CN1893998A - 经皮递送渗透剂物质的方法 - Google Patents

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Abstract

一种递送渗透剂物质经皮进入动物膜内的方法，所述方法包括在皮肤组织上形成至少一个递送口，所述至少一个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。

Description

经皮递送渗透剂物质的方法
技术领域
本发明涉及将药物经皮递送至体内或从体内经皮提取分析物的方法。更具体而言，本发明的主题涉及通过体膜上的递送口递送药物或提取分析物的方法。
背景技术
皮肤是可通过其采集分析物或递送药物的最大、最易触及的生物膜。通过粘膜及口腔粘膜部位进行采集及递送也是可行的，但这些部位相对不易触及。然而令人遗憾的是，物质通过皮肤、粘膜及口腔粘膜传递时均受到较大的阻力，其中粘膜及口腔粘膜的阻力稍低。皮肤通常包括两个主要的部分：表皮及真皮。表皮形成皮肤的外层部分，其本身又包括许多互不相同的层。表皮的最外层，即角质层，由透明的去核角质化死细胞构成，一般厚度为10-30微米。
角质层是导致皮肤具有众所周知的屏障性的最主要原因。例如，正是这一层成为药物或其它分子经皮流入体内以及分析物经皮流至体外的最大屏障。角质层，即皮肤的外角质层，具有复杂的结构：排列紧密的角质化细胞，中间被细胞间脂质区分隔。与口腔粘膜或胃粘膜相比，角质层对体内或体外分子的渗透性均差很多。角质层由角质细胞形成，这些角质细胞包括大量的已丧失细胞核而成为角化细胞(corneocyte)的表皮细胞。然后这些死细胞形成角质层，角质层是阻力非常大的不透水膜，能够保护皮肤免受外界物质的侵入，还能阻止流体和溶解态分子的移出。通过脱皮过程中角化细胞的脱落以及角质化过程中新的角化细胞的形成，角质层得以不断更新。
形成穿过角质层的微孔(即微孔化)或递送口以改善药物的递送，已成为各类研究的主题，并由此导致了有关该技术的一些专利的授予。
Paranjape等人在″A PDMS dermal patch for non-intrusivetransermal glucose sensing″(Sensors and Actuators，2003年5月，195-204)中公开了一种聚二甲基硅氧烷(PDMS)贴片，用以无创伤性控制监测葡萄糖的水平。上述PDMS贴片与微孔化系统相结合，用以打开穿过患者角质层的微孔。通过使用集结在贴片的皮肤接触面的微型加热器烧蚀皮肤组织，从而形成微孔。然后利用上述贴片实现对葡萄糖水平的监测。
Tankovich在美国专利US 5,165,418中公开了用一束或多束激光脉冲照射人或动物的皮肤以获得血液样本的方法，所述激光脉冲的能量足以使皮肤组织气化，以在皮肤上形成穿过表皮的洞并切断至少一条血管，使一定量的血液通过该洞排出并使其得以被收集。因此，Tankovich的上述专利并不足以实现角质层的无创伤性穿透或微创穿透，以使药物递送至体内或对体内分析物进行分析。
Tankovich等人在美国专利US 5,423,803中公开了利用激光去除人皮肤上的浅层表皮皮肤细胞的美容方法。该方法包括：将光吸收性“污染物”涂布于表皮外层，迫使上述污染物的一部分进入角质层的细胞间隙，然后用足够强度的激光脉冲照射受过浸润的皮肤，使污染物吸收的能量总量使其自身爆炸，其爆炸能量足以撕去一部分的表皮皮肤细胞。Tankovich的上述专利进一步教导：污染物应当在激光束的波长处有较高的能量吸收，激光束必须是持续时间小于1微秒的脉冲光束，必须迫使污染物进入表皮上层，污染物在吸收激光能量后爆炸，其爆炸能量必须足以撕去表皮细胞。但该发明仍然未能公开或提示一种递送药物或收集分析物的方法。
Raven等人在WO 92/00106中公开了从身体上有选择性地去除不健康组织的方法，包括：向选定的组织施用一种对波长750-860nm的红外线吸收较强的化合物，然后用相应的红外线照射上述区域，所述红外线的能量足以使施用化合物的组织发生热气化，同时又不足以使未施用化合物的组织热气化。该吸收性化合物应当可溶于水或血清，例如靛蓝花青绿、叶绿素、卟啉、含血红素的化合物、或包含多烯结构的化合物，能量水平为50-1000W/cm2或更高。
Konig等人在DD 259351中讲述了一种热处理肿瘤组织的方法，包括：使在红外和/或近红外光谱区吸光的媒介物沉积于肿瘤组织，然后用适当波长的激光照射受过浸润的组织。吸光性媒介物可包括亚甲蓝、还原型卟啉或其聚集体、及酞青蓝。作为实例的有600-700nm处强吸收的亚甲蓝、以及647和676nm处激发的氪激光。能量水平应至少为200mW/cm2。
早期的原型微孔化系统(prototype microporation system)能够成功地在选定的生物膜上、例如在皮肤上制作递送口，以使渗透剂化合物有效递送至受体体内。然而，仍然需要对生物膜上的最优递送口进行量化及更清楚的描述。更具体而言，有必要开发一种稳定测定递送口深度及形态的方法，以最优化微孔化系统在递送治疗活性物质以及从待分析机体内提取分析物中的应用。
尽管许多早期原型微孔化系统都能够使渗透剂化合物穿过生物膜递送，然而对许多上述化合物而言，其优选的递送方式仍然是采用中空针头结合注射器、以注射的方式经皮递送。换言之，很大比例的现有渗透剂仍然是采用皮下针头通过皮肤施用于患者，即用上述针头将皮肤刺破，然后递送药物制剂的浓注液(liquid bolus)。因此，仍然需要能够将这类渗透剂物质经皮递送给需要该物质的患者的方法，其中渗透剂通过微孔化系统递送时的体内血清浓度曲线类似于渗透剂通过皮下针头递送时的曲线。
发明内容
本发明的主题涉及通过动物的生物膜递送渗透剂物质的方法，包括在所述膜上形成至少一个递送口，所述至少一个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
本发明的主题还涉及将药物经皮递送至动物的生物膜内的方法，包括形成多个穿过膜的递送口，其中所述递送口具有钟形曲线分布，所述递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
本发明的主题还涉及评价微孔器(microporator)有效性的方法，包括以下步骤：用所述微孔器在哺乳动物的生物膜上形成至少一个递送口，递送渗透剂物质穿过所述至少一个递送口所在的膜区域，测量所述渗透剂物质的稳态血清浓度，测量穿过哺乳动物膜的经表皮水分损失，然后将所述测量结果分别与提供所需结果的已知值作比较。
而且，本发明的主题还涉及评价微孔器有效性的方法，包括以下步骤：用所述微孔器在哺乳动物的生物膜上形成多个递送口，递送渗透剂物质穿过所述至少一个递送口所在的膜区域，测量所述渗透剂物质的稳态血清浓度，测量穿过哺乳动物膜的经表皮水分损失，然后将所述测量结果分别与提供所需结果的已知值作比较，其中所述多个递送口具有钟形曲线分布，所述多个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
附图说明
图1显示手动调焦测量平面阵列递送口的深度及80微米分步重复递送口深度的结果。
图2显示两名不同的操作员测量一系列递送口深度的测量结果。
图3显示用分步重复微孔化系统制作的递送口的深度分布情况。
图4为皮下递送胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。
图5为膜微孔化后经皮递送50IU/ml剂量胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。
图6为利用不同尺寸的经皮贴片经皮递送50IU/ml剂量胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。
图7为利用早期原型微孔化系统及第二代微孔化系统微孔化后，经皮递送50IU/ml剂量胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。
图8为利用不同的经皮贴片递送胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。
图9为以不同剂量浓度递送胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。
具体实施方式
需要注意的是，如本说明书及所附权利要求书所使用，除非上下文另外明确声明，“一”、“一个/种”及“所述一个/种”的单数形式也包括复数的含义。因此，例如“一种药物”也包括两种或更多种药物的混合物，“一种分析物”也包括两种或更多种分析物的混合物。上述实例仅出于说明目的，并非试图以任何方式限制公开内容。
