CN1886315B - 多层流体动力学鞘流结构 - Google Patents

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Abstract

一种用于形成鞘流的微制造鞘流结构，其包括用于输送鞘流体的主鞘流通道，用于将样品注入主鞘流通道中的鞘流体内的进样口，用于聚焦鞘流体内样品的第一聚焦区，和用于对鞘流体内样品进行另外聚焦的第二聚焦区。该第二聚焦区可以由流动通道与主鞘流通道相交而成，以将另外的鞘流体以选择的方向注入主鞘流通道内。鞘流系统可以包括在微流芯片上并联工作的多个鞘流结构。

Description

多层流体动力学鞘流结构
相关申请
本发明要求2003年10月30日提交的、系列号为60/516,033的美国临时申请的优先权，其内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及在流动通道中形成鞘流(sheath flow)的系统和方法。更具体地讲，本发明涉及用于在微流装置中的微通道内形成鞘流的系统和方法。
背景技术
鞘流是一种特定类型的层流，其中一层流体或粒子在一个以上的侧面上被另一层流体包围。将粒子流限制在流体中的过程被称为“鞘流”构造。例如，在鞘流中，鞘流体可以包围和夹住含有大量粒子的样品流体。包含悬浮在其中的粒子的鞘流体的流动可以变窄到几乎为处于鞘流体中心的粒子的外径。产生的鞘流在孔或通道内以层流状态流动，于是该粒子排成一行，呈单行精确地通过该孔或通道。
鞘流用于优选用一层鞘流体保护粒子或流体的许多用途，例如必须保护粒子避开空气的用途。例如，粒子分选系统、流式细胞仪和用于分析样品的其他系统，通常将所要分选或分析的粒子在被不含粒子的液鞘包围的中心流体流中供给测定位置。
鞘流是有用的，因为它可以相对于传感器或其他部件定位粒子，并且阻止被鞘流体包围的中心流体中的粒子接触流动通道的侧面，从而防止通道堵塞。鞘流使样品物质具有更快的流速和更高的通量。能够达到更快的流速，而不切碎中心流体中的细胞，因为鞘流体保护这些细胞避免流动通道壁处的剪切力。
已经用于实现鞘流的传统装置具有相对复杂的设计，并且相对难以制造。
发明内容
本发明提供一种用于形成鞘流的微制造鞘流结构，其用于粒子分选系统或其他微流系统。该鞘流结构可以包括双层构造，包括用于将鞘流体引入主鞘流通道内的鞘入口，和用于将样品引入该结构内的进样口。通过进样口将样品引入主鞘流通道内的鞘流体中，并在其中悬浮。主鞘流通道可以在进样口上游的位置处分支，从而在上鞘通道中形成流动。该主鞘流通道形成第一聚焦区，用于在连接到该进样口的样品通道附近加速鞘流体。该样品通道向该加速区提供注入的样品，使得这些粒子被限制在该鞘流体内。该第一聚焦区进一步聚焦包围该样品的鞘流体。鞘流然后流向位于第一加速区下游的第二鞘区，该第二鞘区将上鞘通道连接到主鞘流通道，以进一步聚焦鞘流体中的样品。产生的鞘流在通道内形成聚焦的样品核心。
该鞘流结构可以平行放置，以在一个系统中提供并联工作的多个鞘流结构。该平行系统可以有一个进样口，该进样口分支为多个样品通道，将样品注入该系统的各个主鞘流通道中。该进样口可以设置在鞘入口的上游。或者，该平行系统可以具有多个进样口。该平行鞘流结构可以具有一个鞘流体入口，用于将鞘流体提供给所有主鞘流通道和/或次级鞘通道，或者具有多个鞘流体入口，用于将鞘流体分别提供给各主鞘流通道和/或次级鞘通道。
根据本发明第一个方案，提供了用于将粒子悬浮在鞘流体中的鞘流结构。该鞘流结构包括用于输送鞘流体的主鞘流通道，用于将粒子注入通过主鞘流通道输送的鞘流体内的进样口，用于以至少第一方向聚焦包围该粒子的鞘流体的第一聚焦区，和设置在该第一聚焦区下游的第二聚焦区。该第二聚焦区以不同于该第一方向的至少第二方向聚焦包围该粒子的鞘流体。
根据本发明另一方案，用于将粒子悬浮在鞘流体中的鞘流结构包括具有用于输送鞘流体的主鞘流通道的第一基底层，和叠置在该第一基底层上的第二基底层。该第二基底层具有用于将鞘流体引入主鞘流通道内的第一鞘入口，位于该第一鞘入口下游的进样口，该进样口用于将粒子在第一聚焦区中提供给主鞘流通道，以形成包含该粒子的鞘流，该粒子至少一侧被该鞘流体包围。第一次级鞘通道在第一或第二基底层中形成，与主鞘流通道连通。该第一次级鞘通道使所述鞘流体的一部分从主鞘流通道分流。
