，其中所述保护基团是邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、均二苯乙烯基基团或它们的组合。
13.权利要求11的方法，其中所述保护基团是邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、均二苯乙烯基基团或它们的衍生物。
14.权利要求11的方法，其中氨基酸是半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或它们的组合。
15.权利要求9的方法，其中去污剂被进一步定义为被包含至少一个邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基或均二苯乙烯基基团的化合物束缚。
16.权利要求9的方法，其中蛋白质进一步被定义为被超声造影剂束缚。
17.权利要求16的方法，其中超声造影剂是微泡或脂质体。
18.权利要求9的方法，其中蛋白质进一步包含蛋白结合域。
19.权利要求18的方法，其中蛋白结合域是异二聚体域。
20.权利要求18的方法，其中蛋白结合域是亮氨酸拉链域、壳多糖结合域或Src同源2(SH2)域。
21.权利要求3的方法，其中非活性扩散增强性分子在药理上可接受的组合物中被给予个体。
22.权利要求21的方法，其中非活性扩散增强性分子在药理上可接受的组合物中被全身性地给予个体。
23.权利要求21的方法，其中非活性扩散增强性分子在药理上可接受的组合物中被口服、经注射、直肠、阴道或局部给予个体。
24.权利要求23的方法，其中所述注射是眼内的或眼周的。
25.权利要求10的方法，其中所述酶是基质金属蛋白酶、胆固醇酯酶、脂肪酶、组织蛋白酶、蛋白酶或它们的组合。
26.权利要求25的方法，其中蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。
27.权利要求3的方法，其中所述活化源是能量。
28.权利要求27的方法，其中所述能量是光或超声。
29.权利要求3的方法，其中所述活化源是双光子辐射。
30.权利要求3的方法，其中所述暴露步骤进一步被定义为将所述复合物暴露于来自聚焦的激光光源的光能。
31.权利要求3的方法，其中扩散增强性分子用荧光分子标记。
32.权利要求3的方法，其中所述方法进一步包括使所述膜可视的步骤。
33.权利要求32的方法，其中所述膜可视是通过传递用于膜的靶向荧光标记物、通过鉴别膜的固有自身荧光或通过光相干性X射线断层术(OCT)多普勒。
34.治疗个体的至少一只眼睛中的与年龄相关的黄斑变性的方法，所述黄斑变性以增厚的布鲁赫膜为特征，包括：
以足以使所述分子与膜结合以形成布鲁赫膜/非活性扩散增强性分子复合物的量给予所述个体非活性形式的扩散增强性分子，其中所述非活性的扩散增强性分子在药理上可接受的组合物中被给予；和
使所述复合物暴露于活化源，其中在所述暴露步骤后，跨所述眼睛膜的扩散增加。
35.权利要求34的方法，其中所述布鲁赫膜是可视的。
36.权利要求35的方法，其中所述可视被定义为以用于使膜可视的足以与布鲁赫膜结合的量给予个体荧光分子。
37.权利要求35的方法，其中所述可视被定义为鉴别膜自身荧光。
38.权利要求35的方法，其中所述可视是通过光相干性X射线断层术(OCT)多普勒。
39.权利要求36的方法，其中发射的荧光的量与在所述布鲁赫膜中的脂质的量成比例。
40.权利要求35的方法，其中所述可视被定义为给予个体可见光或红外光。
41.权利要求40的方法，其中所述给予可见光或红外光包括应用光相干性X射线断层术。
42.权利要求41的方法，其中所述方法进一步包括给予外源性染料。
43.试剂盒，其装在合适的容器中，包含非活性的布鲁赫膜扩散增强性分子。
44.权利要求43的试剂盒，进一步包含用于活化所述非活性的布鲁赫膜降解分子的活化源。
45.权利要求43的试剂盒，进一步包含荧光分子。
46.诊断个体的至少一只眼中的眼病症的方法，包括：
以足以使荧光分子与眼中布鲁赫膜结合的量给予个体荧光分子；
将布鲁赫膜暴露于辐射以观察荧光，其中荧光的量是眼病症严重性的指示。
47.权利要求46的方法，其中所述方法进一步包含使所述膜可视的步骤。
48.权利要求47的方法，其中所述膜可视是通过传递用于膜的靶向荧光标记物、通过鉴别膜的固有自身荧光或通过光相干性X射线断层术(OCT)多普勒。
49.权利要求46的方法，其中眼病症是黄斑变性。
50.权利要求46的方法，其中辐射是双光子辐射。
51.治疗个体眼病症的方法，包括：
使眼中的布鲁赫膜可视；
以足以形成布鲁赫膜/非活性光活化扩散增强性分子复合物的量给予个体非活性形式的光活性扩散增强性分子；
使所述复合物暴露于活化源，其中所述活化源将所述非活性光活化扩散增强性分子活化成所述光活化扩散增强性分子的活性形式，所述活化导致跨玻璃膜的扩散的增加、组成的改变或两者。
52.权利要求51的方法，其中所述膜可视是通过传递用于膜的靶向荧光标记物、通过鉴别膜的固有自身荧光或通过光相干性X射线断层术(OCT)多普勒。
53.权利要求52的方法，其中荧光标记物与光活化分子的非活性形式相连。
54.权利要求51的方法，其中非活性光活化分子与布鲁赫膜中的脂质相连。
55.改变个体的眼组织的方法，包括步骤：
以足以使所述分子靶向所述组织的量给予眼组织非活性形式的组织改变性分子；
使所述分子暴露于活化源，其中所述活化源将所述非活性组织改变性分子活化成所述组织改变性分子的活性形式，所述活化导致所述眼组织的至少部分的改变。
56.权利要求55的方法，其中该方法提供对于所述个体眼病症的治疗。
57.权利要求3的方法，其中所述方法进一步包括使所述组织可视的步骤。
58.权利要求32的方法，其中所述膜可视是通过传递用于膜的靶向荧光标记物、通过鉴别膜的固有自身荧光或通过光相干性X射线断层术(OCT)多普勒。
59.权利要求56的方法，其中眼病症是年龄相关性黄斑变性、青少年黄斑变性、Sorby′s fundus营养不良，或与黄斑变性无关的年龄相关性视觉功能降低或青光眼。
60.权利要求55的方法，其中非活性的组织改变性分子在药理上可接受的组合物中被给予个体。
61.权利要求55的方法，其中非活性的组织改变性分子在药理上可接受的组合物中被全身性地给予个体。
62.权利要求55的方法，其中非活性组织改变性分子在药理上可接受的组合物中被口服地、通过注射、直肠、阴道或局部地给予个体。
63.权利要求62的方法，其中所述注射是眼内的或眼周的。
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