如本说明书所使用，“经皮”指渗透剂进入并穿过生物膜以达到渗透剂的有效治疗血液水平或局部组织水平，或者指体内的分子或流体(“分析物”)穿出生物膜以在体外收集分析物分子。
如本说明书所使用，术语“钟形曲线分布”或“钟形曲线”是指描述某一数值相对出现频率的概率分布函数，例如描述微孔或递送口的平均深度。该分布不一定是对称分布、高斯分布、β型分布或任何在数学上准确定义的特定分布。上述分布可采用柱形图描述，显示一级至另一级的逐级跳跃，并依表示方式的不同，上述分布形式上甚至可能是本质上多模态的。
如本说明书所使用，“微创”是指通过在组织或膜的表面形成小洞、孔或口以侵入生物膜或组织，但又不会对所述组织或膜的下层非表面部位造成显著伤害的技术。
如本说明书所使用，“OPTO”是指对用于将经过编程的电流脉冲递送至平面孔阵列(planar poration array)的激发器系统的参数设定。具体地说，OPTO值是落在0至3000范围内的数值，其中OPTO值越高，特定脉冲中开孔丝(poration fil ament)所达到的峰值温度就越高。OPTO值来自于一个硅光探测器，所述光探测器位于激发器与平面阵列的接触面上，从而能够使开孔丝阵列的背面成像。激发后，开孔丝即开始加热，由开孔丝在某一点上产生足够的辐射通量密度，使该辐射能量可被硅光探测器检测并定量，该光探测器在其视野内产生与开孔丝温度成正比的电流输出。将上述值作为闭合环路反馈控制系统的输入，一旦到达指定的OPTO设定值，控制环路即主动调节递送至阵列的电流以维持该数值，从而使峰值温度在经过编程的脉冲宽度的持续时间内维持不变。换言之，与将OPTO设定为25相比，将OPTO设定为100可以使开孔丝到达更高的温度并维持该温度，而不管经过编程的脉冲宽度的长度如何。
如本说明书所使用，“无创伤”是指无需使针头、导管、或其它侵入性医学仪器进入体内的技术。
“递送口”是指去除动物生物膜的一部分，以减小生物膜的屏障性，从而使治疗剂和/或分析物更容易穿过生物膜。如果生物膜是皮肤，则通过去除皮肤选定区域的角质层细胞来制作递送口。优选地，所述递送口的直径不超过约1mm，更优选不超过约100微米，并且递送口穿过角质层的程度足以破坏其屏障性。如本说明书所使用，“递送口”与“孔”、“微孔”、“口”及“小洞”同义。
“生物膜”是指在活的生物体内分隔所述生物体不同区域的膜物质，所述生物体优选动物、更优选人。在许多情况下，生物膜使生物体与其外界环境或周围环境相分隔。生物膜的非限制性实例包括人的皮肤及粘膜。
如本说明书所使用，“开口深度”或“递送口深度”是指在生物膜上制作的递送口的深度。所述开口深度定义为从生物膜的顶表面到递送口底部的距离。“开口深度”的另一种含义将在下文定义。
“平均开口深度”是指进行不止一次递送口深度测量时所述递送口的平均深度。例如，可能有不止一人测量开口深度，可能是同一人不止一次测量开口深度，也可能是在递送口的不止一个位置测量深度。此时，可对给定递送口的不同测量结果进行平均，以获得平均开口深度。
此外，“平均开口深度”也指在生物膜上制作多个递送口的情况。测量每一个递送口的深度，然后计算深度平均值，本领域普通技术人员就能够得出平均开口深度。
如本说明书所使用，“烧蚀”是指通过使用加热元件去除膜组织、优选去除皮肤组织的过程，其中加热元件的温度能够使膜组织气化。
如本说明书所使用，“渗透剂”指适于穿过哺乳动物生物膜的任何化学的或生物的物质或化合物。优选地，“渗透剂”指待施用于哺乳动物的治疗物质。所述渗透剂的非限制性实例有胰岛素、氢吗啡酮、疫苗等。
本发明的主题涉及将药物经皮递送至动物体内的方法，包括在所述动物的膜上形成至少一个递送口，所述至少一个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。优选地，平均开口深度为约50至约70微米。更优选地，平均开口深度为约55至约65微米。尤其优选地，平均开口深度为约60微米。尽管上述优选选定的平均开口深度已在上文中指明，然而，对递送具体渗透剂的每一种选定的应用而言，更优的选定平均开口深度仍可通过以下方法实验确定：测量所述渗透剂穿过各递送口进入生物体内的所需平均流速，然后将上述结果与所需目标流速、平均孔深度以及开孔后皮肤表面的经表皮水分损失的测量结果相关联。
本发明的方法包括在动物膜上形成至少一个递送口的步骤。优选在动物皮肤上形成至少一个递送口。如本说明书所使用，“动物”指任何哺乳动物，非限制性地包括任何哺乳动物受体，例如小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、人、牛、马、绵羊或其它牲畜。“动物”与“哺乳动物”在本说明书中可互换使用。动物优选人。
在本发明主题范围内考虑的还有将药物递送至动物体内的方法，该方法包括在动物膜上形成多个递送口，其中多数的所述多个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。优选地，约75％的多个递送口具有约50至约70微米的平均开口深度。更优选地，约75％的多个递送口具有约55至约65微米的平均开口深度。
如本说明书所使用，“多数”指在膜上形成的递送口的一半以上。优选地，多数是指在膜上形成的递送口的60％至80％。更优选地，“多数”是指在膜上形成的递送口的约75％。
本发明的主题还涉及测量递送口深度的方法。如上所述，膜的微孔化在本领域内公知。然而，到目前为止，仍无人尝试对用微孔化设备形成的递送口的深度进行表征，也无人尝试确定开口平均深度与通过开口流入生物体内的流速之间的关系。
试图稳定表征一个递送口或一组递送口的困难是固然存在的。有许多变量可能会影响递送口形态的测量结果。所述变量包括但不限于：膜的形状；生物膜上的正常的表面变化；同期生理状况的变化，如受体是否排汗、是否受冷刺激(chill bump)或者是否多毛；微孔化设备与膜的接触表面积；所观察并成像的生物膜的任何动作；表面的潮湿情况；心跳的影响等等。
已经确定的是，递送口的大小包括其深度，有助于确定渗透剂物质穿过膜进入体内的速率，或者分析物穿过膜排出体外的速率。换言之，递送口的大小及深度是确定上述物质穿过膜的流速的重要变量。对大分子渗透剂物质而言，例如对通常配制成六聚物的分子量约36,000道尔顿的胰岛素而言，其递送口需要比小分子如氢吗啡酮(分子量约300道尔顿)所需要的递送口更大更深，才能实现胰岛素穿过膜所需的流速。
早期的原型微孔化系统可有效提供膜上的开口，用以穿过膜递送或提取物质。由于早期的原型微孔化系统可有效递送药物，因此开发了第二代微孔化系统以达到早期原型系统的结果(例如微孔深度)。为评价第一代与第二代原型微孔化系统，必须对各系统制作的微孔的尺寸进行表征。本发明的方法使本领域普通技术人员能够完成这一表征。本发明的方法能够稳定测量开口深度及平均开口深度，而不管使用何种微孔化系统。
优选地，本发明的方法提供了对多个微孔的尺寸进行表征的方法，其中通过对上述测量结果进行统计学概括，可以产生开口深度的钟形曲线分布，而平均开口深度位于曲线的“顶峰”。制作完递送口之后，按照本发明的方法测量开口深度。采用适当的仪器测量递送口的开口深度。用以测量多个递送口开口深度的仪器的非限制性实例为与标记测量系统相结合的视频显微镜。然而，其它此类测量仪器也可在本发明的主题范围内使用。
在优选实施方案中，采用了显微镜及数字式深度指示器测量开口深度。将加载弹簧的指示器定位，使指示器量具的末端置于显微镜载物台的平面上。用指示器的归零功能记录开口在′Z′方向上的距离，即开口深度。本领域的普通技术人员会将膜的上表面调至焦点内，此时将数字式指示器归零。然后使载物台以非常小的增量向下移动，直至开口底部进入焦点。载物台从归零位置到孔底部进入焦点的位置所移动的距离记录为开口深度。显微镜上使用的物镜是选定的，具有足够短的视野深度，以使操作员能够清楚辨认在′Z′的哪个位置上图像中心进入焦点。
开口深度可由不同的人在开口的多个不同位置处、针对开口上边缘的多个不同位置多次测量，以提供所述开口的平均开口深度。除此之外，也可在开口底部的不同位置处测量深度，以提供所述开口的平均开口深度。这两种情况下，均把平均开口深度记作所述开口的开口深度。对特定的开口而言，由于存在许多影响开口深度的变量，因此通常来说使用平均开口深度是有利的。所述变量包括膜的粗糙程度、膜样本的斜度(膜样本可能并不是完全平的)、微孔化设备的接触面、以及膜样本的水合程度。平均开口深度的使用有助于尽量减小上述变量对不同开口测量的影响。
