CN1970078A - 与tall－1结合的肽和相关分子 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能调节TALL－1活性的治疗剂。根据本发明，TALL－1的调节剂可以包括氨基酸序列Dz2Lz4，其中，z2是氨基酸残基，z4是苏氨酰和异亮氨酰。典型分子包括具有下式的序列f1f2f3Kf5 Df7Lf9f10Qf12f13f14 (SEQ ID NO：109)，其中取代基团如说明书中定义的。本发明还包括通式(X1) a－V1－(X2) b的组合物，其中，V1是一种媒介物，它与上述TALL－1调节组合物的一种或多种共价连接。所述媒介物和所述TALL－1调节组合物可以通过TALL－1调节部分的N－或C－末端连接。优选的媒介物是Fc结构域，并且优选的Fc结构域是IgG Fc结构域。

Description

与TALL-1结合的肽和相关分子
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2002年5月13日；申请号：02814009.5(PCT/US02/15273)；发明名称：“与TALL-1结合的肽和相关分子”。
本发明涉及2001年5月11日提交的美国临时申请60/290,196，该申请被引入本文作为参考。
发明背景
在对肿瘤坏死进行若干年的研究之后，最终在1984年克隆了肿瘤坏死因子(TNFs)α和β。在随后的几年中，发现了TNF细胞因子超家族，包括fas配体(FasL)、CD27配体(CD27L)、CD30配体(CD30L)、CD40配体(CD40L)、TNF-相关的细胞程序死亡诱导配体(TRAIL，又被称为AGP-1)，骨保护素(osteoprotegerin)结合蛋白(OPG-BP或OPG配体)，4-1BB配体，LIGHT，APRIL，和TALL-1。Smith等(1994)，Cell 76：959-962；Lacey等(1998)，Cell 93：165-176；Chichepotiche等(1997)，J.Biol.Chem.272：32401-32410；Mauri等(1998)，Immunity 8：21-30；Hahne等(1998)，J.Exp.Med.188：1185-90；Shu等(1999)，J.Leukocyte Biology 65：680-3。该家族是通过它的结构，特别是C-末端而统一化的。另外，迄今为止，已知的大多数成员是在免疫区室(compartment)中表达的，不过，某些成员也可以在其他组织或器官中表达。Smith等(1994)，Cell 76：959-62。除了LT-α以外的所有配体都是II型跨膜蛋白，以在C-末端细胞外结构域中的保守的150个氨基酸区域为特征。尽管局限于仅有20-25％的相同性，所述保守的150个氨基酸结构域折叠成特有的β-折叠片夹层，并且三聚体化。所述保守片段可以通过蛋白水解释放，从而产生可溶性功能形式。Banner等(1993)，Cell 73：431-445。
该配体家族的很多成员都是在富含淋巴的组织中表达的，并且在免疫系统发育和调节中发挥重要作用。Smith等(1994)。例如，TNFα主要是由巨噬细胞合成的，并且是炎性反应和免疫防御的重要介体。Tracey & Cerami(1994)，Ann.Rev.Med.45：491-503。Fas-L主要在激活的T细胞中表达，调节胸腺细胞的TCR介导的细胞程序死亡。Nagata，S.& Suda，T.(1995)Immunology Today 16：39-43；Castrim等(1996)，Immunity 5：617-27。CD40L也能通过激活的T细胞表达，提供了B细胞存活，增殖和免疫球蛋白同种型转变的重要信号。Noelle(1996)，Immunity4：415-9。
业已鉴定了大多数TNF配体家族成员的关联受体。所述受体在它们的细胞外结构域内拥有特有的富含多个半胱氨酸的重复，并且在细胞质区内不具有催化性基序。Smith等(1994)。所述受体信号通过直接与死亡结构域(例如TRADD，FADD，和RIP)或TRAF蛋白(例如TRAF2，TRAF3，TRAF5，和TRAF6)相互作用，启动多样的和重叠的信号传导途径，例如，细胞程序死亡，NF-κB激活，或JNK激活。Wallach等(1999)，Annual Review of Immunology 17：33167。所述信号传导事件导致细胞死亡、增殖、激活或分化。每一个受体成员的表达方式是不同的。例如，TNFR1是在多种组织和细胞中表达的，而OPGL的细胞表面受体主要局限于破骨细胞。Hsu等(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：3540-5。
最近，多个研究小组业已证实TNF家族配体具有相同的或大体上相似的序列。所述配体拥有各种不同的名称：neutrokineα(WO98/18921，公开日为1998年5月7日)，63954(WO 98/27114，公开日为1998年6月25日)，TL5(EP869 180，公开日为1998年10月7日)，NTN-2(WO 98/55620和WO 98/55621，公开日为1998年12月10日)，TNRL1-α(WO 9911791，公开日为1999年3月11日)，kay配体(WO 99/12964，公开日为1999年3月18日)，和AGP-3(1999年2月12日提交的美国临时申请60/119,906和1999年11月18日提交的60/166,271)；和TALL-1(WO 00/68378，公开日为2000年11月16日)。以上每一份文献都被引入本文作为参考。在下文中，上面所报导的配体被统称为TALL-1。
TALL-1是TNF配体超家族的一个成员，它在功能上与B细胞存活和增殖相关。超量表达TALL-1的转基因小鼠，具有严重的B细胞增殖过度和狼疮样自身免疫疾病。Khare等(2000)PNAS 97(7)：3370-3375)。TACI和BCMA都起着TALL-1细胞表面受体的作用。Gross等(2000)，Nature 404：995-999；Ware(2000)，J.Exp.Med.192(11)：F35-F37；Ware(2000)，Nature 404：949-950；Xia等(2000)，I..Med.192(1)：137-143；Yu等(2000)，Nature Immunology 1(3)：252-256；Marsters等(2000)，Current Biology 10：785-788；Hatzoglou等(2000)J.ofImmunology 165：1322-1330；Shu等(2000)PNAS97(16)：9156-9161；Thompson等(2000)J.Exp.Med.192(1)：129-135；Mukhopadhyay等(1999)J.Biol.Chem.274(23)：15978-81；Shu等(1999)J.Leukocyte Biol.65：680-683；Gruss等(1995)Blood 85(12)：3378-3404；Smith等(1994)，Cell 76：959-962；美国专利5,969,102，于1999年10月19日授权；WO00/67034，公开日为2000年11月9日；WO 00/40716，公开日为2000年7月13日；WO 99/35170，公开日为1999年7月15日。以上两种受体都是在B细胞上表达的，并且通过与TRAF蛋白相互作用传导信号。另外，TACI和BCMA还能结合TNF配体家族的另一个成员APRIL。Yu等(2000)，Nature Immunology 1(3)：252-256。还证实了APRIL能诱导B细胞增殖。
迄今为止，尚未披露采用TALL-1的肽调节剂的重组或修饰蛋白。重组和修饰蛋白是一类正在显现(emerging)的治疗剂。蛋白治疗剂的有用的修饰包括与一种抗体的“Fc”结构域结合，以及与诸如聚乙二醇(PEG)和葡聚糖的聚合物连接。所述修饰在题为“作为治疗剂的修饰肽”的公开号为WO 00/24782专利申请中有详细说明，该专利申请被以全文形式引入本文参考。
一种开发治疗剂的非常不同的方法是肽文库筛选。蛋白配体与它的受体的相互作用，通常是在较大的界面上进行的。不过，正如在人类生长激素及其受体上所证实的，在所述界面上仅有少数的关键残基提供了大部分的结合能量。Clackson等(1995)，Science 267：383-6。所述蛋白配体总体上在正确拓扑学上仅仅发挥结合表位的作用，或发挥与结合无关的功能。因此，仅为“肽”长度(2-40个氨基酸)的分子能够结合在特定大型蛋白配体的受体蛋白上。所述肽可以模拟所述大型蛋白配体的生物活性(“肽刺激剂”)或通过竞争结合，抑制所述大型蛋白配体的生物活性(“肽拮抗剂”)。
