CN1902266A - 基于交联的亲水性聚合物的给药方式 - Google Patents

基于交联的亲水性聚合物的给药方式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及将至少一种活性成分和/或营养物用于生物体表面给药的薄膜状给药剂型，它包含至少一个含有活性成分和/或营养物的层，该层基于用至少一种聚丙烯酸衍生物交联的亲水性聚合物。

Description

基于交联的亲水性聚合物的给药方式
本发明涉及将至少一种活性成分和/或营养物用于生物体表面给药的薄膜状给药剂型，它包含至少一个含有活性成分和/或营养物的层，该层基于用至少一种聚丙烯酸衍生物交联的亲水性聚合物。
用于表面给药的薄膜状给药剂型通常具有一个多层结构，该多层结构一般由覆盖层、含有活性成分和/或营养物的层和粘附层组成。
公开申请DE 199 32 603披露了用鞣酸交联亲水性聚合物以制备用于活性成分和/或营养物质给药的薄膜状给药剂型。鞣酸的使用导致该剂型呈微黄色并带有令人难受的味道。
因此，本发明目的是提供一种基于交联的亲水性聚合物的薄膜状给药剂型，其中所使用的交联剂对该给药剂型不产生不利的变化。
通过提供一种将至少一种活性成分和/或营养物用于生物体表面给药的本发明的薄膜状给药剂型得以实现本发明目的，该剂型包括至少一个基于交联的亲水性聚合物的含有活性成分和/或营养物的层，其特征在于用至少一种聚丙烯酸衍生物交联该亲水性聚合物。
适合与亲水性聚合物相交联的聚丙烯酸衍生物为任何药学上可接受的聚丙烯酸衍生物，例如，任选地交联的聚丙烯酸，优选用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚丙烯酸(根据USP-NF的卡波姆)和/或用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸，并任选地用钙中和(根据USP-NF的聚卡波非)。特别优选用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
适合于本发明薄膜状给药剂型的亲水性聚合物尤其为水溶性纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素和/或甲基纤维素，特别优选的是羟丙基甲基纤维素。
采用聚丙烯酸衍生物使得该给药剂型具有与采用鞣酸做交联剂的给药剂型相似的机械特性。
因此，用聚丙烯酸衍生物交联的成膜亲水性聚合物充分地确保了对薄膜状给药剂型处理时的安全性，例如，当在使用中去除包装和说明书时，不会由于撕开包装而损坏剂型；并且可以防止在使用中剂型的快速溶解，例如，在湿粘膜上。
本发明的薄膜状给药剂型用于至少一种活性成分和/或营养物的生物体表面给药。
原则上对存在于含有活性成分和/或营养物的层中的活性成分和/或营养物没有限制。然而，这些活性成分和营养优选为香味剂，芳香剂，诊断用剂，植物保护剂，药物活性成分，维生素，肥料和/或其他营养物。
作为药物活性成分可以是止痛剂，抗变应性药，抗生素，止吐剂，防腐剂，抗组胺剂，抗高血压药，食欲抑制剂，强心剂，化疗药剂，酶产品，激素，免疫调节剂，接种剂，局部麻醉剂，精神兴奋剂，解痉药，病毒抑制剂，维生素和细胞生长抑制剂。
合适的活性成分特别是二乙酰吗啡、阿芬太尼、舒芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、平痛新、氟吡汀、曲马多、羟考酮、安乃近、异丙安替比林、安替比林、烟胺比林、保泰松、羟基保泰松、单苯保泰松、双氟尼酸、消痛定、美沙酮、哌替啶、美洛昔康、芬布芬、甲灭酸、替诺西康、阿扎丙宗、氰苯双哌酰胺、曲马多、金刚烷胺、苯并莨菪醇、丙环定、吗氯贝胺、反苯环丙酰胺、麦普替林、多赛平、奥匹哌醇、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、Fluroxamin、氟苯哌苯醚、三唑酮、维路沙嗪、氟奋乃静、奋乃静、异丙嗪、硫醚嗪、三氟丙嗪、氮丙嗪、氨砜噻吨、氯普噻吨、酰胺哌啶酮、匹莫齐特、苯丙胺乙荼碱、三氟拉嗪、硫醚嗪、舒宁、阿普唑仑、氧异安定、脑复康、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、罗莫司汀、白消安、松龙苯芥、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、六甲嘧胺、甲基苄肼、麦角