CN1726076A - 使用喷雾干燥器和内连气流粉碎机制备粒子的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备粒子的方法和设备，包括：(a)通过雾化器(14)雾化包含溶剂和填充材料(如，药用成分)的乳液、溶液或悬浮液，并进入到干燥气体在其中流动的第一级干燥室(12)，以形成包含溶剂和填充材料的小滴，其中小滴被分散在干燥气体中；(b)在第一级干燥室(12)中将至少一部分溶剂蒸发到干燥气体中，以使小滴凝固并形成分散在干燥气体中的粒子；并且(c)使粒子和至少一部分干燥气体流过气流粉碎机(24)以解聚或研磨粒子。通过使用喷雾干燥结合“内连”气流粉碎，两个单独的单元操作可变为一个单一步骤处理，并且有利地免除了另外的收集步骤。所述一步内连法还在处理时间和成本方面具有优势。

Description

使用喷雾干燥器和内连气流粉碎机 制备粒子的方法和设备
发明背景
本发明一般属于用于制备粒子的工艺设备和方法的领域，更具体地涉及解聚或研磨喷雾干燥的粒子的方法。
喷雾干燥通常在许多应用的粒子生产中使用，这些应用包括药物、食品、化妆品、肥料、染料和磨料。喷雾干燥可适用于产生大范围的粒子尺寸，包括微粒。喷雾干燥的粒子可用于多种生物医学和药学应用中，诸如在Straub等的美国专利No.5,853,698；Hanes等的美国专利No.5,855,913；和Takada等的美国专利No.5,622,657中所描述的治疗剂和诊断剂的递送。对于这些应用来说，为了有效地递送活性剂，通常需要具有非常特定的尺寸和尺寸范围的微粒。
粒子在其生产和处理期间会趋向于附聚，因而会不合需要地改变粒子的有效尺寸，损害了粒子制剂的性能和/或再现性。在其它情况下，制成的粒子要大于特定应用所希望的粒子。因而，在其被制成后，粒子可能需要另外的处理以用于减小尺寸和/或解聚。
在一种常用方法中，使用单独的间歇处理步骤。例如，采用一种已知的方法制成粒子，将其收集，随后在另外的单独步骤中研磨。但这种间歇法不利地要求使用从喷雾干燥器到磨机的转移步骤，这对于无菌过程来说是难以实施的。这种间歇法还需要两个单独的收集步骤，这都与收率损失相关联。因而希望提供一种无菌粒子生产及粉碎方法并尽可能减少产物收率损失，减少材料转移步骤，减少处理时间并降低生产成本。另外，用于生产微粒药物制剂的实验室规模的方法会需要几个步骤，这无法容易或有效地转换到更大规模的生产中。因而希望微粒生产和解聚(或者研磨)方法能够适用于有效、节省成本、工业规模的生产。
发明概述
本发明提供了用于在内连处理中制备粒子的方法和设备，包括：(a)通过雾化器雾化包含溶剂和填充材料的乳液、溶液或悬浮液，并进入到具有干燥气体入口、排出口并且干燥气体在其中流动的第一级干燥室，以形成包含溶剂和填充材料的小滴，其中小滴被分散在干燥气体中；(b)在第一级干燥室中将至少一部分溶剂蒸发到干燥气体中，以使小滴凝固并形成分散在干燥气体中的粒子，该分散在干燥气体中的粒子是原料流；并且(c)使原料流的粒子流过气流粉碎机以解聚或研磨粒子。这种使用喷雾干燥结合“内连(in-line)”气流粉碎的方法免除了从喷雾干燥器到气流粉碎机的无菌转移(这对于制备包含粒子的药物制剂来说应当是特别重要的)和与收率损失相关联的另外的收集步骤。与两步法相比，该内连法可有效地减少至少一半的处理时间。
在该方法的一个优选实施方式中，步骤(c)被执行以解聚如果有的话的至少一部分附聚的粒子，同时基本上保持单个粒子的尺寸和形态。另外，步骤(c)可被执行以研磨粒子。
优选地，步骤(b)的原料流被引导经过粒子浓集装置，以从该原料流中分离和除去至少一部分干燥气体。在一个实施方式中，该粒子浓集装置包括旋风分离器。在一个实施方式中，该旋风分离器将约50-100体积％的干燥气体与粒子分离。
在该方法的一个实施方式中，步骤(b)的原料流在步骤(c)之前被引导经过至少一个与第一级干燥室的排出口流体连通的第二级干燥室，以将第二部分溶剂蒸发到干燥气体中。在一个优选实施方式中，该第二级干燥室包括具有与第一级干燥室的排出口流体连通的入口的管道，其中第一级干燥室的截面面积与该管道的截面面积之比为至少4∶3，并且其中该管道的长度与第一级干燥室的长度之比为至少2∶1。
在该方法的另一个实施方式中，在步骤(a)中使用多喷嘴，以引入多个乳液、溶液、悬浮液或者它们的组合。
在一个实施方式中，填充材料包括药用成分。该药用成分可以是治疗剂、预防剂或诊断剂。在一个实施方式中，治疗剂或预防剂包括疏水性药物并且粒子是在其中具有空隙或孔的微球。在另一个实施方式中，填充材料包含诊断剂，如超声对比剂或者用于诊断性成像的另一试剂。在另一个实施方式中，填充材料还包含成壳材料，如聚合物(如生物相容的合成聚合物)、脂质、糖、蛋白质、氨基酸，或者它们的组合。
在一个优选实施方式中，该粒子是微粒。在一个实施方式中，该微粒包括在其中具有空隙或孔的微球。
在一个实施方式中，填充材料包括治疗剂或预防剂。在一个实施方式中，该治疗剂或预防剂包括疏水性药物并且粒子是在其中具有空隙或孔的微球。在另一个实施方式中，填充材料包含诊断剂，如超声对比剂或者用于诊断性成像的其它试剂。
在一个实施方式中，该方法还包括将赋形剂材料或药用成分添加到步骤(b)的原料流中。例如，这可在该原料流已经流过粒子浓集装置以将至少一部分干燥气体从原料流中分离并除去之后来进行。在另一个实施例中，这可在该原料流流过粒子浓集装置以将至少一部分干燥气体从原料流中分离并除去之前来进行。在一个优选实施方式中，赋形剂或药用成分是干粉的形式。赋形剂材料的实例包括氨基酸、蛋白质、聚合物、碳水化合物、淀粉、表面活性剂，以及它们的组合。
另一方面，提供一种用于制备干粉掺合物的方法。该方法包括下面的步骤：(a)通过雾化器雾化包含溶剂和填充材料的乳液、溶液或悬浮液，并进入到具有干燥气体入口、排出口并且干燥气体在其中流动的第一级干燥室，以形成包含溶剂和填充材料的小滴，其中小滴被分散在干燥气体中；(b)在第一级干燥室中将至少一部分溶剂蒸发到干燥气体中，以使小滴凝固并形成分散在干燥气体中的粒子，该分散在干燥气体中的粒子是原料流；(c)将干粉赋形剂材料添加到该原料流中，以形成掺合的原料流；并且(d)使该粒子和赋形剂材料流过气流粉碎机以解聚或研磨粒子和赋形剂材料。优选地，该方法包括引导步骤(b)的原料流经过粒子浓集装置，以将至少一部分干燥气体与该原料流分离并除去。在一个实施方式中，该粒子是包含药用成分的微粒，并且赋形剂材料是微粒的形式，其尺寸大于包含药用成分的微粒的尺寸。在一个优选实施方式中，步骤(d)被执行以解聚如果有的话的至少一部分附聚的粒子，同时基本上保持单个粒子的尺寸和形态。在另一个实施方式中，可在步骤(c)中添加第二药用成分，以取代该赋形剂或作为除了该赋形剂之外的成分。
另一方面，提供一种用于制备粒子并解聚或研磨它们的设备。在一个优选实施方式中，该设备包括：(a)雾化器，用于雾化包含溶剂和填充材料的乳液、溶液或悬浮液，以形成溶剂和填充材料的小滴；(b)第一级干燥室，具有干燥气体入口和排出口，该雾化器位于该第一级干燥室中，以备于至少一部分溶剂蒸发到干燥气体中，以使小滴凝固并形成分散在干燥气体中的粒子；和(c)气流粉碎机，具有与第一级干燥室排出口流体连通的入口，该气流粉碎机可操作用于接收分散在至少一部分干燥气体中的粒子并研磨或解聚这些粒子。
在一个实施方式中，该设备还包括至少一个第二级干燥室，该第二级干燥室被置于第一级干燥室的排出口和气流粉碎机的入口之间并与它们流体连通，这提供了粒子的另外的干燥，也就是说，用于第二部分的溶剂蒸发到干燥气体中。在一种形式中，该第二级干燥室包括具有与第一级干燥室排出口流体连通的入口的管道，其中第一级干燥室的截面面积与该管道的截面面积之比为至少4∶3，并且其中该管道的长度与第一级干燥室的长度之比为至少2∶1。
在一个实施方式中，该设备还包括粒子浓集装置，如旋风分离器，以将至少一部分干燥气体与粒子分离并除去，其中该粒子浓集装置具有与气流粉碎机的入口流体连通的粒子排出口。
在另一个实施方式中，该设备还包括旋风收集器，以将干燥气体与从气流粉碎机中排出的解聚或研磨的粒子分离。任选地，该设备包括用于控制从旋风收集器排出的干燥气体的流量的控制阀，用以控制从粒子浓集装置排出的干燥气体的流量的控制阀，或者是这两种控制阀。