噬菌体展示肽文库业已作为鉴定所述肽刺激剂和拮抗剂的有效方法出现。例如，参见Scott等(1990)，Science 249：386；Devlin等(1990)，Science 249：404；美国专利5,223,409，于1998年3月31日授权；U.S.Pat.No.5,498,530，于1996年3月12日授权；U.S.Pat.No.5,432,018，于1995年7月11日授权；美国专利号5,338,665，于1994年8月16日授权；美国专利号5,922,545，于1999年7月13日授权；WO96/40987，于1996年12月19日授权；和WO 98/15833，公开日为1998年4月16日(以上每一份文献都被以全文形式引入本文作为参考)。在所述文库中，通过与丝状噬菌体的外被蛋白融合展示随机的肽序列。通常，所展示的肽针对固定的靶蛋白而言是通过亲和洗脱的。所保留的噬菌体可以通过连续循环的亲和纯化和再繁殖富集。可以对最佳结合肽进行测序，以便确定在一个或多个结构上相关的肽家族内的关键残基。例如，参见Cwirla等(1997)，Science 276：1696-9，其中，鉴定了两个不同的家族。所述肽序列还可能暗示哪些残基可以通过丙氨酸扫描或通过在DNA水平上的诱变被安全地取代。可以制备并且筛选诱变文库，以便进一步优化所述最佳结合物的序列。Lowman(1997)，Ann.Rev.Biophys.Biomol.Struct.26：401-24。
还可利用蛋白-蛋白相互作用的结构分析揭示能模拟大型蛋白配体的结合活性的肽。在所述分析中，晶体结构可以揭示所述大型蛋白配体的关键残基的身份和相对取向，通过它可以设计一种肽。例如，参见Takasaki等(1997)，Nature Biotech.15：1266-70。所述分析方法还可用于研究受体蛋白和通过噬菌体展示筛选的肽之间的相互作用，这种研究可以揭示所述肽的其他修饰，以便提高结合亲和力。
其他方法与肽研究中的噬菌体展示进行竞争。可以将一种肽文库融合在lac抑制子的羧基末端，并且在大肠杆菌中表达，另一种大肠杆菌型方法可以通过与肽聚糖-结合的脂蛋白(PAL)融合展示在细胞外膜上。在以下说明中，上述和其他方法被统称为“大肠杆菌展示”。在另一种方法中，在核糖体释放之前终止随机RNA翻译，得到了仍然与相关的RNA结合的多肽文库。在以下说明中，上述及相关的方法被统称为“核糖体展示”。其他方法采用与RNA连接的肽；例如，PRO融合技术，Phylos，Inc.。例如，参见Roberts & Szostak(1997)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：12297-303。在以下说明中，该方法以及相关方法被统称为“RNA-肽筛选”。业已开发出了化学衍生的肽文库，其中，将肽固定在诸如聚乙烯棒或溶剂可渗透的树脂上的稳定的、非生物学材料上。另一种化学衍生的肽文库利用照相平板印刷技术扫描固定在玻璃载玻片上的肽。在以下说明中，上述和相关方法被统称为“化学-肽筛选”。化学-肽筛选的优点可能是，它可以使用D-氨基酸或其他非天然类似物，以及非肽因子。生物学和化学方法在以下文献中进行过综述：Wells & Lowman(1992)，Curr.Opin.Biotechnol.3：355-62。从理论上讲，人们可以通过噬菌体展示，RNA-肽筛选，和上面提到的其他方法发现任何蛋白的肽模拟物。
发明概述
本发明涉及能调节TALL-1活性的治疗剂。根据本发明，TALL-1的调节剂可以包括一种氨基酸序列Dz2Lz4(SEQ ID NO：108)，其中，z2是氨基酸残基，而z4苏氨酰或异亮氨酰。TALL-1的所述调节剂包括具有以下结构式的分子：
I(a)  a1a2a3CDa6La8a9a10Ca12a13a14
            (SEQ.ID.NO：100)
其中：
a1，a2，a3分别是缺失的或者是氨基酸残基；
a6是氨基酸残基；
a9是碱性或疏水性残基；
a8是苏氨酰或异亮氨酰；
a12是中性极性残基；
a13和a14分别是缺失的或者是氨基酸残基。
I(b)  b1b2b3Cb5b6Db8Lb10b11b12b13b14Cb16b17b18
                 (SEQ.ID.NO：104)
其中：
b1和b2分别是缺失的或者是氨基酸残基；
b3是酸性或酰胺残基；
b5是氨基酸残基；
b6是芳族残基；
b8是氨基酸残基；
b10是T或I；
b11是碱性残基；
b12和b13分别是独立的氨基酸残基；
b14是中性极性残基；和
b16，b17和b18分别是缺失的或是氨基酸残基。
I(c)  c1c2c3Cc5Dc7Lc9c10c11c12c13c14Cc16c17c18
               (SEQ.ID.NO：105)
其中：
c1，c2和c3分别是缺失的或者是氨基酸残基；
c5是氨基酸残基；
c7是氨基酸残基；
c9是T或I；
c10是碱性残基；
c11和c12分别是独立的氨基酸残基；
c13是中性极性残基；
c14是氨基酸残基；
c16是中性极性残基；和
c18是氨基酸残基或者是缺失的。
I(d)  d1d2d3Cd5d6d7WDd10Ld13d14d15Cd16d17
           (SEQ.ID.NO：106)
其中：
d1，d2和d3分别是缺失的或是氨基酸残基；
d5，d6和d7分别是独立的氨基酸残基；
d10是氨基酸残基；
d13是T或I；
d14是氨基酸残基；而
d16，d17和d18分别是缺失的或是氨基酸残基。
I(e)  e1e2e3Ce5e6e7De9Le11Ke13Ce15e16e17e18
                 (SEQ.ID.NO：107)
其中：
e1，e2和e3分别是缺失的或者是氨基酸残基；
e5，e6，e7，e9和e13分别是氨基酸残基；
e11是T或I；和
e15，e16和e17分别是缺失的或者是氨基酸残基。
I(f)  f1f2f3Kf5Df7Lf9f10Qf12f13f14
          (SEQ.ID NO：109)
其中：
f1，f2和f3是缺失的或者是氨基酸残基(当f12，f13，f14之一是C时，f1，f2和f3中的一个优选是C)；
f5是W，Y或F(优选W)；
f7是氨基酸残基(优选L)；
f9是T或L(优选T)；
f10是K，R或H(优选K)；
f12是C，一种中性极性残基，或者碱性残基(优选W，C或R)；
f13是C，一种中性极性残基或者是缺失的(优选V)；和
f14是任何氨基酸残基或者是缺失的；
其前提是，仅有f1，f2和f3之一可以是C，并且仅有f12，f13和f14之一是C。
上面的结构式I(a)或I(f)的化合物整合了Dz2Lz4以及下面的SEQID NO：63。正如在下面的例1中所披露的，I(f)的序列是作为共有序列衍生的。在结构式I(f)的化合物中，优选以下结构式
I(f)  f1f2f3KWDf7Lf9Kf12f13f14
          (SEQ.ID NO：125)
属于结构式I(f)的化合物包括SEQ ID NOS：32，58，60，62，63，66，67，69，70，114，115，122，123，124，147-150，152-177，179，180，187。
同样符合本发明的是具有以下共有基序的化合物：
                  PFPWE
            (SEQ ID NO：110)它还能结合TALL-1。
另外，符合本发明的化合物是具有以下结构式的化合物：
I(g)  g1g2g3Cg5PFg8Wg10Cg11g12g13
           (SEQ.ID.NO.101)
其中：
g1，g2和g3分别是缺失的或者是氨基酸残基；
g5是中性极性残基；
g8是中性极性残基；
g10是酸性残基；
g12和g13分别是氨基酸残基；和
g14是缺失的或者是氨基酸残基。
I(h)  h1h2h3CWh6h7WGh10Ch12h13h14
          (SEQ.ID.NO：102)
其中：
h1，h2，和h3分别是缺失的或者是氨基酸残基；
h6是疏水性残基；
h7是疏水性残基；
h10是酸性或极性疏水性残基；和
h12，h13和h14分别是缺失或者是氨基酸残基。
I(i)  i1i2i3Ci5i6i7i8i9i10Ci12i13i14
           (SEQ.ID.NO：103)
其中：
i1是缺失的或者是氨基酸残基；
i2是中性极性残基；
i3是氨基酸残基；
i5，i6，i7和i8分别是氨基酸残基；
i9是酸性残基；
i10是氨基酸残基；
i12和i13分别是氨基酸残基；和
i14是中性极性残基。
由结构式I(g)-I(i)所定义的化合物也能结合TALL-1。
另外，根据本发明，TALL-1的调节剂包括：
a)TALL-1调节结构域(例如，结构式I(a)-I(i)的氨基酸序列)，优选氨基酸序列Dz2Lz4，或者通过噬菌体展示，RNA-肽筛选，或上面提到的其他技术由它所衍生的序列；和
b)一种媒介物，如聚合物(例如，PEG或葡聚糖)或Fc结构域，它是优选的；
其中，所述媒介物是与TALL-1调节结构域共价连接的。正如下文所披露的，所述媒介物或TALL-1结构域可以通过TALL-1调节结构域的N-或C-末端连接。优选的是媒介物是Fc结构域，而优选的Fc结构域是IgG Fc结构域。在本文中，所述Fc-连接的肽被称为“肽体”。优选的TALL-1调节结构域包括在下面的表1和2中所披露的氨基酸序列。其他TALL-1调节结构域，可以通过本文所提到的噬菌体展示，RNA-肽筛选和其他技术制备。
另外，本发明涉及一种用于生产TALL-1调节剂的方法，该方法包括：
a.筛选至少一种能结合TALL-1的肽；和
b.让所述肽与一种媒介物共价连接。
优选的媒介物是Fc结构域。步骤(a)优选是通过选自下面的表2中的肽序列或选自本文所提到的噬菌体展示，RNA-肽筛选，或其他技术完成的。
本发明的化合物可以通过标准合成方法，重组DNA技术或制备肽或融合蛋白的任何其他方法制备。包括非肽部分的本发明的化合物，可以通过标准有机化学反应合成，另外，在需要时还可以采用标准肽化学反应。
