CN1888911A - 流体处理方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于检测分析物在流体中的浓度的方法。本发明还提供用于实施本发明方法的系统和试剂盒。

Description

流体处理方法

发明背景

各种医疗诊断程序包括检测生物学流体，例如血液、尿或唾液，并基于这种流体或流体的元素例如间隙流体、血液等的物理特性的变化。

已经开发了各种设备用于检测流体。在许多这种设备中，流体在一个位置被引入设备，但在另一个位置进行分析。在这种设备中，引入的流体从引入位置到检测位置之间的移动是必要的。因此，这些设备需要可靠的方式以将流体容易地从引入点移动到检测点并且不会不利地影响流体。

已经开发了许多不同的设计构造来提供这种流体移动。一种设备依赖于毛细管作用使流体流过设备，其中设计流体通过设备的路径的尺寸以提供这种毛细管作用。其它设计包括利用重力的那些，利用在压力下注射样品的那些等。但是，使用这些类型的设备移动流体不是完全可靠的。例如，重力不能提供足以使流体沿着流动路径有效移动的力或者这种流动可能不可控制。

由于在检测分析物的设备方面仍然引人关注，所以仍然需要能使设备不同区域之间的流体可靠地移动的设备。

发明概述

本发明提供了用于检测分析物在流体中的浓度的流体处理设备。这种流体处理设备的实施方案包括皮肤刺穿部件、至少一个分析物传感室和具有可偏转膜的泵送室，其中泵送室能通过可偏转膜的偏转作用将流体从皮肤刺穿部件输送到传感室。还提供了包括这种设备的新试剂盒。

附图简述

图1显示了根据本发明示例性实施方案的流体处理设备和局部控制器组件形式的外壳。

图2显示了从另一个透视角度观察的图1的流体处理设备和局部控制器组件。

图3显示了固定在使用者手臂上的图1的流体处理设备和局部控制器组件。还显示了根据本发明遥控组件的示例性实施方案。

图4显示了图1的流体处理设备的分解图。

图5是图1的流体处理设备的部分组装透视图。

图6是图1的流体处理设备的另一个部分组装透视图。

图7是图1的流体处理设备按照图5中剖面线7-7的横截面图。

图8是根据本发明的调节器的示例性实施方案。

图9是图8的调节器的横截面图。

本发明的详细描述

本发明提供了用于检测分析物在流体中的浓度的流体处理设备。这种流体处理设备的实施方案包括皮肤刺穿部件、至少一个分析物传感室和具有可偏转膜的泵送室，其中泵送室能通过可偏转膜的偏转作用将流体从皮肤刺穿部件输送到传感室。还提供了包括这种设备的新试剂盒。

在描述本发明之前，应该理解的是本发明不限于这里描述的具体实施方案，这些实施方案当然可以变化。还应该理解的是，在这里使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，但是不是限制性的，因为本发明的范围是仅仅有所附权利要求来限定。

当提供数值范围时，应该理解的是在该范围的上限和下限之间的每个居间值(下限的1/10，除非另有说明)和任何其它在所述范围内的明确说明的值或居间值都包括在本发明范围内。可以独立地包括在这些较小范围内的上限和下限也在本发明范围内，受到在所述范围内任何具体排除的限制。当所述范围包括一个端值或两个端值时，排除这一个端值或两个端值的范围也在本发明范围内。

除非另有说明，所有这里使用的技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的含义。尽管任何与这里描述的那些相似或等价的方法和物质也可以在本发明的实践或检测中使用，但是现在描述的是优选的方法和物质。所有这里提到的出版物被引入以公开和描述与该出版物有关的方法和/或物质。

必须注意的是，在这里和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数情况，除非另有说明。

当两个或多个项目(例如元素或方法)用“或”连接时，表示其中任一种可以分别存在或任何它们的组合可以存在，除非一种的存在排除其它项目的存在。

还应该理解的是，在本申请中，词语例如“顶部”、“底部”、“前面”、“背面”、“上部”和“下部”以及类似术语仅仅以相对含义使用。

在这里讨论的出版物仅仅是本申请递交日之前公开的那些。在这里的公开内容不应理解为允许本发明不是在这些在先发明的出版之前。此外，提供的出版日期可以不同于实际的出版日期，这可能需要单独确认。

本领域技术人员在阅读本公开内容后将显然知道在这里描述和说明的每个实施方案具有不同的组分和特征，它们可以在不偏离本发明范围或精神的情况下从任何其它几个实施方案的特征中分离出来或与之组合。

在这里显示的附图不是必须按照比例绘制的，为了清楚起见将一些元件和特征放大。

设备

如上所述，本发明的实施方案包括流体处理设备，其中在许多实施方案中，流体处理设备用于检测分析物在流体中的浓度。本发明流体处理设备的实施方案提供了生理流体从个体例如间隙流体等向位于所述设备内的分析物(例如葡萄糖)检测传感器的受控输送，如下描述。

本发明的实施方案包括能将流体从设备的第一区域输送到设备的第二区域的泵送室，其中在许多实施方案中，该泵送室可以自动调节，例如通过在处理器控制下的调节器。泵送室可以用于可控地开启和停止流体在流路内的流动，例如重复进行。

如在下面详细描述的，实施方案包括这样的设备，其通过流体与皮肤刺穿部件连通，例如皮肤刺穿部件可以是暂时(可移动的)或永久地固定在设备上。在这些实施方案中，泵送室设计成通过泵送室的驱动作用将流体从皮肤刺穿部件输送到设备中的传感室。

本发明的流体处理设备包括流体处理特征(分析物传感室)来检测和/或分析或者评价被引入该设备的流体的一个或多个方面。本发明流体处理设备的传感室可以具有电化学、光学或色谱学构造，由此进行对样品流体的检测。

