CN1708490A - 胺化异黄酮类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
通过胺化异黄烷酮和异黄烷酮环体系4-酮基合成的胺化异黄酮类化合物、含有它们的药用组合物及其作为治疗药物的应用。
Description
发明领域
本发明总的来说涉及基于异黄酮和异黄烷酮环体系4-酮基氮取代物的胺化异黄酮类衍生物。本发明还涉及胺化异黄酮类衍生物的合成、含有该成分的组合物及其作为治疗药物的应用。
发明背景
已知天然存在的植物异黄酮对人细胞具有广泛的基本生物学作用,包括抗氧化、上调和下调各种酶和信号转导机制。人癌细胞有丝分裂停止和细胞毒性、毛细血管通透性增加、细胞粘附增加、血管平滑肌细胞对血管松弛剂的反应增加以及雌激素受体的兴奋只是动物细胞响应天然存在的异黄酮类化合物生物学作用的几个实例。
作为这些生物学作用的结果,现在已经发现了多种治疗用途,包括治疗和预防绝经前症状(如月经前综合症)、子宫内膜异位、子宫肌瘤、高脂血症、心血管疾病、绝经症状(如骨质疏松症和老年性痴呆)、酒精中毒、良性前列腺肥大和癌症(如前列腺癌、乳腺癌和大肠癌)[参见WO 93/23069;WO 96/10341;US 5424331;JP 62-106017;JP 62-106016;US 5516528;JP 62-106016A2;JP 62-106017A2;JP61-246124;WO 98/50026;WO 99/43335;WO 00/49009;WO00/644438;WO 99/48496]。
尽管已经描述了700多种不同的天然存在的异黄酮,但是只有少数几种被确定为在动物(包括人)中具有潜在的治疗用途。它们包括黄豆苷元、金雀异黄素、芒柄花黄素、鹰嘴豆素和黄豆黄素。这些和所有天然存在的异黄酮以单体形式存在于自然界中,其处于游离状态或更可能与糖部分结合(糖苷)。异黄酮在变成生物活性前需要与糖部分分离。
一些具有天然存在的植物异黄酮相关结构的化合物也被描述为具有生物活性,对动物(包括人)有潜在的治疗用途。它们包括通过肠道菌群的细菌发酵产生的植物异黄酮天然存在的代谢物,并且包括化合物如雌马酚和O-去甲安哥拉紫檀素[WO 93/23069;WO98/08503;WO 01/17986;WO 00/66576]。这类化合物还包括合成异黄酮类化合物(如依普黄酮,开发用于治疗经绝后骨质疏松症[WO91/14429])和多种合成异黄酮类类似物[WO 98/08503]。
虽然对异黄酮类化合物及其衍生物进行了大量的研究,并积累了许多知识,但是在治疗上有用的异黄酮类化合物及其活性的全部情况仍然有待认识。而且,治疗、预防、缓解、抵抗和/或阻止各种疾病和失调持续需要新型改进的、或者至少是替代的活性药物。
因此,有对新一代化合物的需求,这种化合物对动物(尤其是人)的健康表现出重要生理性质,并且需要发现新方法,以开发它们治疗、缓解和预防疾病的性质。
发明概述
令人惊奇的是,本发明的发明人发现了一类基于胺化异黄-4-酮(isoflav-4-one)和异黄烷-4-酮(isoflavan-4-one)化合物的新分子。具体地说,本发明的胺化异黄酮类化合物涉及异黄-4-酮和异黄烷-4-酮的亚胺、腙、缩氨基脲、吖嗪、肟和胺衍生物。本发明化合物的活性令人惊讶和意想不到,即使是对于其来源的非胺化异黄-4-酮和异黄烷-4-酮化合物的已知情况也是如此。
因此,本发明的一个方面提供通式(I)的化合物:
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤基,或者取代基R2、R3和R4中的任两个与连接它们的碳原子一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基结构,
R9为烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基,
R10独立地为氢、烷基或芳基,
R11为氢、烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷基或氨基酸,
R12为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基,
X为O、NR12或S,
Z为R13、NR14R15、NR13CONR14R15、N=CR16R17或OR13,
R13、R14和R15独立地为氢、氨基、硫代、硝基、氰基,或者为任选取代的烷基、卤代烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基,或者取代基R14和R15与连接它们的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基或杂芳基结构,
R16和R17独立地为氢、氨基、硫代、硝基、氰基,或者为任选取代的烷基、卤代烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基,或者取代基R16和R17与连接它们的碳原子一起形成任选取代的异黄酮类环体系,
或者当X为NR12时,取代基R12可以为化学键,从而R8和X与连接它们的碳原子一起形成下列结构之一:
其中Y为
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z如上定义,
所述化合物包括其药学上可接受的盐和衍生物。
本发明的另一个方面提供制备式(I)化合物的方法,该方法包括使式(X)化合物的4-酮基与胺化剂反应的步骤:
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上定义,
符号
表示单键或双键。
本发明人惊讶地发现,通式(I)的胺化异黄酮类衍生物对调节动物细胞内的多种分子靶点具有特别的作用和效力,这些分子靶点紧密涉及重要细胞过程(如细胞生长、分化、迁移和死亡)中的基本信号转导途径。
本发明胺化化合物可调节动物细胞内的多种信号转导途径,这些信号转导途径涉及动物所有细胞存活和运作必须的多种功能。因此,这种化合物在动物、包括人中具有广泛和重要的健康益处,尤其有潜力预防和治疗重要和常见人类疾病、失调和功能。
本发明的具体益处在于:(a)化合物靶向多种信号转导途径,(b)对这些途径的调节包括对某些途径的上调和对其它途径的下调,以及(c)对信号转导途径有广泛和多样的效果,同时对多种重要的在代谢和类固醇生成作用中起基础作用的酶具有独立作用。
因此,本发明的另一个方面提供治疗、预防或缓解疾病或失调的方法,该方法包括给予患者治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的步骤。
具体地说,本发明提供治疗、预防或缓解疾病的方法,这些疾病涉及反常细胞存活、反常细胞增殖、异常细胞迁移、异常血管生成、异常雌激素/雄激素平衡、类固醇生成机能障碍或异常、退化如血管壁退化性改变、炎症和免疫失调,该方法包括给予患者一种或多种任选与载体和/或赋形剂混和的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
本发明的另一个方面提供诱导表达异常促存活(prosurvival)表型的细胞凋亡的方法,该方法包括使所述细胞接触一种或多种任选与载体或赋形剂混和的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
本发明的另一个方面提供抑制具有异常细胞迁移表型细胞迁移的方法,该方法包括使所述细胞接触任选与载体或赋形剂混和的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
本发明的另一个方面提供抑制表达异常血管生成表型的组织中的血管生成的方法,该方法包括使所述组织接触任选与载体或赋形剂混和的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
本发明的另一个方面提供治疗、预防或缓解哺乳动物癌症的方法,该方法包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物接触患肿瘤哺乳动物体内癌性组织的步骤,从而延缓或阻止所述癌性组织中的肿瘤发展。