与本发明化合物相关的主要用途是作为治疗剂或预防剂。所述媒介物连接的肽，可能具有与所述肽所模拟的天然配体相当-或者甚至更高-的活性。
本发明的化合物可用于治疗和预防目的，包括将它们与合适的药用载体材料配制在一起，并且给需要使用它的诸如人(或其他哺乳动物)的患者服用有效的数量。本发明还包括其他相关的方面。
通过阅读附图和本发明的详细说明，可以了解本发明的很多其他特征和优点。
附图的简要说明
图1表示典型Fc双体，它可能源于IgG1抗体。附图中的“Fc”表示本发明“Fc结构域”含义内的任何Fc变体。“X1”和“X2”表示如下文所定义的肽或接头肽组合。具体的双体如下：
A，D：单一二硫键结合的双体。IgG1抗体在该抗体的铰链区通常具有两个二硫键。图1A和1D中的Fc结构域可以通过在两个二硫键位点之间截断或通过用非活性残基(例如，丙氨酰)取代半胱氨酰残基。在图1A中，Fc结构域连接在所述肽的氨基末端；在图1D中，连接在羧基末端。
B，E：双二硫键双体。该Fc结构域可以通过截短亲代抗体以便保留Fc结构域链上的两个半胱氨酸残基而形成或者通过用包括编码所述Fc结构域的序列的构建体表达。在图1B中，Fc结构域连接在所述肽的氨基末端；在图1E中，连接在羧基末端。
C，F：非共价双体。该Fc结构域可以通过截短或取代消除半胱氨酰残基而形成。人们可能需要消除半胱氨酰残基，以便避免通过该半胱氨酰残基与存在于其他宿主细胞中的蛋白的半胱氨酰残基起反应所形成的杂质。所述Fc结构域的非共价结合由于将所述双体保持在一起。其他双体可以通过使用源于不同类型抗体(例如，IgG2，IgM)的Fc结构域形成。
图2表示本发明优选化合物的结构，它以药理学活性肽的串联重复为特征。图2A表示单链分子，并且还可以表示该分子的第一构建体。图2B表示一种双体，其中，所述接头肽部分仅存在于该双体的一条链上。图2C表示在两条链上都具有肽部分的双体。图2C所示的双体是在某些宿主细胞中表达编码图3A所示的单链的DNA构建体时能自主形成。在其他宿主细胞中，将所述细胞放置在有利于双体形成的条件下，或者所述双体可以在体外形成。
图3表示可用于本发明中的人IgG1 Fc的典型的核酸和氨基酸序列(分别为SEQ ID NOS：1和2)。
图4A-4F表示编码肽和接头的NdeI-SalI片段的核苷酸和氨基酸序列(SEQ ID NOS：3-27)。
图5A-5M表示pAMG21-RANK-Fc载体的核苷酸序列(SEQ ID NO：28)，它被用于构建本发明的Fc-连接的分子。以上附图确定了有关核酸的多种特征，包括：
·启动子区PcopB，PrepA，RNAI，APHII，luxPR，和luxPL；
·编码APHII，luxR的mRNA；
·copB蛋白，copT，repAI，repA4，APHII，luxR，RANK，和Fc蛋白的编码序列和氨基酸序列；
·蛋白copB，CRP的结合位点；
·发卡T1，T2，T7，和toop；
·lux蛋白的操纵子位点；
·Pflll08I，BglII，ScaI，BmnI，DrdII，DraIII，BstBI，AceIII，AflII，PflMI，BglI，SfiI，BstEII，BspLullI，NspV，BplI，EagI，BcgI，NsiI，BsaI，Pspl406I，AatII，BsmI，NruI，NdeI，ApaLI，Acc65I，KpnI，SalI，AccI，BspEI，AhdI，BspHI，EconI，BsrGI，BmaI，SmaI，SexAI，BamHI和BlpI的酶限制位点。
图6A和6B表示插入pCFM1656的单一的AatII(pCFM1656上4364号位置)和SacII(pCFM1656的4585号位置)限制位点之间的DNA序列(SEQ ID NO：97)，以便形成表达质粒pAMG21(ATCC保藏号98113)。
图7表示能抑制TALL-1介导的B细胞增殖的TALL-1肽体(SEQID NO：70)。在存在10纳克/毫升TALL-1+2微克/毫升抗IgM抗体的条件下，将来自B6小鼠的纯化B细胞(105)与标明数量的TALL-1共有肽体一起在96孔平板上培养，重复3次。培养18小时之后，通过放射性[3H]胸苷吸收测定增殖。所示出的数据表示平均值±SD三个重复的孔。
图8表示TALL-1 N-末端串联双体肽体(参见表5B中的SEQ ID NO：123，124)优选被用于抑制TALL介导的B细胞增殖。在存在10纳克/毫升TALL-1+2微克/毫升抗IgM抗体的条件下，将来自B6小鼠的纯化B细胞(105)与标明数量的TALL-1 12-3肽体和TALL共有肽体(表5B中的SEQ ID NOS：115和122)或相关的双体肽体(SEQ ID NOS：123，124)一起在96孔平板上培养，重复3次。培养18小时之后，通过放射性[3H]胸苷吸收测定增殖。所示出的数据表示平均值±SD三个重复的孔。
图9表示以高亲和力与AGP3结合的AGP3肽体。使用双曲线单位点均匀结合模型由非线性回归的竞争曲线获得了解离平衡常数(KD)(KinExTM软件)。对于与人AGP3(SEQ ID NO：123)结合的AGP3肽体来说，KD大约为4pM。
图10A和10B。在Biacore竞争测定中，AGP3肽体能抑制人类和鼠类AGP3。将可溶性人TACI蛋白固定在B1芯片上。将1nM重组人AGP3蛋白(上图)或5nM重组鼠类AGP3蛋白(下图)与标明数量的AGP3肽体一起培养，然后加注到受体表面上。示出了相对的人AGP3和鼠AGP3结合反应(SEQ ID NO：123)。
图11A和11B。在Biacore竞争测定中，AGP3肽体抑制了AGP3与所有三种受体TACI，BCMA和BAFFR的结合。将重组可溶性受体TACI，BCMA和BAFFR蛋白固定在CM5芯片上。将1nM重组人AGP3(上图)与标明数量的AGP3肽体一起培养，然后加注到每一种受体表面上。测定AGP3的相对结合。类似地，将1nM重组APRIL蛋白与标明数量的AGP3肽体一起培养，然后加注到每一种受体表面上。AGP3肽不能抑制APRIL与所有三种受体的结合(SEQ ID NO：123)。
图12A和12B。AGP3能抑制通过人AGP3刺激诱导的小鼠血清免疫球蛋白含量的提高。每天1次，连续7天给Balb/c小鼠腹膜内注射1mg/Kg人AGP3蛋白，同时注射标明剂量的盐水、人Fc或AGP3肽体，并且在第8天放血。通过ELISA测定血清总IgM和IgA含量(SEQ ID NO：123)。
图13.AGP3肽体治疗减轻了小鼠CIA模型的关节炎严重程度。通过在尾巴根处经皮注射用完全弗氏佐剂乳化的牛II型胶原(bCII)，对8-12周大的DBA/1雄性小鼠进行免疫，并且在首次免疫之后三周，通过用不完全弗氏佐剂乳化的bCII进行强化免疫。从强化免疫当天开始用标明剂量的AGP3肽体治疗4周时间。正如以前所披露的(Khare等，J.Immunol..155：3653-9，1995)，采用0-3的评分等级，分别对所有4只爪子进行关节炎严重性评分(SEQ ID NO：123)。
图14.AGP3肽体治疗抑制了抗胶原抗体在小鼠CIA模型中的产生。如上文所述，在最后一次处理之后1周(35天)采集血清样品。通过ELISA分析，测定血清抗胶原II抗体含量(SEQ ID NO：123)。
图15A和15B。AGP3肽体治疗延缓了蛋白尿的发作，并且改善了NZB/NZW狼疮小鼠的存活。用PBS或标明剂量的AGP3肽体(SEQ IDNO：123)或人Fc蛋白对易感狼疮的5个月大小的NZB×NZBW F1小鼠进行腹膜内注射治疗，每周3次，共8周时间。在整个实验期间，用Albustix试剂条(Bayer AG)每月评估尿液中的蛋白。
图16A和16B表示优选的TALL-1结合肽体的核酸和氨基酸序列(SEQ ID NOS：189和123)。
发明详述
术语的定义
除非在特定情况中另有限定，在本说明书中所使用的术语定义如下：
一般定义
术语“包括(comprising)”表示在特定序列的N-或C-末端中的一个或两个上可以包括其他氨基酸的化合物。当然，所述其他氨基酸不应当明显干扰该化合物的活性。
另外，本发明还包括本发明化合物的可以药用的盐。术语“生理学可接受的盐”表示已知的或者后来发现的在药理学上可接受的任何盐。某些具体例子是：乙酸盐；三氟乙酸盐；氢卤酸盐，如氢氯酸盐和氢溴酸盐；硫酸盐；柠檬酸盐；酒石酸盐；乙醇酸盐；和草酸盐。
氨基酸
术语“酸性残基”表示具有包括酸性基团的侧链的D-或L-形式的具有包括酸性基团的侧链的氨基酸残基。典型的酸性残基包括D和E。
术语“酰胺残基”表示具有包括酸性基团的酰胺衍生物的侧链的D-或L-形式的氨基酸。典型的残基包括N和Q。
术语“芳族残基”表示具有芳族基团的侧链的D-或L-形式的氨基酸残基。典型的芳族残基包括F，Y，和W。
术语“碱性残基”表示具有碱性基团的侧链的D-或L-形式的氨基酸残基。典型的碱性残基包括H，K，和R。
术语“亲水性残基”表示包括极性基团侧链的D-或L-形式的氨基酸残基。典型的亲水性残基包括C，S，T，N，和Q。
术语“非功能残基”表示具有缺少酸性、碱性或芳族基团的侧链的D-或L-形式的氨基酸残基。典型的非功能性氨基酸残基包括M，G，A，V，I，L和正亮氨酸(Nle)。
术语“中性极性残基”表示具有缺少碱性、酸性或极性基团的侧链的D-或L-形式的氨基酸残基。典型的中性极性氨基酸残基包括A，V，L，I，P，W，M，和F。