本发明的流体处理设备可以用于处理各种有机和无机流体，这对本领域技术人员是显然的。应该理解的是，本发明不限于任何特定的液体或流体的类型。流体可以是自然存在的或是合成的，可以经过预先处理或在使用本发明设备之前经过操作。也就是说，各种流体可以根据本发明进行处理(例如检测、测定、分离、分析等)，其中流体包括、但不限于全血、间隙液体、血浆、缓冲剂或含缓冲剂的样品等。例如，全血、间隙液体、血浆、细胞悬浮液、蛋白质溶液、血清、尿、泪液、水、缓冲剂或含缓冲剂的液体的样品等可以与本发明设备接触，并进行处理，例如检测分析物。在许多实施方案中，流体是体液，例如血液或间隙液体。

给定的流体处理设备的尺寸可以根据进行的具体分析方式变化，可以包括本领域公知的小型或微型设备。在特定实施方案中，这些设备的尺寸调节到能被使用者舒适地佩带或保存，如下所述。本发明设备的实施方案可以使用亚微升、纳升和甚至皮升量的流体。这种流体处理设备可以以微流体设备为特征，使得它们包括一个或多个极小或微流体尺寸的通路或通道。“微流体”表示该设备包括一个或多个液体通路或通道、管道或储库，其具有至少一个尺寸例如深度、宽度、长度等在约5-约2500微米之间。在特定实施方案中，所有流体通路的尺寸可以如此设计。本发明的流体通路可以具有约5-约500微米的深度，例如约25-约500微米，和/或具有约25-约500微米的宽度，和/或具有约1000-约5000微米的长度。可以用于本发明的示例性的微流体设备和其它设备例如描述在国际出版物W002/49507以及美国申请10/143,253和60/558,375和    中，2004年5月31日递交，题目为“Triggerable Passive Valves”，律师文件DDI-5043，将其公开内容引入本文供参考。

下面参见附图，图1显示流体处理设备12和外壳结构14的示例性实施方案，其中设备12可以在负荷下操作，和在这种情况下是局部控制器组件14的形式。局部组件14控制设备12的特定功能，可以是微处理器。如图1所示，流体处理设备12还要被局部控制组件14接收(例如部分或完全插入)。

在使用期间，流体处理设备12可以被接收在局部控制器组件14中。在这种实施方案中，设备12可以与局部控制器组件14连接，以使局部控制器组件和其所接收的设备之间能够电连通。因此，实施方案包括与局部控制器组件14在操作上连接的流体处理设备12(例如位于局部控制器组件中或被局部控制器组件控制)。当流体处理设备12与局部控制器组件14连接时，局部控制组件是与流体处理设备12电接触和机械接触的。按照这种方式，分析物检测控制可以由组件14提供和/或控制器组件可以接收来自设备12的检测数据，例如与和设备12接触的流体中的分析物浓度测定有关的数据。提供连接或接触以在操作上将该设备与局部控制器组件连接，从而局部控制器组件向该设备提供必要的信号以进行评价检测，和包括用于确定这种检测值的元件。如上所述，局部组件14可以控制设备12的功能，例如调节设备的泵送室(如下所述)，以及在这里描述的设备12的其它功能。局部控制器组件14能够进行数据储存和从其它来源例如遥远的来源接受数据。

局部控制器组件14可以进行编程，使得在设备的传感室进行的分析方式和其时刻可以根据软件运算法则进行。这种运算法则可以提供使用者中分析物浓度的“连续”监控，即用于根据预定方式自动检测分析物在使用者中的浓度，例如在给定时间内或甚至在约24小时、48小时等内连续地在两个或多个点进行。例如，本发明设备的实施方案可以设计成保持与使用者紧密接触并连续或定期地从使用者获得样品和监控在给定时间内的一个或多个分析物浓度，其中在许多实施方案中，取样和分析物检测是根据设备的运算法则自动地进行。本发明的实施方案还可以为使用者提供“按需”分析，从而覆盖连续监控方式。这种分析物浓度检测可以用组件14的微处理器或其它记忆储存元件储存(例如与遥远位置连通，例如与下面所述的遥控组件16连通)，使得使用者或医师立即或随后获取数据。

而且，流体处理设备12和局部控制器组件14可以是使用者可保持的，例如它们可以由使用者佩带，例如带在使用者手臂上等，例如图所示。在这个具体实施方案中，组件14包括带602，用于与使用者的手臂连接。本发明也考虑由使用者连续使用以分钟计的时间，例如数分钟或更多，例如1小时或几小时，一天或几天或更长的时间等。也考虑长期使用。在特定情况下，设备12/控制器14系统可以由主体佩带或保持约24小时或更长的时间。组件14可以引入其它形式的使用者可保持的元件，例如片、盘、绷带、条、外套、袖子、手镯、吸盘等。按照这种方式，本发明设备的实施方案适用于使用者持久或连续使用。由于本发明设备包括一个或多个分析物传感器，所以本发明也包括能够由患者长期保持的传感器形式。通过使用易于保持的支持体而使本发明设备保持与使用者在解剖上紧密接触长时间，使得使用者、医师或其它服务人员能够恒定或定期监控(例如分析物监控，例如葡萄糖监控)。在许多实施方案中，这种监控是自动完成的。

因此，局部控制器组件14可以具有面对皮肤的部分和/或与装载在其中的流体处理设备12相对的表面，流体处理设备12可以具有与之连接的皮肤剌穿元件，从而使皮肤刺穿元件连续地留置在使用者的皮肤部分，同时组件14/设备12保持在使用者的位置。局部控制器组件14可以设计成能够长期保持在皮肤上，如上所述。为此，局部控制器组件14可以在由使用者佩带的特定实施方案中具有“手带”、“腿带”或“臂带”设计，例如带在使用者的边缘区域，例如手腕或前臂。外壳14可以具有结构例如基本上平面的结构，从而与使用者身体上的合适位置粘附接触，例如手臂、躯干、大腿、臀部等。

