CN1953959A - 丙丁酚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述的是一种制备多晶型的丙丁酚化合物水溶性衍生物的方法，其具有通式(II)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z和Z′如文中定义。
Description
技术领域
本发明涉及已知并在本文中以其通用名“丙丁酚”指代的4，4′-(异亚丙基二硫)双[2，6-二叔丁基酚]，还涉及丙丁酚衍生物。更具体地，本发明涉及制备丙丁酚衍生物的改进方法。
背景技术
丙丁酚是一种公知的抗氧化剂，其涉及例如2-(3)叔丁基-4-羟基苯甲醚、2，6-二叔丁基-4-甲酚等抗氧化剂化合物。这些化合物在食物和食品中用于防止氧化变质。
丙丁酚用下列的结构通式表示：
该化合物的制备是一个多步骤的过程，通常在存在催化量的强酸条件下，以适当取代的4-巯基酚溶液和丙酮的反应开始。从反应混合物中沉淀丙丁酚，并容易地分离和纯化。在美国专利3,862,332(Barhhart等人)中详细地描述了该反应。
类似地，在美国专利3,485,843(Wang)、3,576,833(Neuworth)和4,985,465(Handler)中也描述了丙丁酚和它的某些衍生物。
丙丁酚和它的衍生物具有的药理学性质包括抗动脉粥样硬化、降低血脂等。但是，丙丁酚和它的众多衍生物在体液中的水溶性都很差。
为了避免与丙丁酚体内利用有关的低水溶性问题，人们已经制备出了更多的水溶性衍生物。因此，美国专利5,262,439(Parthasarathy)披露了一组水溶性丙丁酚衍生物，其具有一个或多个酯基团来替代丙丁酚分子中的酚羟基，在此通过参考将其整体引入本文。在该参考文献中披露的一些化合物具有与酯基相连的极性或荷电的官能团，例如羧酸基团、酰胺基团、氨基和醛基。所披露的制备这些水溶性丙丁酚化合物的方法包括将丙丁酚与具有所需极性或荷电的官能团的羧酸酐在催化剂存在下反应。
类似地，美国专利6,323,359和6,548,699也披露了丙丁酚的水溶性衍生物。在该在前专利中公开的化合物，其制备方法包括将丙丁酚二价阴离子和羧酸酐反应。美国专利6,548,699所披露的化合物是通过丙丁酚和尤其是卤代脂肪酯反应合成的。
现有技术的方法是有缺点的，因为它们不能以任何可估计的收率有效地制备出所需的丙丁酚的烷基化衍生物。
因此，需要一种可用的方法来有效地制备高收率的丙丁酚衍生物。
发明内容
本发明的方法是一种方法的改进，其中丙丁酚与含有碱金属或铵的化合物反应)来制备作为混合物的丙丁酚的单或二碱金属盐，例如4，4′-(异亚丙基二硫双[2，6-二叔丁基酚]的单或二碱金属盐或其衍生物。然后将该阴离子中间体混合物与羧酸酐例如丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐或马来酸酐反应，形成二羧酸取代的丙丁酚化合物的反应混合物。然后从所述反应混合物中分离这些水溶性丙丁酚化合物。
对现有技术的方法的改进包括在反应的第一步，通过使用具有通式R-C(O)-R′的化合物作为溶剂，其中R和R′相同或不同，是C1到C6烷基、C2到C6烯基、C6到C12芳基、被至少一个C1到C6烷基取代的C6到C12芳基、C5到C12杂芳基或被至少一个C1到C6烷基取代的C5到C12杂芳基，制备出单或二碱金属盐。
具体实施方式
本发明提供一种制备某些水溶性丙丁酚衍生物的方法。
在此处，术语“C1到C8烷基”是指和包括C1到C8的线型或支链烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正庚基、正辛基等部分。
术语“C6到C12芳基”是指和包括在芳香环系统中具有6到12个碳原子的芳基，其可以被1个或多个烷基、硝基或卤素取代或未被取代，包括苯基、萘基、菲基、蒽基、噻吩基、吡唑基等。
术语“C3到C6烯基”是指和包括C3到C6的线型或支链烯基，包括1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基等部分。