也可通过注入示踪化合物测量开口深度，例如注入一种液体，该液体配制成能够发荧光的，同时又被设计为尽量减小在测量开口期间液体从开口本身流入外围组织结构的溢出量。此时，可采用荧光显微镜对开口进行成像，并且，可通过校准示踪化合物发出荧光的强度，确定开口的精确轮廓。另外，还可选择在某些波长处吸光并且发射荧光的荧光团，居间组织和外围组织在所述波长处对这些光子几乎没有天然影响，这样，即使开口的最外部回叠在一起，使开口底部区域的清晰的光学图像变得模糊，也可使用共焦荧光显微镜精确测量开口。共焦系统可容易地对这些组织进行扫描，绘制出生物膜上例如皮肤上的开口的整个三维轮廓。一种为上述目的而使用的适合的荧光团是由惰性聚合物微球的水悬浮液制备的荧光团，其最大吸收在600至800纳米波长范围，最大发射在650至850纳米波长范围，例如Micro Probes’(Eugene，OR)FluoroSpheres Flurescent Color Kit F-10720。
另外，也可通过以下方法估计单个孔的深度测量结果：扫描开口上方的小电极，然后测量上述电极与机体上相距一定距离的第二反电极之间的复阻抗。由于哺乳动物皮肤最外层的电阻系数通常比表皮及真皮深层的电阻系数大得多，因此上述阻抗测量结果可与其它方法测得的单个孔的深度相关联。类似地，前面所述的经表皮水分损失(TEWL)测量结果也可用以估计多个微孔的平均深度。
对微孔化系统制作的每个开口重复上述一种或多种测量方法，提供有关特定微孔化系统的一组数据。给定版本的微孔化系统所形成的单个孔的数量越多，统计学表征平均深度值的能力就越高。优选地，这一组数据提供了开口深度的钟形曲线分布，其中微孔化系统所制作的开口的平均开口深度位于曲线的峰值处，并将该平均开口深度作为所述微孔化系统的代表性深度。此外，还希望特定微孔化系统的相应分布所涵盖的范围较窄。分布范围越窄，不同开口的渗透剂穿过膜的流速就越一致。因此，优选地，递送口的平均开口深度具有约50至约70微米的一个标准偏差内的深度范围。更优选地，递送口的平均开口深度具有约60微米的一个标准偏差内的深度范围。
微孔化系统的目标平均开口深度，就是使渗透剂以合格的流速流过膜的开口深度。换言之，如果待递送的渗透剂是小分子，例如氢吗啡酮，其目标开口深度就比待递送渗透剂是大分子或甚至是颗粒(例如胰岛素或纳米颗粒)时要小。例如，如果递送氢吗啡酮，则合格的平均开口深度可能是约40-60微米。但如果递送胰岛素，则合格的平均开口深度可能是约65-90微米。本发明的主题还考虑以下物质的经皮递送：疫苗、由于局部分析物水平的变化会改变某种可测量状态的颗粒、及其它渗透剂。
在本发明主题的优选实施方案中，微孔化系统的平均开口深度为约40至约90微米。更优选地，微孔化系统的平均开口深度为约50至约70微米，尤其优选约60微米。
在本发明主题的另一个优选实施方案中，由微孔化系统制作的约75％的开口具有约40至约90微米的平均开口深度，更优选约55至约65微米，尤其优选约60微米。
随着微孔化系统的改进，在本发明的主题范围内预期特定微孔化系统的平均开口深度的钟形曲线分布将变紧，这就意味着平均开口深度的范围将变窄。这正是所希望的，因为开口太浅会导致渗透剂无法以适当的流速流过膜，而开口太深又通常会引起哺乳动物的皮肤红斑或不适。比较理想的是，由特定微孔化系统制作的开口的平均开口深度范围足够窄，从而使开口既不会太浅也不会太深。
本发明主题所提供的优点在于，对开口深度与平均开口深度的测量与所使用的微孔化系统无关。本发明的主题可用于确定任何微孔化系统制作的任何开口的开口深度。
在优选实施方案中，采用了平面阵列微孔化系统制作穿过角质层的递送口(微孔)，用以穿过皮肤递送蛋白质及肽、亲水性小分子、颗粒、疫苗及基因。该技术基于向空间上受到严格限制的皮肤表面的小区域施加能量。一种将此能量递送至皮肤的方法如下：使皮肤与微小的电热丝直接接触，其中，可通过使规定的脉冲电流通过所述电热丝，实现对其温度的快速调节；然后加热电热丝，从而将快速脉冲能量递送至接触面的最邻近区域。当持续时间较短的电流脉冲能量递送至皮肤时，该目标区内的皮肤细胞被快速蒸发，从而留下穿过角质层而通向其下的活表皮层的开口。另外，上述平面阵列微孔化系统也可采用尖锐微型突出物的矩阵在角质层上形成这些开口。制作出微孔图案后，将含有药物或所需渗透剂的贴片贴于微孔之上。递送曲线由以下因素决定：渗透剂浓度及与其它赋形剂如表面活性剂、粘度调节剂、有机溶剂及旨在提高皮肤下层渗透性的增强剂的配比；贴片面积；微孔密度及贴贴片时间。电热丝的特性(几何形状、材料、尺寸)及激活参数(电流脉冲持续时间、电流峰值水平、脉冲形状等)决定了所制作出的微孔的大小及深度。
递送口的大小(长度、宽度及深度)对给定时间内可递送的渗透剂的量(流速)而言至关重要。有关经皮递送的常规文献认为，对任何渗透剂而言，为显著提高其流速，只需使递送口的深度刚刚大于角质层的厚度(15-30微米)即可。然而，根据最近的某些关于递送口尺寸分布数据与对应的渗透剂流速相关性的数据，对某些分子而言，似乎更大更深的开口才能达到足够的、有时甚至仅仅是可测量的流速。尽管很多孔曲线数据是采用模型体系(人供体尸体皮肤)获得的，然而，所形成的孔的尺寸及被烧蚀的皮肤组织的体积，还是与由不同动物模型以及临床研究中的人(主要是用胰岛素及氢吗啡酮)获得的体内药物递送实验数据相关。
递送所需的微孔临界尺寸可以多种方式描述：1)所有被测量微孔都超过的临界深度/大小；2)给定图案下所有被测量微孔的临界平均值±其分布的标准偏差；3)其深度/大小超过某一目标深度/大小范围的微孔的百分比。上述各方式已于上文论述。
在确定所制作的递送口的临界大小时，对确定微孔分布所用的技术的局限性有所了解是非常重要的。由于显微镜的测量范围小(100um)，由无意识的肌肉活动产生的明显的动作假象以及轻微的血管脉动，很难直接在活的受体或人体上定量测量微孔尺寸。因此，开发了本发明主题的方法、设备及技术，用于研究人工合成的皮肤替代品、人尸体皮肤、剖下的动物皮肤、以及活人及活动物的皮肤的微孔化。
此外，递送的渗透剂不同，要求的流速也不同，这取决于该化合物所需的渗透剂水平。过去，所测定的微孔的深度及大小主要局限于两种代表化合物，即胰岛素和氢吗啡酮，但也适用于许多其它蛋白、肽小分子、颗粒、疫苗及基因。
基于数次临床前研究实验及临床研究实验，确定了以下范围：1)穿过给定微孔实现有意义的流速所需要超过的临界深度/大小为约30微米；2)目标分布的平均值±标准偏差为约50-60±10-15微米；3)深度为40-90微米的微孔的百分比为约75％；4)其深度超过30微米临界深度的微孔的百分比为约90％。上述目标递送口的深度特征主要是采用平面阵列丝进行临床研究而得。
在本发明主题内优选微孔化系统包括平面阵列微孔器。可在本发明中用于量化所形成的开口深度的微孔器的实例包括，但不限于：一种加热探头元件，它能够通过与生物膜直接接触以传导的方式递送热能，从而引起部分膜的烧蚀，烧蚀深度足以形成微孔，其中所述加热探头可包括能够烧蚀生物膜的电热阻元件或光加热局部染料/吸收剂层；机电致动器；微型刺血针；微型针(实心或空心)、微型凸出物、微型结构或刺血针的阵列；声能烧蚀器；激光烧蚀系统；以及高压流体喷射穿刺器。优选地，微孔器包括可快速调节加热探头元件温度的加热元件。
本发明主题中可使用的微孔化系统的一个非限制性实例采用了微型针制作递送口。这种皮肤穿孔设备有多个圆形针盘，盘的周边装有皮肤穿孔微型针。该装置还有一个中心轴，用于使针盘彼此面对面固定，并实现盘的转动。微型针为三角形，其侧边为锋利的波浪形。每个针盘上的微型针以相同的距离间隔开，各个针盘连在一起，从而使一个针盘上的微型针与其所连接的针盘上的微型针相互交错。
在上述非限制性实例中，使该设备与膜接触以形成递送口。微型针由此与膜相接触。然后在膜上滚动该装置的针盘，同时以恒定的压力均匀下压膜上的装置。当以恒定的压力滚动膜上的装置时，针盘旋转，其周边的微型针在膜上制作出递送口。通过这种方式，微型针在皮肤上形成所需数量的给定深度的递送口。
微型针的使用是可使用的微孔化系统的一个实例。其它微孔化系统也可在本发明的主题方法中使用。一种其它系统可采用单个电极的平面阵列，其中，可以相对于反电极向每个电极施加电势，形成一股通过所接触组织的局部电流，该电流所递送的能量足以实现所需烧蚀并形成微孔。
另一个影响平均开口深度的变量是微孔化系统中的微孔器与欲制作开口的膜之间所施加的压力的大小。通常希望向微孔器施加正压，以确保微孔器能够与膜充分接触，制作出具有所需性能的开口。为促进能量传递所需的微孔器的丝或电极与组织膜之间的物理接触压力可通过以下方式实现：向微孔器施加真空，以确保微孔器的开孔组件与膜紧密接触。优选地，微孔器与膜之间施加的真空的量为约0.25巴至约0.80巴。更优选地，微孔器与膜之间施加的真空的量为约0.50巴。