本发明的另一个方面提供一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备疾病或失调治疗药物中的用途。
本发明的另一个方面提供治疗、预防或缓解疾病或失调的药物,该药物包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
本发明的另一个方面提供药用组合物,所述药用组合物包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药用载体、赋形剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的另一个方面提供饮料或食品,所述饮料或食品包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
在一个特别优选的实施方案中,本发明胺化化合物显示下列治疗活性:
1.通过抑制信号转导、调节细胞周期和诱导细胞凋亡直接抗癌。
2.通过抑制COX阻止癌症发生和增殖。
3.通过特异性抑制5′α-还原酶阻止癌症发生和增殖。
4.抗炎作用。
根据说明书、所附权利要求书和附图,本发明的这些方面和其它方面将会是显而易见的。
在本发明说明书和所附权利要求书中,除内容另有要求外,单词“包含”、“包括”及其各种变化应理解为包含整体或步骤的所指整体或步骤或基团,但不排除整体或步骤的任何其它整体或步骤或基团。
附图简述
图1表示Cpd.1和Cpd.3抗所选肿瘤系LNCaP、DU145和NCI-H460的细胞毒性曲线,如下述:
图A Cpd.1/LNCaP
图B Cpd.1/DU145
图C Cpd.3/LNCaP
图D Cpd.3/NCI-H460
图2表示Cpd.1(图A)和Cpd.2和Cpd.3(图B)抑制睾酮诱导LNCaP的增殖。
图3表示Cpd.1、Cpd.2和Cpd.3对睾酮诱导LNCaP增殖的抑制曲线。
图4表示Cpd.1、Cpd.2和Cpd.3对COS(PGE3)和血栓烷合酶(TBXZ)活性的抑制。
图5表示Cpd.1的1H NMR谱(d6-丙酮)。
图6表示Cpd.2的1H NMR谱(d3-乙腈)。
图7表示Cpd.3的1H NMR谱(d3-乙腈)。
发明详述
本发明胺化化合物基于异黄酮化合物及其衍生物。本文所用的术语“异黄酮”广义上包括环稠合的苯并吡喃分子,该吡喃环外伸出基于1,2-二苯基丙烷体系的苯基。因此,通常称为异黄酮、异黄烯(isoflavenes)、异黄烷、异黄烷酮、异黄烷醇等的这类化合物在本文中统称为异黄酮、异黄酮衍生物或异黄酮类分子、化合物或衍生物。
术语“烷基”包括1-10个碳原子、优选1-6个碳原子的直链、支链和环状(在5个或更多碳的情况下)饱和烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环戊基等。烷基更优选为甲基、乙基、丙基或异丙基。烷基可任选被一个或多个下述基团取代:氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二-(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰基氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-环烷基或苯基。
术语“烯基”包括2-10个碳原子、优选2-6碳原子并带有至少一个双键的直链支链和环状(在5个或更多碳的情况下)烃基,如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基(peopenyl)、2-甲基-2-丙烯基等。烯基更优选乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基。烯基可任选被一个或多个下述基团取代:氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二-(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰基氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-环烷基或苯基。
术语“炔基”包括2-10个碳原子、优选2-6个碳原子并带有至少一个三键的直链和支链烃,如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基更优选乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。炔基可任选被一个或多个下述基团取代:氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二-(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰基氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-环烷基或苯基。
术语“芳基”包括苯基、联苯基和萘基,可任选被一个或多个下述基团取代:C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰基氧基、硝基或卤基。
术语“杂芳基”包括在环中含有至少一个氧、硫或氮的5元和6元环,该环可任选与其它芳环或杂芳环稠合,包括但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吗啉基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、黄嘌呤基、嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶和异噁唑基。杂芳基可任选被一个或多个下述基团取代:氟、氯、溴、碘、羧基、硝基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二-(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰基氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-环烷基或苯基。杂芳基可根据需要部分或完全氢化。
术语“卤基”包括氟基、氯基、溴基和碘基,优选氟基和氯基,更优选氟基。对实例“卤代烷基”的引用包括一卤代、二卤代和最多全卤代的烷基。优选卤代烷基为三氟甲基和五氟乙基。
任选取代基团为其中一个或多个氢独立被以下基团取代的基团:羟基、烷氧基、酰基、硫代、烷硫基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤基或羧基。
本发明发明人发现了一类新型基于胺化异黄酮类衍生物的分子。本发明涉及氮基部分对异黄酮和异黄烷酮类化合物4-酮基的取代物。具体地说,胺化异黄酮类衍生物涉及亚胺、腙、缩氨基脲、吖嗪和肟,如通式(II)-(VIII)所示:
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R9、OS(O)R9、烷基、芳基、芳基烷基、硫代、烷硫基、溴基、氯基或氟基,
R9为烷基、氟烷基或芳基烷基,
R13、R14和R15独立地为氢、氨基、氰基、硫代、硝基,或者为任选取代的烷基、卤代烷基、酰基、芳基、芳基烷基或烷基芳基,或者取代基R14和R15与连接它们的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基或杂芳基结构,
R16和R17独立地为氢、氨基、氰基、硫代、硝基或任选取代的烷基、卤代烷基、酰基、芳基、芳基烷基或烷基芳基,或者取代基R16和R17与连接它们的碳原子一起形成任选取代的异黄酮类环体系,
符号
表示单键或双键;
更优选它们具有以下取代基,其中
R1为氢,
R2、R3、R5、R6和R8独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R9、烷基、芳基或芳基烷基,
R4和R7独立地为羟基、OR9或OC(O)R9,