术语“碱金属”是指元素周期表I和Ia族的金属，例如锂、钾、钠等。
此处的丙丁酚化合物的水溶性衍生物的制备包括，将一个或两个羟基的丙丁酚或丙丁酚衍生物的溶液与一种化合物反应，形成丙丁酚的碱金属或铵盐，即用碱金属或铵取代丙丁酚的一个或两个羟基上的氢。形成这些盐的化合物是强碱性试剂。它们可以例如是碱金属的氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的醇盐、烷基铵的醇盐或烷基铵的氢氧化物。也可以使用这些化合物的混合物来制备所需的丙丁酚的盐。钾是最优选的用于该步骤的这些强碱性试剂的碱金属。在美国专利6,323,359中对该方法进行了描述，在此将其引入本文作为参考。
我们已经发现，通过在该成盐反应中使用酮类溶剂，提高了产物丙丁酚化合物的收率。在该成盐反应中使用的酮类溶剂，通式为R-C(O)-R′，其中R和R′相同或不同，是C1到C6烷基、C3到C6烯基、C6到C12芳基、被至少一个C1到C6烷基取代的C6到C12芳基、C5到C12杂芳基或被至少一个C1到C6烷基取代的C5到C12杂芳基。也可以使用这些酮类溶剂的混合物。
优选，R和R′相同或不同，是C1到C6烷基，最优选甲基或乙基。特别优选的该反应的溶剂是丙酮。
在上述成盐反应中，丙丁酚或其衍生物的浓度引人注目地高于在相似的现有技术的反应中披露的浓度。因此，在所进行的该成盐反应中，溶剂与丙丁酚的比例是约2∶1到约1∶5，优选约1∶1到约3∶10，最优选3∶5。
丙丁酚或丙丁酚衍生物与碱金属或铵化合物反应的进一步的优点在于发现反应温度对于提高成盐转化是关键性的。因此，该成盐反应进行的温度是约15℃到约75℃，优选约30℃到约60℃，最优选约35℃到45℃。
因此，如上所述，在本发明的方法中的第一个反应(反应步骤1)中制备了如下通式1的一价和二价阴离子的混合物(其中每个A可以是质子、碱金属阳离子或铵阳离子)
通式I
其中R1和R2相同或不同，是具有1到8个碳原子的烷基、烯基或芳基，R3、R4、R5和R6相同或不同，是具有1到4个碳原子的烷基。
优选地，R1和R2相同，是具有1到6个碳原子的烷基，最优选是甲基。
优选地，R3、R4、R5和R6相同，是具有1到4个碳原子的烷基，最优选是叔丁基。
通常在约40℃，在混合后少达30分钟或至高达到约6小时内，容易地形成丙丁酚衍生物的单-和二碱金属或铵盐的混合物。然后从反应溶液中除去固体的二酚盐(通过沉淀和过滤等)，随后用于本方法的第二步骤，或者该反应步骤1得到的反应溶液可以“原样”用于第二步骤，即不分离一价或二价阴离子的混合物。在任一种情况下，用酸酐处理在第一步骤中制备的盐，所述酸酐与碱金属或铵的丙丁酚的酚盐中的至少一种反应。但是，应当注意的是，由于在一价和二价阴离子混合物中有两个有用的反应位点，因此，这些位点中的一个或两个会被所引进的酸酐部分取代。
随后通式1的化合物与酸酐例如丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐或马来酸酐反应，形成如下通式2的化合物
通式2
其中Z和Z′相同或不同，是氢或-C(O)-C1到C6烷基C(O)OA部分或-C(O)-C3到C6-烯基C(O)OA部分，其中A是碱金属或铵阳离子，烷基和烯基如前述定义，条件是Z和Z′不能都是氢。
优选地，Z和Z′不同，是氢和-C(O)-C1到C6烷基C(O)OA，最优选是氢和-C(O)-CH2-C(O)OA基团。上述取代反应通常在有机溶剂中进行30分钟到约6小时。
如所示，可以形成两种丙丁酚衍生物，即所需的单取代产物，其中Z和Z′不同，是氢和-C(O)-C1到C6烷基C(O)OA部分或-C(O)-C3到C6烯基-C(O)OA部分，其中A是碱金属或铵阳离子，烷基和烯基如前述定义，或者二取代产物，其中Z和Z′相同，是-C(O)-C1到C6烷基C(O)OA部分或-C(O)-C3到C6-烯基C(O)OA部分，其中A是碱金属或铵阳离子，烷基和烯基如前述定义。