局部控制器组件14可以包括第一数据显示器406，它可以为使用者提供声音和/或视觉指示。

图2显示了在插入局部控制器组件14之前的流体处理设备12。局部控制器组件14可以具有插孔704，可以设计成接收流体处理设备12。局部控制器组件14可以与流体处理设备12通过位于流体处理设备12上的接触垫706和位于插孔704内的接触针708进行电连通。如上所述，电连通可以用于设备12特征的局部组件控制，例如分析物检测的特征，例如其时刻(例如泵送调节的时刻，分析时刻等)。例如，局部组件14可以控制流体处理设备12的流体输送特征，例如流体从使用者经由皮肤刺穿元件向该设备的分析物传感器输送的停止和开始的时刻。

图3显示了流体处理设备12和局部控制器组件14连接到使用者的手臂上。图3还显示了位于局部控制器组件14的连通范围内的任选遥控组件16。物理连接或遥远/遥感型连接可以用于提供遥控组件16和局部控制器组件14之间的连通。局部控制器组件14和遥控组件16之间的连通可以通过收音机频率(RF)或其它无线方式进行。例如各自可以使用由第一和第二遥感装置送出和接收的FR信号。可以用于本发明的示例性体系公开在Brehmeier-Flick的美国专利6,083,174中，将其公开内容引入供参考。其它本领域公知的遥感装置及其应用也可以用于本发明。与此无关，数据向其它诊断和/或数据储存装置的传送，例如从局部控制器组件14向遥控组件16的传送可以按照任何合适的方式进行，例如按照脉冲或连续方式进行。也考虑在家庭中使用遥感。在住院患者的情况下，数据向中央特别护理单位(ICU)的遥感提供了另一个使用实例。

遥控组件16可以包括第二数据显示器508。显示器508可以是用于向使用者显示结果例如分析物检测结果的声音和/或视觉显示器。在特定实施方案中，遥控组件16可以设计成接收检测条516，用于通过被接收的检测条测定分析物浓度。按照这种方式，遥控组件16可以与遥控组件16和设备12一起使用以测定施加到设备12上的流体的分析物浓度，并能够对由组件16接收的施加到检测条上的流体进行分析物检测。

如图1、2和3所示和如上所述，流体处理设备12可以安装在手臂上或使用者的其它合适位置上，和可以用于监控在体液中的分析物，例如在间隙液体中的血糖。例如，上述皮肤刺穿元件可以被引入设备12中，用于刺穿、切割或切缝皮肤，和在许多实施方案中，还包括流体连接通道或转移通路用于将取样的生理流体例如皮肤内的间隙流体转移到与之操作连接的流体处理设备12。可以用于本发明的皮肤刺穿元件和其使用方法描述在US10/143,253中，将其引入供参考。皮肤刺穿元件可以是能到达体液的任何合适的元件，例如针头，如小尺寸针头，例如约25-约30标准尺的针头。在特定实施方案中，针的插入深度可以是约1.5-约3mm。在特定实施方案中，皮肤刺穿元件可以是在设备12内可收回的，可以从第一可收回位置移动到位于设备外的第二流体达到位置以接触使用者。这可以在给定时间内重复进行以在给定时间内提供定期的分析物监控。从可收回位置到皮肤刺穿位置的皮肤刺穿元件调节可以是手动或自动的，例如可以在局部组件14或遥控组件16的控制下。例如，皮肤刺穿元件到用于从使用者收集生理流体的位置的移动可以通过使用者手动进行，或通过局部控制器组件14控制的马达驱动。这种移动和皮肤穿透可以根据预先编程的顺序自动进行或者在特定实施方案中按照使用者的意愿进行。

在特定实施方案中，向使用者提供已经固定在设备14上的皮肤刺穿元件或者可以分别提供，当需要时，使用者可以选择皮肤刺穿元件并将其固定在流体处理设备12上。例如，皮肤刺穿元件可以固定(例如在生产时或在使用之前由使用者)在入口室140附近。

在特定实施方案中，多个皮肤刺穿元件可以被引入与流体处理设备12连接的卡盒中。这种卡盒可以包括多个皮肤刺穿元件。设备12(和/或局部控制器组件14)可以进一步提供用于操作移动例如前进和回转的部件，与流体处理设备12(和/或局部控制器组件14)的孔相对的卡盒用于暴露和隐藏单个皮肤刺穿元件，通过孔到达使用者皮肤的接收点。或者，至少穿孔设备的一部分可以移动以暴露和不暴露用于流体取样的单个皮肤刺穿元件。

皮肤刺穿元件相对于卡盒(如果使用)的移动可以被动地进行，例如通过固定在局部控制器组件内的相对于卡盒的元件，用于经由设备穿孔向使用者上的目的位置前进或偏转皮肤刺穿元件，用皮肤刺穿元件穿透目的位置，然后从目的位置取出或收回皮肤刺穿元件。这种组件包括、但不限于斜面结构和夹子机构。如上所述，皮肤刺穿的时刻可以例如通过局部控制器组件14和/或遥控器16自动控制，使得流体取样和分析物检测可以自动化。按照这种方式，可以相对于使用者被动地进行，因为使用者不需要主动地开始皮肤刺穿和/或生理流体流动和/或分析物检测。这对于例如需要在给定时间例如超过约24小时的时间内多次皮肤刺穿和/或生理流体流动和/分析物检测循环的情况是特别方便的，例如对于在给定时间内监控葡萄糖水平。

在其中皮肤刺穿元件(或多个皮肤刺穿元件)沿着与设备12和/或局部控制器组件14操作相关(例如部分或完全整合)的卡盒设备进行时，在一些实施方案中，每个皮肤剌穿元件可以在操作上与卡盒设备连接，从而可以相对于卡盒移动，使得用皮肤剌穿元件刺穿皮肤的角度最佳，从而减少患者的痛苦和对皮肤的损伤，例如在上面的美国申请10/143,253中所述。

