CN1915449A - 口和耳应用及其它难以到达的身体区域的药物递送设备 - Google Patents

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Abstract

用于递送药物的设备包括递送管，在其中，递送管具有在其内的压力腔和至少一个在递送管的远端并且与压力腔相流体连通的喷嘴。药物源邻近至少一个喷嘴，并且把手位于递送管的近端。能量源位于把手内，用于在递送管内提供达到大约2,000磅/平方英寸的驱动压力，以驱动药物经过至少一个喷嘴并且从递送管出来。对于在微喷射推进作用下将药物递送到嘴、耳和其它难以到达的身体区域，递送设备是特别有用的。

Description

口和耳应用及其它难以到达的身体区域的药物递送设备
技术领域
本发明大体上涉及药物递送，并且特别地涉及用于以无针的方式递送药物而使对组织的创伤最小化且适宜于在身体的敏感区域例如眼睛、鼻通道、口和身体的其它区域内递送药物的新的并且有用的设备和方法。
背景技术
尽管医疗技术特别是多种疾病例如心脏疾病、脉管疾病、眼科疾病、癌症、疼痛、过敏、整形修复和许多其它疾病和病情的治疗取得了不断的进展，但对于为数众多的患者，传统的手术治疗和介入治疗是不可行的或不足以治疗疾病或病情。对于许多患者，用药物等进行医疗是可得到的唯一可行治疗。
药物治疗最近取得了许多进展，特别是就也被知道为“局部”药物递送的细胞治疗或特定位点治疗而言。与典型地为口服或静脉给予的全身给药治疗不同，局部药物递送或细胞治疗或特定位点治疗的有效性很大是基于精确地并且准确地将治疗物质递送到在身体内的靶向位点的能力。
针注射设备是最普遍使用的用于对药剂或溶液进行局部递送或特定位点给药的装置。虽然基于针的药物递送/注射系统取得了进展，但这些系统具有不容忽视的短处和缺点。一个这样的缺点是，使用针或其它穿透装置以对靶向组织区域进行注射，这不可避免地要在目标位点内形成孔，由此在局部组织位点引起创伤和组织损伤。
这种针穿透和注射措施的另一个缺点是，大量注射物质泄漏出来或从由针或穿透部件形成的孔流出，这是非常普遍的。通常，所泄漏的注射物质在全身范围内释放而遍及身体各处，或发生浪费而使患者不能得到所规定的治疗或药物剂量。这也使治疗成本增加，并且需要更多次的注射、更多的时间和更多量的药剂，以便得到想要的作用。
此外，人们知道，对组织进行针注射或穿透可能对组织细胞造成创伤或损害，因此增加了患者在局部位点和周围区域出现术后创伤、疼痛和不适的风险。这特别是由于在注射期间对针的穿透进行准确的控制是困难的。进行注射或穿透的次数越多，可能发生的细胞破坏和组织创伤越大。尤其是在需要进行多次注射的情况下的基于针的注射的再一个缺点是，不能精准地追踪每个注射位点的部位从而防止将药物意外地递送到没有发生病变的组织或将药物反复递送到相同的注射孔。
其它所知道的药物递送设备和方法没有牵涉基于针的药物递送。相反地，设备例如留置导管用于以稳定的受控释放的方式释放治疗药剂。这些类型的设备更可能具有在全身范围内释放药剂的风险。另外，对于这些类型的设备，对目标区域的实际给予剂量进行估计是更困难的。因而，与通常所知道的针注射措施和技术相比，这些类型的设备的缺点是有效性更低、可能不安全并且成本尤为更高。
通常使用特定位点或局部药物递送的另一个情况是对外周脉管疾病(例如深静脉血栓和栓塞)进行治疗。一种这样的治疗是静脉细胞溶解治疗，即使在外周脉管系统(例如股动脉和股静脉和髂动脉和髂静脉)内的血液凝块(血栓)溶解。细胞溶解治疗牵涉了在全身范围内注入血栓溶解物质例如尿激酶、链激酶、重组纤溶酶原激活剂和tPA。其它更近开发的过程牵涉了通过使用留置注入导管而直接将血栓溶解物质递送到血栓位点内。为了有效地使血栓发生细胞溶解，血栓溶解物质的注入典型地持续许多小时甚至一天或更长，这增加了留在医院所需要的时间和过程的总体成本。
一种用于在进行局部药物递送时取消针的普遍措施是使用传统的无针喷射注射器。无针喷射注射技术在近40年前提出，用于在大规模免疫活动中使用。现今，多于十五家公司开发并且生产用于在皮内和经皮(在皮下和在肌肉内)递送药物的喷射注射器。尽管这些现代的设计就尺寸、成本和方便而言提供了超越其前身的极大改进，但基本的功能性仍然没有发生改变。主要地，压缩气体用于驱动药品(液体或干燥粉末)以适度高的速度经过单一的孔口，通过刺穿皮肤，这允许药品沉积在皮肤内或在皮肤之下。在WO 00/35520和编号为6,406,455 B1的美国专利(Willis)等人-转让给Bio ValveTechnologies，Inc.)中，披露了所知道的无针喷射注射器的一个例子。
此外，无针喷射注射长久以来被吹捧成无痛过程，但将喷射注射设备与传统的针和注射器进行比较的临床研究显示，疼痛评分与25号针的疼痛评分相等。在很大程度上，这是由于注射流的尺寸，因而是由于喷嘴孔口的尺寸。现有的设备都使用直径大约为.006”到.008”的喷嘴孔口。人们知道，这些传统的无针喷射注射器只合并了单一的注射腔，并且经过单一的孔口直径典型地为0.006”-0.008”或150-200微米(0.15mm-0.2mm)的塑料喷嘴，注射所有药物内容物。这些喷射注射器所递送的体积的范围典型地为从0.100cc(100微升)到0.500cc(500微升)，甚至如1cc(1,000微升)那样多。就当前的喷射注射技术而言，存在若干不容忽视的局限。首先，与这些传统的无针喷射注射器相关联的注射时间的长度典型地为若干秒，在他们可能移动(例如畏缩)的情况下，或在注射器在注射期间发生震动而离开注射位点的情况下，这使患者具有划破的风险。其次，所感觉的疼痛与传统的针和注射器相等。这可能是喷射注射没有广泛接受的最大的单一的原因。再次，喷射注射器倾向于进行所谓的“湿注射”，在这种情况下，药经过注射位点泄漏出来，因此更加关注所递送的剂量的精确性。
前两个问题即疼痛和湿注射是由于喷嘴孔口尺寸(在当前的喷射注射器内大概为.006”)。与任何为了使使用者感到舒适而对尺寸进行优化或最小化或消除所注射的药品发生任何“泄漏”的努力相比，这个尺寸更多地是由于用于大量商业化生产的塑料注射模制的实际局限导致的。用亚优化性能与可生产性权衡使产品受到忽视而没有得到它否则可能具有的市场的接受。
在编号为6,716,190 B1的美国专利(Glines等人)中，描述了一种特别类型的传统的无针喷射，这项专利讲述了用于将治疗药剂和诊断药剂递送并且注射到在身体内的目标位点的设备和方法。这种设备和方法使用包括具有安瓿主体和磨制或加工在安瓿主体的远端表面内的腔道的喷嘴组件的复杂的系统。这些腔道作为歧管发挥作用，并且排列为与容器孔口正交。容器孔口将包含在安瓿主体内的内容物喷出或排出到正交排列的腔道，这些腔道将内容物引导到多个与腔道正交排列的散射孔口。散射孔口正交于腔道，并且位于大体上平坦的面向目标的远端表面内。不但这种特别的排列是复杂的，而且它所需要的很高的用于在安瓿内的内容物的递送压力的范围为从大约1800到5000psi，对于一些应用，这个范围为从大约1800到2300psi。另外，散射孔口具有从大约0.1mm到大约0.3mm(100到300微米)的直径。即使这样的设备没有使用针，与使用这样的设备和排列相关联的负面结果是，由于需要很高的递送压力及散射孔口的尺寸相对大，它可能对在递送位点的组织造成过度的创伤，及可能对最终使用者或患者造成不想要的和不必要的疼痛和/或不适。因此，Glines等人的设备和方法不适宜于对药物进行微喷射递送，尤其是在身体的敏感区域例如眼睛、鼻通道和口或身体的其它敏感区域尤其是那些易于引起创伤、疼痛和不适的区域内。
因此，使用局部药物递送对在身体内的许多敏感区域和疾病状态进行治疗是极其困难的。例如，对许多眼科疾病进行治疗是困难的，并且对于患者，将药物递送到疾病的位点即眼睛，这经常引起疼痛或在心理上引起不适。这些治疗起来极其困难的疾病的有关例子包括与年龄有关系的黄斑变性(AMD)，糖尿病视网膜病、脉络膜新血管形成(CNV)、黄斑水肿、眼色素层炎等。
对于这些类型的疾病，全身给药通常在眼睛内产生低于治疗药物浓度，并且可能具有不容忽视的不利作用。因此，当前用于眼睛疾病的治疗经常牵涉了经由传统的针和注射器—对于患者是引起疼痛的并且是令人不快的递送装置—将药品直接注射到眼睛内。此外，长期的治疗需要进行反复的注射，这可能在眼睛内形成斑并且留下疤痕、引起视网膜脱落并且造成内眼炎。