R9为甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基,
R13、R14和R15独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基或任选取代的苯基、萘基或苄基,或者取代基R14和R15与连接它们的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基或杂芳基结构,
R16和R17独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基或任选取代的苯基、萘基或苄基,或者取代基R16和R17与连接它们的碳原子一起形成任选取代的异黄酮类环体系,
最优选它们具有以下取代基,其中
R1为氢,
R2、R3、R5、R6和R8独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R9或甲基,
R4和R7独立地为羟基、OR9或OC(O)R9,
R9为甲基,
R13为氢、甲基、乙基、三氟甲基、苯基、氯苯基、硝基苯基、甲苯甲酰基、萘基、苄基、氯苄基、硝基苄基或甲基苄基,
R14为氢,R15为氢、甲基、乙基、三氟甲基、苯基、氯苯基、硝基苯基、甲苯甲酰基、萘基、苄基、氯苄基、硝基苄基或甲基苄基,或者取代基R14和R15与连接它们的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基或杂芳基结构,
R16和R17独立地为氢、甲基、乙基、三氟甲基、苯基、氯苯基、硝基苯基、甲苯甲酰基、萘基、苄基、氯苄基、硝基苄基或甲基苄基,或者取代基R16和R17与连接它们的碳原子一起形成任选取代的异黄酮类环体系,
最优选新型式(I)胺化异黄酮类化合物为下列(1)-(14)化合物:
本发明化合物包括其所有的盐,如酸式盐、阴离子盐和两性离子盐,尤其包括药学上可接受的盐。
化学官能团保护、去保护、合成子和其它本领域技术人员已知的技术可适当地用于帮助合成本发明化合物及其原料。
本发明优选化合物还包括所有带有生理学可裂解离去基团的衍生物,该基团可在体内从其连接的异黄酮或衍生物分子上脱落。离去基团包括酰基、磷酸根、硫酸根、磺酸根,优选为一、二和全酰基氧基取代化合物,其中一个或多个羟基侧基被酰基保护,优选被乙酰基保护。典型的酰基氧基异黄酮及其衍生物易于裂解为相应的羟基取代化合物。此外,本发明异黄酮类化合物和衍生物上官能团的保护可通过本领域已有的方法进行,例如T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1981中描述的方法。
最优选本发明使用的异黄酮和异黄烷酮起始化合物包括芒柄花黄素、鹰嘴豆素、金雀异黄素、黄豆苷元和雌马酚及其功能衍生物、等效物或类似物。类似的重要化合物为异黄酮代谢物,包括二氢黄豆苷元、顺式和反式四氢黄豆苷元和脱氢雌马酚及其衍生物和前药。
具体异黄酮的化学和功能等效物应理解为显示一种或多种异黄酮功能活性的分子,其可得自任何来源,如通过化学合成或通过筛选方法(如天然产物筛选)鉴定获得。
术语“药学上可接受的盐”指携带电荷并可与药物同时给予的有机或无机部分,例如盐中的相反阳离子(counter-cation)或相反阴离子(counter-anion)。药学上可接受的阳离子是本领域技术人员已知的,包括但不限于钠、钾、钙、锌和季铵。药物可接受的阴离子本领域技术人员已知的,包括但不限于氯离子、醋酸根、柠檬酸根、碳酸氢根和碳酸根。
术语“药学上可接受的衍生物”或“前药”指活性化合物的衍生物,其在给予接受者时,可直接或间接提供母体化合物或代谢物,或显示其自身活性。
本文所用的术语“治疗”、“预防”或“缓解”等应理解为其最广的含义。具体地说,术语“治疗”不是必须暗示受治疗动物完全痊愈。相应地,“治疗”包括具体疾病症状或严重性的减轻,或预防或降低具体疾病的发病风险。
本发明治疗性治疗中需要的一种或多种式(I)化合物的量取决于多种因素,其中包括具体的应用方法、所用具体化合物的性质、待治疗疾病、给药方式和病人的情况。式(I)化合物可按常规的使用方式和用量给药。例如可参见Goodman和Gihnan,″The pharmacologicalbasis of therapeutics″,第7版,(1985)。具体使用的剂量取决于待治疗疾病、患者情况、给药途径和其它上述熟知因素。通常,每个患者日剂量范围可以为0.1mg-5g;典型为0.5mg-1g;优选50mg-200mg。给药的时间长度可从每一日或两日给药一次,到每日给药两次或三次,可根据需要从一周到多个月到多年,这根据待治疗或待缓解疾病的严重性决定。更应该理解的是对于具体的患者,具体的给药方案应根据个体需要以及执行或监督给予组合物的人员的职业判断调整。用活性化合物进行的相对短期的治疗可用于稳定或减轻不能用血管成形术或手术治疗的冠状动脉疾病损害。长期治疗可用于在高危患者中预防晚期损害的进展。
通常通过将本发明化合物(为方便起见后面称为“活性化合物”)与一种或多种药学或兽医学可接受载体和/或赋形剂混合,生产本文所述治疗适应症的药用组合物,这是本领域所熟知的。
当然,载体必须与制剂中的任何其它成分相容,并且对患者无害。载体或赋形剂可以为固体或液体,或两种都有,优选与化合物制成单位剂量形式,例如片剂,其中最多含有100%(重量)的活性化合物,优选0.5%-59%(重量)的活性化合物。本发明制剂中可包含一种或多种活性化合物,可通过任何药学现有技术制备,主要由混合的各种成分组成,任选包含一种或多种辅料成分。药物组合物中活性化合物的优选浓度取决于药物的吸收、分布、灭活和排泄速率以及其它本领域技术人员已知的因素。
本发明制剂包括适合口服、直肠、眼、口含(例如舌下)、胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)和透皮给药(包括通过鼻、口、阴道或直肠粘膜给药)的制剂和吸入剂,在任何特定的情况下最合适的途径取决于待治疗疾病的性质和严重性以及具体所用活性化合物的性质。
适合口服给药的制剂可以为分散单位,如胶囊剂、小药囊剂、锭剂或片剂,每单位含有预先决定量的活性化合物;可以为散剂或颗粒剂;可以为水或非水液体中的溶液剂或混悬剂;或者为水包油或油包水乳剂。制剂可通过任何合适的药学方法制备,其中包括混和活性化合物和合适载体(如上所述其中可包含一种或多种辅料成分)的步骤。通常,本发明制剂通过均匀和紧密地将活性化合物与液体载体或粉碎的固体载体或两者混合而制备,然后如果需要,使所得混合物成形,例如形成单位剂量。例如,可通过压制或模制含活性化合物的粉末或颗粒,任选还有一种或多种辅料成分,制备片剂。可通过在合适的机器中压缩自由流动的化合物,如任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、和/或表面活性剂/分散剂混和的粉末或颗粒,制备压制片。可通过在合适的机器中用惰性液体粘合剂润湿粉状化合物,制备模制片。
适合口含(舌下)给药的制剂包括糖锭,其中包含活性化合物和调味后的基质,通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶;以及软锭,其中包含化合物和隋性基质如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶。
适合眼部给药的制剂包括液体、凝胶和软膏,其包含活性化合物和眼部可接受载体或稀释剂。
方便胃肠外给药的本发明组合物包括活性化合物的无菌水溶液制品,该制品优选与接受者的血液等渗。这种制品优选静脉内给药,但给药也可通过皮下、肌内或真皮注射完成。通过将化合物和水或甘氨酸缓冲液混合,使所得溶液无菌而且与血液等渗,可方便地制备这种制品。本发明可注射制剂通常含有0.1%-60%(w/v)的活性化合物,以0.1ml/分钟/kg的速度给药。
适合直肠给药的制剂优选为单位剂量的栓剂。适合阴道给药的制剂优选为单位剂量的阴道栓。可通过将活性化合物与一种或多种常用固体载体(如可可豆脂)混和,然后使所得混合物成形,制备这类制剂。