图4是流体处理设备12的分解图。在该特定实施方案中，流体处理设备12包括三个部件：压力盘10、弹性盘20和传感器盘30。压力盘10和传感器盘30可以是硬的，而弹性盘20可以是乘性的。“乘性”表示基材可以弯曲但不会断裂。基材可以在任何方向上弯曲和拉直至少100次而不会发生损伤(例如裂纹)或塑性变形。这种弯曲必须在材料的弹性极限内。上述用于弹性的检测可以在约20℃进行。“硬”在广义上表示不是柔性的基材，不能在不断裂的情况下沿着任何方向弯曲大于60度(通常不能大于40、20、10或5度)。

如图所示，压力盘10包括进口槽40、组装体(assembly bosses)50和能量指引器55。弹性盘20包括出砂孔60、可偏转的泵膜70、入口通道90、传感器室100、废料通道110和排气孔120。传感器盘30包括泵送室150、入口室140和组装凹口130。入口室140可以与上述可以插入使用者组织的皮肤刺穿元件接触(未显示)，使得从使用者提取生理流体例如间隙流体。在特定实施方案中，皮肤刺穿是与入口室直接或间接连接的，例如入口室可以包括皮肤刺穿元件，例如可以是入口室的一部分。

压力盘10和传感器盘30可以使用任何合适的技术形成。例如，压力盘10和/或传感器30可以使用热塑性聚合物注塑。合适的聚合物包括、但不限于丙烯酸、苯乙烯、聚碳酸酯、ABS和聚烯烃。也可以使用这些聚合物的共混物。特定实施方案可以使用在压力盘10的组件中向传感器盘30的超声焊接。在这种情况下，聚合物可以选自具有无定形(与结晶相反)结构的那些，因为无定形聚合物更适合于超声焊接。本领域技术人员将理解到注塑能提供实际细节的产品，和可以用于容易地形成压力盘10和传感器盘30的特征。压力盘10和传感器盘30可以在模塑后直接使用，或者可以进行后处理以使它们的表面的亲水性更强。后处理包括、但不限于将部件暴露于反应气体等离子束或电晕，或用亲水性材料涂覆表面。

弹性盘20可以使用任何合适的技术形成，例如弹性盘20可以使用注塑或反应性注塑进行模塑。弹性盘20还可以铸塑。在任何这些方法中，复制细节的能力是必要的。适用于形成弹性盘20的材料包括各种天然和合成橡胶，包括、但不限于硅氧烷、聚氨酯、BPDM和各种聚合物共混物。在选择材料时，生物相容性和柔性是需要考虑的重要特性。如果必要，后处理可以用于使表面的亲水性更强。如果部件在模塑后直接使用，则在弹性盘20中形成的和在压力盘10和传感器盘30上被表面密封的轨道和通道不太容易泄漏，因为这些部件当在模塑后使用时是疏水性的。

当压力盘10、弹性盘20和传感器盘30组装时，在压力盘10内的进口槽40允许调节器与弹性盘20内的泵膜70接触。调节器可以作为局部控制器14的部件提供。调节可以通过使用者手动进行或可以自动进行，例如由局部控制器组件14控制的马达等驱动。其它能使调节器与泵膜70接触的方式和元件也可以使用。调节器可以与泵膜70的一端接触，然后滑向另一端，以此方式提供蠕动泵送运动。任何合适的调节器或用于调节的技术可以使用。

例如，泵送室150(可以在特定实施方案中是盘形的)具有固定的体积，可以在纳升范围内。泵送室150的上游是连接通道155，下游是出口室90，其位于弹性盘20内。在特定实施方案中，调节可以参考图8和9完成。具体地说，一种处理流体的方法可以包括在泵送室150中收集流体，例如将新鲜或新的流体引入泵送室150，任选收缩泵送室150以停止流体的流动，使泵送室150的预定长度崩渍以使固定体积的流体分配到传感器，对传感器中的流体进行检测，停止泵送室150预定长度的崩渍，和停止泵送室150的收缩。

按照这种方式，两步激活可以用单次移动来实现。通过用装有弹簧(未显示)的收缩针200等使泵送膜70变形，连接通道155将被第一次移动关闭。这将停止来自入口的流体的流动。通过收缩体210的进一步移动，泵送膜70将挤入泵送室150，该流体将沿着出口通道90和沿着流动结构的其余部分泵送。按照这种方式，新鲜流体的泵送体积将传感室100刷新一次以上。

通过控制收缩体210移动的速度，可以在控制的流动期间进行分析物检测，或通过在调节器已经完全将泵送膜70变形进入泵送通道90之后停止调节器。还可以在停止的流动条件下进行分析物检测。

通过移动收缩体210，流体可以从出口通道90返回到泵送室150，此时在“用过的”和“新鲜的”流体之间没有混合，因为连接通道155仍然被收缩体210导致的泵送膜70的变形所关闭。通过进一步移动，收缩体210可以被取出，从而开放连接通道155和使新鲜流体流入泵送室150。

在特定实施方案中，流体的分配体积(按照收缩崩渍模式)至少与连接通道的组合体积和传感器体积一样大。这确保了传感器与流体的充分接触以用于分析物传感。例如，流体的分配体积(按照收缩崩渍模式)可以是连接通道的组合体积和传感器体积的约1.5倍或更大，例如在特定实施方案中是约3倍，例如约5倍。

使膜70偏转所需要的压力可以变化。在特定实施方案中，压力可以是约0.1N-约10N。

在压力盘10上的组装体50包括能量指引器55，其与组装凹口130相配。能量指引器可以是任何合适的形状，例如锥形，和用于集中压力和超声能量。按照这种方式，能量指引器55与组装凹口130合并。当组装时，压力盘10和传感器盘30压挤弹性盘20，将所形成的通道和室密封。