乙脲、美舍吉特、苯唑替吩、罗沙替丁、哌仑西平、丙谷胺、溴氨茴胺、屈米通、二甲茚啶、三乙氧喹、氯雷他定、抗敏安、Mequitazin、右旋扑尔敏、吡咯吡胺、苯咪唑嗪、莫索尼定、多沙唑嗪、呱胺甲尿啶、肼屈嗪、去甲氧利血平、心得舒、氯甲苯心安、喷布咯尔、艾司洛尔、Ciliprolol、三甲苯心安、纳多洛尔、喹那普利、福森普利、抑平舒、Democlocyclin、赖甲四环素、土霉素、磺胺甲氧吡嗪、Aerosoxacin、氨苄青霉素碳酯、哌拉西林、匹氨青霉素、氯唑西林、氟氯青霉素、甲硝唑、氯林可霉素、头孢氯、头孢泊肟、头孢氨苄、头孢拉定、吡丁醇、异丙喘宁、克喘素、扑哮息敏、胆茶碱、氨茶碱、酮保泰松、维喹地尔、普鲁卡因胺、美西律、妥卡胺、异丙阿托品、Tobutamid、格列喹酮、格列波脲、妥拉磺脲、拜糖平以及上述提及的活性成分药学上的活性盐或酯，和二种或二种以上这些活性成分及其盐或酯的组合。
合适的活性成分例如有醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、阿司匹林、阿昔洛韦、Albrazolam、钙三醇、尿囊素、痛风平、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、阿洛地平、阿莫西林、氨苄西林、维生素C、天门冬氨酸、息斯敏、阿替洛尔、倍氯松、苄丝肼、盐酸胱胺、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、必利脂、生物素、双环哌丙醇、比索洛尔、溴西潘、溴己新、溴隐亭、布地缩松、丁苯羟酸、甲氧吡丁苯、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡铂、头孢氯、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克肟、头孢氨噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢氨呋肟、西来敌林、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、胆碱、环孢霉素、西司他丁、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、顺铂、6-氧甲基红霉素、克拉维酸、氯丙咪嗪、氯硝西泮、可乐定、克霉唑、可待因、消胆胺、色苷酸、维生素B12、去乙酰环丙氯地孕酮、炔雌醇、地塞米松、泛醇、美沙芬、右旋丙氧芬、安定、双氯酚酸钠、地高辛、二氢可待因、二氢麦角胺、氢化麦角碱、地尔硫卓、苯海拉明、潘生丁、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西环素、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、维生素D2、麦角胺、红霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、法莫丁、费乐地平、非诺贝特、酚丙喘宁、芬太尼、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂嗪、氟尿嘧啶、怫西汀、氟比洛芬、呋塞米、加罗帕米、吉非贝齐、庆大霉素、白果、格列本脲、格列吡嗪、Glozapin、甘草异白芷、灰黄霉素、愈创木酚甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明质酸、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢化吗啡酮、Ibratropium氢氧化物、布洛芬、亚胺培南、吲哚美辛、碘六醇、碘五醇、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、异维A酸、酮替酚、酮康唑、优洛芬、酮咯酸、Labatalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左旋谷酰胺、左旋甲炔诺酮、左旋甲状腺素、利多卡因、脂肪酶、Lipramin、赖诺普利、洛哌丁胺、劳拉西泮、洛伐它丁、甲羟孕酮、薄荷醇、密都锭、甲基多巴、甲基氢化泼尼松、灭吐灵、美多洛尔、咪康唑、咪达唑仑、美满霉素、米诺地尔、米索前列醇、吗啡、复合维生素和矿物质、N-甲基麻黄碱、萘呋胺酯、萘普生、新霉素、尼卡地平、脑通、烟酰胺、烟