对微孔化系统与膜之间的接触进行改进，能够确保微孔化系统中的更多的微孔化装置与膜相接触，从而有助于提供更窄深度范围的递送口。除了如上所述在微孔化系统与膜之间施加真空之外，也可通过改变微孔化系统微孔器的基质来实现对接触的改进。出人意料的是，提供坚硬的基质，可改进微孔器与膜之间的接触。上述坚硬基质所使用的优选材料包括聚乙烯膜及用丙烯酸粘合剂包覆的聚乙烯膜。
另一种改进微孔器与膜之间接触的方法是添加一些凸出物以改变平面阵列的表面，所述凸出物有助于建立微孔器与膜之间的接触。该凸出物有助于使平面阵列保持稳定，从而有助于使微孔器与膜相接触。
本发明的主题还涉及在膜上形成开口后渗透剂的递送曲线。微孔化系统的最优递送曲线应类似于通过皮下针头皮下经膜递送药物的递送曲线。通过优化微孔化系统所制作的开口的平均开口深度，得到类似于皮下递送曲线的递送曲线。例如，通过灌流泵及植入受体体内的皮下套管以指定速率向哺乳动物施用胰岛素，对该哺乳动物体内的胰岛素血清曲线进行监测，以提供血清曲线。然后用微孔化系统在哺乳动物的皮肤上制作开口。接着按以下方式将胰岛素通过开口递送给哺乳动物：将胰岛素贮器放置在开口所在的皮肤区上方，监测血清胰岛素水平，并分别制作血清曲线。依据本发明的主题，通过开口递送胰岛素的哺乳动物血清曲线，类似于通过胰岛素泵皮下施用胰岛素后哺乳动物的血清曲线。优化微孔化系统所形成的开口的平均开口深度，能够实现上述要求。
此外，也可通过皮下注射向哺乳动物施用胰岛素浓注液，并检测血清水平，从而得到血清曲线。然后用微孔化系统在该哺乳动物的皮肤上制作开口。接着按以下方式将胰岛素通过开口递送给哺乳动物：将胰岛素贮器放置在形成有开口的皮肤区上方，然后添加主动促流系统(active flux enhancement system)，迫使胰岛素分子穿过开口进入哺乳动物体内，其流速高于仅通过被动扩散递送胰岛素时的流速。上述主动促流系统可能是压力、电场或者声能，其中，所述电场能够将电动势提供给胰岛素分子，使其进入哺乳动物体内，而所述声能可加速胰岛素扩散进入哺乳动物体内。再次对血清胰岛素水平进行监测，绘制血清曲线。依据本发明的主题，通过开口及主动促流系统递送胰岛素的哺乳动物血清曲线，很类似于通过皮下注射施用胰岛素浓注液后的哺乳动物血清胰岛素曲线。通过优化微孔化系统所形成的开口的平均开口深度，能够实现上述要求。
本发明主题的另一方面还涉及通过确定穿过膜的经表皮水分损失(TEWL)来评价微孔化系统及使用该系统进行的药物递送的有效性。在测量TEWL时，完成膜的微孔化后，测量每单位时间每单位面积上穿过膜的水分的量。由于穿过膜水分流速的测量结果越高，说明微孔化系统所形成的微孔的深度平均起来使穿过膜的流体越多，因此TEWL的测量结果可能是被测量单位面积内微孔化系统在膜上所制作的孔的平均深度的定量度量。在人皮肤的特殊情况下，表皮各层的水含量得到相当好的表征，每微孔每单位面积的TEWL测量结果的变化可以与微孔平均深度的独立测量结果相关联。
TEWL读数与微孔的平均深度之间存在正的关系，其中，穿过膜的水量越高，说明微孔平均深度越深，而TEWL读数越低，说明微孔平均深度越浅。将这一结论引伸至前所确立的平均开口深度与渗透剂流速之间的关系，则较高的TEWL读数与穿过膜的渗透剂的更高流速相关，而较低的TEWL读数则与穿过膜的药物的更低流速相关。就本发明主题的目的而言，递送氢吗啡酮时，高于25的TEWL测量结果能够提供较好的效果。优选地，为施用氢吗啡酮，TEWL测量结果为约25至约45。施用胰岛素时，高于50的TEWL测量结果能够提供较好的效果。优选地，递送胰岛素时的TEWL测量结果为约50至约65。
测量个体的TEWL时务必要谨慎。如果进行TEWL测量时患者正在排汗，将会产生错误的高读数。因此重要的是，应在患者舒适且不排汗的情况下测量TEWL。已开发出一种计算机控制标准化方法，它具有专门开发的算法，用以尽量减少可能与TEWL测量相伴的不相关变量，从而在临床上得到高质量的TEWL读数。
一种由DermaLab提供的上述TEWL测量装置为EN60601-1型。各种探头均可在该测量装置中采用。此外，还可采用该测量装置的配套软件，按以下程序读出TEWL测量结果：1)确认TEWL为“停止”模式；2)在软件所提供的菜单中选择“启动(SET UP)”；3)选择“环境(ENVIRONMENT)”，记录“相对湿度(RH)”及“温度(TEMP)”；4)选择“退出(EXIT)”；5)启动与TEWL测量装置相连的计算机上的DasyLab 3.5程序；6)用鼠标点击“开始(START)”；7)把探头放在盖有盖玻片的所需部位上，皮肤朝下；8)在所提供的选项中点击“收集(Collect)”；9)等待60秒计时完成；10)记录“20秒平均值(20sec.Mean)”及“20秒标准差(20Sec SD)”。以上仅为TEWL测量装置及配套软件的一个示例性实例，并非试图以任何方式限制本发明的主题。其它的TEWL测量系统也可与本发明的主题结合使用。
尽管本发明主题的上述方面仅对递送渗透剂穿过膜进行了论述，然而，本发明的主题也预期了通过递送口从哺乳动物体内提取物质。因此，本发明还涉及从动物体内提取物质的方法，包括：在动物膜上形成多个递送口，其中多数的所述多个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度；然后通过递送口从动物体内提取物质。
本发明主题的不同及优选实施方案的其它方面参见以下实施例。以下实施例阐述了本发明的优选实施方案，不能解释为本发明仅限于此。
实施例1
本实施例论述了测量微孔化系统制作的开口的深度的方法。
从National Disease Research Interchange(NDRI)及Cooperative Human Tissue Network(CHTN)处获得人尸体皮肤组织。所提供的一个组织为带有大量脂肪组织的10cm×10cm全层样本(NDRI#0041785)。采集部位未知。样本于2000年11月10日死后8小时采集，采集后立即冷冻。样本于2001年1月16日运送，由AlteaTherapeutics接收后保存在-66℃下。供体为未患糖尿病的白种女性，年龄50岁，无皮肤病病史。死亡原因据报告可能是心肌梗塞。
将上述尸体皮肤切片制成约2cm×4cm的单个样本。将各样本解冻切片，以备当天使用和测量。在方法开发过程中，使用了两种样本固定设备：(1)带有维可牢(Velcro)的丙烯酸载玻片或(2)带有夹持样本的卡钉的闭孔泡沫。
用夹子把任意一个样本固定设备固定在三轴载物台上。用刚性的试验室环形架(ring stand)及弹簧夹把视频显微镜目镜固定在载物台上方。操作员手动调节三轴载物台的位置，以控制焦点位置(在′Z′轴上运动)及样本位置(在′X′及′Y′轴上运动以选择单个孔进行测量)。视频显微镜的输出与索尼媒体转换器相连。媒体转换器的视频(Svideo)输出与Imagex标记测量系统(Marking and MeasurementSystem)相连，然后显示在13英寸电视监视器上。媒体转换器的数字输出与PC机相连，用Ulead Video Studio软件将其捕获为单个的静态影像。Imagex系统的作用在于计算直接来自于视频屏幕的各种测量结果，例如x及y上的长度、线性路径长度或平面面积。用每毫米100刻度的分划板(Pyser-SGI Ltd Graticule，UK)在x及y方向上校准Imagex系统。将分划板放在三轴载物台上，手动调节方向使标尺在显示屏上呈水平。利用Ima gex系统的校准功能在100μm长度上校准该装置。利用同一分划板在视野范围内的不同长度、方向(垂直、平行、任意)及位置上进行测量，以验证校准效果。亦通过测量宽度已知的物体(直径为50及80μm的钨丝)对线度进行了验证。
用索尼数字式指示器记录载物台在′Z′方向上所移动的距离。将加载弹簧的指示器定位，使量具末端位于载物台平面上。用该装置的归零功能记录皮肤上表面到微孔底表面之间的距离。
给定一个视野深度较浅的固定焦点光学系统，孔深度等于样本为在皮肤上表面及微孔底表面获得清晰焦点而必须移动的距离。目镜采用Scalar视频显微镜上的100X，其视野分辨深度为+/-5微米。
本实施例开始时，将整个10×10cm皮肤样本解冻。手术去除皮下脂肪组织。细分样本并将其冷冻。每天采集数据时，均解冻切片足够的样本供当天使用。解冻且固定后，用乙醇擦拭皮肤表面以模仿活体操作步骤。在各样本上采用所需的实验参数制作一阵列微孔。制作完微孔后，在小孔区域上擦涂一小滴绿色食用色素。约5-10秒后用吸水纸轻轻沾去食用色素。这一操作既标示出了各微孔边缘，同时也不会将未微孔化的组织染色。