由于这些并发症，正在开发将药物递送到眼睛的替代装置。用于递送的研究领域包括离子电渗疗法、躲避药物的眼植入体、光力学治疗、“粘性的”眼睛滴剂等。得以很好确定的是，这些措施中的每种都具有其自身的局限。
例如，离子电渗疗法的实际局限是所递送的药物分子的尺寸。例如，人们不能期望它可以递送分子量在20,000道尔顿之上的分子。然而，许多新的化合物尤其是一些有希望的蛋白质大大在这个尺寸之上，其范围大到150,000道尔顿。
另外，眼植入体需要进行外科手术，以进行植入和植出-这种手术是昂贵的引起疼痛的，并且可能使眼睛留下疤痕。植入体的其它局限是物理尺寸和可以加载在植入体上或放在植入体上的药量。
人们也知道的是，光力学治疗是未经证明的技术，其长期作用没有获知，并且可能大大有害于视网膜。可选择地，眼睛滴剂长久以来被认为是将药物递送到眼睛的最方便的(因此在感觉上是最可接受的)手段。然而，眼睛滴剂非常快地从眼睛冲洗出来，并且只最小程度地递送了所包含的药物。
因此，对“粘性的”眼睛滴剂即提供了粘膜附着的眼睛滴剂进行开发，以防止“冲洗出来”作用。但是，人们相信，在眼睛表面的细胞周转的快速性限制了这种递送手段的有效性。此外，从眼睛滴剂递送的机制是经过巩膜的被动扩散。被动扩散不能递送分子量大于大约500道尔顿的药物。此外，递送是全身的，而不是靶向于眼睛自身的。
因此，当前没有任何在真正意义上可接受的将活性治疗药剂尤其是新出现的有希望治疗多种眼科疾病和与身体的其它敏感区域相关联的疾病的大分子递送到眼睛和身体的其它敏感区域的装置。
至今，人们不知道任何真正以无针的方式递送药物而不论所关联的药物分子的尺寸及真正以无针的方式递送药物而使对组织的创伤最小化并且适宜于在身体的敏感区域例如眼睛、鼻通道、口内递送药物的设备或方法。
至今，人们也不知道任何真正以无针的方式递送药物的设备，在其中，设备是就设计和构造而言简单的并且有效的，生产起来低成本的并且容易的微喷射递送设备。
发明内容
本发明涉及用于以无针的方式递送药物而使对组织的创伤最小化且适宜于在身体的敏感区域例如眼睛、鼻通道、口和身体的其它区域内递送药物的新的并且有用的设备和方法。
因而，本发明涉及用于递送药物的设备，其包括：
壳；
至少一个在壳的部分的喷嘴；
在壳内的药物源；
用于提供从大约800到大约2,000磅/平方英寸的驱动压力以驱动药物经过至少一个喷嘴并且从壳出来的能量源。
另外，当激励能量源时，药物受到驱动而在范围为从大约10毫秒到大约200毫秒的时间内经过至少一个喷嘴。而且，至少一个注射喷嘴的直径的范围为在大约10μm到大约50μm之间。
此外，本发明也涉及用于递送药物的设备，其包括：
递送管，递送管具有在其内的压力腔；
至少一个在递送管的远端并且与压力腔相流体连通的喷嘴；
邻近至少一个喷嘴的药物源；
在递送管的近端的把手；和
在把手内的用于提供从大约800到大约2,000磅/平方英寸的驱动压力以驱动药物经过至少一个喷嘴并且从递送管出来的能量源。
另外，本发明也涉及用于制造喷射注射药物递送设备的方法，在其中，药物递送设备具有至少一个药物容器和至少一个注射喷嘴，在其中，方法包括以下步骤：
确认想要递送的药物；
确认想要递送的药物的体积；
确定用于至少一个药物容器的容器直径；
确定用于至少一个注射喷嘴的喷嘴直径；
确认用于药物递送的组织模型；
确认在用于药物递送的组织模型内的穿透深度；和
在可变的压力下将药物注射到组织模型内，直到达到想要的穿透深度。
而且，方法还包括确认用于达到想要的穿透深度的药物递送设备的最佳压力范围。用于根据本发明的设备的最佳压力范围是从大约800到大约2,000磅/平方英寸，而在用于本发明的设备的至少一个注射喷嘴的尖端的最佳压力范围是从大约4,000到大约25,000磅/平方英寸。
本发明也涉及用于将药物递送到组织内的方法，其包括以下步骤：
提供具有至少一个喷嘴和包含在设备的部分内的药物的药物递送设备；
确认用于在组织内或在组织上递送药物的位点；
将设备的部分放置在位点上或放置在位点附近；和
在微喷射推进作用下，以从大约800到大约2,000磅/平方英寸的驱动压力，经过设备的至少一个喷嘴，在位点将药物递送到组织内。
该方法还包括在位点用在至少一个喷嘴的尖端的范围为达到大约4,000到大约25,000磅/平方英寸的压力将药物递送到组织内。
附图说明
本发明的新颖特征特别地在附加的权利要求书中得以阐明。然而，通过参考接下来的就以下附图进行的描述，可以理解本发明自身关于组成和操作方法连同其其它目的和优点，其中：
图1是根据本发明的微喷射药物递送设备的一个实施例的透视图；
图2是根据本发明的图1的设备的分解图；
图3是根据本发明的在激发前构形内的图1的设备的截面图；
图4是根据本发明的在激发后构形内的图1的设备的截面图；
图5是根据本发明的对于应用例如眼部使用是特别有用的微喷射药物递送设备的另一个实施例的近端透视图；
图6是根据本发明的图5的设备的远端透视图；
图7A是根据本发明的图5的设备的截面图；
图7B是根据本发明的具有LED聚焦光的图7A的设备的可选择的
实施例的截面图；
图8是根据本发明的对于应用例如鼻部使用是特别有用的微喷射药物递送设备的另一个实施例的局部截面侧视图；
图9是根据本发明的图8的设备的远端的局部放大侧视图；
图10是根据本发明的在用于鼻部应用时的在图8中的设备的视图；和
图11是描绘了对于根据本发明的喷嘴直径为50μm而所递送的药物的体积为100μl的微喷射药物递送设备的穿透深度对压力研究的图。
具体实施方式
本发明涉及新颖的药物递送设备、其生产方法和其使用方法。如在图1-10中所最佳显示的那样，本发明是无针(没有针)微喷射药物递送设备20、20a和20b、其生产方法和其使用方法，在下面对这些都进行了更详细的描述。根据本发明的药物递送设备20、20a和20b是通过以很高的速度注射非常细小的药物制剂流而将药物例如液体药物制剂递送给患者的无针喷射注射设备。与传统的针和注射器设备及已知的没有针注射设备相比，药物递送设备20、20a和20b是引起较小疼痛的给药装置。根据本发明的药物递送设备20、20a和20b可以在多种医疗应用中使用，包括经皮药物递送、皮肤药物递送、眼内药物递送、鼻内药物递送、口腔药物递送和大体上经粘膜药物递送。
术语“药物递送设备”、“递送设备”、“无针药物递送设备”、“无针微喷射药物递送设备”、“微喷射药物递送设备”、“没有针药物递送设备”、“没有针微喷射药物递送设备”、“无针喷射注射设备”、“没有针喷射注射设备”、“喷射注射设备”、“微喷射设备”和包括这些术语的任何部分的多种组合的“微喷射”都意在具有相同的意思，并且在这里可互换地使用。
术语“活性药剂制剂”和“药物制剂”和“制剂”意指可选择地与在药学上可接受的载体和额外的惰性成分组合在一起的药物或活性药剂。制剂既可以为固体、液体或半固体或半液体或其组合。
术语“药物”、“药剂”、“活性药剂”和“药用组合物”在这里可互换地使用，并且指代药剂、药物、化合物、物质的组合物或其混合物，包括其提供了一些通常有益的治疗作用的制剂。这包括杀虫剂、除草剂、杀菌剂、生物杀灭剂、杀藻剂、杀鼠剂、杀真菌剂、农药、抗氧化剂、植物生长促进剂、植物生长抑制剂、防腐剂、抗防腐剂、消毒剂、灭菌剂、催化剂、化学反应物、发酵剂、食品、食品添加剂、营养剂、化妆品、药物、维生素、性不孕剂、生育抑制剂、生育促进剂、微生物衰减剂和其它有益于使用环境的药剂。如在这里所使用的那样，术语还包括任何具有生理活性或药理活性的物质，其在动物体内产生局部作用或全身作用或多种作用，包括温血哺乳动物、人和灵长类动物；鸟类；驯化的家养动物或农用动物例如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验动物例如小鼠、大鼠和豚鼠；鱼类；爬行动物；动物园动物和野生动物；等。可以递送的活性药物包括无机化合物和有机化合物，在没有限制情况下，包括作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、synopticsite、神经效应器结合位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。例如，适宜的药剂可以从蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白质、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、催眠剂和镇静剂、精神兴奋剂、镇定剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、抗帕金森剂、止痛剂、抗炎剂、局麻剂、肌肉收缩剂、抗菌剂、抗疟剂、包括避孕剂的激素剂、拟交感神经剂、能够引起生理作用的多肽和蛋白质、利尿剂、脂质调节剂、抗雄激素剂、抗寄生虫剂、肿瘤剂、抗肿瘤剂、低血糖剂、营养剂和添加剂、生长添加剂、脂肪、眼药、抗肠炎剂、电解质和诊断剂进行选择。