根据本发明的再另一方案，提供了用于在鞘流装置的通道中聚焦悬浮在鞘流体中的粒子的聚焦区。该聚焦区包括用于输送悬浮在鞘流体中的粒子的主流动通道，和与主流动路径相交的第一次级流动通道，该第一次级流动通道用于将鞘流体从粒子的上方注入主流动通道内，以聚焦该粒子离开主流动通道的顶壁。
根据本发明另一方案，一种用鞘流体在至少两侧包围粒子的方法包括以下步骤：将鞘流体注入主鞘流通道内；使该鞘流体的一部分分流到分支鞘通道内；将粒子注入主鞘流通道内，使该粒子悬浮于鞘流体中形成鞘流；和将分流的鞘流体部分注入该鞘流中，以聚焦鞘流体内的粒子。
根据本发明另一方案，一种用鞘流体在至少两侧包围粒子的方法包括以下步骤：通过主鞘流通道输送鞘流体；将粒子注入通过主鞘流通道输送的鞘流体内；以至少第一方向聚焦包围该粒子的鞘流体；和以不同于该第一方向的至少第二方向聚焦包围该粒子的鞘流体。
根据本发明又另一方案，提供了一种鞘流系统，其在基底上包括多个并联工作的鞘流结构。每个鞘流结构均包括用于输送鞘流体的主鞘流通道，用于将粒子注入通过主鞘流通道输送的鞘流体内的样品通道，用于以至少第一方向聚焦包围该粒子的鞘流体的第一聚焦区，和设置在第一聚焦区下游的第二聚焦区，其用于以不同于该第一方向的至少第二方向聚焦包围该粒子的鞘流体。
附图说明
图1显示根据本发明一个说明性实施方案的鞘流结构。
图2A-2B显示根据本发明一个说明性实施方案的多层鞘流结构。
图2C显示图2A的鞘流结构通过中心线的横断面视图，示出了注射的粒子通过该结构的路径。
图3显示粒子通过图2A-2C的多层鞘流结构的路径。
图4A显示在图2A-2C的鞘流结构工作过程中，第一聚焦区和第二聚焦区内的流动剖面。
图4B-4D是在图2A-2C的鞘流结构工作过程中的不同阶段，主鞘流通道内的流动剖面的详细横断面视图。
图5A-5C显示根据本发明一个替代实施方案的多层鞘流结构，其中样品被直接注入聚焦区内。
图6是根据本发明另一实施方案的鞘流结构的透视图。
图7A-7B显示根据本发明另一实施方案的鞘流结构，其包括设置在鞘流入口上游的进样口。
图8A-8B显示根据本发明另一实施方案的平行鞘流系统，其用于在多个平行通道中形成鞘流。
图9A是图8A和8B的平行鞘流系统中位于第二聚焦区下游的主鞘流通道的荧光显微镜图像。
图9B是样品聚焦后拍摄的图9A主鞘流通道中样品的荧光显微镜图像。
图10是显示图9B中所见通道内穿过-A-A-轴的荧光测量值的分布图。
图11是把图8A-8B系统中全部8个主鞘流通道的荧光测量值叠加在一起的分布图。
图12显示对于图8A-8B系统中的主鞘流通道内形成的鞘流，其核心大小的分布。
发明详述
本发明提供在流动通道如微通道中形成鞘流的系统和方法。下面将结合说明性实施方案描述本发明。本领域技术人员应当理解，本发明可以在大量不同的应用和实施方案中实现，并不是将其用途具体限制于本文所述的特定实施方案。
本文使用的术语“微流”是指用于处理、加工、喷射和/或分析流体样品的系统或装置，其包括至少一个具有微尺寸的通道。
本文使用的术语“通道”和“流动通道”是指在介质中或通过介质形成的路径，它允许流体如液体和气体流动。“微通道”是指微流系统中的通道，其优选具有大约1.0μm至大约500μm、优选大约25μm至大约250μm、最优选大约50μm至大约150μm的截面尺寸。本领域技术人员能够确定流动通道的适当体积和长度。其范围预期包括上述数值作为上限或下限。该流动通道可以具有任意选择的形状或排列，例子包括线性或非线性构造和U-形构造。
图1显示根据本发明一个说明性实施方案的微制造鞘流结构10。该鞘流结构10可以用来将粒子悬浮在鞘流体流中，用于粒子分选系统或其他微流系统中。鞘流结构10包括用于通过鞘流结构10输送鞘流体的主鞘流通道12。可以利用本领域公知的任何方法，包括使用一个或多个泵，导致通过主鞘流通道12流动。鞘流结构10进一步包括进样口15，进样口15用于将样品，如一种或多种粒子，引入通过主鞘流通道12流动的鞘流体中，使该样品被流动的鞘流体包围。进样口15可以包括与主鞘流通道12连通的通道、存储室或其他合适的部件。