在一个实施方式中，该设备还包括用于将赋形剂材料引入到在第一级干燥室排出口和气流粉碎机入口之间流动的粒子和干燥气体中的装置。该设备例如可用于在一个单一步骤中制备干粉掺合物，而不需要在喷雾干燥和气流粉碎之间的中间收集和掺合步骤。
在一个实施方式中，该设备还包括多喷嘴以将单独的乳液、溶液、悬浮液或者它们的组合引入到第一级干燥室中。该设备的多喷嘴例如可用于引入包含药用成分、赋形剂或者它们的组合的物料。该多喷嘴例如可用于雾化相同的物料以提高物料通过量，或者可用于雾化不同的物料以产生作为不同粒子的混合物的干粉。
在另一个方面中，提供药物组合物。这些组合物包括通过这里所述的喷雾干燥和内连气流粉碎法制成的粒子或干粉掺合物。
附图的简要说明
图1是一种通过喷雾干燥以及用以解聚或研磨微粒的内连气流粉碎来制备微粒的方法的一个实施方式的工艺流程图。
图2是一种通过喷雾干燥以及内连赋形剂进料和内连气流粉碎来制备微粒掺合物的方法的一个实施方式的工艺流程图。
图3是可被结合到用于喷雾干燥和气流粉碎的内连法中的典型气流粉碎机的截面图。
发明的详细说明
已经研究出用于通过喷雾干燥并在随后使用内连气流粉碎机解聚或研磨粒子来制备粒子如微粒的处理系统和方法。通过结合喷雾干燥和“内连”气流粉碎，两个单独的单元操作可实现一步处理，并且免除了另外的收集步骤，而该收集步骤牵涉到收率损失和可能的对于药物生产来说不希望的无菌转移。一步内连法另外在处理时间和成本上具有优势。在一个任选的实施方式中，该系统还提供赋形剂材料与粒子的内连掺合。
气流粉碎步骤有利地降低了粒子中的残余水分和溶剂量，使得干粉药物制剂或包含该粒子的其它干粉剂型更稳定并具有更好的处理性能。
本文所用的术语“内连”是指以流体连通方式排列并且适用于以连续顺序的方式处理物料的处理设备。也就是说，被处理的粒子在设备的各个部件之间流动并经过各个部件，而没有居间的收集步骤。
在一个优选的实施方式中，该粒子是微粒。
在一个优选的方法中，微粒包括一种或多种药用成分。在一个实施方式中，微粒完全由药用成分形成。在另一个实施方式中，微粒具有在壳中包封的药用成分核。在又一个实施方式中，药用成分散布于壳或基质内。在另一个实施方式中，药用成分在包含壳或基质的材料内被均匀混合。任选地，这些实施方式中的任意一个的微粒可与一种或多种赋形剂掺合。
除非另有说明，本文所用的术语“包含”和“包括”是开放式的非限制性术语。
I.用于制备粒子的内连方法和设备
该方法包括(a)通过一个或多个雾化器雾化包含溶剂和填充材料的乳液、溶液或悬浮液，并进入到具有干燥气体入口、排出口并且干燥气体在其中流动的第一级干燥室，以形成包含溶剂和填充材料的小滴，其中小滴被分散在干燥气体中；(b)在第一级干燥室中将至少一部分溶剂蒸发到干燥气体中，以使小滴凝固并形成分散在干燥气体中的粒子，该分散在干燥气体中的粒子是原料流；并且(c)使原料流的粒子和至少部分干燥气体流过气流粉碎机，以解聚或研磨粒子。在一个优选实施方式中，步骤(c)被执行以解聚如果有的话的至少一部分附聚的粒子，同时基本上保持单个粒子的尺寸和形态。另外，步骤(c)被执行以研磨粒子。
在一个优选实施方式中，步骤(b)的原料流被引导经过粒子浓集装置，以从该原料流中分离和除去至少部分的干燥气体。这提供了进入气流粉碎机的分散体中的固体的足够高的浓度，以允许气流粉碎机按照需要有效地操作，即解聚或研磨粒子。
在可结合使用或不使用粒子浓集装置的另一个优选实施方式中，该设备包括一个或多个第二级干燥室，这些第二级干燥室置于第一级干燥室排出口和气流粉碎机入口之间并且与它们流体连通。这些第二级干燥室为粒子提供了另外的干燥，也就是说，它们为将第二部分溶剂蒸发到干燥气体中提供了时间和空间。
在可结合使用或不使用粒子浓集装置并且可结合使用或不使用第二级干燥室的另一个实施方式中，该设备包括一个装置，该装置用于将其它材料引入到在第一级干燥室排出口和气流粉碎机入口之间流动的粒子和干燥气体中。在一个实施方式中，所述其它材料可以是赋形剂、第二药用成分或者它们的组合。例如，可将干粉β-激动剂引入到来自喷雾干燥器的原料流中，该喷雾干燥器正在生产含皮质类固醇的微粒。该设备例如可用于在单一步骤中制备干粉掺合物，即不需要在喷雾干燥和气流粉碎之间的中间收集步骤。
图1所示为用于制备并气流粉碎粒子的内连系统或设备10的一个实例。液体进料(即乳液、溶液或悬浮液，其包含溶剂和填充材料)和雾化气体(例如空气，氮气等)通过雾化器14提供。在第一级干燥室12中形成溶剂和填充材料的雾化小滴。干燥气体通过任选的加热器18提供，并进入到第一级干燥室12中。在该第一级干燥室中，小滴被分散在干燥气体中，并且至少一部分溶剂被蒸发进入干燥气体中，以使小滴凝固并且形成分散在干燥气体中的粒子的原料流。该原料流随后通过出口16离开第一级干燥室12并进入(任选的)第二级干燥设备20中，所述设备20包括该原料流在其中流动的盘管。一旦离开第二级干燥设备20，该分散体就进入到用于浓集粒子的旋风分离器22中。一部分干燥气体与该原料流分离并通过旋风分离器22的顶部排气口23排出。浓集的粒子/干燥气体随后离开旋风分离器22并流入气流粉碎机24中。研磨气体(例如干燥氮气)也被提供至气流粉碎机24。气流粉碎机24部分地根据该气流粉碎机所选的操作参数来解聚或研磨粒子。干燥气体(和研磨气体)中分散的气流粉碎的粒子随后从气流粉碎机24流到旋风收集器26。气流粉碎的粒子在收集罐28或其它合适的设备中被收集，并且干燥和研磨气体被从系统10中排出。从旋风分离器22和26排出的废气通常在从该系统排放和/或进入大气中之前被过滤(过滤器未示出)。
图2所示为用于制备粒子掺合物的内连系统或设备40的一个实例。在所示的实施方式中，粒子通过喷雾干燥制备，使用内连赋形剂进料装置直接与赋形剂掺合，并在随后使用内连气流粉碎机对所产生的掺合物进行气流粉碎，以得到高度均匀的粒子掺合物。该过程类似于图1的过程，不同之处在于在粒子/干燥气体流过旋风分离器22之后，或者更优选地在之前，向粒子/干燥气体中加入赋形剂材料(或者药用材料或其组合)。所产生的粒子、赋形剂材料和干燥气体的混合物随后流入气流粉碎机24中，在其中该混合物被解聚或研磨。分散在干燥气体中的气流粉碎的粒子/赋形剂掺合物随后从气流粉碎机24流到旋风收集器26，并在收集罐28中收集。如上所述，干燥气体和研磨气体从系统40排出。
优选地，该方法和系统适用于制备包含微粒的药物制剂。该微粒通过喷雾干燥制备，并且气流粉碎有效地解聚或研磨该微粒。通过直接向气流粉碎机中添加干燥无溶剂的气体(如作为研磨气体)，气流粉碎步骤可有利地降低制剂中的含温量和残余溶剂量。该气流粉碎步骤还可提高干粉制剂的悬浮性能和润湿性(例如为了更好的注射能力)，并赋予干粉制剂以提高的空气动力学性能(例如，为了更好的肺部递送)
与喷雾干燥之后是单独的气流粉碎处理的两步法不同，使用喷雾干燥器以及内连气流粉碎机有利地提高收率，减少时间并降低成本。
喷雾干燥
粒子是通过本领域中已知的喷雾干燥技术形成的。例如，可使用诸如Straub等的美国专利No.5,853,698，Bernstein等的美国专利No.5,611,344，Straub等的美国专利No.6,395,300和Chickering III等的美国专利No.6,223,455中描述的喷雾干燥方法和装置来生产粒子。
本文(在实施例中)所用的符号“”用于表示所描述物体的术语“直径”。
本文使用的术语“溶剂”指的是这样的液体，在该液体中溶解、悬浮或乳化形成喷雾干燥粒子的主体的材料，以用于传递到喷雾干燥器的雾化器，并且其被蒸发到干燥气体中，而不论该液体是该材料的溶剂还是非溶剂。其它可挥发的组分如挥发性盐可被包含在填充材料/液体中，并挥发到干燥气体中。
在一个实施方式中，微粒是通过下述步骤制造的，将药用成分和/或壳材料溶解在适当的溶剂中，(和任选地将固体或液体活性剂，成孔剂(如挥发性盐)或者其它添加剂分散在包含药用成分和/或壳材料的溶液中)，然后喷雾干燥该溶液，从而形成微粒。本文所定义的将含有药用成分和/或壳材料的溶液“喷雾干燥”的过程指的是这样一种过程，其中该溶液被雾化形成雾，并通过直接与载气接触而干燥。通过利用在本领域中可用的喷雾干燥设备，包含药用成分和/或壳材料的溶液可被雾化到干燥室中，在该室中干燥，并且随后通过旋风分离器在该室的出口处收集。合适的雾化装置类型的代表性例子包括超声波、压力输送、空气雾化和转盘。温度可根据所用的溶剂或材料而变化。可控制入口和出口的温度以生产所希望的产物。多喷嘴(或者其它雾化装置)可用于将多种乳液、溶液、悬浮液或它们的组合引入到第一级干燥室中。多喷嘴例如可用于引入包含药用成分、赋形剂或者它们的组合的材料。在一个实施方式中，多喷嘴用于将相同的材料雾化(从每个喷嘴中)，以提高该材料的处理物料通过量。在另一个实施方式中，多喷嘴被用于将不同的材料雾化(如来自每个喷嘴的不同材料)，以产生作为不同粒子的混合物的干粉，例如由不同的材料构成。