碱、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、甲基炔诺酮、去甲替林、利霉素、氧氟沙星、奥美拉唑、枢复宁、胰酶、泛醇、泛酸、扑热息痛、盘尼西林G、盘尼西林V、苯巴比妥、Phenoxifyllin、青霉素V、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、炎痛喜康、多粘菌素B、聚乙烯酮碘、帕伐他丁、普拉西泮、派唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、普罗帕酮、心得安、羟丙荼碱、假麻黄碱、吡多醇、奎尼丁、雷米普利、呋喃硝胺、利血平、视黄醇、核黄素、利福霉素、芦丁、糖精、沙丁胺醇、降钙素、水杨酸、辛伐他丁、索马托品、索他洛尔、螺内酯、硫糖铝、舒巴克坦、磺胺甲唑、磺胺吡啶、舒必利、他莫昔芬、呋氟啶、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、四环素、茶碱、维生素B1、噻氯匹定、噻吗洛尔、氨甲环酸、维甲酸、曲安缩松、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、托克芦丁、尿嘧啶、丙戊酸、甲钴胺、维拉帕米、维生素E、齐多夫定。
更合适的活性成分是乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、氨己酸、氯化钾、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸苄甲苯丙胺、硫酸异丙肾上腺素、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苯甲吗啉、氯化乌拉胆碱、氯化醋甲胆碱、盐酸普鲁卡因、硫酸阿托品、Methascopolamin-bromid、碘化异丙酰胺、氯化三乙己苯胺、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、盐酸氧烯洛尔、Metroprolol-tartrat、盐酸西米替丁、地芬尼多、盐酸氯苯苄嗪、马来酸甲哌氯丙嗪、酚苄明、马来酸硫乙哌丙嗪、茴印二酮、Diphenadion、赤鲜醇四硝酸酯、Dizoxin、异氟磷、乙酰唑胺、甲醋唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、醋磺胺异唑、孕酮、雌激素类甾醇、妊娠前类固醇、皮质甾类、17-β-雌二醇、炔雌醇-3-甲基酯、醋酸氢化皮质酮、甲诺酮、17-α-醋酸羟孕酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、孕酮、乙烯异诺酮、异炔诺酮和其它成分。
活性成分的其它实例有非诺洛芬、舒林酸、吲哚布洛芬、缓释硝酸甘油、噻吗洛尔、心得舒、丙咪嗪、氯丙嗪、左旋多巴、盐酸α-甲基多巴的新戊氧基氧基乙酯(Pivaloxyloxyethylester)、葡萄糖酸钙、乳酸亚铁、长春胺、酚苄明、阻断药等等。活性成分被“Pharmaceutical Sciences”von Remington，第14版，1979，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania；“The Drug，The Nurse，ThePatient，Including Current Drug Handbook”，1974-1976，vonFalconer等人，Saunder Co.，Philadelphia，Pennsylvania，和“Medical Chemistry”，第3版，卷1和2，von Burger，Wiley-Interscience，New York公开。