弹性盘20包括清除孔60，使得组装体50能够达到组装孔130。泵送膜70形成了泵送室150的顶部，因此形成了可变形的通道。调节器可以通过进口槽40引入，使泵送膜70变形和强制流体流出泵送室150。当组装时，弹性盘20和传感器盘30形成入口通道90、传感器室100、废料通道110和排气孔120。泵送室150与入口通道90连接，当进行调节时，导致流体从泵送室150流向入口通道90、传感器室100、废料通道110或其它连接管道。转移的空气通过排气孔120流出该设备，防止形成背压。

传感器室100(也称为反应室)提供了来自泵送室150的样品的聚集，并覆盖了位于传感器盘30上的传感器，即位于传感器30上的电极(例如在上面印刷的)。在这种特定实施方案中，仅仅显示一个传感器室。但是，可以使用多个传感器室，例如用于串联和/或并联处理在多个传感器室中的样品。按照这种方式，使用该设备的泵送室，流体的流动可以被停止，在传感器室中处理，再次开始流动以将流体输送到另一个区域，在那里可以停止流动、在另一个反应室中处理，并再次开始流动以将流体输送到另一个区域，等，所有都通过泵送室驱动和停止驱动进行。

传感器室100产生与在室中的生理流体中的分析物的存在和浓度对应的信号。该传感器室可以具有约25-约2000nL的体积。传感器室100可以具有任何合适的结构，和包括任何合适的元件和/或化学品用于产生与该室内流体中的分析物的存在对应的信号。虽然在广义上可以提供指示分析物是否存在的信号，但是在许多实施方案中，可以提供与在生理流体中的分析物的量成比例的信号。

当组装时，入口通道90是在弹性盘20和传感器盘30之间形成。入口通道90提供了在泵送室150和传感器室100之间的管道。废料管道110是在传感器室110的下游形成，并在其通过传感室100之后接收样品。废料通道110提供累积废样品的空间，例如已经进行检测或者不希望进行检测的样品。在特定实施方案中，流体可以从废料通道110进入另一个分析物传感器，例如通过调节泵送室，其中泵送室可以与使流体流入废料通道的泵送室相同或不同。排气口120处于废料通道110的下游，并使转移的空气进入大气。排气口120显示为在盘的周长上从该盘排气，但是也从其顶部表面或底表面从该组件排气。

传感器盘30包括组装凹口130，用于当组装时接收组装体50。组装凹口130的尺寸使得组装体50有足够的间隙，并包括能与能量指引器55接触的平面。提供了入口连接器或室140，并与皮肤剌穿元件例如取样针(未显示)连接。在特定实施方案中，应该小心在连接器140中使液体的聚集最少。入口室140处于泵送室150的上游，用于提供从皮肤刺穿元件收集样品的空间。液体的聚集在室150内进行，旧液体被新液体代替，新液体经由140进入。入口室140与泵送室150通过连接通道155连接。流体可以从主体经由皮肤刺穿元件收集，进入入口室140，并通过连接通道155。在特定实施方案中，蠕动系统可以用于提供调节时的负压，例如可以提供在泵送室的膜70上移动的密封件。在特定实施方案中，液体可以部分地或仅仅通过固有液体压力流入室150。例如，在使用这里描述的收缩分配系统的实施方案中，负压不能在调节时提供。因此，在特定实施方案中，当进行调节时，泵送室150可以通过皮肤刺穿元件从患者的取样点取样，样品进入入口室140，并通过连接通道155。但是在任何情况下，泵送室将流体沿着流体管道输送，例如输送到传感室。

泵送室150可以具有任何合适的几何形状。例如，泵送室150可以是凸起的形状。在特定实施方案中，泵送室150可以具有约20-约200纳升的体积，例如约15-约150纳升，和可以具有约50-约1500微米的内半径，可以具有约1000-约5000微米的总长度。

图5是流体处理设备12的部分组装视图，来自第一透视图。在该视图中，压力盘10和弹性盘20已经连接。进口槽40显示位于直接在泵送膜70附近。组装体50已经通过清除孔60，并排列以与组装凹口130接触。入口室140和泵送室150显示为传感器盘30的特征。

图6是来自第二透视的流体处理设备12的部分组装视图。在该视图中，压力盘10和弹性盘20已经连接。入口槽40显示位于直接在泵送膜70附近。组装体50已经通过清除孔60，并排列以与组装凹口130接触。入口室140、连接通道155和泵送室150显示为传感器盘30的特征。入口通道90、传感器室100、废料通道110和排气口120显示在弹性盘20的下表面中。当组装成传感器盘30时，入口通道90与泵送室150在通道边缘90连接。在使用中，流体从皮肤刺穿元件例如针(未显示)流入入口室140，通过连接通道155并进入泵送室150。

在特定实施方案中，分析物检测可以对流动是敏感的。在电化学葡萄糖检测的情况下，检测可以是对流动敏感的。

在特定的电化学类葡萄糖传感器中，葡萄糖是限制的反应物。在试图对正在流动的流体样品检测葡萄糖时，葡萄糖以过量存在，不是限制的反应物。当将电流与流体中的葡萄糖浓度关联时，这可能引起困难。因此，希望当样品已经停止流动时进行检测。样品的流动可以通过调节和不调节泵送室150开始和停止。

图7是流体处理设备12的横截面图，是从图5的剖面线7-7获取的。在该视图中，压力盘10、弹性盘20和传感器盘30已经组装。如上所述，在特定实施方案中，组装方法可以包括超声焊接，其中来自组装体50的聚合物与来自组装凹口130的聚合物熔合。这可以通过浓缩的超声能量和在能量指引器55的压力下促进。当组装时，弹性盘20被压缩在压力盘10和传感器盘30之间。弹性盘对传感器盘30的压缩密封了泵送室150、入口通道90、传感器室100、废料通道110和排气口120的边缘。如上所述，皮肤刺穿元件例如取样针(未显示)可以与入口室140连接。泵送室150是在弹性盘20和传感器盘30之间形成，其中泵膜70形成该室的顶部。通过外部调节器达到泵膜70可以通过进口槽40实现。