药用成分和/或壳材料的粒子尺寸取决于用于将药用成分和/或壳材料雾化的喷嘴、喷嘴压力、溶液和雾化流量、所使用的药用成分和/或壳材料、药用成分和/或壳材料的浓度、溶剂的类型、喷雾温度(入口以及出口温度)和壳材料如聚合物或其它基质材料的分子量。一般地，假定浓度相同的情况下，如果使用的聚合物的分子量越高，则粒子的尺寸越大(因为分子量的增加通常会增加溶液的粘度)。可获得具有0.5μm-500μm目标直径的粒子。这些微粒的形态例如取决于壳材料的选择、浓度、壳材料如聚合物或其它基质材料的分子量、喷雾流量和干燥条件。
在一个任选的实施方式中，该设备还包括在第一级干燥室下游的一个或多个第二级干燥室，以提供另外的溶剂去除操作。在一个实施方式中，该第二级干燥室包括在美国专利No.6,308,434和美国专利No.6,223,455中描述的干燥设备。该第二级干燥室优选包括具有与第一级干燥室的排出口流体连通的入口的管道，以将该溶剂的第二部分蒸发到干燥气体中，其中第一级干燥室的截面面积与该管道的截面面积之比是至少4∶3，并且其中该管道的长度与第一级干燥室的长度之比是至少2∶1。
粒子浓集装置和过程控制
粒子浓集装置基本上可以是适合于浓集干燥气体中的粒子以使粒子可有效地进行气流粉碎(无论是研磨还是解聚)的任何装置。用于浓集干燥气体中的粒子的代表性装置包括旋风分离器、重力沉降室(分离罐)、静电荷沉淀器、撞击式气液分离器、机械离心分离器和单流式旋风分离器。
在一个优选实施方式中，该粒子浓集装置包括至少一个在本领域中已知的旋风分离器，以将干燥气体的至少一部分与所述粒子分离并除去。在一个典型实施方式中，旋风分离器由具有锥形底的垂直圆筒构成。粒子/干燥气体分散体通过接近顶部的切向入口进入旋风分离器中，进入涡流运动。所产生的离心力使得粒子被抛向器壁，并且干燥气体沿着器壁向下落，然后在其到达底部时通过中心盘旋向上，产生双涡流。粒子由于重力下落到装置底部。本领域技术人员例如可根据气体和粒子的流量、待分离气体的百分数、系统压力、粒子质量和尺寸等来选择分离器的合适尺寸规格。
对于一个特定的系统来说，成功的操作要求该处理设备中的流量和压力的平衡，以使气流粉碎机的性能最佳，避免从气流粉碎机的粒子回吹，并且避免堵塞旋风分离器和/或气流粉碎机。例如，如图1和图2所示，经过系统10或系统40的流量的控制可使用旋风收集器26下游的控制阀30和/或旋风分离器22下游的控制阀32来执行，这两个阀中的任意一个或者二者可用于控制系统的压力。例如，通过提高系统的背压，更多的干燥气体可被分离，并通过旋风分离器的顶部排风口被排出。另外，通过降低系统的背压力，较少的干燥气体可被引导经过旋风分离器的顶部排风口。另外，通过旋风分离器排出的干燥气体可部分或全部地被再引导到气流粉碎机出口下游的系统中。任选地，新鲜的气体可被添加到气流粉碎机出口下游的系统中，这种再引导或添加的气体可用于平衡该过程中的压力。
尽管在图1和2中示出了控制阀，但也可使用在本领域中已知的其它流量控制装置来控制系统压力和/或从粒子浓集装置或旋风收集器排出的干燥气体的流量。例如，该流量控制装置可包括选自于控制阀、过滤器、调节器、孔和它们的组合的装置。
在一个实施方式中，通过分离出约50-100体积％，更优选约90-100体积％的干燥气体(其通过顶部排风口23排出)，来提高来自第一级和第二级干燥室的原料流(粒子/干燥气体)的固体含量。例如，在一个实施方式中，来自喷雾干燥器的粒子/干燥气体的流量是52CFM(1500L/分钟)，并且到气流粉碎机的粒子/干燥气体的流量是0.52CFM(15L/分钟)。应当确定该系统部件的尺寸以在整个过程中保持合适的气体速度。
气流粉碎
本文中使用的术语“气流粉碎机”和“气流粉碎”包括并指的是使用任何类型的流能冲击研磨机，包括螺旋气流粉碎机、环形气流粉碎机、锤磨机、研磨机、压碎机和流化床气流粉碎机，具有或不具有内部空气分级器。这些磨机在本领域中是已知的。气流粉碎机被用于解聚或研磨粒子。
本文中使用的术语“解聚”指的是这样一种技术，该技术通过用高速空气或其它气体(通常以旋流或环流的形式)轰击进料粒子，来基本上解聚在微粒形成过程中或者之后产生的微粒附聚物。可选择气流粉碎处理条件以使微粒被基本上解聚，同时基本上保持单个微粒的尺寸和形态，这可被量化为提供至少15％的体积平均尺寸减少和不超过75％的数均尺寸减少。
本文中使用的术语“研磨”指的是由于碎裂(如通过常规的研磨)而导致的粒子尺寸减小。也就是说，粒子和/或附聚物的尺寸被降低，而未基本上保持单个微粒的尺寸和形态。该处理的特征在于在气流中使粒子加速至高速，以用于撞击进行类似加速的其它粒子，或者撞击到磨机壁上。
图3所示为典型螺旋气流粉碎机50。带有或不带有干燥气体的粒子被提供到进料槽52。通过一个或多个端口56提供任选的喷射气体。通过喷射器54促使粒子进入到室58中。粒子进入室58中的极其快速的涡流中，在其中它们彼此碰撞，直至小到足以充分地被气流夹带，以通过气流离开气流粉碎机中的中心排出口62(对抗在涡流中经受的离心力)。研磨气体(无论气流粉碎机是用于研磨还是解聚均如此称呼)从端口60提供到供气环61。随后将研磨气体经多个孔提供至室58中；图中只示出了两个63a和63b。研磨或解聚的粒子从气流粉碎机50排出。
在气流粉碎机中，对形成粒子主体的材料的选择以及粒子的温度是影响解聚和研磨的因素中的一些因素。因此，气流粉碎机可任选地配有温度控制系统。例如，该控制系统可加热粒子，使材料不太易碎并因此在气流粉碎机中不太易破裂，从而尽可能减少不希望的尺寸减小。另外，该控制系统可能需要冷却粒子至低于材料的玻璃化转变温度或熔融温度，以使解聚成为可能。
在一个优选实施方式中，粒子被无菌提供给气流粉碎机，并且合适的气体，优选干燥氮气被用于通过该粉碎机来处理微粒。研磨和喷射气体压力可根据需要进行调节，例如根据材料的特性进行调节。优选地，这些气体压力可以是0-10巴，优选2-8巴。粒子通过量取决于气流粉碎机的尺寸和能力。气流粉碎的粒子可通过过滤，或者更优选地通过旋风分离器收集。
除了提供所希望的解聚或研磨程度之外，由于向气流粉碎机中添加了干燥和无溶剂的气体(如作为研磨气体、喷射气体，或者二者)，气流粉碎粒子的操作还可在操作过程中(如在收集之前)降低粒子或粒子掺合物中的残余溶剂和水分含量。为了实现降低的残余量，喷射/研磨气体优选是低湿度的气体，如干燥氮气。在一个实施方式中，喷射/研磨气体处于小于100℃的温度下(如小于75℃，小于50℃，小于25℃等)。
掺合
在一个任选的实施方式中，该方法还包括掺合粒子与另一种材料(如赋形剂材料(第二)药用成分，或者它们的组合)，其可以是干粉的形式。所述掺合可以在气流粉碎之前作为一个内连处理来执行，或者在气流粉碎之后进行，或者在气流粉碎之前和之后均进行。
在一个优选的实施方式中，所述掺合在一步法中进行，例如如图2所示的内连法。该方法包括喷雾干燥结合内连掺合以及内连气流粉碎。赋形剂材料优选地在其流入气流粉碎机之前被添加到原料流中。可使用在本领域中已知的基本上任何合适的引入方式将赋形剂材料引入到原料流中。这种引入方式的非限性例子包括从封闭进料斗的螺旋或振动进料，从通风进料斗的文丘里管进料，通过来自一个或多个制备赋形剂粒子的其它喷雾干燥单元的原料流，或者通过来自一个或多个气流粉碎装置的原料流。本领域技术人员可以容易地使用标准技术连接进料源管线，并以足够的压力提供赋形剂材料，以使该材料流入干燥气体和粒子中并与之结合。
在另一个实施方式中，以间歇或连续的方法(包括内连法)，赋形剂材料与气流粉碎后的粒子掺合。所述掺合基本上可使用适合于将微粒与一种或多种其它材料(如赋形剂)结合的任何技术或装置来实施，以优选地实现掺合物的均匀性。