术语“极性疏水性残基”表示具有包括极性基团的侧链的D-或L-形式的氨基酸残基。典型的极性疏水性氨基酸残基包括T，G，S，Y，C，Q，和N。
术语“疏水性残基”表示具有缺少碱性或酸性基团的侧链的D-或L-形式的氨基酸残基。典型的疏水性氨基酸残基包括A，V，L，I，P，W，M，F，T，G，S，Y，C，Q，和N。
肽
术语“肽”表示具有1-40个氨基酸的分子，优选具有5-20个氨基酸的分子。典型的肽可以包括天然存在分子的TALL-1调节结构域或随机化的序列。
术语“随机化的”在用于表示肽序列时，是指完全随机的序列(例如，通过噬菌体展示方法或RNA-肽筛选方法选择的)和天然存在的分子上的一个或多个残基，被天然存在的分子上的某个位置上不存在的氨基酸残基所取代的序列。用于鉴定肽序列的典型方法，包括噬菌体展示，大肠杆菌展示，核糖体展示，RNA-肽筛选，和化学筛选等。
术语“TALL-1调节结构域”表示能结合TALL-1的任何氨基酸序列，并且包括天然存在的序列或随机化的序列。典型的TALL-1调节结构域可以通过噬菌体展示或本文提到过的其他方法鉴定或衍生。
术语“TALL-1拮抗剂”表示能与TALL-1结合，并且增强或减弱一种或多种特定参数的分子，所述增强或减弱与完整长度天然TALL-1对所述参数的影响相反。例如，所述活性可以通过披露于以下文献中的测定方法测定：题为“TNF-相关蛋白”的公开日为2000年8月17日的WO 00/47740的专利申请的材料和方法部分的标题为“AGP-3的生物学活性”的小部分。
媒介物和肽体
术语“媒介物(vehicle)”表示能抑制治疗性蛋白降解和/或延长半衰期，减弱毒性，减弱免疫原性或提高其生物学活性的分子。典型的媒介物包括Fc结构域(它是优选的)以及线性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)，聚赖氨酸，葡聚糖等)；支链聚合物(例如，参见于1981年9月15日授予Denkenwalter等的美国专利4289872；于1993年7月20日授予Tam的5229490；于1993年10月28日的Frechet等的WO93/21259)；脂类；胆甾醇类(如类固醇)；糖类或寡聚糖(例如葡聚糖)；能与挽救受体结合的任何天然或合成蛋白、多肽或肽；白蛋白，包括人血清白蛋白(HAS)，亮氨酸拉链结构域，和其他诸如此类的蛋白和蛋白片段。下面将对媒介物作进一步说明。
术语“天然Fc”表示包括通过消化完整抗体而产生的序列的单体或多聚体形式的分子或序列。天然Fc的原始免疫球蛋白来源优选人类来源，并且可以是任何免疫球蛋白，不过优选IgG1和IgG2。天然Fc’s由单聚体多肽组成，所述单聚体多肽可以通过共价(二硫键)和非共价结合，连接成双体或多聚体形式。天然Fc分子的单体亚基之间的分子间二硫键的数量，根据类型(例如IgG，IgA，IgE)或亚型(例如IgG1，IgG2，IgG3，IgA1，IgGA2)在1-4之间变化。天然Fc的一种例子是通过木瓜蛋白酶消化IgG所产生的二硫键连接的双体(参见Ellison等(1982)，Nucleic Acids Res.10：4071-9)。本文所使用的术语“天然Fc”是对单体、双体和多聚体形式的统称。
术语“Fc变体”表示由天然Fc修饰而来的分子或序列，不过，它仍然包括对挽救受体的结合位点FcRn。国际申请WO 97/34631(公开日为1997年9月25日)和WO 96/32478披露了典型的Fc变体，以及与所述挽救受体的相互作用，以上申请被以全文形式引入本文作为参考。因此，术语“Fc变体”包括来自非人天然Fc的人源化分子或序列。另外，天然Fc包括可以除去的位点，因为它们提供了本发明融合分子所不需要的结构特征或生物学活性。因此，术语“Fc变体”包括缺少一个或多个天然Fc位点或残基的分子或序列，所述位点或残基影响或与(1)二硫键形成，(2)与选择的宿主细胞的不兼容性，(3)在选择的宿主细胞中表达时N-末端的不一致性，(4)糖基化，(5)与补体的相互作用，(6)与Fc受体而不是挽救受体结合，或(7)抗体决定型细胞细胞毒性(ADCC)相关。下面将对Fc变体作更详细地说明。
术语“Fc结构域”包括如上文所定义的天然Fc和Fc变体分子和序列。对于Fc变体和天然Fc’s来说，术语“Fc结构域”包括单体或多聚体形式，无论是通过消化完整抗体而形成的还是通过其他方式形成的。
用于表示Fc结构域或分子的术语“多聚体”包括表示具有两个或两个以上共价、非共价或同时通过共价和非共价相互作用结合的多肽链的分子的Fc结构域。IgG分子通过形成双体；IgM，五聚体；IgD，双体；和IgA，单体，双体，三体，或四聚体。多聚体可以通过采用Fc的天然Ig来源的序列和所产生的活性或通过衍生(如下文所定义的)所述天然Fc而形成。
用于Fc结构域或分子上的术语“双体(dimer)”包括表示具有两个共价或非共价结合的多肽链的分子的Fc结构域。因此，在图1中示出了本发明范围内的典型的双体。
术语“衍生化”和“衍生物”或“衍生化的”包括有关过程和所得到的相应的化合物，其中(1)所述化合物具有一个环状部分，例如，在所述化合物内半胱氨酰残基之间的交联；(2)所述化合物是交联的或具有交联位点；例如，所述化合物具有一个半胱氨酸残基，因此在培养中或在体内形成交联的双体；(3)一个或多个肽键被非肽键所取代；(4)N-末端被-NRR1，NRC(O)R1，-NRC(O)OR1，-NRS(O)2R1，-NHC(O)NHR琥珀亚胺基或取代过的或未取代过的苄氧基羰基-NH-所取代，其中R和R1和环状取代基如下文所定义；(5)C-末端被-C(O)R2或-NR3R4所取代，其中，R2，R3和R4如、下文所定义；和(6)其中的单个氨基酸组份通过用能够与侧链或末端残基起反应的试剂处理修饰过的化合物。在下文中将对衍生物作进一步说明。
术语“肽体(peptibody)”表示包括Fc结构域和至少一种肽的分子。所述肽体可以是多聚体或它的双体或片段，并且它们可以是衍生化的。在本发明中，当V1是Fc结构域时，下面的结构式II-VI的分子是肽体。
化合物的结构
一般说明。本发明人鉴定了能够与TALL-1结合并且调节其生物学活性的序列。可以通过上面所提到的方法对所述序列进行修饰，通过所述修饰可以改变一个或多个氨基酸，同时保持或者甚至提高所述肽的结合亲和力。
在根据本发明制备的物质的组合物中，可以通过肽的N-末端或C-末端将所述肽与媒介物连接。所述任何肽都可以串联连接(即顺序连接)，有或没有接头。因此，本发明的媒介物-肽分子可以通过以下结构式表示：
II  (X1)a-V1-(X2)b
其中：V1是媒介物(优选是Fc结构域)；
X1和X2分别选自-(L1)c-P1，-(L1)c-P1(L2)d-P2，-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3，和 -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4；
p1，p2，p3，和P4分别是TALL-1调节结构域的序列，如结构式I(a)-I(i)的序列；
L1，L2，L3，和L4分别是接头；和
a，b，c，d，e，和f分别是0或1，其前提是，a和b中的至少一个是1。
因此，化合物II包括以下结构式的优选化合物
III
                       X1-V1
和它的多聚体，其中，V1是Fc结构域，并且连接在A1的C-末端；
IV
V1-X2
以及它的多聚体，其中，V1是Fc结构域，并且与A2的N-末端连接；
V
V1-(L1)c-P1
和它的多聚体，其中，V1是Fc结构域，并且与-(L1)c-P1的N-末端连接；和
VI
V1-(L1)c-P1-(L2)d-P2
和它的多聚体，其中，V1是Fc结构域，并且与-L1-P1-L2-P2的N-末端连接。
肽。本发明的肽可以用作TALL-1调节肽或用作结构式II-VI分子中的TALL-1结构域。本发明的分子包括可以通过本领域已知方法制备的肽序列。
优选的肽序列是优选具有下文所述取代基的上面的结构式I(a)的序列。
表1--优选的肽取代基
式I(a) a8是T；a9是碱性残基(最优选K)；a12是中性极性残基(最优选F)
式I(b) b3是D、Q或E；b6是W或Y；b10是T；b11是K或R；b14是V或L
式I(c) c9是T；c10是K或R；c13是I、L或V；c17是A或L
式I(d) d13是T
式I(e) e11是T
式I(f) f6是T；f7是K；f10是V
式I(g) g5是W；g8是P；g10是E；g13是碱性残基
式I(h) h1是G；h6是A；h7是中性极性残基；
h10是酸性残基
式I(i) i2是W；i14是W
优选的肽序列如下面的表2所示
表2--优选的TALL-1调节结构域
(原文25-26页表2)
应当指出的是，TALL-1的已知受体与优选的肽具有某些序列同源性：
12-3    LPGCK WDLLIKQWVCDPL
BAFFR    MRRGPRSLRGRDAPVPTPCVPTEC YDLLVRKCVDCRLL
TACI    TICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKF YDHLLRDCISCASI
BCMA    FVSPSQEIRGRFRRMLQMAGQCSQNEY FDSLLHACIPCQLRC
(分别为序列SEQ ID NOS：33，195，196和197)。