根据一个实施方案，该微制造鞘流结构在微流芯片上形成，并且在其中形成的主鞘流通道和其他流动通道是具有微尺寸的微通道。但是，本领域技术人员应当认识到，该鞘流结构也可以具有较大的尺寸，并且可以用截面尺寸大于500μm的流动通道构成。该说明性鞘流结构可以用玻璃、塑料、金属或任何其他合适的材料通过微制造、注射模制/冲压、机械加工或其他合适的制造技术制成。
在将样品导入鞘流体内后，第一聚焦区17加速并聚焦包围所注入样品的鞘流体。优选地，第一聚焦区17聚焦鞘流体离开该样品的侧面和底部。第二聚焦区19沿主鞘流通道设置在第一聚焦区17的下游，在第一聚焦区进行了第一次聚焦后，第二聚焦区19对包围该样品的鞘流体提供另外的聚焦。优选地，第二聚焦区19从样品上方以垂直方向聚焦该样品。
根据一个说明性实施方案，第一聚焦区17和第二聚焦区19的组合提供了对包围该样品的鞘流体的三维聚焦。对形成的鞘流在样品所有侧面上流体动力学地聚焦该样品，使其离开主鞘流通道12的壁，该样品作为聚焦的核心悬浮在该通道的大致中心处。
第二聚焦区19将主鞘流通道12中形成的鞘流转到与第二聚焦区19的出口19a流体连通的粒子分选系统或其他微流系统或部件中。用于接收该鞘流的微流系统可以设置在与该鞘流结构相同的芯片或基底上，或与鞘流结构10流体连通的不同基底上。
根据一个实施方案，该鞘流结构可以用多个叠置的层构成。例如，图2A-2C显示根据本发明一个实施方案的用于形成鞘流的双层鞘流结构100。在图1和图2A-2C中，相似的部分用相同的序号表示。图示的鞘流结构100具有双层结构，包括下基底层10b和叠置在下基底层10b上的上基底层10a。本领域技术人员应当认识到，可以使用任何合适数量的层。上基底层10a可以在其中形成用于将鞘流体引入主鞘流通道12的鞘入口11，和用于将样品引入该鞘流结构的进样口15。用于通过该结构输送鞘流体的主鞘流通道12在双层鞘流结构100的下基底层10b中形成。如图所示，进样口15连接到样品通道16，样品通道16在鞘入口11下游与主鞘流通道12相交，用于将样品如粒子流注入在主鞘流通道12中流动的鞘流体内。
虽然说明性双层鞘流结构100从该结构的顶面注入鞘流和样品粒子，但是本领域技术人员应当认识到，鞘入口11和进样口15可以设置在任何适当的位置，并且具有任意适当的尺寸和构造。
图2A-2C的双层鞘流结构100中的第一聚焦区17可以这样形成：使主鞘流通道12从相对较宽的宽度W逐渐变细为样品通道16与主鞘流通道12之间交点下游的较小宽度W’，如图2B所示。该通道的高度可以在该通道的全长上基本保持恒定，或者可以变化，以利于鞘流体内样品的聚焦。
在图2A所示的实施方案中，第一聚焦区17这样形成：主鞘流通道12在进样口15的上游分为两个分通道12a、12b。分支的分通道12a、12b在它们之间形成一个样品注射岛50。在样品注射岛50的下游端部，分通道12a、12b会合形成第一聚焦区17。样品流动通道16突出到第一聚焦区17内，将通过进样口15提供的样品粒子输送到第一聚焦区17，从而使该样品粒子悬浮在鞘流体中。或者，分通道12a、12b可以分别具有一个单独的入口，分离的分通道可以在第一聚焦区17中汇聚。
在第一聚焦区17中，注入鞘流内的样品粒子被鞘流聚焦离开侧面和底部。如图所示，样品流动通道16的出口基本位于第一聚焦区17的中部，位于分通道12a、12b的出口之间，因此注入的粒子在两侧被来自该分通道的流动鞘流体包围，并且集中在鞘流体流的中心。该第一聚焦区中的鞘流通道12然后在分通道12a、12b的出口处由相对较宽的宽度W逐渐变细为较小的宽度W’，以推动包围悬浮样品粒子的鞘流体。