适合皮肤局部给药的制剂或组合物优选采用软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂形式。可使用的载体包括凡士林、lanoline、聚乙二醇、乙醇和它们中两种或更多种的组合。活性化合物通常浓度为0.1%-5%(w/w),尤其是0.5%-2%(w/w)。这种组合物的实例包括美容用护肤膏。
适合透皮给药的制剂可以为不连续的贴剂,以长时间与接受者表皮保持紧密接触。这种贴剂适合包含任选缓冲水溶液形式的活性化合物,所述活性化合物浓度例如为0.1M-0.2M。参见例如Brown,L.等(1998)。
适合透皮给药的制剂还可通过离子电渗疗法给药(参见例如Panchagnula R等,2000),典型采用活性化合物的任选缓冲水溶液形式。合适的制剂包含柠檬酸或Bis/Tris缓冲液(pH 6)或乙醇/水,并含有0.1M-0.2M的活性成分。
适合吸入的制剂可作为溶液剂、混悬剂或乳剂形式的喷雾组合物给予。吸入的喷雾组合物可进一步包含药学上可接受的抛射剂如二氧化碳或一氧化二氮。
活性化合物可以食品的形式提供,如加入、混和、包衣、组合或以其它方式加入食品中。术语“食品”使用其最广泛的含义,包括液体制品如饮料(包括乳品)和其它食品,如保健食品、甜点等。包含本发明化合物的食品容易根据标准方法制备。
治疗方法、用途和组合物可给予人或动物,包括哺乳动物如伴侣动物和驯养动物(如狗和猫)、家畜(如牛、绵羊、猪和山羊)、家禽(如鸡、火鸡、鸭子)、水生动物包括水产养殖品种(如鱼、甲壳类和贝类)等。
活性化合物或其药学上可接受的衍生物、前药或盐还可与其它不妨碍所需作用的活性物质共同给予,或与补充所需作用的物质共同给予,如抗生素、抗真菌药、抗炎药或抗病毒化合物。活性药物可包含两种或更多异黄酮或其衍生物的组合或协同混合物。活性化合物还可与下述药物共同给予:降脂药,例如普罗布考和烟酸;血小板聚集抑制剂,例如阿斯匹林;抗血栓药,例如香豆定;钙通道阻滞药,例如维拉帕米、地尔硫和硝苯地平;血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,例如卡托普利和依那普利;以及β受体阻滞药,例如普萘洛尔、terbutalol和拉贝洛尔。化合物还可与非甾体类抗炎药联合给予,例如布洛芬、吲哚美辛、阿斯匹林、非诺洛芬、甲芬那酸、氟芬那酸和舒林酸。化合物还可与皮质类固醇共同给药。
共同给药可同时或依次进行。同时给药可给予同一单位剂量中的化合物,或同时或类似时间时给予在单独和不连续的单位剂量中的化合物。依次给予可以为需要的任何顺序,通常在给予第二或后面活性药物时需要出现第一种或最初的活性药物在前的生理学效应,尤其是需要累积或协同效应时。
用于本发明优选合成方法的异黄酮和异黄烷酮化合物可得自任何本领域技术人员容易鉴别的来源。优选异黄酮以植物来源浓缩物或提取物的形式获得。而且,本领域的技术人员容易确定合适的植物种类,但是,例如,本发明中特别有用的植物包括豆科植物。更优选异黄酮提取物得自鹰嘴豆、兵豆、菜豆、红车轴草或地下三叶草等。
异黄酮提取物可通过任何本领域已知的技术制备。例如,合适的异黄酮提取物可通过水/有机溶剂提取从植物来源制备。人们将会认识到,异黄酮提取物可从一种植物的任一组织中提取,或者从其两种或更多种不同组织的组合中提取。同样,提取物可以含有两种或更多种不同种类植物来源组织的不均一混合物为原料制备。
通常,从植物材料制备异黄酮提取物时,材料可被粉碎或切碎为小块,部分地粉碎或切碎为小块并接触水和有机溶剂,如水混溶性有机溶剂。或者,植物材料接触水和有机溶剂而无需任何预处理。水与有机溶剂的比值通常可以为1∶10~10∶1,例如可包含等比例的水和有机溶剂,或1%-30%(v/v)的有机溶剂。可使用任何有机溶剂或这类溶剂的混合物。有机溶剂优选为C2-10,更优选C1-4的有机溶剂(如甲醇、氯仿、乙醇、丙醇、丙二醇、赤藓醇、丁醇、丁二醇、乙腈、乙二醇、乙酸乙酯、缩水甘油、甘油二羟基丙酮或丙酮)。水/有机溶剂混合物可任选包括可裂解的异黄酮苷为糖苷配基形式的酶。混合物可剧烈搅拌以形成乳液。混和温度可改变,例如从环境温度到沸腾温度。暴露时间在1小时到几周之间。一种方便的提取周期为90℃下24小时。提取物可与未溶解的植物材料分离,并除去有机溶剂,例如用蒸馏、旋转蒸发或其它除去溶剂的标准方法。干燥含水溶性和水不溶性成分的所得提取物,获得含异黄酮提取物,该提取物可与一种或多种本发明药学上可接受的载体、赋形剂和/或辅料一起配制。
根据前一段所述制备的提取物可含有微量的油,其中包含异黄酮的糖苷配基形式(在本文称为异黄酮)。该富含异黄酮的油可用HPLC调整其异黄酮比例,或者,如果其异黄酮比例是所需的,可将其干燥(例如在二氧化硅的存在下),并与一种或多种载体、赋形剂和/或辅料配制成含异黄酮的提取物。或者,含在所述微量油中的异黄酮可通过向油中加入水不溶性有机溶剂进一步浓缩,这种有机溶剂例如为己烷、庚烷、辛烷、丙酮或一种或多种这类溶剂的混合物。一个实例为80%己烷,20%丙酮(w/w),其对油溶解度高而对异黄酮的溶解度低。油可轻易分配到有机溶剂中,富含异黄酮的提取物可从溶液中分离。回收提取物,干燥(例如在50℃至约120℃烘箱中),并与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或辅料配制。
人们将会认识到,本发明还考虑通过本领域熟知的既定合成技术,生产合适的起始异黄酮或其功能衍生物、等效物或类似物。参见例如Chang等(1994),其中公开了作为原料的各种异黄酮的适当合成方法。
其它合适的方法可参见例如公开的国际专利申请WO 98/08503和WO 00/49009,以及其中引用的参考文献,它们通过整体引用结合到本文中。
细胞功能
所有细胞功能处于无数信号的控制之下,这种信号来自远基细胞(内分泌信号)或邻近细胞(旁分泌信号)或同一细胞内(自分泌信号)。这些不同的信号主要通过刺激细胞基因组(DNA)启动适当的细胞应答而起作用。信号传递到基因组的过程称为信号转导。这时,我们是指各种途径,大部分涉及不同的蛋白,其中一种蛋白的活化催化另一种蛋白的反应,最终导致某个特定基因或一组基因的转录。内环境稳定,我们指健康细胞、组织和器官的整体功能,是连续不断进入身体细胞的成百上千种不同信号的最终结果。
根据信号传递环境,可主观的将信号分为涉及“特殊功能”的信号和涉及细胞基本存活活动能力的信号。“特殊功能”的实例为神经细胞的痛觉、免疫细胞产生抗体、肝细胞的解毒反应或肾细胞的尿形成。“基本功能”的实例为细胞存活或细胞死亡、细胞增殖、细胞迁移和血管生成。可以看到,调节细胞能否执行“特殊功能”的关键是细胞“基本功能”的调节。
本发明申请人已发现,式(I)化合物调节细胞的许多“基本功能”。下面为本发明发明人发现的某些可由本发明胺化化合物调节的“基本功能”的实例。
1.细胞存活/死亡
为了持续发挥功能,包括响应特殊功能的能力,细胞需要持续活化促存活信号转导机制。促存活机制在两大水平上起作用-主动促进存活和主动抑制细胞死亡(凋亡)。
促存活机制涉及多种不同信号转导途径,这些途径最终导致某些其终产物促进细胞存活的基因转录。这些不同过程包括但不限于分子靶点如MEK、ERK和NFκB。Phenoxodiol被发现通过某些这种过程起作用。举例来具体地说,其中一个为酶,即鞘氨醇激酶。鞘氨醇激酶将底物鞘氨醇磷酸化为鞘氨醇-1-磷酸。鞘氨醇-1-磷酸是促存活机制的一种重要刺激物,在以细胞寿命延长为特征的各种疾病状态下过度表达。胺化异黄酮类衍生物下调鞘氨醇激酶的活性。
细胞凋亡可通过某些下列机制完成。
(a)其中一种机制涉及称为“死亡受体”的受体。它们包括例如Fas/Mort、TGF和TNRF等受体。受体的活化通常被阻遏蛋白如C-flip的产生抑制。胺化异黄酮类衍生物被发现可阻断C-flip的产生,从而促进细胞死亡。
(b)另一种机制涉及称为胱冬酶的蛋白水解酶的活化。一旦活化,这种酶自溶细胞。胺化异黄酮类衍生物被发现可上调胱冬酶的活性。
(c)另一种机制涉及线粒体的裂解,导致各种促死亡因子的产生。胺化异黄酮类衍生物被发现可通过线粒体上的直接新作用促进这种裂解。
由上述说明可以发现,胺化异黄酮类衍生物可通过多种不同途径,全面诱导细胞死亡。具有这种广泛和互补作用能力的单一化合物还是新化合物。但是,令人相当惊讶的是发现胺化异黄酮类衍生物仅在异常细胞中产生促死亡效果。