制备通式2化合物的反应混合物的pH是约9到约14，通常包含未反应的丙丁酚或丙丁酚衍生物以及通式2的单和二取代产物。这样，以及在本发明的另一个实施方案中，把具有通式CnH2n+2其中n是5-12的整数的有机烃类溶剂加入到该由酸酐和丙丁酚或丙丁酚衍生物反应产生的高碱性反应混合物中。该烃类溶剂溶解了未反应的丙丁酚或丙丁酚衍生物，得到在溶剂R-C(O)R′中的通式2化合物的碱金属或铵盐的溶液，其中R和R′如前述定义。
在与先前用于除去未反应的丙丁酚或丙丁酚衍生物的溶剂相同或不同的有机烃类溶剂，即具有通式CnH2n+2，其中n是5-12的整数的有机烃类溶剂的存在下，酸化通式2的化合物的溶液。烃类溶剂优先溶解通式2的化合物，其中Z和Z′不同，是氢和-C(O)-C1到C6烷基C(O)OH部分或-C(O)-C3到C6-烯基C(O)OH部分，其中烷基和烯基如前述定义。
优选烃类溶剂的整数n是6到9，最优选烃类溶剂是己烷、庚烷或辛烷。
使用烃类溶剂制备通式2的化合物的酸化溶液的温度为＞40℃，但不高于150℃。优选的成溶剂溶液的温度是约45℃到约85℃。
本发明用于制备水溶性丙丁酚化合物的方法，其最后步骤是纯化通式2的化合物，即上述化合物，其中Z和Z′相同或不同，是氢或-C(O)-C1到C6烷基C(O)OH部分或-C(O)-C3到C6-烯基C(O)OH部分，其中烷基和烯基如前述定义，条件是Z和Z′不能都是氢。
这样，通过常规方法(冷却、蒸馏除去溶剂等)从烃类溶剂或二元酯溶剂中分离出从上述溶液中得到的作为固体物质的通式2化合物。然后将该固体物质再次溶解于典型的芳香族溶剂中，例如苯、甲苯等，并通过除去杂质的化合物的床，例如活性炭、粘土、硅胶等。所得到的溶液基本上是所需的通式2化合物的溶液。使用常规的分离方法制备最后的结晶产物。
本发明将通过下述实施例进行详细的描述，其只是用于解释说明，因此不应当认为是对本发明的范围进行限制。
实施例
水溶性丙丁酚衍生物的合成
一般方法
实施例1
在适当大小的容器中，将丙丁酚(1当量)和丙酮(60％重量)混合。在搅拌下，加入叔丁醇钾(0.67当量)，将所得到的溶液加热到～40℃持续约45分钟。加入丁二酸酐(0.67当量)，将该系统在～40℃下搅拌至少30分钟。这样就形成了暗色的反应混合物，它是二丁二酰化丙丁酚(DSP)、一丁二酰化丙丁酚(MSP)的盐和未反应的丙丁酚(PRO)的组合。DSP∶MSP∶PRO的比例是约4∶29∶67。
实施例2
将实施例1的反应混合物冷却到～30℃，加入水，用45％的氢氧化钾水溶液调节反应混合物的pH至＞13。用庚烷提取该水性体系3次。保存该富含丙丁酚的庚烷提取液用于再循环，同时保存含水丙酮相以进行研磨。
实施例3
向实施例2的丙酮溶液中加入丙酮(20％体积)，用85重量百分比(wt％)的磷酸水溶液调节该系统的pH至＜3。将该酸化溶液混合至少30分钟，过滤所得到的固体，主要是磷酸氢二钾，并除去。分离并除去所得到的两相滤液中较低层的水相，保留丙酮相。
蒸馏除去保留相中的丙酮，加入庚烷。将所得到的浆体在75-85℃研磨约30分钟，并过滤。保留固体残留物用于随后的提取。冷却时，富含产物的庚烷滤液提供了含约25mol％物质的固体，其中DSP∶MSP的比例为2∶98。
实施例4
将实施例3的富集MSP的物质溶解在甲苯中，然后用45％KOH洗涤。用碳酸钾干燥该甲苯溶液，过滤除去固体。然后将甲苯溶液通过粘土吸收24/48除去DSP。
实施例5
收集实施例4的甲苯溶液，用43％的H3PO4水溶液洗涤一次，用水洗涤一次。蒸干甲苯溶液，用热庚烷浆体化。冷却该庚烷浆体并过滤。固体残留物是MSP。用庚烷洗涤并在70℃真空干燥。得到收率约15到25mol％的MSP。
特殊方法
实施例6
在适当大小的容器中，将丙丁酚(500g，0.97mol)和丙酮(300g)混合。在搅拌下，加入叔丁醇钾(73g，0.65mol)，将所得溶液加热到～40℃持续至少45分钟。加入丁二酸酐(65g，0.65mol)，将该系统在～40℃下搅拌至少30分钟。这样就形成了暗色的反应混合物，它是二丁二酰化丙丁酚(DSP)的盐、一丁二酰化丙丁酚(MSP)的盐和未反应的丙丁酚(PRO)的组合。DSP∶MSP∶PRO的比例是约4∶29∶67。