任何含有半胱氨酸残基的肽都可以与另一种含有Cys的肽交联，它们中的一个或两个可以与媒介物连接。任何具有一个以上Cys残基的肽也都可以形成肽内二硫键。上述任何肽都可以按下文所述方法衍生化。
其他有用的肽序列可以通过对表2中的氨基酸序列进行保守性和/或非保守性修饰而形成。
保守性修饰能产生具有类似于对它进行所述修饰的肽的功能和化学特征的肽。相反，通过在氨基酸序列上进行选择性取代可以获得对所述肽的功能和/或化学特征的实质性修饰，所述修饰在以下方面的作用显著不同：维持(a)取代部位的分子主链的结构，例如，作为折叠或螺旋构象，(b)所述分子对于靶位点的电荷或疏水性；或(c)所述分子的大小。
例如，“保守性氨基酸取代”可能包括非天然残基对天然氨基酸残基的取代，以便对该位点上的氨基酸残基的极性或电荷少有或没有影响。另外，正如以前说明“丙氨酸扫描诱变时”所披露的，所述多肽上的任何天然残基都可以用丙氨酸取代(例如，参见MacLennan等，1998，Acta Physiol.Scand.Suppl.643：55-67；Sasaki等，1998，Adv.Biophys.35：1-24，以上文献讨论了丙氨酸扫描诱变。
理想的氨基酸取代(无论是保守性或非保守性取代)可以由本领域技术人员在需要进行所述取代时确定。例如，可以用氨基酸取代鉴定所述肽序列的重要残基，或用于提高或减弱本文所披露的肽或媒介物-肽分子(参见上文的结构式)的亲和力。典型的氨基酸取代如表3所示。
表3-氨基酸取代基
 原残基 例示取代  优选取代
 Ala(A) Val，Leu，Ile  Val
 Arg(R) Lys，Gln，Asn  Lys
 Asn(N) Gln  Gln
 Asp(D) Glu  Glu
 Cys(C) Ser，Ala  Ser
 Gln(Q) Asn  Asn
 Glu(E) Asp  Asp
 Gly(G) Pro，Ala  Ala
 His(H) Asn，Gln，Lys，Arg  Arg
 Ile(I) Leu，Val，Met，Ala，Phe，正亮氨酸  Leu
 Leu(L) 正亮氨酸，Ile，Val，Met，Ala，Phe  Ile
 Lys(K) Arg，1，4-二氨基丁酸，Gln，Asn  Arg
 Met(M) Leu，Phe，Ile  Leu
 Phe(F) Leu，Val，Ile，Ala，Tyr  Leu
 Pro(P) Ala  Gly
 Ser(S) Thr，Ala，Cys  Thr
 Thr(T) Ser  Ser
 Trp(W) Tyr，Phe  Tyr
 Tyr(Y) Trp，Phe，Thr，Ser  Phe
 Val(V) Ile，Met，Leu，Phe，Ala，正亮氨酸  Leu
在某些实施方案中，保守性氨基酸取代还包括非天然存在的氨基酸残基，这些残基是通过化学肽合成整合的，而不是通过在生物学系统中合成整合的。
正如在上面的“术语的定义”部分所指出的，天然存在的残基可以根据可用于序列修饰的共同的侧链特性进行分类。例如，非保守性取代可能涉及一种类型的成员对另一种类型的成员的取代。可以将所述取代残基导入所述肽的与非人直向同源基因同源的区域，或导入所述分子的非同源区。另外，人们还可以用P或G进行修饰，以便影响侧链的方向。
在进行所述修饰时，可以考虑氨基酸的亲水性指数。根据其疏水性和电荷特征，为每一种氨基酸确定一个亲水指数，所述亲水指数为：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。
亲水性氨基酸指数在赋予蛋白的相互作用生物学功能方面的重要性为本领域所公知。Kyte等，J.Mol.Biol.，157：105-131(1982)。已知，某些氨基酸可以取代具有类似亲水指数或得分的其他氨基酸，并且仍然保留类似的生物学活性。在进行基于亲水性指数的改变时，优选取代其亲水指数在±2以内的氨基酸，特别优选在±1范围内的氨基酸，更优选±0.5范围内的氨基酸。
本领域还可以理解的是，类似氨基酸的取代还可以根据亲水性有效进行。一种蛋白的最大局部平均亲水性，是由其相邻氨基酸的亲水性决定的，这种亲水性与它的免疫原性和抗原性相关，即与该蛋白的生物学特性相关。
业已为氨基酸确定了以下亲水性值：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)；色氨酸(-3.4)。在基于类似的亲水性值进行取代时，优选取代其疏水性值在±2以内的氨基酸，特别优选在±1范围内的氨基酸，更优选±0.5范围内的氨基酸。人们还可以根据亲水性从一级氨基酸序列上确定表位。所述区域又被称作“表位核心区”。
本领域技术人员可以用众所周知的技术确定在上述序列中所提供的多肽的合适的变体。为了确定所述分子的可以改变而又不破坏活性的合适部位，本领域技术人员可以针对被认为是对活性不重要的区进行。例如，当来自相同物种或来自其他物种的具有相似活性的相似的多肽是已知的时，本领域技术人员可以将一种肽的氨基酸序列与类似肽的序列进行比较。通过这种比较，人们可以确定在类似多肽之间保守的所述分子的残基和部分。还可以理解的是，在一种肽的相对所述类似肽而言不保守的部位上进行的改变，不大可能对所述肽的活性和/或结构造成负面影响。本领域技术人员还可以理解的是，即使是在相对保守的区域，人们也可以用化学上类似的氨基酸取代天然存在的氨基酸，同时又保留了其活性(保守性氨基酸残基取代)。因此，即使是对生物学活性或结构重要的部位也可以进行保守性氨基酸取代，而又不破坏其生物学活性或不会对所述肽的结构产生负面影响。
另外，本领域技术人员可以进行结构-功能研究，以便确定类似肽上的对活性或结构重要的残基。就所述比较而言，人们可以预测一种肽上的氨基酸残基的重要性，所述残基相当于对类似肽的活性或结构重要的氨基酸残基。本领域技术人员可以用化学上类似的氨基酸取代所述肽的推测的重要氨基酸残基。
人们还可以相对类似多肽的结构，分析三维结构和氨基酸序列。根据所述信息，本领域技术人员可以推测一种肽的氨基酸残基相对其三维结构的排列。本领域技术人员可以选择不对推测存在于所述蛋白表面上的氨基酸残基进行基团改变，因为所述残基可能参与和其他分子的重要的相互作用。另外，本领域技术人员可以制备在每一个需要的氨基酸残基上包括单一的氨基酸取代的测验变体。然后，可以用本领域技术人员所公知的活性测定方法筛选所述变体。可以利用所述数据收集有关合适变体的信息。例如，如果人们发现对一个特定氨基酸残基的取代会导致受到破坏的、不希望的减弱的或不合适的活性的话，具有这种取代的变体就应当避免。换句话说，根据从所述常规实验所收集到信息，本领域技术人员可以方便地确定应当避免单独的或与其他突变组合的进一步取代的氨基酸。
大量的科技文献业已披露了对二级结构的预测。参见Moult J.，Curr.Op.in Biotech.，7(4)：422-427(1996)，Chou等，Biochemistry，13(2)：222-245(1974)；Chou等，Biochemistry，113(2)：211-222(1974)；Chou等，Adv.Enzymol.Relat。Areas Mol.Biol.，47：45-148(1978)；Chou等，Ann.Rev.Biochem.，47：251-276和Chou等，Biophys.J.，26：367-384(1979)。另外，目前可以获得用于协助预测二级结构的计算机程序。预测二级结构的一种方法是基于同源性模拟。例如，具有超过30％的序列相同性，或超过40％的相似性的两种多肽或蛋白通常具有类似的结构拓扑关系。蛋白结构数据库(PDB)的最近的增长，业已提供了增强了的二级结构的可预测性，包括在一种多肽或蛋白结构内的折叠的潜在数量。参见Holm等，Nucl.Acid.Res.，27(1)：244-247(1999)。有人业已提出(Brenner等Curr.OR.Struc.Biol.，7(3)：369-376(1997))，在特定多肽或蛋白内存在有限数量的折叠，并且一旦分析了关键数量的结构，结构预测将获得极高的精确性。
预测二级结构的其他方法包括“threading”(Jones，D.，Curr.Opin.Struct.Biol.，7(3)：377-87(1997)；Sippl等，Structure，4(1)：15-9(1996))，“分布分析”(Bowie等，Science，253：164-170(1991)；Gribskov等，Meth.Enzym.，183：146-159(1990)；Gribskov等，Proc.Nat.Acad.Sci.，84(13)：4355-8(1987))，和“进化连锁”(参见Home，同上，和Brenner，同上)。
媒介物。本发明需要通过N-末端、C-末端或一个氨基酸残基的侧链与一种肽连接的至少一个媒介物(V1)的存在。还可以使用多个媒介物，例如，位于每一个末端的Fc′s，或位于一个末端的Fc或位于另一个末端或侧链上的PEG基团。典型的媒介物包括：
·一个Fc结构域；
·能够与挽救受体结合的其他蛋白、多肽、或肽；
·人血清白蛋白(HSA)；
·亮氨酸拉链(LZ)结构域；
·聚乙二醇(PEG)，包括5kD，20kD，和30kD PEG，以及其他聚合物；
·葡聚糖；
以及本领域已知的其他分子，以便提供延长了的半衰期和/或对蛋白水解降解作用或清除作用的保护作用。
优选的媒介物是Fc结构域。所述Fc结构域可以与所述肽的N或C末端或同时与N和C末端融合。优选与N末端融合。