用Ulead软件记录下数字静态图像。利用Imagex系统的“距离(distance)”或“路径长度(path length)”功能测量孔的长度及宽度。由于距离功能仅在平行或垂直方向上测量，因此使各样本位于尽可能近的位置以沿系统的测量轴排列。排列无法达到最优时，可利用“路径长度”功能测量微孔的长度及宽度。Imagex系统的“面积(area)”功能能够使操作者画出任意形状区域的周边，然后显示出该形状所限定的平面面积。对每个开口均画出该孔最明显的“顶”边缘，并记录下其面积。
由于受到视野深度较浅的局限，操作员将邻近待测量孔边缘的皮肤上表面调入清晰焦点内。确定了皮肤上表面的位置后，将数字式指示器归零，然后使载物台逐渐在′Z′方向上移动，直至微孔底部进入清晰焦点。载物台在这两个焦点之间移动的距离记为孔深度。在某些情况下，当孔周边附近的皮肤的边缘形态在高度上变化较大时，可对单个孔如上测量多次，直至操作员感到满意，认为能够得到该孔的合理的“平均”孔深度时为止。此外，为保证上述测量系统中操作员的因素可忽略不计，还利用了多名不同的操作员测量同一批微孔，然后比较结果。在对测量同一批微孔的不同操作员进行上述比较时，所有的比较结果都发现一批80孔的平均深度相差9微米，该80孔样本的深度的标准偏差几乎相同。
图1显示了限定脉冲下平面孔的孔深度测量结果，以及早期原型系统的孔深度测量结果，其中，早期原型系统用80微米钨丝以分步重复法形成阵列孔。
图2显示了按以上步骤对尸体皮肤上制作的相同的8个开口的深度进行测量时操作员之间的差异。深度测量结果的差异在0至62％之间；然而，给定限定的样本大小时，两个操作员所测量的平均深度为53±14微米及44±13微米。
实施例2
本实施例论述了利用第二代微孔化系统(“平面阵列”微孔器)达到早期原型微孔化系统(“分步重复”微孔器)的微孔深度的方法。
用早期原型微孔化系统在人供体皮肤上制作一个开口或一阵列微孔。用实施例1所提供的方法测量微孔深度。微孔深度的分布如图3所示。平均深度为55±18微米。用此数值对使用带有激发器的平面阵列微孔器的第二代微孔化系统进行评价。
试验1
用平面微孔器阵列和激发器制作了多个微孔图案，在两个皮肤供体上检验来自于临床研究的参数设定值(激发器型号为AACT-01，带护套的阵列，5毫秒×4脉冲，100opto)。
          AACT-01在5毫秒×4脉冲100opto下的微孔深度
  图案   孔数   平均深度   中央深度
  图案1(供体#40346)图案2(供体#40346)图案3(供体#40346)图案4(供体#41785)图案5(供体#41785)总计   n＝80n＝80n＝80n＝80n＝52n＝372   44+824+1126+934+1435+1333+13   44.5232633.53532
所观测到的微孔深度未达到目标值，且比预期的浅很多。上述数据表明，临床观察到的较差的递送是由微孔形成较浅造成的，需要更高的输入能量才能达到目标值以改善药物递送。
随后对这些临床试验期间所取得的TEWL读数进行比较，也证实了TEWL测量结果显示孔的深度比预期的要浅。
试验2
需要表征改变每个装置参数对微孔深度的影响，以确定适合的输入能量调节值。
上升时间快的激发器能够在被烧蚀皮肤组织的快速蒸发过程中产生更高的峰值压力，从而可促使皮肤组织更快蒸发更易去除，以更有效地制作微孔。因此制造了上升时间更快的激发器(AACT-02)，并在试验的同时进行参数表征。
                           不同参数组合对平均微孔深度的影响
  参数组合   孔数   平均深度   中央深度   ％＞40M
  5毫秒×4脉冲opto 1002毫秒×2脉冲opto 1002毫秒×4脉冲opto 1002毫秒×8脉冲opto 1002毫秒×16脉冲opto 1002毫秒×32脉冲opto 1002毫秒×2脉冲opto 252毫秒×2脉冲opto 502毫秒×2脉冲opto 1002毫秒×2脉冲opto 2002毫秒×2脉冲opto 4002毫秒×4脉冲opto 252毫秒×4脉冲opto 502毫秒×4脉冲opto 1002毫秒×4脉冲opto 2002毫秒×4脉冲opto 4002毫秒×8脉冲opto 255毫秒×8脉冲opto 502毫秒×8脉冲opto 1002毫秒×8脉冲opto 2002毫秒×8脉冲opto 400   n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80   52±1920±742±1931±1940±2441±1316±7020±723±1017±756±1924±942±1928±1042±1328±1647±1431±1920±1022±13   541943253340.51701922.5166023432540.52348251920   78.75042.526.253047.50003.75068.751.2542.554516.255526.253.758.75
随着脉冲数或色温度的变化，并无可观测到的趋势。
研究了上述结果后，提出了多种假设用以解释该观测结果。其中包括：阵列之间的变化、供体皮肤的不同、固定/染色/测量技术的不同、以及各开孔丝上阵列至皮肤的能量传递的变化(即接触不良)。试验3试验2中的5毫秒×4脉冲数据表明，激发器上升时间快，确实可以提高制作微孔的效率。由于该数据仅来自于单一图案，因此需重复进行试验。同时还需要验证某些由试验2数据引出的假设。用上升时间更快的激发器(AACT-02型)在单一供体上制作多个图案。
                     AACT-02 5毫秒×4脉冲100opto的微孔深度
  图案   孔数   平均深度   中央深度   ％＞40uM
  试验2(供体#48562)图案1(供体#40346)图案2(供体#40346)图案3(供体#40346)图案4(供体#40346)总计   n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝400   52±1940±1626±1320±1237±1535±19   54402417.534.532   81.327.516.33.7538.833.5
重复的测量并未验证试验2的数据。事实上，上述数据却非常类似于采用上升时间慢的激发器(AACT-01)所获得的数据，这说明上升时间可能对微孔深度并无影响。随之采用相同的设定值在同一供体上再制作2个图案，并在一个新供体上再制作2个图案。全部四个图案均采用相同的阵列制作。
                 AACT-02 5毫秒×4脉冲100opto的微孔深度
  图案   孔数   平均深度   中央深度   ％＞40uM
  试验3总计图案1(供体#40346)图案2(供体#40346)图案3(供体#40346)图案4(供体#40346)   n＝400n＝80n＝80n＝80n＝80   35±1942±1539±1537±1638±15   3241373536   33.552.54533.841.3
  总计   n＝720   37±17   35   41.2
皮肤样本不同似乎并未影响微孔的深度。尽管采用同一平面阵列所获得的累积测量结果非常相似，然而，若以每根丝计则不同图案之间的相关性相对较弱。
试验4
基于上述变化以及数据中缺乏明显的趋势，得出以下结论：极有可能存在能量无法稳定地从阵列上的每根丝传递至皮肤上的情况。其原因可能是皮肤使阵列发生了弯曲，也可能是阵列丝嵌入了有粘性和塑性的护套内。为验证上述假设，将阵列固定在带有真空口(vacuumport)的硬塑料片上。该塑料片既能支撑住阵列的尖头，防止皮肤使其发生弯曲，同时还能向皮肤施加真空。真空状态能够在激发过程中将皮肤拉起到丝的周围，从而确保阵列与皮肤的良好接触。利用上升时间快的激发器(AACT-02)在5毫秒×4脉冲100opto参数组合下以真空及非真空状态制作两个图案。
           采用AACT-02在5毫秒×4脉冲100opto下
             真空及非真空状态的平均微孔深度
  条件   孔数   平均深度   ％＞40uM
  未施加真空施加25Hg真空   n＝80n＝80   90±28201±55   92.571.3
以上数据表明，良好接触能够改善能量传递，产生深度显著增加的微孔。该数据还表明，良好接触时为达到以前所确定的目标水平所需的输入能量要低得多。下一步是对众多参数组合进行筛选以选出一个具有高递送潜力的设定值。