将反应混合物冷却到～30℃，加入水(300g)，用45％的氢氧化钾(KOH)水溶液(约40g)调节反应混合物的pH至＞13。用庚烷(每次提取的用量为513g)提取该水性体系3次。保存该富含丙丁酚的庚烷提取液用于再循环，保存含水丙酮相以进行研磨。
向上述保存的丙酮溶液中加入丙酮(158g)，用85wt％的磷酸水溶液(145g)调节该系统的pH至＜3。再加入丙酮(200g)，将该酸化溶液混合至少30分钟。分离并除去较低层的水相，保留丙酮相。
蒸馏除去保留相中的丙酮，加入庚烷(665g)。将所得到的浆体在80℃研磨约30分钟，并过滤。保留固体残留物用于随后的提取。将富含产物的庚烷滤液冷却至～20℃，过滤收集所得到的沉淀的MSP-浓缩固体。用410g和310g庚烷将80℃的研磨过程再重复两次，得到133g的固体，其中DSP∶MSP的比例为约2∶98。将该MSP-浓缩物溶解在甲苯(500mL)中，然后用45g的45％KOH洗涤。将该甲苯溶液与碳酸钾(44g)混合不超过30分钟，过滤除去固体。然后将甲苯溶液通过粘土吸收24/48(135g，通过2次)。在每次通过后，用甲苯(175g)洗涤粘土床2次。
收集通过粘土吸收的甲苯溶液，并分别用43％的H3PO4(300g)洗涤1次，用水(300g)洗涤一次。蒸干甲苯溶液，在80℃用庚烷(275g)将所得的残留物浆体化不超过30分钟。冷却该庚烷浆体至10℃，并过滤。固体残留物是MSP。用庚烷洗涤(2X70g)，并在70℃真空干燥约3小时。获得的收率为97g，16mol％。
Claims (15)
1.一种制备具有下列通式的丙丁酚水溶性衍生物的方法，
其中R1和R2相同或不同，是C1到C6烷基、C3到C6烯基或芳基，R3、R4、R5和R6相同或不同，是C1到C6烷基，Z和Z′相同或不同，是氢或-C(O)-C1到C6烷基-C(O)OH，其中Z和Z′不能都是氢，所述方法包括(1)使通式
的丙丁酚化合物与选自碱金属的氢氧化物、碱金属的醇盐、烷基铵的醇盐、烷基铵的氢氧化物及其混合物的化合物反应，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前述定义，由此形成所述丙丁酚化合物的铵或碱金属盐，(2)使所述盐和羧酸酐反应形成反应混合物，和(3)从所述反应混合物中分离所述水溶性丙丁酚衍生物，改进包括在反应步骤1中使用通式为R-C(O)-R′的化合物作为溶剂，其中R和R′相同或不同，是C1到C6烷基、C2到C6烯基、C6到C12芳基、被至少一个C1到C6烷基取代的C6到C12芳基、C5到C12杂芳基或被至少一个C1到C6烷基取代的C5到C12杂芳基。
2.根据权利要求1的方法，其中R和R′相同或不同，是C1到C6烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中R和R′是甲基或乙基。
4.根据权利要求3的方法，其中R和R′是甲基。
5.根据权利要求1的方法，其中所述溶剂和丙丁酚衍生物的比例是约2∶1到约1∶5。
6.根据权利要求5的方法，其中所述比例是约1∶1到约3∶10。
7.根据权利要求6的方法，其中所述比例是3∶5。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的反应温度是约15到约75℃。
9.根据权利要求8的方法，其中所述反应温度是约30到约60℃。
10.根据权利要求9的方法，其中所述反应温度是约35到约45℃。
11.根据权利要求1的方法，其中将反应步骤(2)中形成的反应混合物的pH降低到小于7，然后向该pH降低的反应混合物中加入具有通式CnH2n+2的有机烃类溶剂，其中n是5到12的整数。
12.根据权利要求11的方法，其中烃类溶剂的整数n是6到9。
13.根据权利要求12的方法，其中烃类溶剂是己烷或庚烷。
14.根据权利要求13的方法，其中使烃类溶剂和通式2的化合物在＞40℃但不高于150℃的温度下混合。
15.根据权利要求14的方法，其中温度为约45到约75℃。
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