在样品粒子悬浮后，鞘流从第一聚焦区17通过鞘流通道12流动，在第一聚焦区17下游形成第二聚焦区19。根据一个说明性实施方案，在第一聚焦区17提供第一次聚焦之后，第二聚焦区19利用鞘流体以垂直方向对该鞘流提供第二次聚焦。例如，如图2A-2C所示，第二聚焦区19可以由次级鞘通道13a、13b构成，次级鞘通道13a、13b与主鞘流通道12在第二聚焦区19中相交。次级鞘通道13a、13b使鞘流体流动并注入主鞘流通道12内，以聚焦鞘流体内的样品。
如图所示，通向次级鞘通道13a、13b的入口可以在鞘入口11和样品通道16的出口之间的中间上游区分别与主鞘流通道12相交。分支点24a、24b将次级鞘通道13a、13b各自连接到主通道12，使一部分鞘流体从主鞘流通道分别分流到各自的次级鞘通道13a、13b。分流的鞘流然后流向第二聚焦区19，在第二聚焦区19中次级鞘通道13a、13b的出口与主鞘流通道12相交。优选地，在第二聚焦区19附近，两个次级鞘通道的出口都在上方延伸，并且基本平行于主鞘流通道12中的流体流向。这样，来自次级鞘通道13a、13b的次级鞘流体从与样品相同的一侧进入主鞘流通道12，压迫悬浮的样品离开通道12的上壁(即，其方向不同于包围该粒子的流体的主鞘)。
在该说明性实施方案中，分支点24a、24b基本与主鞘流通道横向或垂直地延伸，而分别连接到分支点24a、24b的鞘通道13a、13b基本平行于主鞘流通道12延伸。用于在第二聚焦区19中将鞘通道13a、13b分别连接到主鞘流通道的连接分支25a、25b可以平行于分支点24a、24b，产生与通过分支点24a、24b的流动路径方向基本相反的流动路径，而出口沿着位于上方并且基本平行于主鞘流通道12中流体流向的路径注入次级鞘流体。
在图2A-2C的实施方案中，次级鞘通道13a、13b在上基底层10a中形成，并且当上基底层10a叠置到下基底层10b上时，与下基底层10b中的主鞘流通道12连通。但是，在本发明另一实施方案中，一个或两个该次级鞘通道可以在下基底层中形成，以从任意合适的方向提供聚焦。
该说明性实施方案包括两个分支点24a、24b，各自连接到在主鞘流通道12的对侧延伸的相应的次级鞘流通道13a、13b，但是本领域技术人员应当认识到，本发明的鞘流结构可以包括任意合适数量的具有任意合适大小、位置和构造的次级鞘通道。
图2C是包括一个叠置的上基底层和一个下基底层的鞘流结构100的横断面侧视图。如图所示，主鞘流通道可以在下基底层10b的上表面中形成为一个开放通道。鞘入口11和进样口15均通过上基底层10a从上基底层10a的一个表面102向相对的表面103延伸。当上基底层10a叠置到下基底层10b上时，鞘入口11和进样口15与主鞘流通道12连通。当两个基底层叠置在一起时，上基底层10a的底面103可以进一步用来包封主鞘流通道12。如图所示，上基底层的叠置使次级鞘通道13a、13b各自的入口和出口都与主鞘流通道12连通。
基底层10a、10b可以机械加工、模制或蚀刻，以形成通道入口和聚焦区。用于制成基底层10a、10b的适宜材料包括但不限于硅片、塑料、玻璃和本领域公知的其他材料。
图3是鞘流结构100的横断面视图，示出了按照本发明教导注入该鞘流结构内的样品粒子的路径。图4A是鞘流结构100的横断面透视图，示出了在形成鞘流的不同阶段的鞘流体和悬浮粒子。图4B-4D是在形成鞘流的不同阶段，主流动通道12的横断面详视图。如图4B所示，来自进样口15的样品160通过连接到进样口15的样品通道16进入第一聚焦区17，并且在第一聚焦区17中通过加速从次级鞘通道向鞘通道12流动的鞘流体120，在三个侧面上被聚焦。形成的聚焦流170，其中悬浮有该粒子，流向第二聚焦区19。其余的鞘流体130通过第二聚焦区19中的连接部进入主鞘流通道12，从而在第四侧面聚焦悬浮的粒子，形成中心核心190，如图4C所详示。形成的鞘流200是层流，它从所有侧面流体动力学地聚焦样品离开该通道的壁，位于通道的中心，如图4D所示。理想的核心流位置可以位于或者可以不位于次级鞘流结构下游的主鞘流通道的中心。
在该说明性实施方案中，校准主鞘流通道12与分支的次级鞘通道13a、13b之间的流动阻力比，使该核心位于下游鞘流通道中的特定区域。理想的核心流位置可以位于或者可以不位于下游通道的中心。