正如上文所提到的，在本发明范围内，Fc变体是合适的媒介物。可以对天然Fc进行深入修饰，以便形成本发明的Fc变体，其前提是保留了与挽救受体的结合。例如，参见WO 97/34631和WO 96/32478。在所述Fc变体中，人们可以去掉天然Fc的一个或多个位点，这些位点所提供的结构特征或功能活性是本发明的融合分子所不需要的。例如，人们还可以通过取代或缺失残基，将残基插入所述位点，或截短含有所述位点的部分除去所述位点。所述插入或取代的残基还可以是改变了的氨基酸，例如肽模拟物或D-氨基酸。因为多种原因，需要Fc变体，其中的某些原因将在下面披露。典型的Fc变体包括这样的分子和序列，其中：
1.消除了参与二硫键形成的位点。所述位点的消除可以避免与存在于被用来生产本发明分子的宿主细胞中的其他含有半胱氨酸的蛋白的反应。为此，位于N-末端的含有半胱氨酸的片段可以截短或可以将半胱氨酸残基缺失或用其他氨基酸(例如丙氨酰、丝氨酰)取代。具体地讲，人们可以截去SEQ ID NO：2的N-末端20个氨基酸的片段或缺失或取代位于SEQ ID NO：2的7和10号位置上的半胱氨酸残基。即使是消除了半胱氨酸残基，单链Fc结构域仍然能形成非共价结合在一起的双体Fc结构域。
2.对天然Fc进行修饰，以便使它与特定宿主细胞的兼容性提高。例如，人们可以消除靠近典型的天然Fc的N-末端的PA序列，该序列可以被大肠杆菌中的消化酶，如脯氨酸亚氨基肽酶识别。人们还可以增加一个N-末端甲硫氨酸残基，特别是当所述分子是在诸如大肠杆菌的细菌细胞中重组表达时。SEQ ID NO：2的Fc结构域就是这样一种Fc变体。
3.去掉天然Fc的N-末端的一部分，以便避免在特定宿主细胞中表达时N-末端的不一致性。为此，人们可以去掉位于N-末端的前20个氨基酸残基中的任一个，特别是1，2，3，4和5号位置上的氨基酸残基。
4.去掉一个或多个糖基化位点。通常被糖基化的残基(例如天冬酰胺)可以赋予细胞裂解反应。可以去掉所述残基，或者用非糖基化残基(例如丙氨酸)取代。
5.去掉参与和补体的相互作用的位点，如Clq结合位点。例如，人们可以去掉或取代人IgG1的EKK序列。对于本发明的分子来说，补体恢复可能不是有利的，因此，可以避免这种Fc变体。
6.去掉影响与除了挽救受体以外的Fc受体结合的位点。天然Fc可能具有与某些白血细胞相互作用的位点，这些位点对本发明的融合分子来说是不需要的，因此可能去掉。
7.去掉了ADCC位点。ADCC位点是本领域所公知的。例如，有关IgG1的ADCC位点参见Molec.Immunol.29(5)：633-9(1992)。这些位点同样是本发明的融合分子所不需要的，因此可以去掉。
8.当天然Fc源于非人抗体时，所述天然Fc可以是人源化的。通常，为了将天然Fc人源化，人们可以用正常情况下存在于人类天然Fc上的残基取代非人天然Fc上的特定残基。用于抗体人源化的技术为本领域所熟知。
优选的Fc变体包括以下变体。在SEQ ID NO：2(图3)中，15号位置上的亮氨酸可以用谷氨酸取代；99号位置上的谷氨酸可以用丙氨酸取代；而101和103号位置上的赖氨酸可以用丙氨酸取代。另外，一个或多个酪氨酸残基可以用苯丙氨酸残基取代。
其他媒介物可以是能够与挽救受体结合的蛋白、多肽、肽、抗体、抗体片段、或小分子(例如，肽模拟化合物)。例如，人们可以将披露于以下美国专利中的多肽用作媒介物：美国专利5,739,277，于1998年4月14日授予Presta等。还可以通过噬菌体展示或对与FcRn挽救受体的结合的RNA-肽筛选选择肽。所述挽救受体-结合化合物也包括在“媒介物”的含义范围内，并且属于本发明的范围。可以筛选所述媒介物的延长了的半衰期(例如，通过避免由蛋白酶识别的序列)和降低了的免疫原性(通过有利于非免疫原性的序列，如在抗体人源化中所发现的)。
正如上文所指出的，还可将聚合物媒介物用于V1。用于连接被用作媒介物的化学部分的各种方法目前都可以获得，例如，参见专利合作条约(PCT)国际公开号WO 96/11953，题为“N-末端化学修饰的蛋白组合物和方法”，以它的全文形式引入本文作为参考。在该PCT公开文本中披露了水溶性聚合物与蛋白N-末端的选择性连接。
一种优选的聚合物媒介物是聚乙二醇(PEG)。PEG基团可以具有任何常见的分子量，并且可以是线性的或分支的。PEG的平均分子量优选在大约2千道尔顿(″kD″)-大约100kD，更优选大约5kD-大约50kD，最优选大约5kD-大约10kD。通过可以通过乙酰化或还原性烷基化连接在本发明的化合物上，通过PEG部分上的活性基团(例如，醛基、氨基、硫醇基、或酯基)连接在本发明化合物的活性基团上(例如，醛基、氨基、或酯基)。
用于合成肽的PEG化的有用方法，包括通过在溶液中形成缀合键结合一个肽和一个PEG部分，它们各自具有能彼此相互起反应的特殊的官能团。所述肽可以通过常规固相合成方便地制备。通过位于特定位点上的一个合适的官能团将所述肽“预活化”在与所述PEG部分反应之前，对所述前体进行纯化和全面表征。所述肽与PEG的连接通常是在水相中进行的，并且可以通过反相分析HPLC方便地监测。可以通过制备HPLC，方便地纯化PEG化的肽，并且通过分析HPLC、氨基酸顺序和激光解吸质谱分析表征。
多糖聚合物是可用于蛋白修饰的另一种类型的水溶性聚合物。葡聚糖是由主要通过α1-6连键连接的单个葡萄糖亚基组成的多糖聚合物。葡聚糖本身能够以多种分子量存在，并且可以方便地获得大约1kD-大约70kD的分子量。葡聚糖是可以单独作为媒介物或与另一种媒介物(例如Fc)组合用于本发明中的合适的水溶性聚合物，例如，参见WO 96/11953和WO 96/05309。业已报道了与治疗性或诊断免疫球蛋白缀合的葡聚糖。例如，参见欧洲专利公开号0 315 456，该专利以其全文形式引入本文作为参考。当葡聚糖被用作本发明的媒介物时，优选大约1kD-大约20kD的葡聚糖。
接头。可以选择任何“接头”基团。在存在接头时，其化学结构并不重要，因为它主要起着间隔基团的作用。所述接头优选是由通过肽键连接在一起的氨基酸形成。因此，在优选实施方案中，所述接头是由通过肽键连接的1-30个氨基酸组成，其中，所述氨基酸是从20种天然存在的氨基酸中选择的。正如本领域技术人员所了解的，其中的某些氨基酸可以是糖基化的。在一种更优选的实施方案中，所述1-20个氨基酸是从甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、和赖氨酸中筛选的。更优选的是，主要由空间上非位阻的氨基酸，如甘氨酸和丙氨酸组成的接头。因此，优选的接头是与甘氨酸(特别是(Gly)4，(Gly)5)，聚(Gly-Ala)，和聚丙氨酸。接头的其他特定例子有：
(Gly)3Lys(Gly)4，(SEQ ID NO：40)；
(Gly)3AsnGlySer(Gly)2(SEQ ID NO：41)；
(Gly)3Cys(Gly)4(SEQ ID NO：42)；和
GlyProAsnGlyGly(SEQ ID NO：43)。
为了解释上述命名方法，例如，(Gly)3Lys(Gly)4表示Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly(SEQ ID NO：40)。Gly和Ala的组合同样是优选的。这里所提供的接头是举例性的；本发明范围内的接头可以更长，并且可以包括其他残基。
优选的接头是包括超过5个氨基酸的氨基酸接头，合适的接头具有高达大约500个选自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、苏氨酸、苏氨酸或天冬氨酸的氨基酸。最优选的是大约20-50个氨基酸的接头。一类优选的接头是具有以下结构式的接头
GSGSATGGSGSTASSGSGSATx1x2
(SEQ ID NO：193)
和
GSGSATGGSGSTASSGSGSATx1x2GSGSATGGSGSTASSGSGSATx3x4
(SEQ ID NO：194)
其中，x1和x3分别是碱性和疏水性残基，而x2和x4分别是疏水性残基。特别优选的接头是：
GSGSATGGSGSTASSGSGSATHM
(SEQ ID NO：59)
GSGSATGGSGSTASSGSGSATGM
(SEQ ID NO：190)
GSGSATGGSGSTASSGSGSATGS
(SEQ ID NO：191)，和
GSGSATGGSGSTASSGSGSATHMGSGSATGGSGSTASSGSGSATHM
(SEQ ID NO：192)。
非肽接头也是可行的。例如，可以使用烷基接头，如-NH-(CH2)s-C(O)-，其中s＝2-20。所述烷基接头还可以通过诸如低级烷基(例如C1-C6)低级酰基，卤基(例如，Cl，Br)，CN，NH2，苯基等的非空间位阻基团所取代。一种代表性的非肽接头是PEG接头，
VII
(原文39页结构式)
其中，n是这样的，它使得该接头的分子量为100-5000kD，优选100-500kD。还可以改变所述肽接头，以便形成与上文所述相同形式的衍生物。
衍生物
本发明人还披露了所述化合物的肽和/或媒介物部分的衍生化。所述衍生物可以提高所述化合物的溶解度、吸收性、生物学半衰期等。所述部分还可以消除或减弱所述化合物的任何不希望的副作用等。代表性衍生物包括以下化合物，其中：
1.所述化合物或它的某些部分是环状的，例如，可以将所述肽部分修饰成包括两个或两个以上包括Cys残基(例如在所述接头上)，它可以通过形成二硫键而环化。