在本发明中有用的药物或药剂的例子包括乙二磺酸普鲁氯嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美卡拉明、盐酸普鲁卡因、硫酸安非他明、盐酸甲基苯异丙胺、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸苯甲吗啉、氯化氨甲酰甲胆碱、氯化乙酰甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、碘化异丙铵、氯化环己基羟苯丙基三乙胺、盐酸苯乙双胍、盐酸哌醛甲酯、胆茶碱、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸敏克静、普鲁氯嗪马来酸盐、苯氧苄胺、硫乙拉嗪马来酸盐、茴茚二酮、二苯茚酮、赤癣醇基四硝酸酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、美舍唑咪、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、甲磺氮草脲、氯化孕酮乙酸酯、非那二醇、别嘌呤醇、乙酰水杨酸铝、甲氨蝶呤、乙酰磺胺异恶唑、氢化可的松、氢化皮质酮乙酸酯、可的松乙酸酯、地塞米松和其衍生物例如倍他米松、氟羟强的松龙、甲睾酮、17-β-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-甲基醚、波尼松龙、17-β-羟基孕酮乙酸酯、19-羟基-孕酮、甲基炔诺酮、炔诺酮、焕诺酮、norethiederone、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮、消炎痛、甲氧萘丙酸、非诺洛芬、硫茚酸、吲哚洛芬、硝化甘油、异山梨醇二硝酸酯、心得安、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、甲氰咪胍、氯压定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟基苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、异丁苯丙酸、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、乳酸亚铁、长春蔓胺、苯氧苄胺、地尔硫卓、米力农、captropril、头孢羟唑钠甲酸酯、quanbenz、二氢氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟灭酸、difuninal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米诺地尔、利眠宁、安定、阿米替林和丙咪嗪。其它例子是蛋白质和肽，包括胰岛素、秋水仙碱、胰高血糖素、甲状腺刺激激素、副甲状腺激素和垂体激素、降血钙素、肾素、催乳激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、卵泡刺激激素、绒膜促性腺激素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、后叶加压素、泌乳刺激素、生长激素抑制素、赖氨加压素、肠促胰酶素、黄体生成激素、LHRH、干扰素、白细胞介素、生长激素例如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素、生育抑制剂例如前列腺素、生育促进剂、生长因子、人胰腺激素释放因子、包括天然产物例如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)的抗增殖/抗有丝分裂药剂、紫杉醇、epidipodophyllotoxins(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素和去甲柔红霉素)、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素、酶(在全身范围内对L-天门冬素进行代谢并且使细胞不能合成其自身天门冬素的L-天门冬酰胺酶)；抗血小板药剂例如G(GP)IIbIIIa抑制剂和玻璃体结合蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷烃化药剂例如氮芥(二氯甲基二乙胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、次乙亚胺和methylmelamine(六甲密胺和噻替派)、烷基磺酸白消安、nirtosoureas(卡氯芥(BCNU)和类似物、链脲霉素)、trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢剂例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和有关的抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯去氧腺苷{克拉屈滨})；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、甲基苄肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝血剂(肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解药剂(例如组织血纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿斯匹林、迪普莱达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；抗炎剂例如肾上腺皮质类固醇(氢化可的松、可的松、氟氢可的松、强的松、强的松龙、6α-甲强龙、氟羟强的松龙、倍他米松和地塞米松)、非甾体药剂(水杨酸衍生物即阿司匹林；对胺基酚衍生物即扑热息痛；吲哚和茚乙酸(消炎痛、硫茚酸和etodalac)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳香基丙酸(异丁苯丙酸和衍生物)、氨基苯甲酸(甲灭酸和甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂：环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、咪唑硫嘌呤、霉酚酸吗啉乙酯)；血管形成药剂：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生成素；血管紧张素受体阻断剂、一氧化氮原料物质；反义寡核苷酸和其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂、生长因子信号转导激酶抑制剂、化学化合物、生物分子、核酸例如DNA和RNA、氨基酸、肽、蛋白质或其组合，但不局限于此。
应该理解的是，多于一种药物或药剂可以组合在一起或混合在一起并且合并到本发明内或通过本发明使用，并且术语“药物”、“药剂”或“药物”或“药用组合物”的使用根本没有排除两种或多种这样的药物、药剂、活性药剂和/或药用组合物的使用。
在图1-4中，图示了根据本发明的药物递送设备20的一个实施例。药物递送设备20是无针喷射注射设备，对于在微喷射推进作用下以非常细小的流以很高的速度将所递送的药物注射到多种类型的身体组织包括器官内，这种无针喷射注射设备是尤其有用的。作为例子，对于对患者进行皮肤药物递送或经皮药物递送，根据本发明的药物递送设备20是特别有用的，即作为用于在无针的情况下将药物递送到皮肤的多种层或经过皮肤的层且递送到患者的血流和循环系统内的皮肤药物递送设备或经皮药物递送设备。虽然根据本发明的药物递送设备20没有受到皮肤应用和经皮应用的限制，而是，药物递送设备20意在用于其它类型的组织和其它医学、治疗和诊断应用。