根据本发明的一个替代实施方案，如图5A-5C所示，其中相似的部分用相似的序号标出，样品可以从进样口15b直接注入第一聚焦区17’内，第一聚焦区17’是通过使鞘通道12在分支点24a、24b下游变宽而形成的。主鞘流通道12将鞘流体直接输送到第一聚焦区17，样品粒子直接注入样品流的中心，并且限制在其中。在该实施方案中，主鞘流通道不分支为分通道，鞘流体的加速和注入粒子的悬浮可以通过以适当方式使主鞘流通道成形而实现。
图6显示根据本发明另一实施方案的鞘流结构100，其包括分开的鞘入口，分别用于主鞘流，以及在第二聚焦区19向鞘流中添加的鞘流体(次级鞘流体)。如图所示，图5的鞘流结构100包括用于提供主鞘流来悬浮所注入样品粒子的主鞘入口11a，和用于提供次级鞘流以在第二聚焦区中聚焦主鞘流体内的粒子的次级鞘入口11c。在图5所示的实施方案中，主鞘入口11c在上基底层10a中形成，次级鞘入口11c在第二基底层10b中形成，但是本领域技术人员应当认识到本发明不限于这种构造。
根据本发明另一实施方案，如图7A和7B所示，进样口15可以设置在鞘入口的上游或后面。在该实施方案中，主鞘流通道12的上游部分包括两个分开的分通道12a、12b，它们在第一聚焦区17中会合。分通道12a、12b各自具有单独的入口11a、11b，用于将鞘流体引入各自的分通道中。图7A和7B的实施方案还包括次级鞘通道13a、13b的分别的鞘入口11c、11d。如上所述，该次级鞘通道在第二聚焦区中与主鞘流通道12相交，从而聚焦在主鞘流通道12中流动的鞘流体内的样品。图7A和7B的说明性鞘流结构的设计适合鞘流程序的平行放置，因为多个样品通道16可以向单个微流芯片上的鞘流体注射器阵列内加样。
尽管图7的实施方案显示了主流动通道的各个分通道和各个次级鞘流通道的分别的鞘入口，但是本领域技术人员应当认识到，该主鞘流通道也可以具有一个入口，如图2A-2C、5A-5C和图6所示。该主鞘流通道可包括会合在一起以悬浮所注入粒子的分通道，如图2A-2C和图6所示。为了包围注入的粒子，该主鞘流通道也可以是加宽的形状及构造，如图5A-5C所示。另外，尽管图7的实施方案显示了与主鞘流通道分开形成的次级鞘流通道，但是本领域技术人员也应当理解，主鞘流通道中向一个或多个次级流动通道分流的一部分鞘流体可以形成一个或多个次级鞘流通道13a、13b，而不需要单独的鞘入口。
图8A-8B显示根据本发明另一实施方案的鞘流结构10a-10h的阵列，它可以在单一微流芯片800上形成。微流芯片800可以包括具有各鞘流结构的选择部件的上基底层，和具有各鞘流结构的选择部件的下基底层，因此当上基底层叠置在下基底层上时，形成鞘流结构阵列。图8示出了8个平行的三维鞘流结构10a-10h的阵列，用于实现图7的后部样品注射方案。如图所示，可以利用单一进样口15将样品注入各主鞘流通道12a-12h内。微制造设计使该系统能够将通过进样口提供的输入样品精确地分配到8个分别的样品通道16a-16h中，然后样品被注入主鞘流通道内。在鞘入口上游使用进样口15有利于多个鞘流结构在单一集成系统中平行放置。或者，可以为各个主鞘流通道分别提供设置在鞘流入口上游的进样口。
各个鞘流结构的各个通道入口11a、11b、11c或11d可以如图8A和8B所示对齐排列，或者交错设置。而且，如上所述，在图8的平行系统中，各个鞘流结构中的一个或多个主鞘流通道和/或次级鞘通道可以设置单一入口，或者这些通道可以共用入口。
在图8B所示的实施方案中，主鞘流通道12a-12h在第二聚焦区的下游会合，使其中形成的鞘流汇合，并且通过单一出口812流出该芯片。或者，各个主鞘流通道也可以分别流出该芯片。
发明示例