尽管图4、5、6和7所显示的实施方案使用了能量指引器和超声组件，但是本发明的设备可以使用其它方法组装。例如，特定实施方案中使用粘合剂。通过将压力敏感性或热活化的粘合剂层置于压力盘10和弹性盘20之间，和置于弹性盘和传感器盘30之间，这三个盘可以粘合连接。特定实施方案可以使用外部夹具元件以保持三个元件彼此接触。

一个或多个元件(可以整合到设备中或彼此有一定距离，但是与之连接)例如一个或多个(但不限于)过滤器、加热器、混合器等是本领域技术人员公知的。

如上所述，在特定实施方案中，至少一部分流体通路包括传感室100(分析部分或分析室或反应室)，在其中可以进行流体的处理(例如分析物检测和/或测量)。分析部分或分析室或反应室在这里表示设备的传感室区域，其中可以进行样品的处理。传感室的功能例如包括、但不限于分析物检测、分析物测量、色谱分离、电泳分离、电色谱分离等。

一种类型的传感器室100是光致或色谱或反射型分析物检测体系，在这方面，反应室可以以光学、色谱或光度反应室为特征。这些传感器可以包括信号产生体系的一个或多个反应剂，例如在室的壁上，产生与在室内分析物的量成比例的可检测的产物。可检测的产物然后进行光学或光度测量以检测分析物是否存在和/或检测分析物的浓度，该分析物是存在于该室内的流体中。这些可以在本发明中使用的传感器包括、但不限于在美国专利4,935,346、5,049,487、5,509,394、5,179,005、5,304,468、5,426,032、5,563,042、5,843,692、5,968,760、6,743,597、6,656,697、6,541,266、6,531,322、6,335,203、6,312,888、5,563,042、5,563,031、5,789,255和5,922,530中，将其内容引入本文供参考。

信号产生体系可以由多个反应物组分组成，这些组分能在所述分析物的存在下产生可检测的产物。信号产生体系可以是分析物氧化信号产生体系。分析物氧化信号产生体系表示在从样品中分析物浓度产生的可检测的信号过程中，分析物被合适的酶氧化以产生分析物的氧化形式和相应或成比例量的过氧化氢。过氧化氢然后进一步用于从一种或多种指示剂化合物例如染料产生可检测的产物，其中由信号产生体系产生的可检测产物的量、即信号与在初始样品中的分析物的量关联。如此，特定的分析物氧化信号产生体系可以以基于过氧化氢的信号产生体系或过氧化物信号产生体系为特征。

基于过氧化氢的信号产生体系可以包括能氧化分析物和产生相应量过氧化氢的酶，其中相应量表示产生的过氧化氢的量与在样品中存在的分析物的量成比例。这种第一酶的具体性质必然取决于进行分析的分析物的性质，但通常是氧化酶。因此，酶可以是：葡萄糖氧化酶(其中分析物是葡萄糖)；胆固醇氧化酶(其中分析物是胆固醇)；醇氧化酶(其中分析物是醇)；甲醛脱氢酶(其中分析物是甲醛)，谷氨酸氧化酶(其中分析物是L-谷氨酸)，甘油氧化酶(其中分析物是甘油)，半乳糖氧化酶(其中分析物是半乳糖)，酮胺氧化酶(其中分析物是糖化蛋白质，例如果糖胺)，3-羟基丁酸脱氢酶(其中分析物是酮体)，L-抗坏血酸氧化酶(其中分析物是抗坏血酸)，乳酸氧化酶(其中分析物是乳酸)，亮氨酸氧化酶(其中分析物是亮氨酸)，苹果酸氧化酶(其中分析物是苹果酸)，丙酮酸氧化酶(其中分析物是丙酮酸)，尿酸氧化酶(其中分析物是尿酸氧化酶)等。用于这些和其它分析物的其它氧化酶是本领域技术人员熟知的，也可以使用。

信号产生体系还包括能在过氧化氢存在下将染料基质催化成可检测产物的酶，其中由该反应产生的可检测产物的量与存在的过氧化氢的量成比例。这种第二种酶通常是过氧化物酶，其中合适的过氧化物酶包括辣根过氧化物酶(HRP)、大豆过氧化物酶、组合产生的过氧化物酶和具有过氧化活性的合成类似物等。参见例如Ci等(1990)Analytica Chimica Acta，233：299-302。

染料基质在过氧化物酶存在下被过氧化氢氧化，获得能在预定波长范围内吸收光的产物，即指示剂染料。指示剂染料可以在与样品或检测试剂强烈吸收范围不同的范围内强烈地吸收。指示剂的氧化形式可以是被着色、微着色或者无色的最终产物，证明了颜色的变化。也就是说，检测试剂可以通过被漂白的着色区域或者通过显色的无色区域来指示样品中分析物的存在。染料基质的例子包括、但不限于ANS和MBTH或其类似物；MBTH-DMAB；AAP-CTA；等。参见例如美国专利5,922,530、5,776,719、5,563,031、5,453,360和4,962,040,将其公开内容引入本文供参考。

另一种类型的传感器室是电化学传感室。在本发明中可以使用在分析物检测领域中公知的各种类型的电化学体系和方法，包括电流计(即检测电流)、库仑法(即检测电荷)或电势法(即检测电压)的体系。电化学传感器包括电化学池，其包括两个电极和一种或多种分析物检测体系的试剂，其中这些组分共同工作以产生电流，该电流与在室中存在的分析物的量成比例。一个或多个电极可以是被酶涂覆的电极。产生的电流能够检测分析物的存在和/或分析物的浓度，该分析物是在室内的流体中存在。可以用于本发明的这些类型的电化学检测体系的例子进一步描述在例如美国专利6,521,110、6,475,360、6,444,115、6,620,310、4,224,125、4,545,382、5,266,179、5,834,224、5,942,102和5,972,199,以及WO97/18465和WO99/49307和美国专利申请09/333,793、09/497,269和09/497,304中，将其公开内容引入本文供参考。