借助于本发明的剂型，可以给温血动物例如反刍动物服用的代表性药物特别为驱肠虫药，例如甲苯咪唑、左旋咪唑、阿苯哒唑、噻苯咪唑酯、芬苯哒唑、帕苯达唑、磺唑氨酯、氧基苄苯咪唑、噻苯咪唑、Tichlorfon、吡喹酮、甲噻咪啶和抗虫灵等等。抗寄生物药物为例如在US-PS4199569和4389397(Merck)中指出的阿凡曼菌素和依维菌素以及在“Science”，221卷，823-828页，1983，中指出这些依维菌素抗寄生物药剂适于帮助控制经常出现在哺乳动物中的软体虫例如蠕虫(蛔虫)、肺线虫等等。并且依维菌素适于治疗例如蛆、虱子、蜱螨(Milbenrude)等等的昆虫传染病；抗微生物药剂例如氯四环素、氧四环素、四环素、庆大霉素、链霉素、二氢链霉素、杆菌肽、红霉素、氨匹西林、盘尼西林、头孢菌素类等等；含硫磺药物(磺胺药)例如磺胺二甲嘧啶、磺胺噻唑等等；生长刺激物例如巴西金叶树甙钠和依法西泮；除蚤剂(去蚤剂)例如Dexamethazon和Flumethazon；在瘤胃中的影响消化的药物和离子载体例如拉沙里菌素、威里霉素、盐霉素和皮蝇磷；矿物例如氧化铜、硫酸钴、碘酸钾、氧化锌、硫酸锰、硫酸锌、硒、亚硒酸钠、有益的矿物盐等等；抗肿胀药物例如有机聚硅氧烷；激素性生长添加剂例如己烯雌酚；维生素例如500000∶100000IU/f的维生素A和D；500000IU/f的维生素E等等；抗肠炎药例如痢特灵；生长因子、营养添加剂例如赖氨酸盐酸盐、甲硫丁氨酸、碳酸镁等等；β激动剂、Elenbuterol等等；化学标记物例如氧化铬、镱和铒的盐。
局部起作用的活性成分还包括杀真菌剂例如两性霉素B；抗生素例如盘尼西林、头孢菌素类、红霉素、四环素、氨基糖甙；抗病毒化合物例如阿昔洛韦、碘苷，呼吸促进剂例如叶绿素、组织生长抑制化合物；防龋的化合物例如金属氟化物，特别是一氟磷酸钠、氟化锡、氟化胺；止痛剂例如水杨酸甲酯；局部麻醉剂例如苯佐卡因；口服杀菌剂例如氯己定及其盐、己雷琐辛、地喹氯铵、十六烷基吡啶氯化物、抗炎药；激素例如雌三醇；抗牙斑化合物例如氯己定及其盐，癸双辛胺啶，或百里酚、薄荷醇、水杨酸甲酯、桉叶素的混合物；缓冲剂化合物例如磷酸钾、碳酸钙、重碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾；牙齿的脱敏剂例如硝酸钾。
另外合适的活性成分是消毒剂例如氯化合物、特别是次氯酸钙、杀昆虫药、杀虫剂、除草剂、杀真菌剂、生长促进剂或者肥料例如含氮化合物、特别是尿素、甲醛脲化合物、硝酸钙、硫酸钙、氯化钙、硝酸铵、硫酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢铵、磷酸铵化合物；食品中的微量元素例如铁、锌、镁、铜、硼、钼或它们的混合物。
适合本发明剂型的活性成分还有类固醇激素例如：起孕酮作用的类固醇激素如13-乙基-17β-羟基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20基-3-酮、13-乙基-17β-羟基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4，15-二烯-20炔-3-酮(＝甲地妊娠素)、13-乙基-17β-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20炔或13-乙基-11-亚甲基-17β-羟基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-3-酮(3-酮-炔雌醇)。起雌激素作用的类固醇激素3-羟基-1，3，5-(10)-雌三烯-17-酮(＝雌酮)、1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇或1，9-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20炔-3，17β-二醇、17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20炔-3-酮、14α，17α-桥亚乙基-1，3，5-(10)-雌三烯-3，17β-二醇(＝环二醇)和14α，17α-桥亚乙基-1，3，5-(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇(＝环三醇)和这些孕酮与雌激素的组合。
起雄激素作用的类固醇激素如17β-羟基-4-雄烯-3-酮(＝睾酮)及其酯或17β-羟基-1α-甲基-5α-雄烯-3-酮(＝1-甲氢睾酮)。
起抗雄激素作用的类固醇激素例如17α-乙酸基-6-氯-1β，2β-二氢-3H-环丙烷[1，2]-孕甾-1，4，6-三烯-3，20-二酮。
肾上腺皮质激素例如11β，17α，21-三羟基-4-孕烯-3，20-二酮、11β，17α，21-三羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮、11β，17α，21-三羟基-6α-甲基-1，4-孕三烯-3，20-二酮和6α-氟-11β，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(＝二氟米松)和它们的酯。