图8的平行鞘流结构800在微流芯片上形成，用来形成鞘流。8个主鞘流通道以800微米的间距形成，相关的样品通道、次级鞘流通道和其他部件也在该芯片上平行形成。该芯片用可从3M公司获得的300LSE粘合剂粘合到固定物上，放置72小时。用10∶1稀释的来自Spherotech的6微米黄色微珠作为样品，用DakoCytomation鞘缓冲液作为鞘流体。鞘流体与样品之比为45∶1。产生的流速为通过选择的主鞘流通道流动的微珠数量为每秒约750个微珠。注入的样品被分配到8个样品通道中，每个样品通道中的样品部分被注入通过与样品通道相连的主鞘流通道流动的DakoCytomation鞘缓冲液内。在各个主鞘流通道的样品周围的第一聚焦区中，该鞘流首先从该通道的侧面和底部聚焦。在第一次聚焦后，该样品流向第二聚焦区，在这里注入来自次级鞘通道的鞘流体，从而以垂直方向聚焦该样品，并且在各个主鞘流通道内形成样品核心。
然后用荧光显微镜在大约8秒的时间内观察形成的鞘流，结果显示于图9A-10中。图9A是图8的系统中一个主鞘流通道12的图像，示出了通道12的侧壁111、112。图9B是图9A所示同一通道区域的荧光显微镜图像，是在第二次聚焦该通道中的样品后用荧光显微镜拍摄的。尽管图9B中的侧壁显示的不太清楚，但是可以看出其在该图中的位置与图9A中的侧壁111、112大致相同。亮点显示200微米通道12的10微米核心中样品荧光珠160的浓度。图10是图9B的图像穿过-A-A-轴的分布图，证明该鞘流结构形成纯净的核心流。该分布图中峰的幅度反映了各自通道内各个位置所观测到的荧光量。这些图中清楚的显示，本发明说明性实施方案的鞘流结构800产生样品聚焦的流体动力学鞘流，在通道12内形成中心的、聚焦的样品160的核心。
图11是比较在图8的平行鞘流结构中全部8个样品形成的各个鞘流的核心的分布图。如图所示，每个通道在鞘流体内都产生基本相似的样品的中心核心。该核心在各个主鞘流通道内基本相同的位置处产生。这些通道的侧壁的近似位置用序号111、112指示。
图12显示图8的测试系统中来自8个主鞘流通道的核心大小的分布。如图所示，使用上述鞘流形成方法在所有通道中产生的核心落入8.8+/-0.7微米核心宽度的范围内。
本发明说明性实施方案的鞘流结构具有在现有技术的鞘流结构中未曾发现的显著优点。该说明性鞘流结构应用单一鞘流体入口提供了三维流体动力学聚焦。该说明性鞘流结构具有设计的可制造的紧凑型结构，并且在构造中只需要两个结构层。因为只在该结构的一侧需要设置通向鞘流通道的入口，因此流体输入/输出结构可以简化。而且，核心流的垂直位置可由相邻通道之间的几何(平版)阻力比控制。该说明性鞘流结构产生精确的结果，基本不受相邻层之间排列的影响，因为需要的唯一排列是使相邻层中的部件保持沿着同一中心线。因此样品注射下游的凹流(reentrant flow)是对称的。另外，分支的上鞘通道13a、13b的长路径长度由于中心线未对准而导致两个分支臂之间微小的阻力比(因而流速比)改变。
以上已经结合说明性实施方案描述了本发明。由于上述结构可以进行某些改变而不脱离本发明的范围，因此以上说明书中所包含的或附图中所显示的所有主题都应理解为说明性的，而非限制性的。
还应当理解，下列权利要求涵盖了此处所述发明的所有一般和具体特征，以及根据语言可以认为落入其中的本发明范围的全部说明。

Claims (57)

1.一种用于将粒子悬浮于鞘流体中的鞘流结构，其包括：
用于输送鞘流体的主鞘流通道；
用于将粒子注入通过主鞘流通道输送的鞘流体内的进样口；
用于以至少第一方向聚焦包围该粒子的鞘流体的第一聚焦区；和
设置于第一聚焦区下游的第二聚焦区，其用于以不同于该第一方向的至少第二方向聚焦包围该粒子的鞘流体。
2.权利要求1的鞘流结构，其中所述第一聚焦区聚焦鞘流体和粒子离开主鞘流通道的第一侧壁、第二侧壁和第三侧壁。
3.权利要求2的鞘流结构，其中所述第二聚焦区聚焦鞘流体和粒子离开主鞘流通道的第四侧壁。
4.权利要求3的鞘流结构，其中所述第四侧壁是所述主鞘流通道的顶壁。
5.权利要求1的鞘流结构，其中所述第一聚焦区是通过使主鞘流通道以流体在其中流动的方向逐渐变细而形成的。
6.权利要求1的鞘流结构，其中所述第二聚焦区将鞘流体注入主鞘流通道内，从而聚焦包围所述粒子的鞘流体。
7.权利要求6的鞘流结构，其中所述第二聚焦区包括用于输送次级鞘流体的第一次级鞘通道。