    真空及非真空状态下脉冲宽度对平均微孔深度的影响
        单脉冲，25opto下每图案随机测量10个微孔
  条件   孔数   平均深度   中央深度
  1毫秒×1脉冲-非真空   n＝10   0   0
  1毫秒×1脉冲-15Hg真空2毫秒×1脉冲-非真空2毫秒×1脉冲-15Hg真空3毫秒×1脉冲-非真空3毫秒×1脉冲-15Hg真空4毫秒×1脉冲-非真空4毫秒×1脉冲-15Hg真空5毫秒×1脉冲-非真空5毫秒×1脉冲-15Hg真空   n＝10n＝10n＝10n＝10n＝10n＝10n＝10n＝10n＝10   35±15044±2338±859±1433±962±1136±1459±17   41038.537.56233.561.53360.5
还测试了一组随机参数组合，以帮助找出可供临床应用的的潜在候选组合。
                     不同参数组合对平均微孔深度的影响
                           全部采用25opto设定值
  条件   孔数   平均深度   中央深度   ％＞40uM
  0毫秒×2脉冲-15Hg真空1毫秒×1脉冲-15Hg真空1毫秒×2脉冲-15Hg真空1毫秒×3脉冲-非真空1毫秒×5脉冲-非真空1毫秒×5脉冲-非真空(2)3毫秒×1脉冲-非真空3毫秒×2脉冲-非真空   n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80n＝80   31±1346±1654±929±1366±1366±1332±1452±14   29495628.565663351.5   256581.38.7598.89021.375
试验5
出人意料的是，非真空状态下1毫秒×5脉冲25opto的设定值似乎接近于目标微孔形态。支撑阵列尖头的塑料衬垫既防止了阵列的弯曲，又改善了阵列与皮肤间的接触。向现有的阵列装置添加一种柔韧性较低的塑料衬垫，虽是一项相对简单的改进，但却极大提高了深度，也提高了药物递送的潜力。在多个供体的多个图案上重复进行试验。
                     在多个供体上检验1毫秒×5脉冲opto设定值
                          AACT-02激发器，经过改进的阵列
  条件   孔数   平均深度   中央深度   ％＞40uM
  26791(n＝2个图案，2个阵列)27744(n＝2个图案，2个阵列)27978(n＝2个图案，2个阵列)26882(n＝2个图案，2个阵列)总计   n＝160n＝160n＝320n＝160n＝800   66±1258±1453±1389±2465±21   6658529061   94.439.476.394.474.5
试验6
测试了经过改进的阵列、上升时间快的激发器(AACT-02)及新的装置参数，得到一组详尽有力的数据。将人供体皮肤从冰箱(-67℃)中取出，室温下放入生理盐水中。使样本平衡75分钟，然后吸干，固定在皮肤膨胀装置(skin distention unit)上。在每个样本上制作四个微孔图案，每次均采用新的阵列，然后染色。对所有图案都给激发器头施加3磅力。对每个图案纪录每个脉冲的上升时间。
                       在多个供体上检验1毫秒×5脉冲25opto设定值
                            AACT-02激发器，经过改进的阵列
  供体   孔数   温度   平均深度   中央深度   ％＞40uM
  41802(n＝4个图案)25422(n＝4个图案)27813(n＝4个图案)41213(n＝4个图案)26765(n＝4个图案)24697(n＝4个图案)24692(n＝4个图案)26800(n＝4个图案)   n＝320n＝320n＝320n＝320n＝320n＝320n＝320n＝320   20.5℃19.3℃20.3℃19.1℃21.0℃21.1℃20.1℃20.6℃   46±1748±1465±1659±1756±3459±1773±2258±15   4647645744576955   59.764.492.585.941.986.988.886.9
  25830(n＝4个图案)26401(n＝4个图案)总计   n＝320n＝3203200   21.6℃21.9℃   70±1960±2259.4±21   725657   87.58077.4
平均深度始终维持在目标范围内，深度分布看起来极类似于早期原型系统得到的分布。在人供体皮肤上测试了所有的平面阵列排布，某些个别微孔被标记为不可测量(“n/m”)。在更早的平面阵列排布中，大多数不可测量微孔仅仅是由于太浅而无法测量。似乎是阵列丝在皮肤上留下的印痕吸引了染剂，但其深度却无法辨别。然而，本试验中，大多数不可测量微孔却在本质上有所不同。阵列丝看起来已经制作出了具有可测量深度的微孔，但当阵列移去时，微孔边缘似乎彼此折叠在一起。这些不可测量微孔在显微镜下看起来就像是切口。尽管本试验中所观测到的不可测量微孔更像是微孔，然而，尚不清楚这些微孔能否用于递送。这种“折叠的”微孔可用上述荧光示踪剂和/或共焦显微镜技术测量。
实施例3
本实施例论述了采用微孔化系统递送小分子药物氢吗啡酮穿过生物膜的能力。
除氢吗啡酮(Sigma)外，全部化学药品均购自Fisher Scientific。无毛小鼠(品系：SHK1)购自Charles River Labs(马萨诸塞州威明顿)。提供了一种依据本发明主题的微孔化系统，将其用于制作角质层上的微孔(75微孔/cm2)。将皮肤样本固定在Franz池(Franz Cell)内，供给相放入上层室，接收相放入下层室，皮肤样本固定在两室之间。采用HP/Agilent 1100HPLC系统对样本进行分析。
除非另外指明，供给室中含有10mg/ml的盐酸二氢吗啡酮。供给室及接收室中均含有pH 7.5的50mM磷酸盐缓冲液。实验前即刻采集无毛小鼠的皮肤。将无毛小鼠皮肤浸入50mM磷酸盐缓冲液中，以去除残留的酶及血液。
采集并清洗后在微孔化组的小鼠皮肤上制作一阵列微孔。对照组(完整皮肤)无微孔。然后将皮肤固定在装有接收相的Franz池中。取样样本体积均为500μL，用新鲜的接收溶液代替接收室中的取样体积。将供给相加入供给室后，立刻采集零时样本。每小时取样一次，共8小时。采用UV检测通过反相HPLC对样本进行分析。
对取自接收室的样本测量其氢吗啡酮累积递送量。首次实验中，比较1mg/ml氢吗啡酮浓度下穿过微孔化皮肤的递送与穿过完整皮肤的递送。1mg/ml下，8小时内微孔化皮肤的氢吗啡酮递送量比完整皮肤高出18倍。
然后确定供给室浓度为0.1、1.0、5.0、10.0mg/ml时的递送量，以检验供给室浓度对递送量的影响。10mg/ml下8小时内穿过微孔化皮肤的氢吗啡酮的递送量比1mg/ml下的递送量高出13倍。
上述结果表明，微孔化是实现氢吗啡酮递送穿过新解剖无毛小鼠皮肤的有效方法。氢吗啡酮穿过完整皮肤的流量非常小。8小时内的流速及递送量与供给室内氢吗啡酮的浓度成正比。
实施例4
本实施例说明微孔化系统模仿胰岛素皮下输注递送的能力。购得无毛大鼠，按以下所述方式向其施用胰岛素。然后按给定时间间隔监测大鼠血清中的胰岛素浓度，提供血清胰岛素浓度曲线。
对照
以皮下施用方式向三只无毛大鼠施用1U/kg剂量的胰岛素。监测大鼠血清中的胰岛素浓度。确定三只大鼠的平均胰岛素血清浓度。三只大鼠的平均胰岛素血清浓度(ng/ml)曲线图如图4所示。
试验1
从Charles River购得五只无毛大鼠。实验前一天进行颈静脉套管插入术，使上述动物能够从外科手术中恢复。
如下进行实验。皮肤处理前即刻麻醉大鼠，皮肤处理为用乙醇棉签清洁大鼠的腹部皮肤。然后让腹部风干。
腹部风干后，将微孔化系统纵向放置在清洁后的皮肤部位上，底角做上标记。然后用微孔化系统对清洁后的皮肤部位进行微孔化。微孔化后移去微孔化系统，把液体贮存贴片贴在微孔化区域上。贴片中注入50IU/ml剂量的胰岛素后，立刻采集零时样本。接着按预先设定的时间表采集其它样本。
采集第4小时的样本后，麻醉大鼠，回收液体贮存贴片中的供给溶液。然后继续取血样直至第8小时。
确定五只大鼠的平均浓度，制作胰岛素血清浓度曲线。图5显示上述对照大鼠与本实验大鼠的平均胰岛素血清浓度(ng/ml)随时间的变化。从图中可以看出，通过微孔经皮递送胰岛素的大鼠，其血清中的胰岛素平均浓度更高。试验1的大鼠，其更高的平均胰岛素血清浓度的持续时间也更长。给大鼠贴贴片4小时，曲线表明此4小时内胰岛素浓度较高，除去贴片后浓度才下降。