2.将所述化合物交联或者使得它能够在分子间交联。例如，可以将所述肽部分修饰成包括一个Cys残基，并且因此能够与一种类似分子形成分子间二硫键。所述化合物还可以通过其C-末端交联，如下面的分子所示。
VIII
(原文40页结构式)
在结构式VIII中，每一个“V1”通常可以表示Fc结构域的一条链。
3.一个或多个肽[-C(O)NR-]连键(键)被非肽键所取代。典型的非肽键是-CH2-氨甲酸[-CH2-OC(O)NR-]，磷酸根，-CH2-磺酰胺[-CH2-S(O)2NR-]，脲[-NHC(O)NH-]，-CH2-仲胺，和烷基化肽[-C(O)NR6-其中，R6是低级烷基]。
4.N-末端是衍生化的。通常，N-末端可以酰化或者修饰成取代胺。典型的N-末端衍生基团包括-NRR1(而不是NH2)，-NRC(O)R1，-NRC(O)OR1，-NRS(O)2R1，-NHC(O)NHR1，琥珀酰亚胺，或苄氧基羰基-NH-(CBZ-NH-)，其中R和R1分别是氢或低级烷基，并且，其中，所述苯环可以用1-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氯和溴的取代基取代。
5.游离的C-末端是衍生化的。通常，C-末端是酯化或酰胺化的。举例来说，典型的C-末端衍生基团包括-C(O)R2，其中，R2是低级烷氧基，或-NR3R4，其中R3和R4分别是氢或C1-C8烷基(C1-C4烷基)。
6.二硫键被另一种键，优选更稳定的交联部分(例如亚烷基)所取代。例如，参见Bhatnagar等(1996)，J.Med.Chem.39：3814-9；Alberts等(1993)Thirteenth Am.Pep.Symp.，357-9。
7.一种或多个独立的氨基酸残基是修饰过的。正如在下面详细披露的，已知各种衍生剂能够与各种特定的侧链或末端残基专一性起反应。
赖氨酰残基和氨基末端残基可以与琥珀酸或其他羧酸酸酐起反应，它能颠倒赖氨酰残基的电荷。适合衍生含有α氨基的残基的其他合适的试剂包括亚胺基酯，如甲基吡啶亚胺；磷酸吡多醛；吡多醛；氯溴氢酸；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2，4-戊二酮；和转氨酶催化的与乙醛酸的反应。
精氨酰残基可以通过与任一种常规试剂或若干种常规试剂的组合起反应进行修饰，所述试剂包括苯基吡多醛，2，3-丁二酮，1，2-环己二酮，和茚三酮。精氨酰残基的衍生化，需要该反应在碱性条件下进行，因为胍官能团具有高的pKa。另外，所述试剂还可以与赖氨酸的基团和精氨酰胺ε-氨基起反应。
业已对酪氨酰残基的特殊修饰进行过深入研究，特别感兴趣的是通过与芳族重氮化合物或四硝基甲烷起反应将光谱标记导入酪氨酰残基。最常见的是，利用N-酰基咪唑和四硝基甲烷分别形成o-乙酰酪氨酰类和3-硝基衍生物。
可以通过与碳二亚胺(R′-N＝C＝N-R’)起反应，选择性地修饰羧基侧链基团(天冬氨酰和谷氨酰)，如1-环己基-3-(2-吗啉基-(4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-氮翁-4，4-二甲基戊基)碳二亚胺。另外，可以通过与铵离子起反应，将天冬氨酰和谷氨酰残基转化成天冬酰胺和谷安酰胺残基。
可以对谷氨酰胺和天冬酰胺残基进行脱酰胺化，形成相应的谷氨酰和天冬氨酰残基，另外，所述残基是在温和的酸性条件下脱酰氨化的。所述残基的任一种形式都属于本发明的范围。
半胱酰胺残基可以被氨基酸残基或其他部分所取代，以便消除二硫键，或者相反，使交联稳定。例如，参见Bhatnagar等(1996)，J.Med.Chem.39：3814-9。
通过双功能试剂的衍生化，可用于将肽或它们的功能衍生物交联在水不溶性支持基质上或交联在其他大分子媒介物上。常用的交联剂包括，例如，1，2-二(重氮乙酰)-2-苯基乙烷，戊二醛，N-羟基琥珀酰亚氨酯，例如，与4-重氮水杨酸形成的酯，高双功能亚胺酸酯，包括二琥珀酰亚胺酯，包括3，3′-二硫二(琥珀酰亚胺丙酸)，和双功能马来酰胺，如2-N-马来酰-1，8-辛烷。诸如甲基-3-[(p-重氮苯基)二硫]丙酸亚胺酸酯的衍生剂能产生可以光活化的中间物，所述中间物能够在存在光线的条件下形成交联键。另外，将披露于美国专利3,969,287；3,691,016；4,195,128；4,247,642；4,229,537；和4,330,440中的诸如氰溴酸活化的碳水化合物和活性底物的活性水不溶性基质用于蛋白固定化。
可以将碳水化合物(寡糖)基团方便地连接在蛋白上的已知是糖基化位点的位点上。一般，当它们是Asn-X-Ser/Thr序列的一部分时，o-连接的寡糖连接在丝氨酸(Ser)或苏氨酸(Thr)残基上，而N-连接的寡糖连接在天冬酰胺(Asn)残基上，其中，X可以是除了脯氨酸以外的任何氨基酸。X是除了脯氨酸以外的19种天然存在的氨基酸中的一种。出现在每一种类型中的N-连接的和O-连接的寡糖和糖残基的结构是不同的。通常在两种类型上常见的一类糖是N-乙酰神经氨酸(被称为唾液酸)。唾液酸通常是N-连接的和O-连接的寡糖的末端残基，并且通过它的负电荷，可赋予所述糖基化化合物酸性特性。所述位点可以整合到本发明化合物的接头上，并且优选是在所述多肽化合物的重组生产期间由细胞糖基化的(例如，在哺乳动物细胞内，如CHO，BHK，COS)。不过，所述位点还可以通过本领域已知的合成或半合成方法糖基化。
其他可行的修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化，丝氨酰和苏氨酰残基的羟基基团的磷酸化，Cys中的硫原子的氧化，赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α氨基的甲基化。Creighton，Proteins：Structure andMolecule Properties(W.H.Freeman & Co.，San Francisco)，pp.79-86(1983)。
本发明的化合物还可以在DNA水平上改变。所述化合物的任何部分的DNA序列都可以改变成与所选择的宿主细胞更兼容的密码子。对于大肠杆菌(它是优选的宿主细胞)来说，优化密码子在本领域是公知的。可以取代密码子，以便消除限制位点或包括沉默的限制位点，这将有助于在特定的宿主细胞中加工所述DNA。可以将所述媒介物、接头和肽DNA序列修饰成包括上述任何序列变化。
生产方法
本发明的化合物在很大程度上可以通过重组DNA技术在转化过的宿主细胞中生产。为此，制备了编码所述肽的重组DNA分子。制备所述DNA分子的方法为本领域所熟知。例如，可以利用合适的限制酶将编码所述肽的序列从DNA上切除。另外，可以通过化学合成技术合成所述DNA分子，如氨基磷酸盐方法。另外，还可以使用所述技术的组合。
本发明还包括能够在合适的宿主中表达所述肽的载体。所述载体包括可操作地与合适的表达控制序列连接的编码所述肽的DNA分子。将该操作连接插入所述载体的DNA分子之前或之后的方法是众所周知的。表达控制序列包括启动子、激活子、操纵子、核糖体结合位点、起始信号、终止信号、加帽信号、聚腺苷酸化信号、和其他与转录或翻译控制相关的其他信号。
将所得到的在它上面具有所述DNA分子的载体用于转化合适的宿主。该转化可以通过本领域众所周知的方法进行。
大量现有的和众所周知的宿主细胞中的任一种，都可用于实施本发明。特定宿主的选择取决于本领域所认可的多种因素。其中包括，例如，与所选择的表达载体的兼容性，由所述DNA分子所编码的肽的毒性，转化速度，肽回收的难易程度，表达特征，生物安全性和成本。所述因素的平衡必须符合以下理解，即并非所有的宿主在表达特定DNA序列时都同样有效。在这种一般性指导下，有用的微生物宿主包括细菌(如大肠杆菌)，酵母(如酵母菌)和其他培养中的真菌，昆虫，植物，哺乳动物(包括人类)细胞，或本领域已知的其他宿主。
然后，培养并且纯化转化过的宿主，宿主细胞可以在常规发酵条件下培养，以便表达所需要的化合物。所述发酵条件是本领域所熟知的。最后，通过本领域所熟知的方法从培养物中纯化所述肽。
所述化合物还可以通过合成方法形成。例如，可以使用固相合成技术。合适的技术为本领域所熟知，并且包括披露于以下文献中的技术：Merrifield(1973)，Chem.Polypeptides，pp.335-61(Katsoyannis和Panayotis eds.)；Merrifield(1963)，I.Am.Chem.Soc.85：2149；Davis等(1985)，Biochem.Intl.10：394-414；Stewart和Young(1969)，SolidPhase Peptide Synthesis；美国专利3,941,763；Finn等(1976)，TheProteins(3rd ed.)2：105-253；和Erickson等(1976)，The Proteins(3rd ed.)2：257-527。固相合成是生产单一肽的优选技术，因为它是生产小型肽的最经济的方法。
可以通过众所周知的有机化学技术合成含有衍生化的肽或含有非肽基团的化合物。
化合物的用途
本发明的化合物特别适用于治疗B-细胞介导的自身免疫病。具体地讲，本发明的化合物可用于治疗、预防、缓解、诊断或预测狼疮，包括系统性红斑狼疮(SLE)，和狼疮相关的疾病和症状。其他优选的疾病包括B-细胞介导的癌症，包括B-细胞淋巴瘤。