合适的活性成分还有：麦角灵的衍生物例如麦角乙脲、[3-(9，10-二脱氢-6-甲基-8α-麦角灵基)-1，1-二乙基脲]、溴化麦角乙脲[＝3-(2-溴-9，10-脱氢-6-甲基-8α-麦角灵基-1，1-二乙基脲)、特麦角脲[＝3-(6-甲基-8α-麦角灵基)-1，1-二乙基脲]和丙麦角脲[＝3-(6-丙基-8α-麦角灵基)-1，1-二乙基脲]。
抗高血压药例如7α-乙酰硫基-17α-羟基-3-氧-4-孕烯-21-羧酸-γ-内酯和7α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-3-氧-17α-孕甾-1，4-二烯-21，17-碳酰内酯(＝美螺利酮)。
抗凝血剂例如5-[六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-并环戊二烯内)]-戊酸(＝伊洛前列)或(Z)-7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[(E)-(3R)-3-羟基-4，4-二甲基-1-辛烯]-环戊基]-5-庚烯酸(＝诺氯前列素)。
作用于精神的药物例如4-(3-环戊氧基-4-甲氧-苯基-2-吡咯烷(＝环戊苯吡酮)和7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯(并)二氮杂-2-酮。
本发明的给药剂型的含有活性成分和/或营养物的层优选为在层形成时用聚丙烯酸衍生物通过原位交联而产生。亲水性聚合物与聚丙烯酸衍生物合适的重量比为5∶1至5∶4，更合适的重量比为5∶2至5∶3。
本发明薄膜状给药剂型可能有多层。如果该薄膜状给药剂型是多层的，则可以具有一个以上的含有活性成分和/或营养物的层、一个覆盖层以及视需要一个粘附层。
本发明薄膜状给药剂型中的含有活性成分和/或营养物的层是基于与聚丙烯酸衍生物交联的亲水性聚合物形成的。含有活性成分和/或营养物的层可以含有分子或微粒形式的活性成分。
活性成分和/或营养物从含有活性成分和/或营养物的层或多个其它含有活性成分和/或营养物的层中的释放不仅由不同的活性成分和/或营养物的浓度控制，也由亲水性聚合物的交联度控制。在含有活性成分和/或营养物的层内，例如，可以通过活性成分和/或营养物的浓度梯度来控制其释放。另一种可能性，在本发明薄膜状给药剂型中通过提供具有不同浓度活性成分和/或营养物的多个含有活性成分和/或营养物的层来控制活性成分和/或营养物的释放。此外，也可以在含有活性成分和/或营养物的层之间存在视需要由交联的亲水性聚合物构成的不含活性成分和/或营养物的层。这样可以由此使基于亲水性聚合物的第一活性成分层的活性成分快速并且以获得直接效果的足够量释放出来，而使之能够从其它含有活性成分层中长期持续释放活性成分以获得持续效果。
含有活性成分和/或营养物的层具有厚度优选为30-500μm。
本发明的薄膜状给药剂型优选具有覆盖层。该覆盖层优选由非水溶性聚合物构成并且可以对于活性成分和/或营养物是不透过的。由此确保了活性成分和/或营养物的单向释放。通过单向释放，使得活性成分和/或营养物只在应用中释放。
该覆盖层由至少一种非水溶性纤维素醚组成，优选烷基纤维素，特别优选乙基纤维素或者非水溶性纤维素酯，优选乙酸纤维素，和/或非水溶性聚(甲基)丙烯酸酯，优选聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯，聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯和/或它们的共聚物，非常特别优选丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的共聚物和/或丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲铵甲基丙烯酸甲酯氯化物的共聚物。覆盖层除了含有纤维素醚、纤维素酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯之外，视情况还可以含有增塑剂。