8.权利要求7的鞘流结构，其中所述第二聚焦区进一步包括用于输送次级鞘流体的第二次级鞘通道，所述第一次级鞘通道设置在主鞘流通道的第一侧面上，所述第二次级鞘通道设置在主鞘流通道的第二侧面上。
9.权利要求7的鞘流结构，其中所述第一次级鞘通道具有与主鞘流通道相交的入口，以使主鞘流通道中的一部分鞘流体分流到第一次级鞘通道中。
10.权利要求7的鞘流结构，其中所述第一次级鞘通道具有与主鞘流通道分开的入口。
11.权利要求1的鞘流结构，其中所述主鞘流通道在第一聚焦区上游分为第一分通道和第二分通道。
12.权利要求11的鞘流结构，其中所述第一分通道和第二分通道在第一聚焦区中会合，以使注入第一聚焦区内的粒子被鞘流体包围。
13.权利要求1的鞘流结构，其中所述主鞘流通道是微通道。
14.权利要求1的鞘流结构，其中所述鞘流结构是一种微流装置。
15.一种用于将粒子悬浮于鞘流体中的鞘流结构，其包括：
第一基底层，其中包括用于输送鞘流体的主鞘流通道；
叠置在该第一基底层上的第二基底层，其中包括用于将鞘流体引入主鞘流通道的第一鞘入口，和位于第一鞘入口下游的进样口，该进样口用于将粒子在第一聚焦区中提供给主鞘流通道，从而形成包含该粒子的鞘流，该粒子至少一侧被鞘流体包围；和
在所述第一基底层和所述第二基底层之一中形成的与主鞘流通道连通的第一次级鞘通道，其中该第一次级鞘通道使所述鞘流体的一部分从主鞘流通道分流。
16.权利要求15的鞘流结构，其中所述第一次级鞘通道与主鞘流通道在介于所述第一鞘入口和所述进样口之间的区域中相交。
17.权利要求15的鞘流结构，其中所述第一次级鞘通道向位于第一聚焦区下游的第二聚焦区提供被分流的鞘流体部分，其中该分流的鞘流体部分再次进入主鞘流通道，从而聚焦鞘流内的粒子。
18.权利要求15的鞘流结构，其中所述第一次级鞘通道在所述第二基底层中形成。
19.权利要求15的鞘流结构，其进一步包括用于使所述鞘流体的另一部分从主鞘流通道分流的第二次级鞘通道，所述第一次级鞘通道设置在主鞘流通道的第一侧面上，所述第二次级鞘通道设置在主鞘流通道的第二侧面上。
20.权利要求15的鞘流结构，其进一步包括用于聚焦包围所述粒子的鞘流的第二聚焦区。
21.权利要求15的鞘流结构，其中所述第一聚焦区是通过使主鞘流通道以流体在其中流动的方向逐渐变细而形成的。
22.权利要求21的鞘流结构，其中所述进样口与主鞘流通道的相对较宽部分相交。
23.权利要求15的鞘流结构，其中所述主鞘流通道在第一聚焦区上游分为第一分通道和第二分通道。
24.权利要求23的鞘流结构，其中所述第一分通道和第二分通道在第一聚焦区中会合，以使注入第一聚焦区内的粒子被鞘流体包围。
25.权利要求15的鞘流结构，其中所述主鞘流通道是微通道。
26.权利要求15的鞘流结构，其中所述鞘流结构是一种微流装置。
27.用于在鞘流装置的通道内聚焦悬浮在鞘流体中的粒子的聚焦区，其包括：
主流动通道，其用于输送悬浮在鞘流体中的粒子；和
与主流动通道相交的第一次级流动通道，其用于将鞘流体从该粒子的上方注入主流动通道中，以聚焦该粒子离开主流动通道的顶壁。
28.权利要求27的聚焦区，其进一步包括：
在第一次级流动通道的对侧上与主流动通道相交的第二次级流动通道，其用于注射鞘流体，以聚焦主流动通道内的粒子。
29.权利要求27的聚焦区，其中所述第一次级流动通道与主流动通道在用于将样品注入主流动通道中鞘流体内的进样口上游的区域中相交，以使该鞘流体的一部分分流至第一次级流动通道内。
30.权利要求27的聚焦区，其中所述主流动通道是微通道。
31.一种用鞘流体在至少两侧包围粒子的方法，包括如下步骤：
将鞘流体注入主鞘流通道内；
使该鞘流体的一部分分流到分支鞘通道内；
将粒子注入主鞘流通道内，使该粒子悬浮于该鞘流体中形成鞘流；和
将分流的鞘流体部分注入该鞘流中，以聚焦该鞘流体内的粒子。
32.一种用鞘流体在至少两侧包围粒子的方法，包括如下步骤：
通过主鞘流通道输送鞘流体；
将粒子注入通过主鞘流通道输送的鞘流体内；
以至少第一方向聚焦包围该粒子的鞘流体；和
以不同于该第一方向的至少第二方向聚焦包围该粒子的鞘流体。
33.一种鞘流系统，包括：