在正常健康细胞中,胺化异黄酮类衍生物对它们的调节过程没有可辨别的作用。这些常规过程表现异常活性的细胞包括但不限于涉及下列疾病状态的细胞:癌症、心血管疾病、自身免疫疾病和具有免疫性、炎性或高增殖性成分的疾病。
2.细胞增殖
响应生长信号而分裂的能力是正常健康细胞所必须的另一个基本功能。鞘氨醇-1-磷酸在促进细胞的分裂能力中起关键作用。细胞分裂的行为涉及各种不同的酶,如下述:
(a)拓扑异构酶(I和II)的活化,其作用为在有丝分裂前组织DNA;
(b)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活化,其作用为在不同有丝分裂期移动基因组;
(c)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)的失活,该抑制剂的作用为通过抑制CDK抑制有丝分裂。
胺化异黄酮类衍生物令人惊讶地抑制上述3种酶系统,即行为异常细胞中的拓扑异构酶II、CKD和CDKI,尤其是表达异常促存活表型或反常细胞增殖的细胞。
3.细胞迁移
应该理解,细胞迁移和与邻近细胞交互作用的能力是健康和疾病细胞的基本能力。鞘氨醇激酶和基质金属蛋白酶是该重要细胞功能的关键调节剂。胺化异黄酮类衍生物特异性下调这两种酶系统,因此降低疾病状态细胞迁移的能力。
4.血管生成
形成新血管的能力已知为许多涉及增生的疾病状态的基础关键事件。鞘氨醇激酶是该事件的关键促进物。当这种事件发生在疾病组织中而不是健康组织中时,胺化异黄酮类衍生物通过下调该酶选择性减少血管生成。
胺化异黄酮类衍生物对信号转导机制的这种广泛效应被其对多种酶的抑制作用补充,这种酶通常不被认为是信号转导途径的部分,而是更一般性的生理学的部分。这种作用还包括下面所述:
5.类固醇生成
胺化异黄酮类衍生物抑制多种涉及类固醇生成的酶。它们包括但不限于类固醇脱氢酶、5-α-还原酶和芳化酶。本领域技术人员将会认识到,这种作用对类固醇激素的产生具有显著的影响,这种激素包括雄激素、雌激素和皮质类固醇。这种作用被本领域某些技术人员认为对男性和女性生殖组织(包括乳房、卵巢、子宫、子宫内膜、子宫颈、阴道、前列腺和阴茎)的正常功能有影响。
总之,本发明发明人令人惊讶的发现,胺化异黄酮类衍生物调节特殊的一组涉及一般代谢、生理功能和信号转导途径的酶,该酶在细胞存活、细胞生长、细胞分化和细胞对炎症和免疫调节剂的反应中起关键作用。通过调节这组酶,本发明化合物能(a)预防或治疗许多形式的疾病而不考虑该疾病的原因或发病机理,和(b)影响机体组织的全部生物活性以及疾病、年龄、环境影响和其它药物影响这些活性的途径。
此外,令人惊讶的新发现是这种化合物可导致人乳腺癌细胞凋亡和死亡,同时可具有各种作用,如拮抗高血压、纠正炎性肠病中基础的免疫性和炎性失调、逆转I型糖尿病和逆转男性型秃头。
容易看到,本发明胺化异黄酮类衍生物尤其可用于预防和治疗下述各种疾病状态和失调。
A.涉及对生长信号异常反应、异常细胞增殖、凋亡机能障碍和异常
迁移形式(转移)的疾病和失调
它们包括:
1.机体所有组织中所有形式的癌症(癌前期、良性和恶性)。在这点上,本发明化合物可用作抗癌治疗的单一药物,或与其它抗癌疗法(包括但不限于放疗和化疗)联合应用;
2.丘疹结节性(papulonodular)皮肤损伤,包括但不限于肉样瘤病、血管肉瘤、Kaposi肉瘤和Fabry病。
3.丘疹鳞屑性皮肤损伤,包括但不限于牛皮癣、Bowen病和Reiter病;
4.骨髓增殖失调,包括但不限于巨成红细胞病、脊髓发育不良综合症、真性红细胞增多、血小板增多和骨髓纤维化;
5.生殖道增生性疾病,包括但不限于良性前列腺增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤和多囊性卵巢疾病。
B.涉及异常血管生成的疾病和失调
它们包括:
1.与影响机体任何组织中异常血管生成有关的疾病和失调,包括但不限于转移性癌症、牛皮癣、血管瘤和毛细血管扩张。
C.涉及异常炎症反应/免疫反应的疾病和失调
它们包括:
1.涉及机体任何组织中异常或持续性炎症反应的疾病和失调,包括但不限于类风湿性关节炎、腱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、硬化性胆管炎;
2.涉及血管壁中退化性改变的疾病和失调,包括但不限于通常称为心血管病的综合症(包括动脉粥样硬化、动脉粥样化、冠状动脉病、中风、心肌梗塞、血管成形术后再狭窄、高血压性血管病、恶性高血压、闭塞性血栓性脉管炎、纤维肌性发育不良);
3.涉及异常免疫反应的疾病和失调,包括但不限于皮肤肌炎和硬皮病;
4.涉及H.I.V.或其它病毒传染物或细菌传染物的免疫失调(包括免疫缺陷),以及与未成熟或衰老有关的免疫缺陷。
D.涉及降低细胞功能(包括对生长信号的反应降低和细胞死亡速度增
加)的疾病和失调
它们包括:
1.以皮肤退化性改变为特征的光化性损伤,包括但不限于日光性角化病、光敏性疾病和皱纹;
2.以异常免疫反应为特征的自身免疫疾病,包括但不限于多发性硬化病、I型糖尿病、系统性红斑狼疮和胆汁性肝硬化;
3.以神经系统结构中退化性改变为特征的神经变性性疾病和失调,包括但不限于帕金森病、早老性痴呆、肌营养不良、Lou-Gehrig病、运动神经元疾病;
4.涉及眼中退化性改变的疾病和失调,包括但不限于白内障、黄斑变性和视网膜萎缩。
E.涉及类固醇生成和生殖激素功能异常或机能障碍的疾病和失调
它们包括:
1.女性中涉及异常雌激素/雄激素平衡的疾病,包括但不限于周期性乳腺痛、痤疮、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜异位、卵巢囊肿、月经前综合症、急性绝经症、骨质疏松症、老年性痴呆、不育症;
2.男性中涉及异常雌激素/雄激素平衡的疾病,包括但不限于良性前列腺肥大、不育症、男子女性型乳房、遗传性脱发和各种其它型式的秃头。
本发明胺化异黄酮类衍生物的生理作用具体涉及通常的信号转导途径、抗癌应用和抗炎活性,并可作为心血管预防药物。更具体地说,本发明胺化异黄酮类衍生物表现出广泛的治疗适应症,包括并优选通过抑制信号转导的抗癌活性、细胞周期调节和诱导细胞凋亡、抗血管生成(MMP抑制)、干扰信号转导(受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂)、抑制COX、抑制5′-α还原酶、心血管保护性质和抗炎作用。
使用本发明化合物的具体范围如下面的描述和举例说明:
抗癌:
在许多西方国家,前列腺癌是男性中最常见被诊断的恶性肿瘤(仅次于肺癌)和最常见的死因(Landis等,1999;Hsing等,2000)。局限性前列腺癌的已有治疗选择包括手术(前列腺根除术)和放射疗法,其治愈率仅为52-78%,剩余比例的患者则由于残留疾病而导致复发(Morris和Scher,2000;Papatsoris和Papavassiliou,2001)。由于雄激素在控制正常前列腺的生长中具有重要作用,它们还可通过反式激活细胞增殖基因,促进配体结合雄激素受体(AR),促进发生良性前列腺肥大(BPH),进而发展成前列腺癌(Amanatullah等,2000)。因此,在疾病早期,主要的治疗选择是利用手术和/或药物治疗方法消除雄激素(Papatsoris和Papavassiliou,2001)。
有趣的是,在缺乏5′-α还原酶的太监中进行前列腺癌流行的流行病学研究,结果表明这一类人群具有很低的发病率。在雄激素信号级联中,5′AR将睾酮转化为二氢睾酮,与睾酮相比,二氢睾酮与AR的结合亲和力强得多,可产生更强的增殖反应(Papatsoris和Papavassiliou,2001)。这种研究的结果是集中开发新型5′AR抑制剂。NADPH依赖的5′α还原酶有两种同工型,称为I型和II型,I型主要表达于人头皮、皮肤和肝,II型主要表达于前列腺。II型特异性抑制剂非那雄胺是目前仅有的5AR抑制剂,可用于治疗BPH,当其与抗雄激素(如醋酸甲地孕酮)联合应用时可治疗早期前列腺癌。但是,由于非那雄胺的类固醇结构和潜在副作用,许多研究集中于阐明其它临床可接受的5′α还原酶非类固醇抑制剂(Chen等,2001)。