固-固药物掺合物的内容物均匀性是关键因素。可在掺合之前或者作为单一法(喷雾干燥结合内连掺合和内连气流粉碎)的一部分对微粒进行气流粉碎，以提高内容物均匀性。气流粉碎可在掺合物重组时有利地提供改进的润湿性和可分散性。另外，所产生的微粒制剂可提供改进的注射能力，更容易通过注射器针头。气流粉碎可提供改进的干粉可分散性，这为鼻或肺部给药提供了改进的空气动力学性能。
该方法中的其它步骤
粒子可经过其它的处理步骤。这种处理的代表性例子包括冻干法或者真空干燥以进一步除去残余溶剂，温度调理以使材料退火，粒度分级以回收或除去粒子的某些级分(即优化粒度分布)，压缩模塑以形成片剂或其它几何形状，以及包装。在一个实施方式中，过大(如20μm或者更大，优选10μm或更大)的微粒与所希望的微粒分离。一些制剂还可经过杀菌处理，如通过γ辐照来进行。
II.粒子
通过本文所述方法制备的粒子包括填充材料。本文使用的术语“填充材料”基本上包括可在溶液、悬浮液或乳液中提供并在随后经过雾化器并被干燥形成粒子的任何材料。在优选实施方式中，如本文所述，填充材料是药用成分、壳材料或者药用成分与壳材料的组合。
尺寸和形态
通过内连喷雾干燥和气流粉碎法制成的粒子可以具有任何尺寸。本文中使用的术语“粒子”包括微粒、亚微粒子和大粒子。通常，粒子的直径或最长尺寸为约100nm-5mm。在一个优选实施方式中，粒子是微粒，其直径或最长尺寸为1-999微米。除非另有说明，本文中使用的术语“微粒”包括微球和微囊以及微粒子。微粒的形状可以是也可以不是球形。微囊被定义为具有包围着另一材料(如药用成分)核的外壳的微粒。所述核可以是气体、液体、凝胶或者固体。微球可以是实心球，或者可以是多孔的并且包括由基质材料或壳中的孔或空隙形成的海绵状或蜂窝结构。
除非另有说明，本文中涉及到粒子时使用的术语“尺寸”或“直径”指的是数均粒子尺寸。可用于描述数均粒子尺寸的方程式的一个实例如下所示
Σ i = 1 p n i d i Σ i = 1 p n i
其中n＝给定直径(d)的粒子数。
本文中使用的术语“体积平均直径”指的是体积加权的直径平均。可用于描述体积平均直径的方程式的一个实例如下所示：
[ Σ i = 1 p n i d i 3 Σ i = 1 p n i ] 1 / 3
其中n＝给定直径(d)的粒子数。
本文中所用的术语“空气动力学直径”表示假设密度为1g/ml的球体在重力作用下下落(速度与所分析的粒子相等)的等量直径。可使用作为飞行时间技术的Aerosizer(TSI)测定干粉的空气动力学直径，或者通过阶式碰撞或液体撞击器技术来测定。
粒子尺寸分析可以在Coulter计数器上进行，利用光学显微镜、扫描电子显微镜、透射电子显微镜、激光衍射方法如使用MalvernMastersizer的那些，光散射法或飞行时间法。在描述Coulter法时，粉末被分散在电解质中，并且使用配备有50-μm孔管的CoulterMultisizer II分析所产生的悬浮体。
在一个实施方式中，本文所述的气流粉碎法可解聚附聚的粒子，以便基本保持单个粒子的尺寸和形态。也就是说，对气流粉碎前后的粒子尺寸进行比较应当显示出至少15％的体积平均尺寸减少和不超过75％的数均尺寸减少。气流粉碎处理被认为最适于解聚体积平均直径或空气动力学平均直径大于约2μm的粒子。
在一个实施方式中，粒子是包含用在药物制剂中的药用成分的微粒。这些微粒优选地具有约1-10μm的数均尺寸。在一个实施方式中，微粒具有2-50μm的体积平均尺寸。在另一个实施方式中，微粒具有1-50μm的空气动力学直径。
包含粒子的药用成分通常被制成具有适合于所希望的给药途径的尺寸(即直径)。粒子尺寸还会影响RES摄取。对于血管内给药，粒子优选具有0.5-8μm的直径。对于皮下或肌内给药，粒子优选具有约1-100μm的直径。对于用于递送至胃肠道和施用于其它腔或粘膜表面(如直肠的、阴道的、口腔的或鼻的)的口服给药，粒子优选具有0.5μm-5mm的直径。用于给药至肺系的优选尺寸是1-5μm的空气动力学直径，实际的体积平均直径(或者空气动力学平均直径)为5μm或更小。
在一个实施方式中，粒子包括在其中具有空隙的微粒。
在一个实施方式中，微粒具有1-3μm的数均尺寸和3-8μm的体积平均尺寸。
药用成分
药用成分可以是治疗剂、诊断剂或预防剂。该药用成分在本文中有时被通称为“药物”或“活性剂”。在最终粉末中的药用成分可以以非晶形状态、结晶状态或其混合物的形式存在。
众多药物可被装载到微粒中。它们可以是小分子、蛋白质或肽、碳水化合物、寡糖、核酸分子或者其它合成或天然药用成分。合适药物的实例包括在Martindale的The Extra Pharmacopoeia第30版(ThePharmaceutical Press，London 1993)中描述的药物种类。所述药物可以是任何合适的形式，包括各种盐形式、游离酸形式、游离碱形式及水合物。
在一个实施方式中，药用成分是用于诊断性成像的对比剂。例如，该药用成分可以是如在Bernstein等人的美国专利No.5,611,344中描述的用于超声成像的气体。适用于本发明的合适的诊断剂的其它实例包括用在正电子发射断层摄影(PET)、计算机辅助断层摄影(CAT)、单光子发射计算机控制断层摄影术、x射线、荧光镜透视检查以及磁共振成像(MRI)中的本领域已知的那些诊断剂。
在其它实施方式中，药用成分是治疗剂或预防剂。这些药用成分的非限制性实例包括水溶性药物，如头孢三嗪、酮康唑、头孢他定、奥沙普秦、沙丁胺醇、伐昔洛韦、尿促卵泡素、泛昔洛韦、氟他胺、依那普利、mefformin、依曲康唑、丁螺环酮、加巴喷丁、福森普利、曲蚂多、阿卡波糖、lorazepan、促滤泡素、格列甲嗪、奥美拉唑、氟西汀、赖诺普利、tramsdol、左氧氟沙星、扎鲁司特、干扰素、生长激素、白细胞介素、促红细胞生成素、粒细胞刺激因子、尼扎替丁、丁氨苯丙酮、哌道普利、特丁胺、阿糖腺苷、阿伦膦酸盐、前列地尔、贝那普利、倍他洛尔、硫酸博来霉素、右旋酚氟拉明、地尔硫卓、芬太尼、氟卡尼、吉西他滨、醋酸格拉默、格拉司琼、拉米夫定、锰福地吡三钠、美沙拉秦、富马酸美托洛尔、灭滴灵、米格列醇、莫昔普利、孟鲁司特、醋酸奥曲肽、奥洛他定、帕立骨化醇、索马托品、琥珀酸舒马曲坦、他克林、维拉帕米、萘丁美酮、曲伐沙星、多拉司琼、齐多夫定、非那司提、妥布拉霉素、伊拉地平、托卡朋、依诺肝素、氟康唑、兰索拉唑、特比萘芬、氨羟二磷酸二钠、地达诺新、双氯芬酸、西沙比利、文拉法辛、曲格列酮、氟伐地汀、氯沙坦、伊米苷酶、多奈哌齐、奥氮平、缬沙坦、非索非那定、降钙素或者异丙托溴铵。
其它实例包括疏水性药物如塞来考昔、罗非考昔、紫杉醇、多西他奇、阿昔洛维、阿普唑仑、胺碘酮、阿莫西林、阿那格雷、阿立哌唑、复方新诺明、克拉霉素制剂、布地奈德、bulsulfan、酰胺咪嗪、头孢他啶、头孢罗齐、ciprofloxicin、克拉仙霉素、氯扎平、环孢霉素A、地西泮、雌二醇、依托度酸、泛西洛维、非诺贝特、非索非那定、吉西他滨、更昔洛韦、依曲康唑、拉莫三嗪、loratidine、劳拉西泮、美洛昔康、美沙拉秦、米诺环素、莫达非尼、萘丁美酮、甲磺酸奈非那韦、奥氮平、奥卡西平、苯妥英、异丙酚、ritinavir、利培酮、SN-38、磺胺甲基异噁唑、柳氮磺吡啶、他克莫司、噻加宾、替扎尼定、甲氧苄啶、待捷盼、缬沙坦、伏立康唑、扎鲁司特、弃白通和齐拉西酮。在本实施方式中，通过本发明所述方法制备的粒子优选是多孔的。
在一个实施方式中，药用成分用于肺部给药。非限制性的实例包括皮质类甾醇如布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯美松双丙酸酯、莫米松、氟尼缩松和羟氢化泼尼松缩丙酮；其它甾族化合物如睾酮、妊娠素和雌二醇；白细胞三烯抑制剂如扎鲁司特和弃白通；抗生素如头孢罗齐、阿莫西林；抗真菌药如环丙沙星和依曲康唑；支气管扩张剂如沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗；抗瘤剂如紫杉醇和多西他奇；和肽或蛋白质如胰岛素、降钙素、醋酸亮丙瑞林、粒细胞集落刺激因子、甲状旁腺素相关肽和生长激素抑制素。