因此，本试验表明，相对于给大鼠皮下施用胰岛素而言，给大鼠经皮施用胰岛素能够在更长时间内得到更高的平均胰岛素血清浓度。
试验2
从Charles River购得四只无毛大鼠。实验前一天进行颈静脉套管插入术，使上述动物能够从外科手术中恢复。
如下进行实验。皮肤处理前即刻麻醉大鼠，皮肤处理为用乙醇棉签清洁每只大鼠的腹部皮肤。然后让腹部风干。
腹部风干后，将微孔化系统纵向放置在清洁后的皮肤部位上，底角做上标记。然后用微孔化系统对清洁后的皮肤部位进行微孔化。微孔化后移去微孔化系统，把液体贮存贴片贴在微孔化区域上。贴片中注入50IU/ml剂量的胰岛素后，立刻采集零时样本。接着按预先设定的时间表采集其它样本。
采集第4小时的样本后，麻醉大鼠，回收液体贮存贴片中的供给溶液。然后继续取血样直至第8小时。
在试验的第一部分中，贴在大鼠微孔化腹部的贴片面积为1cm2。然后再进行试验，但贴片面积为2cm2。最后进行第三次实验，贴片面积为3cm2。
针对每个贴片面积确定四只大鼠的平均浓度，制作胰岛素血清浓度曲线。图6显示带有不同面积贴片的大鼠的平均胰岛素血清浓度随时间的变化。
从图6可以看出，当贴片面积从1cm2增加到2cm2时，平均胰岛素血清浓度基本翻倍。而当贴片面积从2cm2增加到3cm2时，平均胰岛素血清浓度又基本翻倍。
试验3
按以上试验1的步骤准备三只无毛大鼠，并对其进行测试。但在本试验中，采用第二代平面微孔化系统在每只鼠的腹部制作微孔。除此之外，经皮贴片在贴到每只鼠皮肤的微孔化区域时含有50IU/ml剂量的胰岛素。
以不同的时间间隔监测每只大鼠的胰岛素血清浓度。确定三只鼠的平均浓度，制作胰岛素血清浓度曲线。
图7显示试验1大鼠与本试验大鼠的平均胰岛素血清浓度随时间的变化。从图中可以看出，试验1中通过微孔经皮递送胰岛素的大鼠，其血清中的胰岛素平均浓度高于本试验的大鼠。每次试验中给大鼠贴贴片4小时，曲线表明此4小时内的胰岛素浓度较高，除去贴片后浓度才下降。
有趣的是发现了以下情况：尽管本试验(平面阵列微孔化系统)中大鼠的胰岛素血清浓度略微低于试验1(分步重复微孔化系统)中大鼠的浓度，但两条曲线的形状却是一致的。这可能是由于分步重复微孔化系统所形成的微孔的深度大于平面阵列微孔化系统所形成的微孔的深度。
试验4
本试验旨在确定用于通过微孔递送胰岛素的经皮贴片的类型的不同。按以上试验1的步骤准备五只无毛大鼠，并对其进行测试。对每只鼠进行微孔化后，给其中两只大鼠贴早期原型液体贮存贴片，其余的三只鼠用第二代经皮贴片释放胰岛素。每张贴片在贴到每只鼠皮肤的微孔化区域时均含有50IU/ml剂量的胰岛素。
以不同的时间间隔监测每只大鼠的胰岛素血清浓度。确定三只鼠的平均浓度，制作胰岛素血清浓度曲线。
图8显示使用不同代贴片的大鼠的平均胰岛素血清浓度随时间的变化。从这些数据可以看出，两种类型贴片的平均胰岛素浓度非常相似。
试验5
本试验旨在确定剂量浓度对无毛大鼠血清胰岛素曲线的影响。
按以上试验1的步骤准备数只大鼠。采用早期原型微孔化系统在大鼠的腹部形成递送口。用含有所需浓度胰岛素的第二代递送贴片将胰岛素递送给大鼠。
本试验中有三只鼠没有递送口。在未微孔化的大鼠的腹部贴递送贴片。给该对照组中的大鼠施用50IU/ml浓度剂量的胰岛素。
本试验中的其它鼠中，递送贴片中含有浓度为10IU/ml(6只鼠)、25IU/ml(6只鼠)、50IU/ml(5只鼠)或100IU/ml(6只鼠)的胰岛素。以不同的时间间隔监测每只大鼠的胰岛素血清浓度。确定该特定胰岛素浓度下(形成或未形成递送口的)大鼠的平均浓度，制作胰岛素血清浓度曲线。
图9显示供给不同浓度的胰岛素的大鼠平均胰岛素血清浓度随时间的变化。从数据中可以看出，未形成递送口的大鼠的平均胰岛素浓度非常低。另外，施用100IU/ml剂量胰岛素的大鼠的平均胰岛素血清浓度明显高于接受其它剂量的大鼠。有趣的是，接受50IU/ml剂量的大鼠与接受25IU/ml剂量的大鼠差别不大。
实施例4
本实施例论述了经表皮水分损失(TEWL)测量结果与氢吗啡酮有效递送之间的关系。
依据向食品药物监督局(FDA)和适于所执行的特定程序的机构评审委员会(IRB)提交的研究新药申请(IND)，征募一批人志愿者，准备一片皮肤用以微孔化。皮肤微孔化后测量TEWL，通过经皮贴片向哺乳动物递送氢吗啡酮。确定氢吗啡酮1至4小时的稳态血清浓度(Css(1-4小时))值，测量微孔化皮肤的TEWL。TEWL的测量采用标准的TEWL测量装置(由Cyberderm提供)进行。
结果如下表所示。
  患者编号   Css(1-4小时)测量结果   TWEL测量结果
  1015   1100   44.1
  1016   1200   32.2
  1022   1300   29.3
  1023   300   20.4
  1026   700   43.8
  1027   350   19.3
  1029   700   33.5
  1030   400   29.5
  1031   100   9.2
  1032   225   22
  1033   200   20.1
  1015   600   32.4
  1018   300   15.4
  1027   350   16.5
  1032   125   13.1
  1033   100   15.7
一般而言，Css读数越高，药物施用越有效，或者至少患者感觉药物发生作用的情况越好。本实施例中，Css值越高，TEWL测量结果越高。仔细确认患者感觉舒适，且室温恒定在70-72，其意义在于使皮肤的微孔化区域不排汗。
尽管如此叙述了本发明的主题，然而显而易见的是，本发明的主题可以多种方式改变。所述改变并不认为是偏离了本发明主题的主旨和范围，而且所有变化都包括在后附权利要求书范围内。

Claims (81)

1.一种通过动物的生物膜递送渗透剂物质的方法，所述方法包括在膜上形成至少一个递送口，所述至少一个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
2.权利要求1的方法，其中所述至少一个递送口具有约50至约70微米的平均开口深度。
3.权利要求2的方法，其中所述至少一个递送口具有约55至约65微米的平均开口深度。
4.权利要求3的方法，其中所述至少一个递送口具有约60的平均开口深度。
5.权利要求1的方法，其中所述至少一个递送口具有约90微米的平均开口深度。
6.权利要求1的方法，其中在皮肤组织上形成多个递送口，并且多数所述递送口的开口深度为约40至约90微米。
7.权利要求6的方法，其中多数所述递送口的开口深度为约50至约70微米。
8.权利要求7的方法，其中75％的所述递送口具有约50至约70微米的开口深度。
9.权利要求8的方法，其中75％的所述递送口具有约55至约65微米的开口深度。
10.权利要求6的方法，其中所述递送口具有落入约50微米至约70微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
11.权利要求10的方法，其中所述递送口具有落入约60微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
12.权利要求6的方法，其中所述递送口具有落入约90微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
13.权利要求1的方法，其中所述至少一个递送口由平面阵列微孔化装置形成。
14.权利要求1的方法，其中所述至少一个递送口由选自以下的微孔器形成：一种加热探头元件，它能够通过与生物膜直接接触以传导的方式递送热能，从而引起部分膜的烧蚀，烧蚀深度足以形成微孔，其中所述加热探头包括能够烧蚀生物膜的电热阻元件或光学加热局部染料/吸收剂层；机电致动器；微型刺血针；微型针(实心或空心)、微型凸出物、微型结构或刺血针的阵列；声能烧蚀器；激光烧蚀系统；以及高压流体喷射穿孔器。
15.权利要求1的方法，其中所述至少一个递送口通过微孔器与所述膜之间存在正压时进行的微孔化形成。
16.权利要求15的方法，其中所述正压是通过在激发时下压所述微孔器而手动施加的。
17.权利要求15的方法，其中所述正压来自于所述微孔器与所述膜之间所施加的约0.25至约0.80巴的真空。
18.权利要求17的方法，其中所述真空为约0.50巴。
19.权利要求1的方法，其中所述渗透剂物质的所述递送产生了类似于皮下递送渗透剂血清曲线的所述渗透剂物质的血清曲线。
20.权利要求1的方法，其中所述生物膜为皮肤。