药物递送设备20具有壳24和在壳24的近端的帽28和在壳24的远端的喷嘴板30。一个或更多喷嘴34或多个作为喷射注射喷嘴(也指代成“微喷嘴”)的喷嘴34排列在喷嘴板30内。如图1-4所示，注射喷嘴34终止成小的从喷嘴板30的外部表面向外的突出物，由此为使用者提供了触觉反馈，以在使用者的身体组织的表面上适当地定位并且对准注射喷嘴34。如在图2、3和4中所最佳图示的那样，壳24还包括一个或多个与一个或多个喷嘴34相对准且相流体连通的容器38。每个容器38都纵向地排列在壳24内，并且作为用于药物40的药物容器或贮存空间。
每个容器都成形为接收推杆48和接附到每个推杆48的远端或固定到每个推杆48的远端的容器密封件54。推杆48和容器密封件54与每个容器38直接纵向对准，并且推杆48和容器密封件(可进行纵向移动的)可移动地位于每个药物容器38内。每个容器密封件54都设计为防止药物40从药物容器38流失或泄漏。因而，容器密封件54可移动地与药物容器38的内部壁相可密封地接触。
在每个容器38内，推杆48和容器密封件54都是可在纵向方向上进行滑动移动的。活塞44整合到或固定到每个推杆48的近端，并且作为用于积聚驱动力并且将驱动力施加到推杆48的驱动平台。活塞44可以作为单一的单元固定到所有推杆48的近端，以便在每个容器38内同时操作和移动每个推杆48，或活塞44可以单独固定到每个推杆48的近端，以便在每个容器38内可选择地并且单独地操作和移动每个推杆48。
在这个例子中，活塞44具有圆柱形，成形为可靠地装配在也是圆柱形的壳24的内部壁内并且可移动地与也是圆柱形的壳24的内部壁相接合。活塞44具有成形为接收O-形环密封件52的圆周的空间，O-形环密封件52也成形为与活塞44一起可靠地装配在壳24的内部壁内并且可移动地与壳24的内部壁相接合。密封件52可以是任何类型的密封件。只要它防止气体、排放内容物或其它物质泄漏或渗透经过活塞44。
如在图3中所最佳显示的那样(药物递送设备20加载了药物40并且在其激发前构形内)，在壳24内，用于将驱动力施加到活塞44的能量源位于活塞44近端或位于活塞44上面，例如在根据本发明的一个实施例中，能量源是位于壳24的近端部分或上面部分内的装料壳60。烟火(pyrotechnic)装料64包含在装料壳60内。起爆器68邻近烟火装料64，用于容纳少量的爆炸性的装料，这部分装料将烟火能量或点火能量递送到烟火装料64，以在激励起爆器68时，点燃烟火装料64。
撞击器销70位于帽28内，并且可移动地接合或可移动地接触起爆器68，以激励起爆器68并且起爆包含在起爆器68内的爆炸性的装料。撞击器销70可移动地连接到激励元件例如通过弹簧72可移动地偏置的激励按钮74。因而，在帽28内，激励按钮可移动地偏置到撞击器销70，以当足够的向下的力例如通过使用者或患者的拇指压在激励按钮74上时，将撞击器销70驱动到起爆器70内。
如在图4中所最佳显示的那样(在药物40在微喷射推进作用下注射之后，药物递送设备20在其激发后构形内)，当下压激励按钮74时，撞击器销70撞击起爆器68，由此激励起爆器68，起爆器68接下来使烟火装料64迅速地燃烧。这种受到控制的爆炸提供了使活塞44和所固定的推杆48可滑动地前进经过容器48所必需的驱动力，这使推杆48通过微推进作用将药物40排出经过注射喷嘴34。
能量源例如烟火装料64或压缩气体36(图8和10)将足够的范围为从大约800到大约2,000磅/平方英寸的能量和驱动压力递送到主驱动活塞44和所关联的推杆48。接下来，在每个微喷嘴尖端，在微喷嘴34的尖端的能量和压力的范围都为从大约4,000到大约25,000磅/平方英寸，并且在每个微喷嘴尖端，这个范围都优选地为从大约8,000到大约12,000磅/平方英寸，并且在每个微喷嘴尖端，这个范围更优选地为大约10,000磅/平方英寸。
对于本发明的所有实施例，相同的附图标识用于指定相同的或类似的特征和零件。因此，图5、6、7A和7B图示了本发明的另一个实施例，对于眼科应用和眼睛应用例如将药物40递送到患者眼睛100，这个实施例是特别有用的。因而，在壳24的远端的喷嘴板30a具有有轮廓的远端31，远端31是在其中心部分内具有开口的凹环。在这个例子中，有轮廓的远端31具有多个圆周排列在由有轮廓的远端31限定的轮廓(凹陷区域)内并且与有轮廓的远端31的外部圆周的外部表面边缘(外围或外部边缘)在近端方向间隔一定距离的注射喷嘴34。因此，在这个例子中，具有有轮廓的远端31的喷嘴板30a成形为接收患者的眼睛100，在其中，眼睛100的瞳孔可以位于有轮廓的远端31的圆周环的中心部分(开放空间)内。因而，如果想要的话，如在图5中所最佳显示的那样，在微喷射推进作用下，药物40可以递送到在瞳孔外侧的眼睛100的区域例如玻璃体或巩膜。
图7B描绘了药物递送设备20a的可选择的实施例，在其中，发光二极管(LED)空腔76配备在喷嘴板30a的有轮廓的远端31的圆周环的中心部分(开放空间)。LED 80定位在LED空腔76内，用于在来自可移动地定位在壳24的外部部分(在这个例子中，在壳24的近端附近)的开关86的操作控制下传播聚焦光(聚焦LED光)88。开关86作为用于激励LED 80以射出聚焦光88的电源开关，即开关86作为用于LED 80和光88的“打开”、“关闭”开关。出于明了的原因，没有显示可操作地将LED 80连接到开关86的触点、导线和电线，但本领域的普通技术人员能很好地理解并且很好地意识到这些东西。
聚焦光88用于吸引患者的直接注意力，对准眼睛100的瞳孔并且使眼睛100的瞳孔聚焦，并且作为患者的注意力的焦点，以便使患者在精神上放松(基本上使患者分心)，同时在微喷射推进作用下，药物40递送到眼睛100。因而，LED 80和聚焦光88作为用于降低通常与特别在如眼睛100那样的敏感区域内接受药物注射相关联的患者的紧张水平和焦虑的手段。
可选择地，代替LED 80，发光的(包括自身发光的)元件或特征或具有发光涂层的元件或特征例如具有自发光涂层的圆点用作焦点，并且可以用于吸引患者的直接注意力，并且使眼睛100的瞳孔聚焦，用于作为患者的注意力的焦点，以便预期地使患者在精神上放松，同时接受在微喷射推进作用下注射的药物40。作为例子，氚涂层的圆点是这些适宜的代替物中的一种。
图8、9和10图示了本发明的另一个实施例，在其中，药物递送设备20b将延长的圆柱形的管用作递送管25，递送管25在其中具有压力腔27。在递送管25的近端部分，把手23连接到递送管25。阀33连接到递送管25和压力腔27的近端，并且压缩气体源36例如包含在筒36内的压缩的CO2气体在阀33的另一端连接，并且包含在把手23内。筒36是小型的包含了压缩气体例如CO2的压缩气体瓶，能够达到并且递送如2,000磅/平方英寸那样高的压力。通过在把手23上的位于方便位置例如患者或使用者的手的食指的指垫可容易到达的位置的激励按钮74a，阀33调节压缩气体从筒23进到递送管25的压力腔27的释放。
如果想要的话，可拆卸连接的盖(未显示)可以与把手23一起使用，以便直接到达气体筒36，用于在其内容物耗尽(当空了时)之后，用新近装料的(装满的)气体筒36替换筒36，由此使药物递送设备20b是多次使用设备或可反复使用设备。
如图9所示，喷嘴板30和喷嘴34位于递送管25和压力腔27的远端，并且排列成从喷嘴板30的外部表面向外延伸的突出物，用于为使用者90提供触觉反馈，以在使用者的身体组织的表面上，例如在位于鼻部110的鼻孔内的组织(如图10所示)上，或在位于患者的嘴部(口部应用)内的组织例如齿龈或嘴部顶上，或在位于患者的耳部内的组织上等，适当地定位并且对准注射喷嘴34。因而，由于延长的和低型面的设计，药物递送设备20b适合于将药物40递送到患者的身体的难以到达的区域。
药物容器38、药物40、容器密封件48、活塞44和O-形环52以与就图1-7B的实施例所描述的相同的方式或类似的方式排列并且发挥功能，除了这些特征位于在递送管25和压力腔27的远端的递送管25和压力腔27内之外。
压力腔27允许压缩气体从筒36释放，并且沿着递送管25的整个长度，将气体从把手23引导到活塞44，这提供了使活塞44和所固定的推杆48可滑动地前进经过容器48所必需的驱动力，这使推杆48通过微推进作用将药物40排出经过注射喷嘴34。