优选药物的实例包括aripirazole、利哌利酮、沙丁胺醇、阿达帕林、甲磺酸多沙唑嗪、莫米松糠酸酯、熊去氧胆酸、两性霉素、马来酸依那普利、非洛地平、盐酸奈法唑酮、戊柔比星、阿苯达唑、结合型雌激素、醋酸甲羟孕酮酸酯、盐酸尼卡地平、洒石酸佐比登、乙炔雌二醇、奥美拉唑、卢比替康、阿罗地平磺酸盐/盐酸贝那普利、依托度酸、盐酸帕罗西汀、紫杉醇、阿托伐醌、非洛地平、普达非洛、帕立骨化醇、二丙酸倍他米松、芬太尼、二盐酸普拉克索、维生素D3和相关类似物、非那司提、富马酸喹硫平、前列地尔、坎地沙坦、环庚塞、氟康唑、利托那韦、白消安、酰胺咪嗪、氟马西尼、利哌利酮、carbemazepine、甲基多巴肼、左旋多巴、更昔洛韦、沙奎那韦、安泼那韦、卡铂、格列本脲、盐酸舍曲林、罗非考昔卡维地洛、halobetasolproprionate、枸橼酸西地那非、塞来考昔、氯噻酮、咪喹莫特、simvastatin、西酞普兰、环丙沙星、盐酸依立替康、施怕沙星、依法韦仑、西沙比利一水合物、南索拉唑、盐酸坦舒洛辛、mofafinil、克拉仙霉素、来曲唑、盐酸特比萘芬、马来酸罗格列酮、双氯酚酸钠、盐酸洛美沙星、盐酸替罗非班、替米沙坦、地西泮、氯雷他定、枸橼酸托瑞米芬、沙立度胺、地诺前列酮、盐酸甲氟喹、群多普利、多西他奇、盐酸米托蒽醌、维甲酸、依托度酸、醋酸去炎松、雌二醇、熊去氧胆酸、甲磺酸奈非那韦、印地那韦、倍氯美松双丙酸酯、噁丙嗪、氟他米特、法莫替丁、硝苯地平、泼尼松、头孢呋新、劳拉西泮、地高辛、洛伐它丁、灰黄霉素、甲氧萘丙酸、布洛芬、异维甲酸、枸橼酸他莫昔芬、尼莫地平、胺碘达隆、布地奈德、福莫特罗、flucasone propionate、沙美特罗和阿普唑仑。
壳材料
壳材料可以是合成材料或天然材料。壳材料可以是水溶性的或水不溶性的。粒子可由非生物降解性或生物降解性材料构成，不过生物降解性材料是优选的，尤其是对于肠胃外给药而言。壳材料类型的实例包括聚合物、氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物和脂质。聚合壳材料可以是生物降解性或非生物降解性的，易蚀的或非易蚀的，天然或者合成的。非易蚀聚合物可用于口服。通常，合成聚合物由于更加可再现合成和降解而是优选的。也可使用天然聚合物。通过水解降解的天然生物聚合物如聚羟基丁酸酯可能是特别令人感兴趣的。根据多种性能因素(包括体内稳定性所需的时间，即分布到所希望递送的部位所需的时间，以及递送所希望的时间)来选择聚合物。其它选择因素可包括聚合物的保存期限、降解速率、机械性能和玻璃化转变温度。
代表性的合成聚合物包括聚(羟基酸)如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚(交酯)，聚(乙醇酸交酯)，聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯、聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯，聚亚烷基二醇，例如聚(乙二醇)，聚环氧烷如聚(环氧乙烷)，聚对苯二甲酸亚烷基酯如聚(对苯二甲酸亚乙酯)，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚乙烯基卤化物如聚(氯乙烯)，聚乙烯吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚(乙烯醇)，聚(乙酸乙烯酯)，聚苯乙烯，聚氨酯及其共聚物，衍生的纤维素如烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，乙酸纤维素，丙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，羧乙基纤维素，三乙酸纤维素和纤维素硫酸钠盐，它们在此一起被称作“合成纤维素”)，丙烯酸的聚合物，甲基丙烯酸的聚合物，或者其共聚物或衍生物包括酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)以及聚(丙烯酸十八烷基酯)(在此一起被称作“聚丙烯酸类”)，聚(丁酸)，聚(戊酸)，和聚(丙交酯-共-己内酯)，它们的共聚物和共混物。本文所用的“衍生物”包括具有化学基团例如烷基，亚烷基的取代，加成；羟基化，氧化，成盐和本领域技术人员通常进行的其它改性的聚合物。
优选的生物降解性聚合物的实例包括羟基酸如乳酸和乙醇酸的聚合物，以及与PEG的共聚物，聚酐，聚(原酸)酯，聚氨酯，聚(丁酸)，聚(戊酸)，聚(丙交酯-共-己内酯)，它们的共混物和共聚物。
优选的天然聚合物的实例包括蛋白质例如白蛋白和醇溶谷蛋白，例如，玉米蛋白，以及多糖如藻酸盐，纤维素和聚羟基烷酸酯，例如聚羟基丁酸酯。基质的体内稳定性可在使用聚合物(如与聚乙二醇(PEG)共聚的聚丙交酯-共-乙交酯)进行生产期间调节。PEG在曝露于外表面时会延长这些材料循环的时间，因为其是亲水性的并且已经表明掩蔽RES(网状内皮系统)识别。
优选的非生物降解性聚合物的实例包括乙烯乙酸乙烯酯，聚(甲基)丙烯酸，聚酰胺，它们的共聚物和混合物。
特别有利于在粘膜表面的定位时使用的生物粘合剂聚合物包括聚酐，聚丙烯酸，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)以及聚(丙烯酸十八烷基酯)
可在壳中使用的代表性氨基酸既包括天然出现的又包括非天然出现的氨基酸。氨基酸可以是疏水性或亲水性的，并且可以是D氨基酸，L氨基酸或者外消旋混合物。可使用的氨基酸包括甘氨酸，精氨酸，组氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，丝氨酸，谷氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，色氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，赖氨酸，丙氨酸以及谷氨酰胺。氨基酸可用作填充剂，或者作为非晶形状态药物的抗结晶剂，或者作为结晶状态药物的晶体生长抑制剂或者作为润湿剂。诸如亮氨酸，异亮氨酸，丙氨酸，glucine，缬氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，色氨酸的疏水性氨基酸作为抗结晶剂或者作为晶体生长抑制剂更有可能是有效的。另外，氨基酸可用于使壳具有pH依赖性，这可用于影响壳的药物性能，如溶解性，溶解速率或润湿性。
壳材料可以与如果有的话的赋形剂材料相同或不同。在一个实施方式中，赋形剂可包括相同类别或类型的用于形成壳的材料。在另一个实施方式中，赋形剂包括一种或多种不同于壳材料的材料。在后一种实施方式中，赋形剂可以是表面活性剂，润湿剂，盐，填充剂等。在一个实施方式中，制剂包括(i)具有药物核和包含糖或氨基酸的壳的微粒，其与(ii)另一种糖或氨基酸掺合，该另一种糖或氨基酸起到填充剂或张度剂的作用。
赋形剂
对于在药物应用中使用的粒子来说，术语“赋形剂”指的是有利于通过所希望的路径递送或给药的制剂的任何非活性成分。例如，赋形剂可包括氨基酸、糖或其它碳水化合物、淀粉、表面活性剂，蛋白质、脂质、或者它们的组合。赋形剂可增强活性剂的处理、稳定性、空气动力学性能和可分散性。
在一个优选实施方式中，赋形剂是干粉(如以微粒的形式)，其与药物微粒掺合。优选地，赋形剂微粒的尺寸大于药物微粒的尺寸。在一个实施方式中，赋形剂微粒具有约10-1000μm，优选20-200μm，更优选40-100μm的体积平均尺寸。
可在药物基质中使用的代表性氨基酸既包括天然出现的又包括非天然出现的氨基酸。氨基酸可以是疏水性或亲水性的，并且可以是D氨基酸，L氨基酸或者外消旋混合物。可使用的氨基酸的非限制性实例包括甘氨酸，精氨酸，组氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，丝氨酸，谷氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，色氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，赖氨酸，丙氨酸以及谷氨酰胺。氨基酸可用作填充剂，或者作为结晶状态药物的晶体生长抑制剂或者作为润湿剂。诸如亮氨酸，异亮氨酸，丙氨酸，glucine，缬氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，色氨酸的疏水性氨基酸作为晶体生长抑制剂更有可能是有效的。另外，氨基酸可用于使基质具有pH依赖性，这可用于影响基质的药物性能，如溶解性，溶解速率或润湿性。