在基底上并联工作的多个鞘流结构，每个鞘流结构均包括：
用于输送鞘流体的主鞘流通道；
用于将粒子注入通过主鞘流通道输送的鞘流体内的样品通道；
用于以至少第一方向聚焦包围该粒子的鞘流体的第一聚焦区；和
设置在第一聚焦区下游的第二聚焦区，其用于以不同于该第一方向的至少第二方向聚焦包围该粒子的鞘流体。
34.权利要求33的鞘流系统，其进一步包括进样口，该进样口用于将至少一种粒子提供给所述多个鞘流结构中的各个样品通道。
35.权利要求33的鞘流系统，其进一步包括鞘入口，该鞘入口分成多个分支，用于将鞘流体提供给该系统中的每个主鞘流通道。
36.权利要求34的鞘流系统，其进一步包括至少一个用于将鞘流体提供给至少一个主鞘流通道的鞘流体入口，所述进样口设置在该鞘流体入口的上游。
37.权利要求33的鞘流系统，其中每个鞘流结构进一步包括用于将鞘流体提供给主鞘流通道的鞘流入口。
38.权利要求33的鞘流系统，其中该系统是通过把两个微流芯片叠置在一起形成的。
39.权利要求33的鞘流系统，其中至少一个主鞘流通道包括第一分通道和第二分通道。
40.权利要求39的鞘流系统，其中所述第一分通道和所述第二分通道在第一聚焦区中会合，从而将注入第一聚焦区中的粒子悬浮于鞘流体中。
41.权利要求33的鞘流系统，其中每个第二聚焦区都将次级鞘流体注入主鞘流通道内，以聚焦所述粒子。
42.权利要求41的鞘流系统，其中所述次级鞘流体是通过使相连主鞘流通道中的一部分鞘流体分流至在第二聚焦区中与该主鞘流通道相交的次级鞘通道内而提供的。
43.权利要求1的鞘流结构，其中所述进样口与主鞘流通道在样品注射部位处相交，并且第一聚焦区向样品注射部位下游延伸。
44.权利要求1的鞘流结构，其中所述鞘流结构包括：
包括主鞘流通道的第一基底层；和
叠置在该第一基底层上的第二基底层，其中包括用于将鞘流体引入主鞘流通道的第一鞘入口，和位于第一鞘入口下游的进样口。
45.权利要求44的鞘流结构，其中所述第一基底层和所述第二基底层之一还包括与主鞘流通道连通的第一次级鞘通道，其中该第一次级鞘通道使所述鞘流体的一部分从主鞘流通道分流。
46.权利要求45的鞘流结构，其中所述第一次级鞘通道与主鞘流通道在介于所述第一鞘入口和所述进样口之间的区域中相交。
47.权利要求45的鞘流结构，其中所述第一次级鞘通道向位于第一聚焦区下游的第二聚焦区提供被分流的鞘流体部分，在此处该分流的鞘流体部分再次进入主鞘流通道，从而聚焦鞘流内的粒子。
48.权利要求45的鞘流结构，其中所述第一次级鞘通道在所述第二基底层中形成。
49.权利要求45的鞘流结构，其进一步包括用于使所述鞘流体的另一部分从主鞘流通道分流的第二次级鞘通道，所述第一次级鞘通道设置在主鞘流通道的第一侧面上，所述第二次级鞘通道设置在主鞘流通道的第二侧面上。
50.权利要求5的鞘流结构，其中所述进样口与主鞘流通道的相对较宽部分相交。
51.权利要求1的鞘流结构，其中所述第二聚焦区包括：
主流动通道；和
与主流动通道相交的第一次级流动通道，其用于将鞘流体从该粒子的上方注入主流动通道中，以聚焦该粒子离开主流动通道的顶壁。
52.权利要求51的鞘流结构，其中所述第二聚焦区进一步包括：
在第一次级流动通道的对侧上与主流动通道相交的第二次级流动通道，其用于注射鞘流体，以聚焦主流动通道内的粒子。
53.权利要求51的鞘流结构，其中所述第一次级流动通道与主流动通道在用于将样品注入主流动通道中鞘流体内的进样口上游的区域中相交，以使该鞘流体的一部分分流至第一次级流动通道内。
54.权利要求1的鞘流结构，其中所述第一聚焦区是通过使主鞘流通道以流体在其中流动的方向从相对较宽部分向相对较窄部分逐渐变细而形成的。
55.权利要求54的鞘流结构，其中所述进样口与主鞘流通道在相对较宽部分处相交，并且其中第二聚焦区沿主鞘流通道的相对较窄部分设置。
56.权利要求55的鞘流结构，其中所述进样口设置在主鞘流通道的上方。
57.权利要求56的鞘流结构，其中所述第二聚焦区位于主鞘流通道的上方。
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