药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)意在使设计是紧凑的，例如具有长度大约为2.00”而直径大约为0.600”(分别对于图1-4的实施例和图5、6、7A和7B的实施例)的外部表面尺度，并且重量是非常轻的，例如重量只有几盎司。就人体工程学而言，增加尺寸或大幅度地改变几何形状可能是合乎人们意愿的，但基本的功能性确切地与在附图中的功能性相同。
可选择地，用于将驱动力施加到活塞44的能量源是可释放地容纳在气体筒36内的压缩气体例如作为一个例子的CO2(图8)。而且，用于将驱动力施加到活塞44的能量源可以是任何类型的能量力，只要它能够根据在下面所阐述的并且随后在本披露中所阐述的需要在微喷射推进作用下递送药物。例如，能量源必须排放足够的能量，以便以范围为从大约800到大约2,000磅/平方英寸的驱动压力，驱动主驱动活塞44和所关联的推杆48。接下来，在每个微喷嘴尖端，在微喷嘴34的尖端的能量和力的范围为从大约4,000到大约25,000磅/平方英寸，并且在每个微喷嘴尖端，这个范围都优选地为从大约8,000到大约12,000磅/平方英寸，并且在每个微喷嘴尖端，这个范围都更优选地为大约10,000磅/平方英寸。
根据本发明，通过药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)在微喷射推进作用下递送的药物40的体积是可定制的、可调整的和可变化的，以便适应任何类型的药物、任何组织类型和任何类型的医疗应用的递送。基于药物递送设备20、20a和20b的构形或设计，根据从大约10微升(μl)或更小到大约1毫升(ml)或更大的体积范围，所递送的药物的全部体积可以进行调整。
此外，注射喷嘴(多个注射喷嘴)34的直径是可变化的，并且其范围为从大约10(μm)到大约50(μm)或更大，这产生了非常细小的药物40的注射流，并且使受到注射撞击的神经感受器的数目最小化，由此对于患者，减小了损伤、疼痛和不适。根据本发明的药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)的新颖性和独特性的一个方面是，如在图3中所最佳图示的那样(在递送药物40之前，所显示的药物递送设备20在其激发前构形内)，它使用了一个或多个分离的作为注射腔的药物容器38，在其中，每个容器都包含了药物40，作为药物40的全部剂量的所有注射体积的部分。每个容器38都具有其自身专用的直径极小的注射喷嘴34。例如，每个喷嘴34的直径的范围都为从大约10μm到大约50μm或从大约0.0004”到大约0.002”。因而，根据本发明的药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)将药物40的全部递送体积分到多个分离的容器38内(对于那些根据本发明具有多于一个注射容器38的实施例)，并且如在图4中所最佳图示的那样(在以微喷射推进作用递送药物40之后，所显示的药物递送设备20在其激发后构形内)，以与那些用传统的喷射注射器例如那些先前略述的喷射注射器所达到的注射速度相比更高的速度，将每个包含在其内的药物体积递送到患者的组织内。
因此，与根据本发明的药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)相关联的一个优点是，注射药物40所需要的时间大幅度地减少，在其中，这个时间可以短到40毫秒(msec.)。即使对于递送0.5cc(或0.5ml)的注射药物所需要的时间，通过药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)实现的注射时间的范围为从大约10毫秒到大约200毫秒(并且在一个例子中，对于0.5ml的某些类型的药物，这个范围为从大约40毫秒到大约100毫秒)。本发明的其它方面是，由于喷射流的面积随着直径的平方减小，所以与已知的最细的传统的皮下针(超细的具有直径为0.010”的31号套管的胰岛素针)比较，受到用药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)进行的注射影响的皮肤或组织的面积减小近100倍。
在根据本发明的一个实施例中，药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)是单一次使用的预先装填的不需要医护人员或患者提前进行任何准备或调整的药物递送设备(设计成一次性的单元用于一次使用，即只是一次的单一患者的使用)。因而，当生产和提供的时候，药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)就是即用的。
可选择地，药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)也意在是可反复使用的单元(例如主壳24、带有激励按钮74的帽28和递送管25和带有激励按钮74a的把手23可以反复使用，并且如果需要的话，可以进行反复消毒)，其带有单一次使用的一次性的内部组件，在进行给药之前由患者或医护人员预先装填或再次加载单一次使用的一次性的内部组件，插入到壳24或把手23和递送管25(对于药物递送设备20b)内，然后在使用之后移开并且废弃。在这种情况下，一次性的内部组件包括起爆器68、烟火装料64(或压缩气体瓶36)、药物容器推杆48、药物容器38、注射喷嘴34。可反复使用的壳24和递送管25和把手23和其它构件例如帽28和激励按钮74和74a由适合的材料制造例如能够经受住反复使用并且如果需要的话能够经受住反复消毒的金属或金属合金。
另外，在本发明的所有实施例中，注射喷嘴34的形式可以是注射喷嘴34的阵列(在喷嘴板30和30a上的任何想要的样式)，阵列构造为非平面的或以不同角度的轨线，例如以便将靶向集中的药物40提供给在组织内的特别靶点即在组织内的单一靶点，以接收所注射的所有体积的药物40，或将靶向集中的药物40提供给在组织内的多个想要的靶点。
微喷射推进药物递送的优化和生产方法
两种机制用于表征和测量根据本发明的药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)的性能。第一种机制是基于所谓的Hagen-Pouiselle方程式的预测模型。这个方程式用于估测药物递送设备20(图1-4)、20a(图5、6、7A和7B)和20b(图8-10)的主要元件和构件的不同的设计和其使用方法和由此得到的根据本发明的性能标准操作药物递送设备所需要的驱动力的影响。另外，通过体外和体内检测，在微喷射推进作用下递送需要量的药物40所需要的实际的力以经验确定。例如，图11是描绘了这些有关的用于为根据本发明的喷嘴直径为50μm而所递送的药物的体积为100μl的微喷射药物递送设备(20、20a和20b)确定穿透深度对压力关系的体外研究中的一项的结果的图。
在开发和生产根据本发明的药物递送设备20、20a和20b中，基于单独药物容器38的直径及注射喷嘴34的直径和想要的所排出的药物40或药物制剂40的注射速度或质量流速，对力/体积/长度进行权衡。此外，这些构件的设计牵连了注射的持续时间、所使用的药物容器38和注射喷嘴34的数目、主活塞44的尺寸甚至构建药物递送设备20、20a和20b的许多关键元件的材料所需要的物理性质。
这种关系通过如下的Hagen-Pouiselle方程式建模：
F＝8QμL(R2/r4)
其中：
F＝注射力
Q＝药物制剂或注射物质的流速
μ＝药物制剂或注射物质的粘度
L＝注射喷嘴的长度
R＝药物容器的半径
r＝注射喷嘴的半径
为了证明这个方程式的有用性，让我们假定，人们想要的是以5cc/秒的流速Q将500微升(1/2cc)的水性药物制剂40(粘度μ＝1cps的药物溶液40)递送到组织的皮下层。此外，让我们假定，我们使用直径为50微米(0.002”)或r＝25微米(0.001”)的注射微喷射或喷嘴。尽管我们想使药物容器长度最小化，但我们也想使注射力最小化。因而，尽管长度越短越好，但较小的直径也意味着较少的力但意味着较长的长度。因而，方便的尺寸按照适宜于手持微喷射药物递送设备(20、20a和20b)同时也尽量使注射力最小化的容器长度进行选择。因此，选择了直径为0.072”或R＝0.036”(0.914mm)的药物容器。注射喷嘴34的长度L通过生产限制条件确定(非常小的孔只可以以有限的长度形成在给定的材料内)。因此，所假定的是，适宜的长度L是0.050”(1.27mm)。因而，Hagen-Pouiselle方程式可以如下地对任何给定的注射喷嘴所需要的注射力进行估测：