在本发明的一个优选实施例中，该覆盖层由乙基纤维素或由丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲铵甲基丙烯酸甲酯氯化物的共聚物(三种单体的摩尔比为1∶2∶0.1)构成，这两种情况下都含有一定百分比的增塑剂，优选为柠檬酸三乙酯，其重量百分比为整个聚合物量的20％至40％。非常特别优选的覆盖层由丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的共聚物组成，两种单体的摩尔比为2∶1(这种情况下增塑剂不是绝对必需的)。
覆盖层厚度优选为10-100μm。
为了确保本发明的给药剂型在经粘膜给药或经皮给药时较好地粘附，可以在本发明的剂型中提供一个附加层作为粘附层，该粘附层只由聚丙烯酸衍生物构成，例如一种任选地交联的聚丙烯酸，优选用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇(根据USP-NF的卡波姆)交联的聚丙烯酸和/或用二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸，任选地用钙中和(根据USP-NF的聚卡波非)。在此特别优选用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
粘附层厚度优选为10-100μm。
然而，采用聚丙烯酸衍生物交联剂通常足以使活性成分层获得足够的粘附性。
本发明薄膜状给药剂型可以在使用前用保护层覆盖。
如此制备本发明的薄膜状给药剂型，即形成一个或多个含有活性成分和/或营养物的层，其优选由亲水性聚合物和活性成分和/或营养物的水溶液通过同时或相继地在作为交联剂的聚丙烯酸衍生物(优选为水溶液)的作用下涂覆并通过干燥除去水分。
覆盖层可以通过向干燥的含有活性成分和/或营养物的层上施加水分散液而产生，比如一种非水溶性的聚合物的乳状液或似乳状分散液或者在合适的有机溶剂中的这种聚合物的溶液，该聚合物溶液的水分或有机溶剂随后通过干燥或真空处理除去。
如果在本发明的薄膜状给药剂型中有粘附层，其优选为由任选地交联的聚丙烯酸的水溶液或分散液构成。
本发明的薄膜状给药剂型优选以下述方式产生，在光滑表面上依次叠加各层，每次将成膜聚合物与每层中任选存在的交联剂任选存在的活性成分和/或营养物分别通过喷淋和干燥而形成子层。在这种情况下，干燥过程优选与喷淋过程同时进行。子层厚度优选为0.1-10μm。
亲水性聚合物的水溶液的喷淋和交联剂水溶液的喷淋优选为同时进行，这时该亲水性聚合物与交联剂在喷淋之后混合然后原位地聚合物交联。
如果活性成分和/或营养物在某层出现，其上载优选通过在亲水性聚合物的水溶液与交联剂溶液混合之前，将活性成分和/或营养物已溶解在亲水性聚合物的水溶液中。
这一过程很大的可变性容许这些层以任一顺序形成。这样就可以先形成粘附层(如果存在的话)或者先形成覆盖层作为随后各层的基础。
该制备过程优选采用DE 101 46 251中所描述的装置来实施。相关公开作为本公开的一部分。
该装置包含至少一个喷淋装置，一个干燥器和至少一个在喷淋装置下绕其旋转的平板。该装置优选有多个喷淋锥体相互重叠的喷嘴。确定耐裂强度的方法
采用Winopal公司(德国)生产的TA.XT2i型纹理分析仪确定耐裂强度。长9.5厘米和宽1厘米的含有活性成分和/或营养物的层薄膜被夹钳口夹住两端并被轻微拉伸使无张力长度为7厘米。夹钳口表面接触薄膜处具有涂层以避免在夹钳处过早撕裂。如果尽管夹钳有涂层但仍然在此处撕裂，则相关数据不予考虑。上夹钳以恒定速率0.5毫米/秒向上拉伸薄膜。在此期间，每一时刻施加在薄膜上的拉力和其导致的拉伸被纹理分析仪记录。拉力、拉伸和时间通过软件辅助被显示和分析。
试验薄膜的耐裂强度为在该薄膜断裂的时刻施加在其上的拉力。
实施例
实施例1
a)为制备含有活性成分的层，制备出含10克羟丙基甲基纤维素、1克活性成分泼尼松龙和489克水的溶液，以及2克酸性形式的聚卡波非和498克水的溶液。采用DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过各自喷嘴同时喷淋至玻璃片上并在80℃下干燥，然后每次当子层形成后多次重复喷淋步骤直到含有活性成分的层的厚度达到200μm。
b)为制备覆盖层，用10％浓度的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的共聚物(单体摩尔比为2∶1)的水乳液，其由333.33克30％浓度的乳液兑666.67克水稀释而成。采用在DE 101 46 251中所描述的装置将该分散液通过多次喷淋过程，其中每次喷淋过程中产生子层，直到覆盖层的厚度达到50μm。