21.一种将药物经皮递送至动物的生物膜内的方法，所述方法包括形成多个穿过膜的递送口，其中所述递送口具有钟形曲线分布，并且所述递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
22.权利要求21的方法，其中所述递送口具有约50至约70微米的平均开口深度。
23.权利要求22的方法，其中所述递送口具有约55至约65微米的平均开口深度。
24.权利要求23的方法，其中所述递送口具有约60微米的平均开口深度。
25.权利要求21的方法，其中所述递送口具有约90微米的平均开口深度。
26.权利要求21的方法，其中多数所述递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
27.权利要求26的方法，其中多数所述递送口的开口深度为约50至约70微米。
28.权利要求27的方法，其中75％的所述递送口具有约50至约70微米的开口深度。
29.权利要求28的方法，其中75％的所述递送口具有约55至约65微米的开口深度。
30.权利要求26的方法，其中所述递送口具有落入约50至约70微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
31.权利要求30的方法，其中所述递送口具有落入约60微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
32.权利要求21的方法，其中所述递送口具有落入约90微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
33.权利要求21的方法，其中所述递送口由平面阵列微孔化装置形成。
34.权利要求21的方法，其中所述递送口由选自以下的微孔器形成：一种加热探头元件，它能够通过与生物膜直接接触以传导的方式递送热能，从而引起部分膜的烧蚀，烧蚀深度足以形成微孔，其中所述加热探头中包括能够烧蚀生物膜的电热阻元件或光学加热局部染料/吸收剂层；机电致动器；微型刺血针；微型针(实心或空心)、微型凸出物、微型结构或刺血针的阵列；声能烧蚀器；激光烧蚀系统；以及高压流体喷射穿孔器。
35.权利要求21的方法，其中所述递送口通过微孔器与所述膜之间存在正压时进行的微孔化而形成。
36.权利要求35的方法，其中所述正压是通过在激活时下压所述微孔器而手动施加的。
37.权利要求35的方法，其中所述正压来自于所述微孔器与所述膜之间所施加的约0.25至约0.80巴的真空。
38.权利要求37的方法，其中所述真空为约0.50巴。
39.权利要求21的方法，其中所述渗透剂物质的所述递送产生了类似于皮下递送渗透剂血清曲线的所述渗透剂物质血清曲线。
40.权利要求21的方法，其中所述生物膜为皮肤。
41.一种评价微孔器有效性的方法，所述方法包括以下步骤：用所述微孔器在哺乳动物的生物膜上形成至少一个递送口，递送渗透剂物质穿过所述至少一个递送口所在的膜区域，测量所述渗透剂物质的稳态血清浓度，测量穿过哺乳动物膜的经表皮水分损失，将所述测量结果分别与提供所需结果的已知值作比较。
42.权利要求41的方法，其中所述至少一个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
43.权利要求41的方法，其中所述至少一个递送口具有约50至约70微米的平均开口深度。
44.权利要求43的方法，其中所述至少一个递送口具有约55至约65微米的平均开口深度。
45.权利要求44的方法，其中所述至少一个递送口具有约60微米的平均开口深度。
46.权利要求41的方法，其中所述至少一个递送口具有约90微米的平均开口深度。
47.权利要求41的方法，其中在生物膜上形成多个递送口，并且多数所述递送口的开口深度为约40至约90微米。
48.权利要求47的方法，其中多数所述递送口的开口深度为约50至约70微米。
49.权利要求48的方法，其中75％的所述递送口具有约50至约70微米的开口深度。
50.权利要求49的方法，其中75％的所述递送口具有约55至约65微米的开口深度。
51.权利要求47的方法，其中所述递送口具有落入约50微米至约70微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
52.权利要求51的方法，其中所述递送口具有落入约60微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
53.权利要求41的方法，其中所述递送口具有落入约90微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
54.权利要求41的方法，其中所述至少一个递送口由平面阵列微孔化装置形成。
55.权利要求41的方法，其中所述至少一个递送口由选自以下的微孔器形成：一种加热探头元件，它能够通过与生物膜直接接触以传导的方式递送热能，从而引起部分膜的烧蚀，烧蚀深度足以形成微孔，其中所述加热探头中包括能够烧蚀生物膜的电热阻元件或光学加热局部染料/吸收剂层；机电致动器；微型刺血针；微型针(实心或空心)、微型凸出物、微型结构或刺血针的阵列；声能烧蚀器；激光烧蚀系统；以及高压流体喷射穿孔器。
56.权利要求41的方法，其中所述生物膜为皮肤。
57.一种评价微孔器有效性的方法，所述方法包括以下步骤：用所述微孔器在哺乳动物的生物膜上形成多个递送口，递送渗透剂物质穿过所述至少一个递送口所在的膜区域，测量所述渗透剂物质的稳态血清浓度，测量穿过哺乳动物膜的经表皮水分损失，将所述测量结果分别与提供所需结果的已知值作比较，其中所述多个开口具有钟形曲线分布，并且所述多个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
58.权利要求57的方法，其中所述递送口具有约50至约70微米的平均开口深度。
59.权利要求58的方法，其中所述递送口具有约55至约65微米的平均开口深度。
60.权利要求59的方法，其中所述递送口具有约60微米的平均开口深度。
61.权利要求57的方法，其中所述递送口具有约90微米的平均开口深度。
62.权利要求57的方法，其中多数所述递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。
63.权利要求62的方法，其中多数所述递送口的开口深度为约50至约70微米。
64.权利要求63的方法，其中75％的所述递送口具有约50至约70微米的开口深度。
65.权利要求64的方法，其中75％的所述递送口具有约55至约65微米的开口深度。
66.权利要求62的方法，其中所述递送口具有落入约50微米至约70微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
67.权利要求66的方法，其中所述递送口具有落入约60微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
68.权利要求62的方法，其中所述递送口具有落入约90微米的一个标准偏差内的开口深度范围。
69.权利要求57的方法，其中所述多个递送口由平面阵列微孔化装置形成。
70.权利要求57的方法，其中所述多个递送口由选自以下的微孔器形成：一种加热探头元件，它能够通过与生物膜直接接触以传导的方式递送热能，从而引起部分膜的烧蚀，烧蚀深度足以形成微孔，其中所述加热探头包括能够烧蚀生物膜的电热阻元件或光学加热局部染料/吸收剂层；机电致动器；微型刺血针；微型针(实心或空心)、微型凸出物、微型结构或刺血针的阵列；声能烧蚀器；激光烧蚀系统；以及高压流体喷射穿孔器。
71.权利要求57的方法，其中所述多个递送口通过微孔器与所述膜之间存在正压时进行的微孔化而形成。
72.权利要求71的方法，其中所述正压通过在激活时下压所述微孔器而手动施加。
73.权利要求71的方法，其中所述正压来自于所述微孔器与所述膜之间所施加的约0.25至约0.80巴的真空。
74.权利要求73的方法，其中所述真空为约0.50巴。
75.权利要求57的方法，其中所述生物膜为皮肤。
76.权利要求1的方法，其中所述渗透剂为胰岛素。
77.权利要求1的方法，其中所述渗透剂为氢吗啡酮。
78.权利要求21的方法，其中所述渗透剂为胰岛素。
79.权利要求21的方法，其中所述渗透剂为氢吗啡酮。
80.权利要求41的方法，其中所述渗透剂为胰岛素。
81.权利要求41的方法，其中所述渗透剂为氢吗啡酮。
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