从最近的证据推断,癌症开始和进展可被炎性组织中前列腺素的过度产生促进(Vainio,2001)。环加氧酶(COX)催化花生四烯酸(AA)转化为前列腺素和血栓烷。支持性流行病学研究和实验室研究提供足够的证据证明,传统的非甾体类抗炎药(NSAID,包括阿斯匹林)和COX-2抑制剂(塞来考昔)可降低结肠癌的风险(Koki等,2002)。对许多不同恶性肿瘤的实际临床活组织检查一致显示COX-2的明显过度表达。推测NSAID产生的抗癌作用机制是由于其通过COX-2抑制前列腺素产生的能力,而前列腺素可促使血管生成和防止癌细胞凋亡(Vaino,2001;Fosslien,2001)。
抗炎:
前列腺素如PGE2和PGI2以及血栓烷(TX)如TXA2是被称为类花生酸的脂肪酸衍生物(Penglis等,2000)。它们涉及正常生理反应和炎症反应。从膜磷脂释放的AA是COX酶的主要底物,因此产生类花生酸。无论哪种COX同工型(COX1和COX2),前列腺素(PGH2)是这种反应的主要中间体,它是下游前列腺素类(PGE2、PGI2和TXA2)生产的常见前体。可通过测定化合物在筛选测定中抑制PG和TX合成的能力,评价受试物表现抗炎活性的潜力。实施例中,根据本发明胺化异黄酮和它们抑制血栓烷合酶和COX的能力,给出的初步数据支持这类分子具有作为NSAID的治疗用途。
下面通过非限制性实施例和所附的图进一步说明本发明。
实施例1-通用合成方法
1.亚胺的合成
2.腙的合成
3.缩氨基脲的合成
4.吖嗪的合成
4.1吖嗪二聚物的合成
5.肟的合成
6.胺的合成(还原)
在上述通用方法中,其中结构可任选被所需取代基或其合成子或衍生物取代。反应性胺化合物例如可以其盐酸盐的形式存在,反应可在碱如乙酸钠的存在下进行,或在合成化学技术人员决定的合适条件下进行。
合成
二氢黄豆苷元(1mmol)与3摩尔当量的盐酸苯肼和3摩尔当量的乙酸钠(246mmol)在4ml甲醇中回流6小时。
过滤溶液,减压除去甲醇。产物用硅胶柱色谱纯化(10%乙醚,90%二氯甲烷),得到40%~60%的产物。
R=H
H-NMR:(d6-丙酮)8.046(s),8.018(s),7.787(s),7.194(t),7.088(d),6.762(m),6.542(dd),6.292(d),4.400(dd),4.3165(dd),4.198(s)
CI-MS(+):256
R=p-NO2
H-NMR:(d3-乙腈)8.685(s),8.638(s),8.239(d),8.079(d),7.247(t),7.046(m),6.817(dd),6.60(d),6.646(d),6.583(dd),4.546(d),4.392(d),4.309(s)
CI-MS(+):298
R=p-CH3
H-NMR:(d3-乙腈)8.028(s),7.999(s),7.689(s),7.085(d),7.000(d),6.45(d),6.529(dd),6.285(d),4.388(dd),4.321(dd),4.180(s),2.220(s)
CI-MS(+):361,344,256
类似地制备苄基取代化合物4、氯苯基取代化合物6-8、吡啶并化合物9和氰基化合物10。
通过标准吖嗪合成方法制备二聚化合物5。
二氢黄豆苷元(1mmol)与甲胺(3mmol)反应,得到甲基亚胺化合物11。类似地用羟胺制备羟基亚胺12。
用3当量乙酸酐和弱酸后处理还原胺化(氨/H2/阮内镍),酰化氨基衍生物13,得到产量近乎定量的N-乙酰衍生物14。
实施例2-方法
细胞毒性分析:
按照Alley等(1988)的方法进行。简短地说,在细胞毒性筛选前,为每个待筛选肿瘤系作生长曲线,以确定生长动力学;确定最佳接种密度以经5天达到对数生长期和相应的延迟期。从分会合贴壁单层培养物(T-75)中吸出用过的培养基,细胞用胰蛋白酶消化并重悬于最小体积培养基中。细胞计数后,以适当的密度(100μl)接种于96孔板,获得最佳生长参量,板在5%CO2下37℃孵育。在达到预先决定的延迟期后,板用溶媒处理(阴性对照)或用在培养基中连续稀释的受试化合物处理,然后再培养5天。向所有孔中加入PBS中的MTT(0.5mg/ml),37℃孵育约3小时。然后小心地吸出用过的培养基,加入DMSO(150μl)以溶解细胞和还原甲。用SpectraMax读板仪在570nm下读出吸光度,处理板中的活细胞表示为对照板中细胞的百分数。
雄激素抑制研究:
按照Negri-Cesi和Motta(1994)以及Negri-Cesi等(1999)的方法进行。简短地说,在补充10%胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI中,5%CO2下37℃培养LNCaP细胞。在第0天,分会合LNCaP培养瓶(80%)用胰蛋白酶消化后收集,洗涤,重悬于加入了经活性炭吸附的胎牛血清的RPMI培养基(RPMIi),以30,000细胞/孔(15,000细胞/mL)的密度接种于12孔板中。板在5%CO2下37℃培养48小时。在第2天,从所有的板中小心地吸出用过的培养基,然后用2mlRPMIi补足,RPMIi中含睾酮(0.5pM)的作为阳性对照,含睾酮加非那雄胺(1uM)的作为抑制剂对照,含溶媒的作为生长对照(同等浓度的DMSO)。受试板按上述处理,只是使用在RPMIi中连续稀释的受试化合物。基于受试化合物的细胞毒性曲线(在上一节细胞毒性分析方法中测定),选择它们的浓度,即在LNCaP增殖测定中使用的最高浓度是在细胞毒性曲线中存活率接近100%的浓度。选择该浓度以保受试物对增殖的抑制是由于其对5′AR的抑制而不是由于直接杀死细胞。重要的是在加入处理时不要破坏细胞单层。在第5天和第8天对所有板重复第2天的方法。在第11天从所有孔中吸出用过的培养基,用PBS(500μl)轻柔地洗涤细胞,胰蛋白酶消化,用血细胞计数仪计数每孔中的细胞。计算平均细胞数和标准偏差,结果表示为与溶媒对照相比,睾酮诱导增殖的%抑制。
血栓烷合酶和COX抑制筛选测定:
人血沉棕黄层获得自红十字会血库。血沉棕黄层(50ml)用无菌磷酸盐缓冲液(PBS)1∶2稀释,覆盖在Lymphoprep密度梯度介质上,800g离心20分钟。除去单核细胞(MNC)层,用PBS洗涤,用逆流离心淘析从MNC制备富含单核细胞的细胞。单核细胞以1.5×106细胞/ml的密度重悬于含10%胎牛血清的RPMI组织培养基。制备DMSO中的受试类似物,以10μM或100μM的浓度与单核细胞在37℃孵育30分钟。30分钟预孵育后,加入细菌脂多糖(LPS)(200ng/ml),细胞在5%CO2下37℃再孵育18小时。离心后,除去无细胞上清,用放射免疫分析测定前列腺素或血栓烷的产生。由于TXA2在水介质中不稳定,测定TXA2的稳定水解产物TXB2。对于每个剂量(0μM、10μM、100μM),一式三份进行孵育。结果表示为平均值±SD,n=3。ANOVA和其后的Newman-Keuls多重比较检验用于检验各种剂量和对照值之间的差异。
细胞毒性分析:
Cpd.1和Cpd.3显示出中等抗癌活性,Cpd.1表现出抗前列腺癌系LNCaP和DU-145活性(图1A和1B;表1)。与响应雄激素的LNCaP(16.25μM)相比,其对不依赖雄激素的前列腺癌系DU-145的IC50稍好(13.81μM)。它对其它细胞系也有中等活性(>20μM)。类似于Cpd.1,Cpd.3也表现出抗LNCaP(16.26μM)的中等活性(图1C;表1.),但是虽然表现出某些抗DU-145效力(19.2μM),Cpd.3具有抗大细胞肺癌系NCI-H460的活性(13.3μM)(图1D和表1)。Cpd.3对所有受试细胞系具有最佳的全面杀灭活性。与Cpd.3相反,在苯环4位有硝基而不是甲基的Cpd.2对所有受试细胞系具有最低的活性(表1)。
雄激素抑制研究:
在两种研究睾酮诱导LNCaP细胞增殖的研究中,可观察到这些细胞响应睾酮时的生长速度被诱导为2-4倍(图2A和B)。这种睾酮诱导增殖被非那雄胺(1μM)有效阻断(图2A和B)。这些数据共同表明,筛选模型是有效的。对于3种受试类似物,Cpd.1是效力最低的睾酮诱导增殖抑制剂(2.25μM),而Cpd.3的结果比Cpd.1好3倍(IC500.68μM)(图2、3和表2)。Cpd.2是抑制睾酮诱导增殖最有效的类似物,其在37nM时没有测定到IC50,比Cpd.1效力强约60倍(图2、3和表2)。可注意到,Cpd.2在4位有吸电子基团(-NO2),与给电子基团(-CH3)(Cpd.3)相比,这在该测定中增强了分子的抑制活性。