如上所述，在特定实施方案中，位于传感器盘30上的传感器100通过电化学方式检测分析物例如葡萄糖。流体可以是间隙流体。当检测分析物例如葡萄糖时，传感器可以含有氧化还原试剂体系，包括酶和氧化还原活性化合物或介体。各种介体是本领域公知的，例如高铁氰化物、吩嗪硫酸乙酯、吩嗪硫酸甲酯、苯二胺、1-甲氧基-吩嗪硫酸甲酯、2，6-二甲基-1，4-苯醌、2，5-二氯-1，4-苯醌、二茂铁衍生物、锇联吡啶络合物，和钌络合物。合适的酶包括葡萄糖氧化酶和脱氢酶(都是基于NAD和PQQ)。其它可以在氧化还原试剂体系中存在的基质包括缓冲剂(例如柠康酸盐、柠檬酸盐、苹果酸、马来酸和磷酸盐缓冲剂)；二价阳离子(例如氯化钙和氯化镁)；表面活性剂(例如Triton，Macol，Tetronic，Silwet，Zonyl和Pluronic)；和稳定剂(例如白蛋白、蔗糖、海藻糖、薄荷糖和乳糖)。其它可以用传感器检测的分析物和指示剂包括脲、血色素、乳酸盐、醇、胆固醇、氨基酸、胆碱和凝聚因子。

实施方案包括可以位于本发明设备中任何合适位置的氧化还原体系，即在设备的任何流动通路中。在特定实施方案中，试剂的酶组分可以是一种酶或多种酶，它们共同操作以氧化分析物。换句话说，试剂体系的酶组分可以由单种分析物氧化酶组成或由一起操作以氧化分析物的两种酶或更多种酶的组合形成。所述酶包括但不限于氧化酶、脱氢酶、脂酶、激酶、心肌黄酶、醌蛋白等。在反应区中存在的具体酶取决于电化学池设计检测的特定分析物，其中代表性酶包括、但不限于葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、胆固醇酯酶、胆固醇氧化酶、脂蛋白脂酶、甘油激酶、甘油-3-磷酸酯氧化酶、乳酸氧化酶、乳酸脱氢酶、丙酮酸氧化酶、醇氧化酶、胆红素氧化酶、尿酸酶等。在其中分析物是葡萄糖的特定实施方案中，试剂体系的酶组分可以是葡萄糖氧化酶(例如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶)。

氧化还原试剂体系的第二种任选组分是介体，如上所述，由一种或多种介体组成。各种不同的调节剂是本领域公知的，包括、但不限于：高铁氰化物、吩嗪硫酸乙酯、吩嗪硫酸甲酯、苯二胺、1-甲氧基-吩嗪硫酸甲酯、2，6-二甲基-1，4-苯醌、2，5-二氯-1，4-苯醌、二茂铁衍生物、锇联吡啶络合物、钌络合物等。在其中分析物是葡萄糖且酶组分是葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶的实施方案中，可以使用高铁氰化物介体。

本发明的设备可以用于各种应用。在特定实施方案中，本发明方法用于分析物测定，其中检测分析物在流体中的存在和/或浓度。

本发明的实施方案提供了许多优点，包括对流体在流动通路中的启动和/或流动的精确控制，其中在许多实施方案中这是自动实现的。本发明方法的实施方案包括重复地(连续或定期地)从主体获得流体样品以进行分析物检测。本发明的实施方案还包括重复地停止和启动流体在流动通路中的流动。按照这种方式，流体在流体回路中的流动可以得到控制。

在使用本发明设备时，与流体处理设备的入口室接触的皮肤刺穿元件被置于与主体接触，其方式能刺穿主体的皮肤以获得生理样品。在许多实施方案中，皮肤刺穿元件固定在入口室上或者与入口室连通。流体从主体流入设备的泵送室，例如通过流体的固有压力进行。流体可以连续地或定期地收集。例如，在使用者可保持的外壳与主体身体接触的时间内，即在主体佩带该设备的时间内，流体可以连续地或定期地从主体取出。在泵送室中存在的流体可以然后通过泵送室的膜的偏转作用被输送到设备的传感室，如上所述。流体可以连续地或定期地从泵送室泵送到分析物传感室，例如新鲜的或新体积的流体(例如从主体新收集的)可以连续地或定期地沿着流体回路在先前泵送的体积之后泵送。

参见图1-7，本发明的实施方案包括将流体处理设备12插入局部控制器14。这可以由使用者进行，或者流体处理设备12可以已经插入控制器14。局部控制器14然后与使用者接触，使得可以从使用者处获得样品。例如，局部控制器组件14可以放置在使用者的手臂上等，并由使用者保持体保持在上面。

流体处理设备12的皮肤刺穿元件穿入使用者的组织中。在特定实施方案中，这可以简单地通过将控制器与皮肤接触来实现(即，皮肤刺穿元件可以从控制器延伸，从而当接触时刺穿皮肤)。

在局部控制器14和遥控器16(如果使用的话)之间建立连接，通过物理或无线连接进行。控制命令可以在遥控器16和局部控制器14之间传送。例如，可以提供命令例如开启泵送室的时间，这进而将流体从使用者输送到设备12。

调节器例如在局部控制器14中，与泵膜70通过开口槽40进行机械接触。在特定实施方案中，可以提供蠕动型运动，样品例如间隙流体可以从使用者通过皮肤刺穿元件(未显示)取出并进入入口室140、连接通道155、泵送室150、通道边缘190、入口通道90和传感器室100。代表性样品包括、但不限于全血和间隙流体。