在其中：
Q＝5cc/s
μ＝1cps
L＝0.050”＝1.27mm
R＝0.036”＝0.091cm
r＝25μm＝0.0025cm
F＝8QμL(R2/r4)＝10,218,121达因或大约23lbf
在本例中，药物容器38的数目通过主驱动活塞44可以施加的总力除以同时推进作为单独的活塞的药物容器推杆48中的每个所需要的力确定(表达为整数)。由烟火装料64或压缩气体瓶36达到的实际的压力限制于大约为2,000磅/平方英寸。因此，假设主活塞44的直径为0.500”而由此得到的面积为(0.250”)2乘π＝0.196平方英寸，那么可得到的最大驱动力为2,000磅/平方英寸×0.196平方英寸或392磅的力。由于驱动每个药物容器推杆48所需要的力是23磅而392磅的力是可得到的，所以可以提供的药物容器38的最大数目(作为整数)是392除以23或总共十七(17)个容器38。
每个药物容器38的长度被计算成每个所需要的体积的结果。作为例子，所假定的是，使用五(5)个容器。因而，假设经过五(5)个容器38需要递送的总体积是500微升，那么每个容器38都递送100微升的药物40。假设容器的直径是0.072”(1.83mm)，那么每个容器长度都为100微升除以容器面积(π×(.914mm)2)或38.1mm长(1.50”)。
注射流速Q已经限定为5cc/s(如在上面所略述的那样)。因此，总注射时间通过注射包含在每个单独的容器38内的某个体积的药物40所需要的时间确定，我们发现，这个体积为100微升或一cc的1/10。因而，注射时间是0.10cc乘流速Q的倒数或20毫秒。
对于药物递送设备20、20a和20b的元件所必需的设计参数进行初步分析和预测，作为预测模型，Hagen-Pouiselle方程式是有用的工具，但如可预期的那样，经验结果的确不同于预测分析。包括在饱和的聚丙二醇-环氧乙烷加聚物(F127)溶液上使用2mm厚的冲击明胶(ballistics gelatin)的体外检测和包括在无毛的豚鼠模型上对根据本发明的药物递送设备进行检测的体内检测都表明，药物制剂40需要加压到大概8,000磅/平方英寸，以便获得微喷射推进作用，即将药物制剂40递送经过注射喷嘴34在组织例如皮肤内到达治疗给药即在这种情况下皮下给药所需要的穿透深度所必需的速度。
例如，假设药物容器38的直径为0.072”，那么每个药物容器38的截面面积都是(.036)2乘π或0.004平方英寸。由于力F等于压力P乘面积A，所以驱动推杆48以使在药物制剂40内的压力达到8,000磅/平方英寸所需要的力是8,000乘0.004或三十二(32)磅的力。这是在由Hagen-Pouiselle预测的23磅的力之上的适度增加，但确实沿着相同的量级。所增加的力的大部分通过滑动的容器密封件54和O-形环52的摩擦得以解释。
继续用在例子中用于Hagen-Pouiselle方程式的值，所假定的是，需要500微升的药物制剂40用于所有给药，并且对于设计使用五(5)个药物容器38，那么每个药物容器38都包含500/5或100微升的药物制剂40。由于就每个药物容器38而言所需要的力是三十二(32)磅而药物容器总共为五个，所以计算出来的是，为了驱动所有药物容器推杆38，需要32×5或160磅的总力。因而，主驱动活塞44必须施加160磅的力。
假设主驱动活塞44的直径为0.500”(注意，基于应用和物理尺寸的实际的人体工程学限制，这个尺寸可以更大或更小)，活塞44的面积是(0.250”)2乘π或0.196”。因而，能量源必须将F/A(160/0.196)或816磅/平方英寸的压力提供给主驱动活塞44。这个压力需要很好地在烟火装料64或小型的压缩气体源36的性能规格内。药物容器38的长度和注射的持续时间与在Hagen-Pouiselle例子中的药物容器38的长度和注射的持续时间相同。
主驱动活塞组件44作为用于由如图2、3、7A和7B所示的烟火装料64(或可选择地，如图8和10所示的压缩气体源36)产生的压力的积聚器，分配压力，并且将它转化成给予单独推杆48的驱动力。推杆48整合到主驱动活塞44，所以施加到活塞44的总负载按比例地转递给推杆48中的每个。在需要尺寸较大的主活塞直径的情况下，对于任何给定的发动压力，这可以转化成较大的施加力。例如，如果在我们先前的例子中，主活塞直径从0.500”增加到0.600”，那么由此得到的来自2,000磅/平方英寸的最大发动压力的力可以从2,000磅/平方英寸×0.196平方英寸＝392磅的力增加到2,000磅/平方英寸×0.283平方英寸＝565磅的力。这个有效驱动力的增加允许使用额外的注射喷嘴34，这接下来减小了在每个喷嘴34内的体积，这接下来减少了注射持续时间等。
最后，喷嘴几何形状通过想要的药物流的直径、构造的材料的张力强度/屈服强度和以一定的成本有效经济比例生产非常小的孔口的实际限制进行确定。尽管就喷嘴几何形状而言，一个获得重量轻的紧凑的手持药物递送设备20、20a和20b的目的是“越小越好的”，但对于构建这样的喷嘴34，存在实际的限制条件。
在已知的并且传统的无针药物注射器内，这些已知的设备具有相对大的孔口(大概为0.006”-0.008”)，因为对于在适宜的热塑性塑料内进行大量注射模制，存在实际的限制条件(即在进行大量生产时，在注射模制所需要的高压和高剪切力下，小于这个直径的塑孔栓是不实用的)。
如对于根据本发明的药物递送设备20、20a和20b所注意到的那样，药物递送设备20、20a和20b使用尺寸在10到50微米内的喷嘴34，并且喷嘴34的操作压力显著大于已知的传统的无针喷射注射器例如先前在上面所描述的那些注射器的操作压力。
因此，根据本发明的药物递送设备20、20a和20b利用了对于药物递送设备20、20a和20b的构件具有高张力和爆裂强度性质的材料。这样的材料包括陶瓷、多种金属和金属合金、高强度工程热塑性塑料(例如PEEKTM、TorlonTM、UltemTM等)和其它材料。因而，本发明也涉及使用由这样的材料的最成本有效的组合，并且涉及使零件数量最小化即使所需要的构件和零件的数目最小化。
由于在紧靠喷嘴尖端的地方，所使用的材料需要经受给定的超过8,000磅/平方英寸的注射压力，所以人们想要的是，使用由金属、金属合金或陶瓷(例如氧化铝或氧化锆)制作的分离的喷嘴34，并且例如通过结合或超声焊接，组装到壳24(图1-7B)或递送管25(图8)。所有这些材料都可以通过注射模制形成，虽然使用激光钻孔、超声钻孔、金属丝放电加工或相似的方法，最后的喷嘴孔口可以其次形成。尽管微注射模制当前还不相信是实际的，但微注射模制的开发可以使对整合的全部完成的注射喷嘴进行模制是完全可行的，并且与当前的牵涉了其次完成操作的措施相比，更成本有效。但是，对高强度材料进行注射模制与激光钻孔结合在一起，以形成准确的可重复的注射喷嘴34，这可以满足与本发明相关联的工程要求和成本要求。
在根据本发明的另一个例子中，图1-4描绘了药物递送设备20的多种视图，作为经皮药物递送过程的部分，药物递送设备20可以用于使多个小药物体积40加速到适宜的速度，以例如经过皮肤递送到组织内。在假定药物递送设备20的设计总共需要三十(30)个注射喷嘴34而每个喷嘴34的直径都是40微米并且计算出来的药物体积是3.3μl每个药物容器38或总药物体积是30×3.3＝100μl的情况下，使用这个例子以说明药物递送设备20的功能。此外，假设递送药物40所需要的速度是200m/s，那么就每个注射喷嘴34而言所需要的力可以通过Hagen-Pouiselle方程式计算出来，所得到的值大概为10lbs每个注射喷嘴34。假设注射喷嘴34为三十(30)个，那么需要加载的总力是30×10＝300lbs。假定主活塞44的表面面积是1平方英寸，那么需要300磅/平方英寸的压力，以达到所需要的性能参数。再次，使用小型的压缩气体瓶36(图8和10)或烟火装料64(图2、3、7A和7B)，这个性能标准是可达到的。烟火装料的优点是，在整个分配周期内，压力曲线可以受到控制，这使压力在不同时间发生变化，以对药物分配进行优化。而且，如可以容易认识到的那样，可以有许多适宜的能量源，这些能量源可以用于以下目的：将药物40加速到所需要的速度，以便达到根据本发明的微喷射推进作用标准，并且在这里所提供的例子决不意味着对可以在本发明中使用的能量源的种类进行限制。