实施例3-结果和讨论
表1.Cpd.1、Cpd.2和Cpd.3对PC3(AR阴性前列腺癌)、LNCaP(AR阳性前列腺癌)、DU145(AR阴性前列腺癌)、MDA-MB-468(ER阴性乳腺癌)和NCI-H460(大细胞肺癌)的细胞毒性比较
类似物 | 细胞系(μM) | |||||||||
PC3 | LNCaP | DU-145 | MDA-MB-468 | NCI-H460 | ||||||
Avg. | St.dev | Avg. | St.dev | Avg. | St.dev | Avg. | St.dev | Avg. | St.dev | |
Cpd.1 | 33.9 | 2.26 | 16.2 | .074 | 13.8 | 2.12 | 34.9 | 19.3 | 27.6 | 0.60 |
Cpd.2 | 44.8 | 3.39 | 50.9 | 4.66 | 46.0 | 0.74 | 26.1 | 1.20 | 32.7 | 0.30 |
Cpd.3 | 27.9 | 6.43 | 16.2 | 3.88 | 19.1 | 1.62 | 22.4 | 5.52 | 13.3 | 1.62 |
表2.苯腙类似物对睾酮诱导LNCaP增殖的抑制分布型
类似物 | IC50(uM) |
Cpd.1 | 2.25 |
Cpd.2 | ND@0.035 |
Cpd.3 | 0.68 |
血栓烷合酶和COX的抑制:
Cpd.1和Cpd.3在10μM时显示100%抑制COX活性,而Cpd.2抑制77%的该活性(图4)。同样,10μM Cpd.1、Cpd.2和Cpd.3分别抑制血栓烷合酶33%、27%和60%,但它们的抑制作用比它们对COX的抑制作用弱。这些数据支持该发现,即胺化异黄酮类似物为血栓烷合酶和COX的抑制剂,并且具有该骨架的分子显示出作为抗炎药物的潜力。此外,作为COX活性NSAIDS抑制的治疗应用证实,苯腙类似物也显示出抗癌活性。
就其直接杀灭活性而论,Cpd.3和Cpd.1被发现是更有效的抗癌药物,但是,它们抑制睾酮诱导增殖的效力较低。最有效抑制睾酮诱导增殖的类似物是Cpd.2,在直接杀细胞测定中它是效力最低的类似物。这些结果表明,受试化合物经历的两种抗癌筛选其活性和作用方式上具有某些差异。此外,这种胺化类似物抑制COX的能力证实,这类分子具有多种抗癌用途,它们抑制血栓烷合酶的能力暗示其在抗炎中的作用。
为了使读者能实施本发明而无需过多的实验,在本文中结合某些优选实施方案描述了本发明。然而,本领域普通技术人员容易认识到,在不偏离本发明范围的情况下,可以对此中的许多组分和参数进行变化或修改。此外,给出大标题、小标题等以增强读者对本文本的理解,而不应当理解为是对本发明范围的限制。
本文引用的所有申请、专利和出版物(如果有的话)的完整公开内容通过整体引用结合到本文中。
本领域技术人员将会认识到,本文描述的发明除具体描述的方案外还可以进行变化和修改。不用说本发明包括所有这样的变化和修改。本发明也包括本发明说明书中单独或共同涉及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物,以及所述步骤或特征的任两个或更多个的任何和所有组合。
有关本说明书中的任何现有技术不是也不应理解为承认或以任何形式暗示,该现有技术构成本研究领域中的一般常识部分。
参考文献
Alley MC,Scudiero DA, Monks A,Hursey ML,Czerwinski MJ,Fine DL,Abbott BJ,Mayo JG,Shoemaker RH,Boyd MR.1988 Feasibility of drug screening with panels ofhuman tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay.Cancer Res.48:589-601.Amauatullah DF,Reutens AT,Zafonte BT,Fu M,Mani S,Pestell RG.2000 Cell-cycledysregulation and the molecular mechanisms of prostate cancer.Front.Biosci.,5:D372-90.Chen GS,Chang CS,Kan WM,Chang CL,Wang KC,Chern JW 2001 Novelleadgeneration through hypothetical pharmacophore three-dimensional database searching:discovery of isoflavonoids as nonsteroidal inhibitors of rat 5 alpha-reductase.J Med Chem44,3759-63.
Hsing AW,Tsao L,Devesa SS.2000 International trends and patterns of prostate cancerincidenee and mortality.Int.J.Cancer 85,60-7.
Fosslien,E.2001 Molecular pathology of COX-2 in cancer-induced angiogenesis.Ann.Clin.Lab.Science.31,325-348.
Koki,A.T.and Masferrer,J.L.2002 Celecoxib:A specific COX-2 Inhibitor with anticancerproperties.Cancer Control 9,Supp.28-35.
Landis SH,Murray T,Bolden S,Wingo PA.1999 CA Cancer J.Clin.49,δ-31.Morris,M.J.and Scher,H.I 2000 Novel strategies and therapeutics for the treatment ofprostate careinoma.Cancer 89,1329-1348.
Negri-Cesi,P.,Motta,M.,1994 Androgen metabolism in the human prostatic cancer cellline LNCaP.1994 J.Steroid Biochem.Molec.Biol.51,89-96.
Negri-Cesi,P.,Colciago,A.,Poletti,A.and Motta,M.1999 5a-Reductase isozymes andaromatase are differentially expressed and active in the androgen-independent humanprostate cancer cell lines DU145 and PC3.The Prostate 41,224-232.
Papatsoris,A.G and Papavassiliou,A.G.2001 Prostate cancer:horizons in thedevelopment of novel anti-cancer strategies.Curr.Med.Chem.-Anti-cancer agents.1,47-70.
Penglis,P.S.,Cleland,L.G.,.Demasi,M.,Caughey,G.E.and James,M.J.2000.Differential regulation of prostaglandin E2 and thromboxane A2 production in humanmonocytes:implications for the use of COX inhibitors.J.Immunol.165,1605-11.Vaino,H.2001 Is Cox inhibition apanacea for cancerprevention.Int.J.Cancer 94,613-614.