通过这种方式产生的剂型易于处理并易于应用在人体皮肤和人体粘膜(例如口腔(颊)粘膜)上。
实施例2
采用与实施例1所述的相同的方式制备该剂型，不同之处是在施加含有活性成分和/或营养物的层之前先施加粘附层，方法是喷淋含6克与二乙烯乙二醇(聚卡波非)交联的聚丙烯酸的494克的水溶液直到粘附层的厚度达到50μm。
通过这种方式制备的剂型易于处理并易于应用在人体皮肤和人体(例如口腔(颊)粘膜)上。
实施例3
采用与实施例1所述的相同的方式制备该剂型，不同之处是采用4克而不是2克的聚卡波非和相应的水量为496克。
通过这种方式制备的剂型易于处理并易于应用在人体皮肤和人体粘膜(例如口腔(颊)粘膜)上。
实施例4
采用与实施例1所述的相同的方式制备该剂型，不同之处是采用6克而不是2克的聚卡波非和相应的水量为494克。
通过这种方式制备的剂型易于处理并易于应用在人体皮肤和人体粘膜(例如口腔(颊)粘膜)上。
根据上面所述的方法可以确定实施例1至4中的含有活性成分的层的耐裂强度均超过40牛顿。
实施例5
采用与实施例1所述的相同的方式制备该剂型，不同之处是采用8克而不是2克的聚卡波非和相应的水量为492克。
通过这种方式制备的剂型易于处理并易于应用在人体皮肤和人体粘膜(例如口腔(颊)粘膜)上。
实施例6
为制备无活性成分层以用于研究其颜色和味道，制备出含10克羟丙基甲基纤维素与490克水的溶液，以及含2.5克酸性形式的聚卡波非的498克水溶液。利用在DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过各自的喷嘴同时喷淋至玻璃片上并在80℃下干燥，然后每次当子层形成后多次重复喷淋步骤直到无活性成分层厚度达到200μm。
通过这种方式制备的无活性成分层既不呈黄色也没有令人难受的味道。
对比实施例1
为制备无活性成分层以用于研究其颜色和味道，制备出含10克羟丙基甲基纤维素与490克水的溶液，以及含2.5克鞣酸的498克水溶液。利用在DE 101 46 251中所描述的装置，将这两种溶液分别通过各自的喷嘴同时喷淋至玻璃片上并在80℃下干燥，然后每次当子层形成后多次重复喷淋步骤直到无活性成分层厚度达到200μm。
通过这种方式产生的无活性成分层呈黄色并带有令人难受的味道。

Claims (10)

1.将至少一种活性成分和/或营养物用于生物体表面给药的薄膜状给药剂型，其包含至少一个基于交联的亲水性聚合物的含有活性成分和/或营养物的层，其特征在于，用至少一种聚丙烯酸衍生物交联亲水性聚合物。
2.权利要求1中所述的给药剂型，其特征在于，作为聚丙烯酸衍生物使用的是任选地交联的聚丙烯酸，优选为用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚丙烯酸和/或用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸，任选地用钙中和。
3.权利要求1或2中所述的给药剂型，其特征在于，作为亲水性聚合物使用的是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和/或甲基纤维素，优选为羟丙基甲基纤维素。
4.权利要求1至3中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，具有原位交联的亲水性聚合物。
5.权利要求1至4中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，亲水性聚合物与一种或多种聚丙烯酸衍生物的重量比为5∶1至5∶4，优选为5∶2至5∶3。
6.权利要求1至5中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，其为多层结构。
7.权利要求6所述的给药剂型，其特征在于，其具有至少一层含有活性成分和/或营养物的层、覆盖层和任选地粘附层。
8.权利要求6或7所述的给药剂型，其特征在于，至少一层含有活性成分的层具有活性成分浓度梯度。
9.权利要求6至8中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，覆盖层对于活性成分和/或营养物是不透过的。
10.权利要求1至9中任意一项所述的给药剂型，其特征在于，在应用前是用保护层覆盖的。
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