如在图11所绘的图中所最佳图示的那样，对根据本发明的微喷射药物递送设备(20、20a和20b)进行体外研究，以便确定用于穿透深度(cm)的最佳范围对压力(磅/平方英寸)的最佳范围的关系。喷嘴34的直径是大概为50微米的直径，在其中，所递送的药物40的体积大概为100μl。如在图11中所清晰图示的那样，用于微喷射药物递送设备(20、20a和20b)的递送压力可以容易地进行调整，以靶向于任何所选择的组织。因而，基于根据图11的图的特别的递送压力，以确保任何特别的药物都可以在特别的组织类型内递送到特别的穿透深度的方式，微喷射药物递送设备(20、20a和20b)是可定制的。因此，这种可个体化的措施甚至允许将药物靶向地递送到组织的特别的层。例如，根据在图11中所描绘的算法，可以确切地靶向于组织的粘膜下层。
另外，对于本发明，可以使用任何数目的药物容器38和注射喷嘴38(在实际的限制条件内)。如上所述，这个数目可以是从单一的药物容器38和单一的注射喷嘴34到分别多到五十(50)个或更多个的药物容器38和注射喷嘴38中的任何一个。
类似于制作在喷墨打印中所使用的喷嘴，标准的半导体生产过程可以容易地制作注射喷嘴34。因而，作为一个例子，注射喷嘴34可以是大量生产的孔口直径在3和10微米之间的硅设备。在硅晶片上，注射喷嘴34可以制作成密集的阵列，随后切割为想要的几何形状。晶片样式可以以任何想要的设计进行制作，由此阵列几何形状也可以以任何想要的设计进行制作。因此，微喷嘴阵列例如可以以任何想要的样式例如圆形的、椭圆形的或半圆形的样式并且以所需要的任何实际的注射喷嘴34的密集程度进行制作。典型地，可以进行每种努力，以减小注射喷嘴34的尺寸，并且使这样的晶片可以形成的注射喷嘴34的数目最大化。
对热塑性塑料进行微模制是新兴的技术，这项技术也可以用于生产根据本发明的药物递送设备20、20a和20b。优点是显著的。尽管硅晶片具有平坦的结构，但注射模制的塑料不具有平坦的结构。因而，注射喷嘴34的阵列例如可以成型为非平面的，在形成意在通过靶向集中进行定位的阵列中，这是非常有益的。其它显著的优点是成本。与很容易达到几美元的硅设备比较，由热塑性塑料模制的微喷嘴阵列可能花费几美分。
其它可以用于构建微喷嘴34的方法包括在适当的位置将孔口微加工成具有有轮廓的远端31(环形的杯)的喷嘴板30或喷嘴板30a的部分、在玻璃、金属、陶瓷、塑料或其它适宜的材料中加工或形成孔口然后组装(例如压配合)到有轮廓的远端31(环形的杯)内等。与根据本发明的药物递送设备20、20a和20b的其它主要构件相似，微喷嘴34的设计或制作不是意在以特定的实施例进行限制。
因而，大体上，本发明涉及用于制造或生产根据本发明的药物递送设备20、20a和20b的方法。因此，这种方法包括几个关键步骤例如确认想要递送的药物(可以基于任何想要的治疗或治疗所靶向的疾病状态或病情)。另外，想要递送的药物的体积也得以确认。而且，用于设备20、20a和20b的特征的关键参数得以确定。这包括可以提前设定的参数例如一个或多个药物容器38的直径和一个或多个注射喷嘴34的直径。此外，用于待治疗的组织类型或疾病的组织模型得以确认。例如，组织模型是任何适当的能够用于这个目的的体外或体内模型。因而，组织模型可以基于材料，例如组织模型是合成的、天然的、哺乳动物的(包括任何动物组织或人类组织)、活体的组织、保存的组织等。
另外，其它关键步骤包括确认在组织模型内的用于递送药物的穿透深度。这包括靶向于组织的任何想要的或特别的层，对于对药物40进行微喷射注射，这被认为是适当的。通过在可变的压力下使用根据本发明的药物递送设备20、20a和20b而将药物40注射到组织模型内直到达到了想要的穿透深度或想要的组织层，药物40在组织模型内受到检测。
在使用根据本发明的方法时，对于达到想要的穿透深度或想要的组织层的药物递送设备20、20a和20b的最佳压力范围被确认。如先前在上面所略述的那样，在主活塞44的最佳压力范围被确认为≤2,000磅/平方英寸，而对于注射喷嘴34的尖端的区域，≤8,000磅/平方英寸的最佳压力范围被确认。
根据本发明的方法也包括使用预测模型，用于对确定所需要的注射力(F)所需要的最佳压力范围进行预测。根据公式：F＝8QμL(R2/r4)，确定了注射力(F)，其中，Q＝药物的流速，μ＝药物的粘度，L＝注射喷嘴的长度，R＝药物容器的半径，而r＝注射喷嘴的半径。
使用方法
对于经皮递送或皮肤递送，药物递送设备20(图1-4)在其激发前构形内，并且加载了所要递送的全部体积的药物40，在其中，药物递送设备20稳固地放靠在任何想要的注射位点(典型地为手臂的后部、胃部或大腿)上并且垂直于这个位点而皮肤以传统的方式受到捏挤。由于注射喷嘴34终止成小的从喷嘴板30的外部表面向外的突出件，所以为使用者提供了即刻的触觉反馈，以在使用者的身体组织的表面上，在想要的注射位点，适当地定位并且对准注射喷嘴34。
如在图4中所最佳显示的那样，当下压激励按钮74时，撞击器销70撞击起爆器68，由此激励起爆器68，起爆器68接下来使烟火装料64迅速地燃烧。这种受到控制的爆炸提供了使活塞44和所固定的推杆48可滑动地前进经过容器48所必需的驱动力，这使推杆48通过微喷射推进作用将药物40排出经过注射喷嘴34。
虽然刚刚在上面所描述的这个例子涉及了皮下递送或皮肤递送，但在很多应用例如眼内应用(药物递送设备20a)、口内应用(药物递送设备20b)、鼻内应用(药物递送设备20b)、耳内应用(药物递送设备20b)和更广泛的大体上粘膜内递送(药物递送设备20、20a和20b)中，使用了用于药物递送设备20、20a和20b的其它例子。也应该注意到的是，“经皮”递送意在指所有递送形式例如皮内、皮下和粘膜内。
在根据本发明的另一个实施例中，药物递送设备20a(图5、6、7A和7B)特别适合于眼部使用，并且可以递送进行眼内微注射(尤其是巩膜内注射或玻璃体内注射)所需要的药物40。所已知的用于这些特别应用的这样的药物大体上包括VEGF拮抗剂、皮质类固醇和抗血管形成药物。通过根据本发明的药物递送设备20a(图5、6、7A和7B)治疗的病症包括例如糖尿病视网膜病、黄斑变性和其它牵涉了在眼睛内形成新血管的疾病。
在这个实施例中，有轮廓的远端或杯31放置在眼睛100的表面上或放置在眼睛100的表面上，而开放的杯31的中心部分覆盖了角膜。微喷嘴或注射喷嘴34围绕定轮廓的远端31的中心环而间隔并且构造，从而使它们与巩膜相接触。在根据本发明的一个实施例中，注射喷嘴32以圆形的或椭圆形的样式构造。然而，通过本发明，人们想到的是，注射喷嘴34以任何想要的构形或样式排列或构造。
如图5所示，当下压激励按钮74时，药物40的注射流经过巩膜深深地透入到眼睛100内，并且进到水性体液或玻璃体或任何其它想要的眼睛100的部分的组织层内。如现在所描绘的那样，优选地，在微喷射推进作用下注射的药物40靶向于眼睛100的后部。如先前所提及的那样，当前，许多关注的药物通过注射用传统的针和注射器直接给予到眼睛内。如可以明确认识到的那样，这是多少有些风险的过程，并且需要训练有素的眼科专家进行注射。对于与传统的技术相关联的患者，存在非常大的风险，包括视网膜脱落、在反复注射之后留下疤痕甚至失明。此外，对于患者，注射本身令人不安的，并且在注射本身的几秒期间，需要患者是非常静止的。
在本发明中，将药物40注射到眼睛100内是非常迅速的。例如，假定对于体积为20微升的药物容器38，在微喷射推进作用下注射的药物40的流速是100m/s，那么使用根据本发明的药物递送设备20a，全部注射只需要大约10毫秒。假定在注射期间，患者故意地使他的或她的眼睛100从一侧移动到另一侧，并且假定眼睛移动的速率为大约1cm/s，那么当使用根据本发明的药物递送设备20a的时候，在这段时间内，眼睛只能行进大约一毫米的1/10即不会产生任何结果的距离。因此，对于医生和患者，本发明也是更安全的、更舒适的将药物给予到眼睛100的装置。
如通过本发明人们所想到的那样，根据本发明的药物递送设备20a(图5、6、7A和7B)提供了许多好于传统技术和多种传统技术的优点。例如，注射喷嘴34可以设计为使注射流“瞄准”在位于眼睛100内的特定区域(例如眼睛100的后部)。另外，在不有赖于护理人员的技术的情况下，药物40的穿透深度可以受到控制。而且，由于对药物进行微喷射推进进到眼睛100的组织内是极快的特性(对于注射小剂量的药物40，估测为快到大约10毫秒)，所以用根据本发明的药物递送设备20a(图5、6、7A和7B)，通过使眼睛100所遭受的能量和撕裂(创伤)最小化，使对眼睛100的损伤最小化。