Claims (14)
1.一种以下通式(I)的化合物:
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤基,或者取代基R2、R3和R4中的任两个与连接它们的碳原子一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基结构,
R9为烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基,
R10独立地为氢、烷基或芳基,
R11为氢,烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷基或氨基酸,
R12为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基,
X为O、NR12或S,
Z为R13、NR14R15、NR13CONR14R15、N=CR16R17或OR13,
R13、R14和R15独立地为氢、氨基、硫代、硝基、氰基,或者为任选取代的烷基、卤代烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基,或者取代基R14和R15与连接它们的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基或杂芳基结构,
R16和R17独立地为氢、氨基、硫代、硝基、氰基,或者为任选取代的烷基、卤代烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基,或者取代基R16和R17与连接它们的碳原子一起形成任选取代的异黄酮类环体系,
或者当X为NR12时,取代基R12可以为化学键,从而R8和X与连接它们的碳原子一起形成下列结构之一:
其中Y为
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z如上定义,
所述化合物包括其药学上可接受的盐和衍生物。
3.一种治疗、预防或缓解疾病的方法,所述方法包括给予患者治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
4.一种治疗、预防或缓解疾病的方法,所述疾病涉及反常细胞存活、反常细胞增殖、异常细胞迁移、异常血管生成、异常雌激素/雄激素平衡、机能障碍或异常类固醇生成、包括血管壁退化性改变的退化、炎症和免疫失调,所述方法包括给予患者一种或多种任选与载体和/或赋形剂混和的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
5.一种诱导表达异常促存活表型的细胞凋亡的方法,所述方法包括使所述细胞接触一种或多种任选与载体或赋形剂混和的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
6.一种抑制具有异常细胞迁移表型的细胞迁移的方法,所述方法包括使所述细胞接触任选与载体或赋形剂混和的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
7.一种抑制表达异常血管生成表型的组织的血管生成的方法,所述方法包括使所述组织接触任选与载体或赋形剂混和的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
8.一种治疗、预防或缓解哺乳动物的癌症的方法,所述方法包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物接触患肿瘤哺乳动物体内癌性组织的步骤,从而延缓或阻止所述癌性组织中的肿瘤发展。
9.一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备治疗疾病的药物中的用途。
10.作为抗炎药的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的用途。
11.一种治疗、预防或缓解疾病的药物,所述药物包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
12.一种药用组合物,所述组合物包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药用载体、赋形剂、辅料和/或稀释剂。
13.一种饮料或食品,所述饮料或食品含有一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
14.式I化合物或其药学上可接受的盐,其与本发明说明书中的实施例和/或附图描述的一致。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101716135B (zh) * | 2010-01-08 | 2012-11-14 | 山西医科大学 | 大豆异黄酮固体分散体栓剂及其制备方法 |
CN106795135A (zh) * | 2014-09-10 | 2017-05-31 | 系统生物股份有限公司 | 异黄烷及其中间体的合成 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006522124A (ja) * | 2003-04-03 | 2006-09-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物 |
FR2873118B1 (fr) * | 2004-07-15 | 2007-11-23 | Sanofi Synthelabo | Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique |
JP2006146490A (ja) * | 2004-11-18 | 2006-06-08 | Ricoh Co Ltd | 印刷制御装置及び印刷制御プログラム |
AU2005316824B2 (en) * | 2004-12-17 | 2012-05-31 | Bionovo, Inc. | Method of using extracts of epimedium species |
DE102005011822A1 (de) * | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Merck Patent Gmbh | Phthalazinone |
AU2006235194A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-10-19 | Novogen Research Pty Ltd | Anti-inflammatory modalities |
US7482029B2 (en) | 2005-04-01 | 2009-01-27 | Bionovo, Inc. | Composition for treatment of menopause |
FR2887882B1 (fr) * | 2005-07-01 | 2007-09-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique |
US7528267B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-05-05 | Girindus America, Inc. | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes |
US7700136B2 (en) * | 2005-11-14 | 2010-04-20 | Bionovo, Inc. | Scutellaria barbata extract for the treatment of cancer |
US20080319051A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bionovo, Inc. | Liquiritigenin and derivatives as selective estrogen receptor beta agonists |
US20090042818A1 (en) * | 2007-06-22 | 2009-02-12 | Bionovo, Inc. | Liquiritigenin and Derivatives as Selective Estrogen Receptor Beta Agonists |
WO2009021196A1 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Bionovo, Inc. | Extracts of ligustrum lucidum and uses thereof |
AU2008296076A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Pueraria lobata Willd, Ohwi of the Leguminosae family and uses thereof |
CA2698719A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of asparagus conchinchinensis (lour.) merr of the liliaceae family and uses thereof |
AU2008296136A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo. Inc. | Estrogenic extracts of Scuttelaria barbata D. Don of the Labiatae Family and uses thereof |
US20090068298A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo, Inc. | ESTROGENIC EXTRACTS OF Astragalus membranaceus Fisch. Bge. Var. mongolicus Bge. of the Leguminosae Family AND USES THEREOF |
EP2222321A4 (en) * | 2007-11-19 | 2013-02-13 | Bionovo Inc | THERAPY AGAINST CANCER WITH AN EXTRACT OF SCUTELLARIA BARBATA |
AU2008326431A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Bionovo, Inc. | Scutellaria barbata extract and combinations for the treatment of cancer |
CA2706313A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Bionovo, Inc. | Methods of detecting and treatment of cancers using scuttelaria barbata extract |
AU2008329902A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-06-04 | Bionovo, Inc. | A process of making purified extract of scutellaria barbata D. Don |
TWI324514B (en) * | 2008-02-26 | 2010-05-11 | Univ Kaohsiung Medical | Isoflavone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
WO2009129260A2 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Bionovo, Inc. | Calycosin and analogs thereof for the treatment of estrogen receptor beta-mediated diseases |
CA2723403A1 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts for use in treating vaginal and vulvar atrophy |
JP2011523713A (ja) * | 2008-06-05 | 2011-08-18 | バイオノボ・インコーポレーテッド | 植物組成物由来の多種類の生体活性物質の定量方法 |
WO2009148620A2 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Bionovo, Inc. | Anthraquinones and analogs from rhuem palmatum for treatment of estrogen receptor beta-mediated conditions |
JP2012501974A (ja) * | 2008-09-03 | 2012-01-26 | バイオノボ・インコーポレーテッド | 癌の処置のための方法および組成物 |
US20100190733A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Primus Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Treating Muscular Dystrophies |
CA2759671A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Bionovo, Inc. | Method of reducing fat accumulation and inducing weight loss |
CN102453028B (zh) * | 2010-10-22 | 2014-07-30 | 沈阳药科大学 | 抗真菌剂—2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸衍生物 |
US10568900B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Suzanne Janine Paxton-Pierson | Androgen effectors |
EP4005567A1 (en) | 2016-04-06 | 2022-06-01 | Noxopharm Limited | Isoflavonoid composition with improved pharmacokinetics |
EP3439642A4 (en) * | 2016-04-06 | 2019-11-13 | Noxopharm Limited | IMPROVEMENTS IN RADIATION THERAPY |
AU2021247415A1 (en) | 2020-03-30 | 2022-09-29 | Noxopharm Limited | Methods for the treatment of inflammation associated with infection |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0377304B1 (en) * | 1988-12-27 | 1994-03-09 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted semicarbazone arthropodicides |
MX18911A (es) * | 1988-12-27 | 1993-10-01 | Du Pont | Artropodicidas de semicarbazonas substituidas. |
JPH0825973B2 (ja) * | 1991-04-12 | 1996-03-13 | シェリング・コーポレーション | アシル補酵素a:コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式アミド |
CN1093086A (zh) * | 1993-04-03 | 1994-10-05 | 华西医科大学药物研究所 | 异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物 |
-
2002
- 2002-11-01 AU AU2002952453A patent/AU2002952453A0/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-11-03 JP JP2004547289A patent/JP2006513997A/ja active Pending
- 2003-11-03 NZ NZ539034A patent/NZ539034A/en unknown
- 2003-11-03 CA CA002504653A patent/CA2504653A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-03 US US10/532,074 patent/US7714151B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 WO PCT/AU2003/001446 patent/WO2004039793A1/en active Application Filing
- 2003-11-03 EP EP03769053A patent/EP1556368A4/en not_active Withdrawn
- 2003-11-03 CN CNA2003801025650A patent/CN1708490A/zh active Pending
- 2003-11-03 MX MXPA05004526A patent/MXPA05004526A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-05-26 NO NO20052524A patent/NO20052524D0/no not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101716135B (zh) * | 2010-01-08 | 2012-11-14 | 山西医科大学 | 大豆异黄酮固体分散体栓剂及其制备方法 |
CN106795135A (zh) * | 2014-09-10 | 2017-05-31 | 系统生物股份有限公司 | 异黄烷及其中间体的合成 |
CN106795135B (zh) * | 2014-09-10 | 2019-08-09 | 系统生物股份有限公司 | 异黄烷及其中间体的合成 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7714151B2 (en) | 2010-05-11 |
CA2504653A1 (en) | 2004-05-13 |
AU2002952453A0 (en) | 2002-11-21 |
NZ539034A (en) | 2008-04-30 |
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MXPA05004526A (es) | 2005-07-26 |
JP2006513997A (ja) | 2006-04-27 |
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---|---|---|
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