赋形剂的实例包括药学上可接受的载体和填充剂，包括糖如乳糖，甘露糖醇，海藻糖，木糖醇，山梨糖醇，葡聚糖，蔗糖，以及果糖。其它合适的赋形剂包括表面活性剂，分散剂，渗透剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，稀释剂，着色剂，增香剂，增甜剂和润滑剂。实例包括去氧胆酸钠；十二烷基硫酸钠；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如聚氧乙烯20山梨糖醇酐单月桂酸酯(TWEENTM20)，聚氧乙烯4山梨糖醇酐单月桂酸酯(TWEENTM21)，聚氧乙烯20山梨糖醇酐单棕榈酸酯(TWEENTM40)，聚氧乙烯20山梨糖醇酐单油酸酯(TWEENTM80)；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯4月桂醚(BRIJTM30)，聚氧乙烯23月桂醚(BRIJTM35)，聚氧乙烯10油基醚(BRIJTM97)；以及聚氧乙烯二醇酯，如聚氧乙烯8硬脂酸酯(MYRJTM45)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(MYRJTM52)，司盘类，四丁酚醛或者它们的混合物。
粘合剂的实例包括淀粉，明胶，糖，树胶，聚乙二醇，乙基纤维素，蜡和聚乙烯基吡咯烷酮。崩解剂(包括超崩解剂)的实例包括淀粉，粘土，纤维素，交羧甲纤钠，交聚维酮和淀粉羟乙酸钠。助流剂的实例包括胶态二氧化硅和滑石。稀释剂的实例包括磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，纤维素，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，干淀粉和粉末状糖。润滑剂的实例包括滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，氢化植物油，以及聚乙二醇。
特定制剂的赋形剂的量取决于多种因素，并且可由本领域技术人员进行选择。这些因素的实例包括赋形剂的选择，药物的类型和数量，微粒尺寸和形态，以及最终制剂所希望的性能和给药途径。
在针对可注射微粒的一个实施方式中，甘露糖醇及TWEENTM80的组合与聚合物微球掺合。在一种情况下，甘露糖醇以50-200％w/w，优选90-130％w/w微粒来提供，而TWEENTM80以0.1-10％w/w，优选2.0-5.1％w/w微粒来提供。在另一种情况下，甘露糖醇以10-500μm的体积平均粒子尺寸提供。
在另一个实施方式中，赋形剂包括吸入剂型用的乳糖。
在又一个实施方式中，赋形剂包括粘合剂，崩解剂，助流剂，稀释剂，着色剂，增香剂，增甜剂，以及润滑剂，以用于固体口服剂型，如胶囊，片剂，或者糯米纸囊剂。
对于在非药物应用中使用的粒子来说，术语“赋形剂”指的是可与用于任何目的的粒子掺合的基本上任何材料。
III.粒子的用途
使用本发明所述方法制成的粒子可在众多应用和工业中使用，包括磨料、农产品、生物化学产品、化学药品、化妆品、染料、食品、金属、颜料以及药物。对于某些应用而言，粒子优选是微粒。
在一个优选实施方式中，粒子是在药物制剂中使用的微粒，其可给药于需要其的人或动物，以用于递送有效量的治疗剂、诊断剂或预防剂。该制剂可以以干剂型给药或者分散在注射或口服给药的生理溶液中。对于肺部给药来说，干剂型可被烟雾化或吸入。给药途径取决于被递送的药用成分。
在一个实施方式中，微粒或微粒/赋形剂掺合物进行气流粉碎，以解聚粒子并在随后使用已知技术进一步处理成固体口服剂型。这种固体口服剂型的实例包括粉末填充的胶囊、片剂和糯米纸囊剂。对于口服剂量的由这些微粒或微粒/赋形剂掺合物形成的固体口服剂型，所述气流粉碎可有利地提供提高的润湿性和可分散性。
参考下面的非限制性实施例可以更进一步理解本发明。
实施例1：PLGA微球的喷雾干燥，未粉碎(对比例)
本实施例描述了制备PLGA微球的方法。该微球以间歇喷雾干燥法制备。制备由含水相的小滴悬浮在连续的聚合物/有机溶剂相中而构成的聚合物乳液。该聚合物是可商购的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)(50∶50)。有机溶剂是二氯甲烷。所产生的乳液在具有双干燥室配置的定制的喷雾干燥器上进行喷雾干燥。该工艺条件导致理论固体与干燥气体质量流量之比为4.77g固体/分钟：1.6kg氮气/分钟。第一级干燥室的出口温度保持在12℃。第一级干燥室的排出口连接到定制的第二级干燥室，该第二级干燥室包括100英尺1.5”盘管，由水冷夹套包裹。第二级干燥室的排出口连接一旋风收集器，该旋风收集器具有1”入口、1”排气出口和1.5”粉尘出口。产生同样的三批料。粒子尺寸用具有50μm孔的Coulter Multisizer II测定。表1示出了三批料的平均尺寸结果。
表1：未粉碎的PLGA微球的粒子尺寸
  实验号   数均粒子尺寸，Xn(μm)   体积平均粒子尺寸，Xv(μm)
  1.1   2.5±0.1   6.5±0.1
实施例2：使用内连喷雾干燥/气流粉碎法形成的PLGA微球
使用结合内连气流粉碎机的间歇喷雾干燥法制备PLGA微球。制备由含水相的小滴悬浮在连续的聚合物/有机溶剂相中而构成的聚合物乳液。该聚合物是可商购的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)(50∶50)。有机溶剂是二氯甲烷。所产生的乳液在具有双干燥室配置的定制的喷雾干燥器上进行喷雾干燥。该工艺条件导致理论固体与干燥气体质量流量比是4.77g固体/分钟：1.6kg氮气/分钟。第一级干燥室的出口温度保持在12℃。第一级干燥器的排出口连接到第二级干燥室，该第二级干燥室包括100英尺1.5”盘管，由水冷夹套包裹。第二级干燥室的排出口连接一旋风浓集机，该旋风浓集机具有1”入口、1”排气出口和1.5”粉尘出口。0.2μm过滤器与该旋风浓集机的每个排出口相连。气流粉碎机(Hosokawa 50AS)使用1.5”x2”短减速机连接该旋风浓集机粉尘出口。提供干燥氮气至气流粉碎机中以用于研磨和喷射气体。该气流粉碎机在Pi＝3巴且Pg＝2.9巴下操作。具有3/8”入口、3/4”排气出口和3/4”粉尘出口的旋风收集器连接到气流粉碎机的排出口，以收集微球。将0.2μm过滤器与气流粉碎机旋风排气口相连。重复本实验三次。获得56.5±4.2％的平均产物收率。使用与实施例1相同的方法测定粒子尺寸，并在表2中示出三批料的平均结果。
表2：内连气流粉碎的PLGA微球的粒子尺寸
  实验号   数均粒子尺寸，Xn(μm)   体积平均粒子尺寸，Xv(μm)
  2.1   2.3±0.1   4.9±0.1
表3提供了由实施例1和2获得的未粉碎和内连粉碎的微球的平均尺寸结果的对比。
表3：PLGA微球的尺寸对比
  实验号   数均粒子尺寸，Xn(μm)   体积平均粒子尺寸，Xv(μm)
  1.1   2.5±0.1   6.5±0.1
  2.1   2.3±0.0   4.8±0.1
这表明内连气流粉碎在解聚方面是有效的。
实施例3：塞来考昔微球的间歇处理(对比例)
使用间歇喷雾干燥法制备塞来考昔(CXB)微球。在具有单干燥室的定制的喷雾干燥器上对包含在800mL甲醇-水(65∶35)中的CXB的溶液进行喷雾干燥。该工艺条件导致0.24g固体/分钟：1.7kg氮气/分钟的理论固体与干燥气体质量流量比。该干燥室的出口温度设定在20℃。该干燥室的排出口连接到旋风收集器，该旋风收集器具有1”入口、1”排气出口和1.5”粉尘出口。
产生同样的两批料。收率被计算为干燥产物的质量除以原料中非挥发性材料的干燥质量。使用Aerosizer粒度分级器(以高剪切和零剪切设置)测量几何粒子尺寸(体积平均)。表4示出了两批料的收率和尺寸结果。
表4：未粉碎的CXB微球的收率和粒子尺寸分析