而且，作为对将药物递送到眼睛内的深度进行控制的装置，药物递送设备20a能够调节喷射注射能量和注射流几何形状。也就是说，微喷嘴几何形状的设计允许对流直径、轨线、内聚力和焦点进行控制。另外，对于任何给定的药物、疾病或在眼睛内的疾病位点，微喷嘴阵列的设计的灵活性允许对药物递送情况进行优化。而且，药物递送设备20a提供了将药物40给予到眼睛100的极快的装置，从而使眼睛移动不会成为风险因素。
另外，许多当前在临床前研究和/或临床研究中的药物40是有效的药物，并且只需要定期地将小的剂量给予到眼睛100。与至今可得到的任何已知的设备和技术相比，根据本发明的药物递送设备20a(图5、6、7A和7B)提供了更受到控制的、更可重复的、更安全的并且更舒服的将这些药物40递送到眼睛100的装置。
根据本发明的另一个实施例是在图10中所描绘的鼻内应用。因此，在经由微喷射注射将CNS(中枢神经系统)药物给予到患者90的鼻部110的嗅球时，药物递送设备20b(图8-10)是特别有用的应用。
在这个实施例中，药物递送设备20b(图8-10)用于在微喷射推进作用下直接将药物40注射到鼻部110的粘膜下空间内到嗅叶的CSF。为了这个目的，剂量为20mg或更大的药物40可以极快地(＜50毫秒)注射到粘膜下空间内，并且注射的深度可以受到准确的控制，从而在不对不想要的位置造成任何穿透伤害的情况下，使药物40准确地递送到这个区域。
在根据本发明的另一个实施例中，药物递送设备20b也用于在口部内递送药物40，在其中，药物可以微注射到在嘴内的任何想要的区域内例如粘膜内，例如用于如治疗肿瘤那样的应用，即以治疗肿瘤为目的在微喷射推进作用下靶向地递送药物40。
在根据本发明的又一个实施例中，药物递送设备20b用于在耳部内递送药物40，从而使药物40可以微注射到耳朵的或听管的任何想要的部分内，例如用于治疗耳朵的多种疾病和病情或那些影响听力的病情。
另外，在根据本发明的其它实施例中，对于难以到达的身体区域例如多种管道、通路、腔隙或不易达到的表面，药物递送设备20b也是有用的。对于在微喷射推进作用下将药物40注射到这些困难的区域，延长的递送管25有助于容易地到达这些注射位点。
因而，如上所述，根据本发明的药物递送设备20、20a和20b具有许多新颖的特征和优点。在这里，出于方便的原因，概述了这些新颖的特征和优点中的一些，例如极小的注射喷嘴(0.002”或更小)；使每个注射体积和注射时间最小化由此减少疼痛的多个注射容器和注射喷嘴；包括高压注射以到达深的组织和降低压力以靶向于更浅的组织的可定制的可变的压力注射；将药物剂量集中到限定的区域内或将它散布在较大的表面区域之上的能力；分成小体积离散的注射器的大体积注射(可以以更迅速的递送时间获得等于或大于传统的喷射注射器的注射体积)；多种医疗应用(即经皮、眼内、鼻内、口内等)；包括虽然总能量需要等于现有技术设备可得到的那些总能量需要但通过本发明快得多地给予药物并且对于患者注射的疼痛小得多的有效的操作；递送多种药物的能力(即不同的药物可以容纳在不同的药物容器内，对于当前可得到的已知的药物递送设备，这是不可能的)；和在贮存期间将赋形剂分开直到注射时间的能力，这改善了药物40的长期稳定性。
任何已知的或现有的技术都没有提供本发明所提供的优点，包括安全性、使用的容易性、剂量和穿透深度的准确性、患者的舒适性和接受性。与本发明相关联的其它优点是，它可以准确地靶向地递送小分子或相似地递送大分子包括如很大的蛋白质、细胞或其它生物分子和药物那样的大分子。另一个优点是，根据本发明的微喷射药物递送设备极快地递送药物，即大约≤10ms，这使注射几乎是无痛的。
本发明所设想到的是，对于患者，喷嘴孔口尺寸的显著减小使疼痛减小。此外，本发明能够实现喷射注射技术的实际的新的用途例如经粘膜递送。
本发明的优点是，多个喷嘴可以使用，这些喷嘴排列成阵列并且在每个相邻的喷嘴之间具有空间，这限定了可以平放在皮肤上的二维平面结构，因而确保了垂直性。
而且，本发明可以真正地以无针的方式递送药物而不论所关联的药物分子的尺寸，及可以真正地以无针的方式递送药物而使对组织的创伤最小化并且适宜于在身体的敏感区域例如眼睛、鼻通道、口等内递送药物。
药物递送设备20、20a和20b就设计和构造而言是简单的并且有效的，生产起来是低成本的并且容易的。因此，如果想要的话，根据本发明的微喷射药物递送设备具有非常适宜于只是单一患者使用的一次性的设备的适当的设计。
因为前述说明书包括本发明的优选的实施例，所以应该理解的是，在这里，根据所披露的本发明的原理，在不偏离本发明的范围的情况下，可以进行变化和更改。
尽管在这里显示了并且描述了本发明的优选的实施例，但对于本领域的那些技术人员，明显的是，所提供的这样的实施例只是作为例子。对于本领域的那些技术人员，在不偏离本发明的情况下，现在可以进行许多变化、改变和替代。因此，所意欲的是，本发明只受到附加的权利要求书的主旨和范围的限制。

Claims (28)

1.一种用于递送药物的设备，其包括：
递送管，该递送管具有在其内的压力腔；
至少一个在递送管的远端并且与压力腔相流体连通的喷嘴；
邻近该至少一个喷嘴的药物源；
在递送管的近端的把手；和
在把手内用于提供从大约800到大约2,000磅/平方英寸的驱动压力以驱动药物经过至少一个喷嘴并且从递送管出来的能量源。
2.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，当激励能量源时，在范围为从大约10毫秒到大约200毫秒的时间内，药物受到驱动经过至少一个喷嘴。
3.根据权利要求2所述的设备，其特征在于，至少一个注射喷嘴的直径的范围为在大约10μm到大约50μm之间。
4.根据权利要求3所述的设备，还包括在把手上的用于激励能量源的激励元件。
5.根据权利要求4所述的设备，还包括至少一个在递送管的远端的用于包含在递送管内的药物的容器，该至少一个容器与至少一个喷嘴相流体连通。
6.根据权利要求5所述的设备，其特征在于，该至少一个容器包含了体积范围为从大约10μl到大约1ml的药物。
7.根据权利要求6所述的设备，还包括在压力腔内的用于驱动药物经过至少一个喷嘴的活塞。
8.根据权利要求7所述的设备，还包括至少一个连接到活塞并且可移动地位于至少一个容器内的用于驱动药物经过至少一个喷嘴的推杆。
9.根据权利要求8所述的设备，其特征在于，药物以范围为从大约4,000到大约25,000磅/平方英寸的压力驱动经过至少一个喷嘴的尖端。
10.根据权利要求9所述的设备，还包括在递送管内的位于活塞的部分的密封件。
11.根据权利要求10所述的设备，其特征在于，密封件包括O-形环密封件。
12.根据权利要求10所述的设备，还包括在至少一个推杆的远端的容器密封件。
13.根据权利要求4所述的设备，还包括在能量源和递送管之间的用于对在递送管的压力腔内的压力进行调节的阀。
14.根据权利要求13所述的设备，其特征在于，能量源是压缩气体。
15.根据权利要求14所述的设备，其特征在于，压缩气体包含在筒内。
16.根据权利要求4所述的设备，还包括可拆卸地连接到把手的用于到达能量源的盖。
17.根据权利要求4所述的设备，还包括在递送管的远端的喷嘴板和至少一个排列在喷嘴板内的喷嘴。
18.根据权利要求4所述的设备，其特征在于，至少一个喷嘴从喷嘴板延伸成在该至少一个喷嘴的远端尖端向外的突出件。
19.根据权利要求4所述的设备，其特征在于，能量源包括烟火装料。
20.根据权利要求19所述的设备，还包括在把手内的用于点燃烟火装料的起爆器。
21.根据权利要求20所述的设备，还包括可操作地连接到激励元件的用于激励起爆器的撞击器销。
22.根据权利要求17所述的设备，其特征在于，至少一个喷嘴排列为将药物递送到靶点。
23.根据权利要求22所述的设备，其特征在于，至少一个喷嘴包括多个排列在壳的远端的喷嘴。
24.根据权利要求23所述的设备，其特征在于，多个喷嘴排列为将药物递送到靶点。
25.根据权利要求4所述的设备，其特征在于，该设备是只是单一患者使用的一次性的设备。
26.根据权利要求4所述的设备，其特征在于，该设备是可反复使用的设备。
27.根据权利要求9所述的设备，其特征在于，药物以范围为从大约8,000到大约12,000磅/平方英寸的压力驱动经过至少一个喷嘴的尖端。
28.根据权利要求27所述的设备，其特征在于，药物以范围为大约10,000磅/平方英寸的压力驱动经过至少一个喷嘴的尖端。
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