然后可以通过位于传感器盘30并与传感器室100一列的传感器进行检测。检测可以在样品流动的同时进行，或当样品静止时进行。如果希望在样品静止时进行检测，则调节器可以在进行检测之前停止。为了进行额外的检测，调节器可以再次启动，额外的或“新鲜”的样品可以从使用者取出，进入上述通道和室。新获取的样品代替以前检测的样品。以前检测的样品可以在废料通道110中累积，同时空气经由排气口120排出。或者，以前检测的样品可以进一步被输送到设备的其它传感器以额外检测相同或不同的分析物。这种方法可以在需要时重复进行(取出样品、检测、取出新样品、检测....)，和可以是更宽范围的检测方法的一部分。更宽范围的检测方法描述在国际申请PCT/GB01/05634(国际公开WO02/49507A1)，将其公开内容引入本文供参考。

检测结果可以储存在局部组件14的记忆中，或可以与遥控组件16连通。在任一种情况下，数据可以进一步处理，例如元件可以比较检测值和入口值或其它参比数值，和/或对检测数据进行运算以向使用者(或医师)提供有用的关于使用者健康状态的信息，例如葡萄糖水平。

在特定实施方案中，一种或多种检测的结果可以通过显示器406和/或508与使用者、医师等交流。

试剂盒

最后，还提供了新的试剂盒。试剂盒的实施方案可以包括一个或多个本发明的设备，其可以与局部控制器组件已经连接或没有连接。因此，特定实施方案可以包括一个或多个局部控制器组件和本发明的设备一起使用，其中该设备和局部控制器组件可以是连接的，或是分别提供的并由使用者随后连接。实施方案可以包括一个或多个遥控组件。

本发明的试剂盒可以进一步包括一个或多个皮肤刺穿元件用于从个体获得生理样品。皮肤刺穿元件可以固定在设备上，或者分别提供并由使用者随后固定。在特定实施方案中，皮肤刺穿元件被固定在设备上。多个皮肤剌穿元件可以在卡盒中提供，以装载在设备上。

本发明的试剂盒还包括用于设备和/或局部控制器组件和/或遥控器组件的说明书以进行分析物检测。试剂盒的说明书可以印刷在基材上，例如纸或塑料等。因此，说明书可以存在于试剂盒中，作为包装插入物，在试剂盒的容器或其组件的标签中(即与包装或子包装有关)等。在其它实施方案中，说明书作为电子储存数据文件存在于合适的计算机可读储存介质上，例如CD-R0M、磁盘等。在另一个实施方案中，在试剂盒中不存在实际的说明书，但是提供了用于从别处获得说明书的途径，例如经由互联网。该实施方案的例子是包括网址的试剂盒，在该网址可以观看说明书和/或可以下载说明书。对于说明书，这种获得说明书的方式记录在合适的基材上。

在本发明试剂盒的特定实施方案中，本发明试剂盒的元件可以包装在试剂盒容纳元件中，以形成一种易于掌握的装置，其中试剂盒容纳元件例如箱或类似结构可以是或不是气密性容器，例如为了进一步保持一个或多个元件的完整性(例如消毒)直到使用。

从上述结果和讨论显然可见，本发明提供了用于检测在流体中的分析物的设备和方法。本发明的实施方案提供了许多优点，包括、但不限于：易于使用，可以应用于许多不同的用途，能够控制流体在流动通路中的流动，以及能够控制流体取样以进行分析物检测。因此，本发明代表了对现有技术的显著贡献。

所有在本说明书中引用的出版物和专利在这里供参考，每个单独的出版物或专利在引用时有具体的单独说明。任何出版物的引用指在递交日之前的公开内容，不应理解为允许由于在先发明而使得本发明不是处于这些出版物之前。

虽然已经参考具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解的是可以在不偏离本发明精神和范围的情况下进行各种变化和等价替换。另外，可以进行许多改进以使本发明的客观精神和范围适应特殊的情况、材料、物质组成、工艺、一个或多个工艺步骤。所有这些改进也在所附权利要求的范围内。

Claims (14)

1.一种检测分析物在流体中的浓度的方法，所述方法包括：

使一种设备与个体的皮肤表面接触，其中所述设备包括至少一个分析物传感室、具有可偏转膜的泵送室和皮肤刺穿元件；

将一定体积的流体从所述个体经由所述皮肤刺穿元件引入所述泵送室；和

偏转所述泵送室的所述膜以将所述体积的流体从泵送室输送到所述设备的至少一个分析物传感室以测定分析物在所述体积的流体中的浓度。

2.权利要求1的方法，进一步包括停止所述流体在所述至少一个分析物传感室中的流动。

3.权利要求2的方法，其中所述分析物浓度检测是在所述流体停止时进行的。

4.权利要求1的方法，其中所述分析物浓度检测是在所述流体流动时进行的。

5.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中所述分析物是葡萄糖。

6.权利要求1、2、3或4的方法，其中所述至少一个分析物传感室是电化学池。

7.权利要求6的方法，其中所述电化学池包括氧化还原试剂体系。

8.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中所述至少一个分析物传感室是光学传感室。

9.权利要求8的方法，其中所述光学传感室包括信号产生体系。

10.权利要求1的方法，进一步包括在外壳中接收所述设备以提供所述外壳和所述设备之间的电连通。

11.一种检测分析物在流体中的浓度的方法，所述方法包括：

使用者可保持的外壳保持与个体的身体部分接触，其中所述外壳包括至少一个分析物传感室、具有可偏转膜的泵送室和皮肤刺穿元件；

通过从所述皮肤刺穿元件获取所述流体而在所述泵送室中收集流体；和

偏转所述泵送室的所述膜以将所述收集的流体从泵送室输送到所述设备的至少一个分析物传感室以测定分析物在所述体积的流体中的浓度。

12.权利要求11的方法，其中所述流体是连续地从所述个体收集，同时所述使用者可保持的外壳保持与所述个体接触。

13.权利要求11的方法，其中所述流体定期地从所述个体收集，同时所述使用者可保持的外壳保持与所述个体接触。

14.权利要求11、12或13的方法，进一步包括将所述分析物浓度检测的结果与遥远位置连通。

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