  实验号   处理收率(％)   体积平均粒子尺寸，高剪切，Xv(μm)   体积平均粒子尺寸，零剪切，Xv(μm)
  3.1   68％   6.2   6.0
  3.2   76％   5.4   6.3
  平均   72％   5.8   6.2
以大约1g/min的进料速率将实验No.3.1的粉末人工提供到FluidEnergy Aljet Jet-O-Mizer气流粉碎机中。使用干燥氮气驱动该气流粉碎机。操作参数是4巴研磨气体压力和8巴喷射气体压力。具有3/8″″x3/4″″矩形入口、3/4”排气出口和1/2”粉尘出口的旋风收集器与该气流粉碎机的排出口连接，以收集微粒。使用在本实施例内描述的相同方法来测定收率和粒子尺寸。表5比较了粉碎前材料的结果(实验No.3.1)和间歇气流粉碎的材料的结果(实验No.3.3)。
表5：未粉碎和间歇粉碎的CXB微球的比较
  实验号   处理收率(％)   体积平均粒子尺寸，高剪切，Xv(μm)   体积平均粒子尺寸，零剪切，Xv(μm)
  3.1   68％   6.2   6.0
  3.3   77％   3.3   3.4
这些数据显示出，气流粉碎降低了CXB粉末的粒子尺寸。该间歇法的最终收率可通过将实验3.1的收率乘以实验3.2的收率来计算。这样计算的该间歇粉碎的产物的最终处理收率为52％。
实施例4：使用内连法形成的塞来考昔微球
使用结合内连气流粉碎机的喷雾干燥法制备CXB微球。在具有单干燥室的定制的喷雾干燥器上对包含在800mL甲醇-水(65∶35)中的CXB的溶液进行喷雾干燥。该工艺条件导致0.24g固体/分钟：1.7kg氮气/分钟的理论固体与干燥气体质量流量比。该干燥室的出口温度设定在20℃。该干燥室的排出口连接到一旋风浓集机，该旋风浓集机具有1”入口、1”排气出口和1.5”粉尘出口。气流粉碎机(Fluid Energy AljetJet-O-Mizer)直接连接到旋风浓集机粉尘出口。将干燥氮气提供到该气流粉碎机以用于研磨和喷射气体。该气流粉碎机在Pi＝8巴且Pg＝4巴下操作。本实验重复两次，在每次实验中使用不同的旋风收集器。具有3/8”x3/4”矩形入口、3/4”排气出口和1/2”粉尘出口的旋风收集器连接到气流粉碎机的排出口，以收集实验No.4.1的微球。具有3/8”入口、3/4”排气出口和3/4”粉尘出口的旋风收集器连接到气流粉碎机的排出口，以收集实验No.4.2的微球。在实验No.4.1和No.4.2中使用的两个旋风收集器之间收率的小差别并不被认为是明显的。使用与实施例3相同的方法测定收率和粒子尺寸。表6示出了两批料的平均结果。
表6：内连气流粉碎的CXB微球的收率和粒子尺寸
  实验号   处理收率(％)   体积平均粒子尺寸，高剪切，Xv(μm)   体积平均粒子尺寸，零剪切，Xv(μm)
  4.1   64％   3.5   3.3
表7提供了实施例3和4的未粉碎、间歇粉碎和内连粉碎的CXB微球的平均尺寸和收率结果的对比。
表7：CXB微球的比较
  实验号   最终处理收率(％)   体积平均粒子尺寸，高剪切，Xv(μm)   体积平均粒子尺寸，零剪切，Xv(μm)
  3.2   72％   5.8   6.2
  3.3   52％   3.3   3.4
  4.1   64％   3.5   3.3
内连气流粉碎在降低粒子尺寸方面如间歇气流粉碎一样有效。该内连法的产物收率(64％)高于间歇处理组合的收率(52％)。
实施例5：紫杉醇微球的间歇处理(对比例)
使用间歇喷雾干燥法制备紫杉醇(PXL)微球。在具有单干燥室的定制的喷雾干燥器上对包含在800mL乙醇-水(80∶20)中的PXL的溶液进行喷雾干燥。该工艺条件导致0.83g固体/分钟：2.0kg氮气/分钟的理论固体与干燥气体质量流量比。该干燥室的出口温度设定在57℃。该干燥室的排出口连接到一旋风收集器，该旋风收集器具有1”入口、1”排气出口和1.5”粉尘出口。
产生一批料。收率被计算为干燥产物的质量除以原料中非挥发性材料的干燥质量。使用Mastersizer粒子尺寸分析仪(设置在最大压力)测量几何粒子尺寸(体积平均)。表8示出了收率和尺寸结果。
表8：未粉碎的PXL微球的收率和粒子尺寸分析
  实验号   处理收率(％)  体积平均粒子尺寸，Xv(μm)
  5.1   70％   1.67
以大约1g/min的进料速率将实验No.5.1的粉末人工提供到FluidEnergy Aljet Jet-O-Mizer气流粉碎机中。使用干燥氮气驱动该气流粉碎机。操作参数是4巴研磨气体压力和8巴喷射气体压力。具有3/8″″入口、3/4”排气出口和3/4”粉尘出口的旋风收集器与该气流粉碎机的排出口连接，以收集微粒。使用在本实施例内描述的相同方法测定收率和粒子尺寸。表9比较了粉碎前材料的结果(实验No.5.1)和间歇粉碎的材料的结果(实验No.5.2)。
表9：未粉碎和间歇粉碎的PXL微球的比较
  实验号   处理收率(％)  体积平均粒子尺寸，Xv(μm)
  5.1   70％   1.67
  5.2   70％   1.63
这些数据显示出，在这种情况下，间歇气流粉碎无法显著地改变PXL粉末的粒子尺寸。该间歇法的最终收率可通过将实验No.5.1的收率乘以实验No.5.2的收率来计算。这样计算的该间歇粉碎的产物的最终处理收率为49％。
实施例6：使用内连法形成的紫杉醇微球
使用结合内连气流粉碎机的喷雾干燥法制备PXL微球。在具有单干燥室的定制的喷雾干燥器上对包含在800mL乙醇-水(80∶20)中的PXL的溶液进行喷雾干燥。该工艺条件导致0.83g固体/分钟：2.0kg氮气/分钟的理论固体与干燥气体质量流量比。该干燥室的出口温度设定在57℃。该干燥室的排出口连接到一旋风浓集机，该旋风浓集机具有1”入口、1”排气出口和1.5”粉尘出口。气流粉碎机(Fluid Energy AljetJet-O-Mizer)直接连接到旋风浓集机粉尘出口。将干燥氮气提供到该气流粉碎机以用于研磨和喷射气体。该气流粉碎机在Pi＝8巴且Pg＝4巴下操作。具有3/8”入口、3/4”排气出口和3/4”粉尘出口的旋风收集器连接到气流粉碎机的排出口，以收集实验No.6.1的微球。使用与实施例5相同的方法测定收率和粒子尺寸。表10示出了结果。
表10：内连气流粉碎的PXL微球的收率和粒子尺寸
  实验号   处理收率(％)  体积平均粒子尺寸，Xv(μm)
  6.1   66％   1.46
表11提供了实施例5和6的未粉碎、间歇粉碎和内连粉碎的PXL微球的平均尺寸和收率结果的对比。
表11：PXL微球的比较
  实验号   最终处理收率(％)   体积平均粒子尺寸，高剪切，Xv(μm)
  5.1   70％   1.67
  5.2   70％   1.63
  6.1   66％   1.46
内连气流粉碎在降低粒子尺寸方面比间歇气流粉碎更为有效。该内连法的产物收率(66％)高于间歇处理组合的收率(49％)。
实施例7：使用内连法形成PLGA微球，与甘露糖醇/Tween80掺合，并进行气流粉碎
使用单一的内连法制备PLGA微球，该内连法涉及到喷雾干燥，与甘露糖醇/Tween80掺合，以及使用Hosokawa50AS气流粉碎机进行气流粉碎。制备由含水相的小滴悬浮在连续的聚合物/有机溶剂相中而构成的聚合物乳液。该聚合物是可商购的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)(50∶50)。有机溶剂是二氯甲烷。所产生的乳液在具有双干燥室配置的定制的喷雾干燥器上进行喷雾干燥。使用氮气进料，在第二级干燥室(其在具有1”入口、1”排气出口和1.5”粉尘出口的旋风浓集机的上游)的排出口喷射甘露糖醇/Tween80粉末。该旋风浓集机的粉尘出口连接该气流粉碎机的入口。具有1”入口、1”排气出口和1.5”粉尘出口的另一个旋风收集器连接该气流粉碎机的排出口，以用于收集产物。
重复该实验两次。由本实验得到的产物的粒子尺寸在表12中示出。
表12：粒子尺寸结果
  实验号   数均粒子尺寸，Xn(μm)   体积平均粒子尺寸，Xv(μm)
  7.1   2.2±0.06   5.3±0.15
  7.2   2.2±0.06   5.5±0.20
使用溶解甘露糖醇/Tween80粉末的5ml的RO/DI水重组实验No.7的三个样品。通过在过滤器中过滤重组的悬浮液并收集未溶解的微球来确定每个管形瓶的微球质量。甘露糖醇/Tween80的质量通过冻干所过滤的溶液来确定。结果示于表13中。
表13：粒子尺寸结果
  实验号   PLGA微球质量(mg)   甘露糖醇/Tween80质量(mg)
  7.1，管形瓶#1   206   220
  7.1，管形瓶#2   234   223
  7.1，管形瓶#3   216   232
  平均±S.D.   219±14   225±6
  R.S.D   6.4％   2.8％
表13的相对标准偏差(R.S.D.)值表明，通过涉及到喷雾干燥，掺合和气流粉碎的内连法可以实现均匀的掺合物。
本文引述的出版物以及因此而引述的材料被特别引入本文以供参考。本领域技术人员根据上述的详细说明可以很容易地进行本发明所述方法和设备的改进和变化。这些改进和变化属于所附权利要求的范围。

Claims (42)

1.制备粒子的方法，包括：
(a)通过至少一个雾化器雾化包含溶剂和填充材料的乳液、溶液或悬浮液，并进入到具有干燥气体入口、排出口并且干燥气体在其中流动的第一级干燥室，以形成包含溶剂和填充材料的小滴，其中小滴被分散在干燥气体中；
(b)在第一级干燥室中将至少一部分溶剂蒸发到干燥气体中，以使小滴凝固并形成分散在干燥气体中的粒子，该分散在干燥气体中的粒子是原料流；并且
(c)使该原料流的粒子流过气流粉碎机以解聚或研磨粒子。
2.权利要求1的方法，其中，在步骤(c)之前，步骤(b)的原料流被引导经过粒子浓集装置，以从该原料流中分离和除去至少一部分干燥气体。
3.权利要求2的方法，其中所述粒子浓集装置包括旋风分离器。
4.权利要求2的方法，其中所述粒子浓集装置包括一个或多个选自重力沉降室、静电荷沉淀器、撞击式气液分离器、机械离心分离器和单流式旋风分离器的装置。
5.权利要求2-4中任一项的方法，其中从该原料流中分离约50-100体积％的干燥气体。
6.权利要求1的方法，其中，在步骤(c)之前，步骤(b)的原料流被引导经过至少一个与第一级干燥室的排出口流体连通的第二级干燥室，以将第二部分溶剂蒸发到干燥气体中。
7.权利要求6的方法，其中至少一个第二级干燥室包括具有与第一级干燥室的排出口流体连通的入口的管道，其中第一级干燥室的截面面积与该管道的截面面积之比为至少4∶3，并且其中该管道的长度与第一级干燥室的长度之比为至少2∶1。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中执行步骤(c)，以用于解聚如果有的话的附聚粒子的至少一部分，同时基本保持单个粒子的尺寸和形态。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中执行步骤(c)，以研磨粒子。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中填充材料包括药用成分。
11.权利要求10的方法，其中填充材料还包括壳材料。
12.权利要求11的方法，其中壳材料选自聚合物、脂质、糖、碳水化合物、蛋白质、肽、氨基酸，以及它们的组合。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述粒子是微粒。
14.权利要求13的方法，其中所述微粒包括在其中具有空隙或孔的微球。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中填充材料包括治疗或预防剂。
16.权利要求15的方法，其中所述治疗或预防剂是疏水性的，并且所述粒子包括在其中具有空隙或孔的微球。
17.权利要求1-16中任一项的方法，进一步包括向所述原料流中添加赋形剂材料、药用成分或者二者。
18.权利要求17的方法，其中在所述原料流流过粒子浓集装置以将至少一部分干燥气体与原料流分离并除去之前或之后添加赋形剂材料、药用成分或者二者。
19.权利要求18的方法，其中赋形剂材料、药用成分或者二者是干粉的形式。
20.权利要求17的方法，其中步骤(a)的填充材料包括第一药用成分，并且第二药用成分被添加到步骤(b)的原料流中。
21.权利要求1的方法，其中步骤(c)降低来自步骤(b)的粒子的残留溶剂或水分的含量。
22.权利要求1的方法，还包括通过至少一个另外的雾化器雾化第二乳液、溶液或悬浮液，并进入到第一级干燥室中。
23.权利要求22的方法，其中所述第二乳液、溶液或悬浮液的组成不同于第一乳液、溶液或悬浮液的组成。
24.权利要求23的方法，其中填充材料包括第一药用成分，并且第二乳液、溶液或悬浮液包括第二药用成分、赋形剂材料，或者它们的组合。
25.制备干粉掺合物的方法，包括：
(a)通过雾化器雾化包含溶剂和填充材料的乳液、溶液或悬浮液，并进入到具有干燥气体入口、排出口并且干燥气体在其中流动的第一级干燥室，以形成包含溶剂和填充材料的小滴，其中小滴被分散在干燥气体中；
(b)在第一级干燥室中将至少一部分溶剂蒸发到干燥气体中，以使小滴凝固并形成分散在干燥气体中的粒子，该分散在干燥气体中的粒子是原料流；
(c)向所述原料流中添加干粉材料，以形成组合的原料流；并且
(d)使所述组合的原料流流过气流粉碎机以解聚或研磨该组合的原料流中的粒子和干粉材料。
26.权利要求25的方法，其中所述原料流或组合的原料流被引导经过粒子浓集装置，以用于将至少一部分干燥气体分别与原料流或组合的原料流分离并除去。
27.权利要求25或26的方法，其中所述粒子是包含药用成分的微粒，并且所述干粉材料包含赋形剂材料、第二药用成分或者它们的组合。
28.权利要求25或26的方法，其中所述粒子是包含药用成分的微粒，并且所述干粉材料是微粒的形式，其尺寸大于包含药用成分的微粒的尺寸。
29.权利要求25-28中任一项的方法，其中执行步骤(d)，以用于解聚如果有的话的附聚粒子的至少一部分，同时基本保持单个粒子的尺寸和形态。
30.用于制备粒子的设备，包括：
至少一个雾化器，用于雾化包含溶剂和填充材料的乳液、溶液或悬浮液，以形成溶剂和填充材料的小滴；
第一级干燥室，具有干燥气体入口和排出口，该雾化器位于该第一级干燥室中，以备于至少一部分溶剂蒸发到干燥气体中，以使小滴凝固并形成分散在干燥气体中的粒子；和
气流粉碎机，具有与第一级干燥室排出口流体连通的入口，该气流粉碎机可操作用于接收分散在至少一部分干燥气体中的粒子并研磨或解聚这些粒子。
31.权利要求30的设备，还包括至少一个第二级干燥室，该第二级干燥室被置于第一级干燥室排出口和气流粉碎机入口之间并与它们流体连通，其中至少一个第二级干燥室用于将第二部分溶剂蒸发到干燥气体中。
32.权利要求31的设备，其中该至少一个第二级干燥室包括具有与第一级干燥室排出口流体连通的入口的管道，其中第一级干燥室的截面面积与该管道的截面面积之比为至少4∶3，并且其中该管道的长度与第一级干燥室的长度之比为至少2∶1。
33.权利要求30-32中任一项的设备，还包括粒子浓集装置，以将至少一部分干燥气体与粒子分离并除去。
34.权利要求33的设备，其中该粒子浓集装置包括一个或多个选自旋风分离器、重力沉降室、静电荷沉淀器、撞击式气液分离器、机械离心分离器和单流式旋风分离器的装置。
35.权利要求34的设备，还包括流量控制装置，以用于控制从粒子浓集装置排出的干燥气体的流量。
36.权利要求30的设备，还包括旋风收集器，以用于将干燥气体与从气流粉碎机排出的解聚或研磨的粒子分离。
37.权利要求36的设备，还包括流量控制装置，以用于控制从所述旋风收集器排出的干燥气体的流量。
38.权利要求35或37的设备，其中所述流量控制装置包括选自控制阀、过滤器、调节器、孔以及它们的组合的装置。
39.权利要求30的设备，还包括用于将赋形剂材料引入到在第一级干燥室排出口和气流粉碎机入口之间流动的粒子和干燥气体中的装置。
40.权利要求30的设备，包括置于第一级干燥室中的多个雾化器。
41.包括通过权利要求1-24中任一项的方法制备的粒子的药物组合物。
42.包括通过权利要求25-29中任一项的方法制备的干粉掺合物的药物组合物。
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