本发明的化合物还可用于治疗关节的炎性症状。关节的炎性症状包括能以不同程度使世界范围内的数百万人痛苦和致残的慢性关节疾病。类风湿关节炎是一种关节疾病，其中，软骨和骨骼被称为血管翳的增殖的、侵入性结缔组织缓慢侵蚀，所述组织来自关节滑液膜。所述疾病可能涉及外周关节疾病，如滑囊，腱鞘和腱，以及关节外组织，如皮下组织，心血管系统，肺，脾，淋巴结，骨骼肌，神经系统(中枢和外周神经)和眼睛(Silberberg(1985)，Anderson′s Pathology，Kissane(ed.)，11：1828)。骨关节炎是一种常见的关节疾病，其特征是关节软骨的退化改变和关节周围的骨头和软骨的活跃增殖。骨关节炎是一种细胞介导的活性过程，它有可能是因为软骨细胞对代谢和合成刺激作出的不适当的反应所导致的。据报导，关节软骨的某些基质分子的改变出现在早期骨关节炎中(Thonar等(1993)，Rheumatic disease clinics ofNorth America，Moskowitz(ed.)，19：635-657和Shinmei等(1992)，Arthritis Rheum.，35：1304-1308)。TALL-1，TALL-1R和它的调节剂被认为可用于治疗所述症状和相关的症状。
本发明的化合物还可用于治疗多种其他疾病和失调，包括：
·急性胰腺炎；
·ALS；
·Alzheimer′s病
·哮喘
·动脉硬化；
·自身免疫溶血性贫血；
·癌症，特别是与B细胞相关的癌症；
·恶病质/厌食；
·慢性疲劳综合症；
·硬变(例如，原发性胆汁肝硬变)
·糖尿病(例如，胰岛素糖尿病)；
·发热；
·肾小球肾炎，包括IgA肾小球肾炎和原发性肾小球肾炎；
·Goodpasture′s综合症；
·Guillain-Barre综合症；
·移植物抗宿主病；
·Hashimoto′s甲状腺炎；
·出血性休克；
·痛觉过敏；
·炎性肠炎；
·关节的炎性症状，包括骨关节炎，牛皮癣关节炎和类风湿关节炎；
·由拉伤，扭伤，软骨损伤，创伤，整形手术，感染或其他病变过程导致的炎性症状；
·胰岛素依赖型糖尿病；
·缺血性损伤，包括大脑缺血(例如，由创伤、癫痫、出血或中风所导致的大脑损伤，上述每一种疾病都可能导致神经变性)；
·认知障碍；
·肺病(例如，ARDS)；
·多发性骨髓瘤；
·多发性硬化；
·重症肌无力；
·骨髓性(例如，AML和CML)和其他白血病；
·肌病(例如，肌肉蛋白代谢，特别是败血症)；
·神经毒性(例如，通过HIV诱导的神经毒性)；
·骨质疏松；
·疼痛；
·帕金森病；
·天疱疮；
·多发性肌炎/皮肤肌炎；
·肺炎，包括自身免疫肺炎；
·pre-term labor；
·牛皮癣
·Reiter′s病
·reperfusion损伤；
·脓毒性休克；
·由放射治疗产生的副作用；
·Sjogren′s综合症；
·睡眠紊乱；
·临时性下颌骨关节病；
·血小板减少症，包括特发性血小板减少症和自身免疫新生儿血小板减少症；
·肿瘤转移；
·眼色素层炎；和
·脉管炎。
本发明的化合物可以单独服用，或者与治疗有效量的其他药物组合服用，包括止痛剂，疾病修饰抗风湿病药物(DMARDs)，非甾醇抗炎性药物(NSAIDs)，和任何免疫和/或炎症调节剂。因此，本发明的化合物还可以与以下药物一起服用；
·TNF/TNF受体家族其他成员的调节剂，包括TNF拮抗剂，如etanercept(EnbrelTM)，sTNF-RI，onercept，D2E7，和RemicadeTM。
·神经生长因子(NGF)调节剂。
·IL-1抑制剂，包括IL-lra分子，如anakinra和最近发现的IL-lra-样分子，如IL-1Hy1和IL-1Hy2；披露于1998年12月1日授权的美国专利5,844,099中的IL-1 IL-1“trap”；IL-1抗体，溶解的IL-1受体等。
·IL-6抑制剂(例如，IL-6的抗体)。
·IL-8抑制剂(例如，IL-8的抗体)。
·IL-18抑制剂(例如，IL-18结合蛋白，溶解的IL-18受体，或IL-18抗体。
·白介素-1转化酶(ICE)调节剂。
·胰岛素样生长因子(IGF-1，IGF-2)和它的调节剂。
·转化生长因子-β(TGF-β)，TGF-β家族成员，和TGF-β调节剂。
·成纤维细胞生长因子FGF-1-FGF-10，和FGF调节剂。
·Osteoprotegerin(OPG)，OPG类似物，骨保护剂，和OPG配体的抗体(OPG-L)。
·骨合成剂，如甲状旁腺素(PTH)，PTH片段，和结合了PTH片段的分子(例如，PTH(1-34)-Fc)。
·PAF拮抗剂。
·角质形成细胞生长因子(KGF)，KGF-相关分子(例如KGF-2)，和KGF调节剂。
·COX-2抑制剂，如CelebrexTM和VioxxTM。
·前列腺素类似物(例如，E系列前列腺素)。
·基质金属蛋白酶(MMP)调节剂。
·氧化氮合成酶(NOS)调节剂，包括诱导型NOS的调节剂。
·糖皮质素受体的调节剂。
·谷氨酸受体的调节剂。
·脂多糖(LPS)含量的调节剂。
·抗癌制剂，包括致癌基因(例如，fos，jun)的抑制剂和干扰素。
·去甲肾上腺素和它的调节剂和模拟物。
药用组合物
一般说明。本发明还提供了使用本发明化合物的药用组合物的方法。所述药用组合物可以注射服用，或口服，经肺、鼻腔、经皮服用，或以其他形式服用。一般，本发明包括含有有效数量的本发明化合物的药用组合物，同时还含有可以药用的稀释剂，防腐剂，稳定剂，乳化剂，佐剂和/或载体。所述组合物包括各种缓冲成分的稀释剂(例如，Tris-HCl，乙酸，磷酸)，pH和离子强度；添加剂，如洗涤剂和稳定剂(例如，Tween 80，Polysorbate 80)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸，偏亚硫酸氢钠)，防腐剂(例如，Thimersol，苄醇)和填充物质(例如，乳糖，甘露糖醇)；将所述材料结合到诸如聚乳酸，聚乙醇酸的聚合物的颗粒状制剂中的材料，或结合到脂质体。还可以使用透明质酸，并且这种材料具有改善在循环系统中的持续时间的作用。所述组合物可以影响本发明蛋白和衍生物的物理状态，稳定性，体内释放速度和体内清除速度。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.(1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA18042)pages 1435-1712，该文献被以全文形式引入本文作为参考。所述组合物可以以液体形式制备，或者以干燥粉末形式制备，如冷冻干燥形式。置入式缓释制剂也是可行的，如经皮制剂。
口服剂型。本发明涉及口服固体剂型，这种剂型一般披露于Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)，18th Ed.，Mack PublishingCo.Easton PA18042的第89章，该文献以全文形式引入本文作为参考。固定剂型包括片剂、胶囊、丸剂、药片或锭剂、扁胶囊或小药丸。还可将脂质体或蛋白类胶囊用于制备本发明组合物(例如，在美国专利4,925,673中所报导的蛋白类微球)。还可以使用脂质体胶囊化，并且可以用各种聚合物对脂质体进行衍生化(例如美国专利5,013,556)。在以下文献的第10章披露了用于治疗的可行的固体剂型：Marshall，K.，Modern Pharmaceutics(1979)，edited by G.S.Banker andC.T.Rhodes，第10章，该文献被以全文形式引入本文作为参考。一般，所述制剂可以包括本发明的化合物，和惰性成分，这些惰性成分可以对抗肠胃环境，并且在小肠中释放生物学活性材料。
另外，还具体涉及上述本发明化合物的口服剂型。如果必要的话，可以对所述化合物进行化学修饰，以便口服输送更为有效。一般，所涉及到的化学修饰是将至少一种成分连接在化合物分子本身上，其中，所述部分可以(a)抑制蛋白水解作用；和(b)从胃或小肠中吸收到血液中。另外还希望所述化合物的总体稳定性提高，以及在体内的循环时间延长。可用作本发明的共价连接媒介物的部分也可用于这一目的。所述分子的例子包括：PEG，乙二醇和丙二醇的共聚物，羧甲基纤维素，葡聚糖，聚乙烯基醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。例如，参见Abuchowski和Davis，Soluble Polymer-Enzyme Adducts，Enzymes asDrugs(1981)，Hocenberg和Roberts，eds.，Wiley-Interscienee，New York，NY，pp.36783；Newmark，等(1982)，J.Appl.Biochem.4：185-9。可以使用的其他聚合物是聚-1，3-环氧戊烷和聚1，3，6-tioxocane。如上文所述的优选的药物药用用途是PEG成分。
对于口服输送剂型来说，还可以使用修饰过的脂族氨基酸的盐，如N-(8-[2-羟基苄基]氨基)辛酸钠(SNAC)，作为一种载体以便增强本发明治疗性化合物的吸收。业已在通过Emisphere Technologies进行的II期实验中，证实了使用SNAC的肝素制剂的临床效力。参见美国专利5,792,451，“口服药物输送组合物和方法”。
本发明的化合物可以作为粒度为大约1毫米的颗粒小团形式的细的多颗粒添加在所述制剂中。用于胶囊服用的所述材料的制剂还可以作为粉末、略微压缩的栓剂，甚至是作为片剂。所述治疗剂可以通过压缩制备。
还可以添加着色剂和香味剂。例如，可以制备所述蛋白(或衍生物)(如通过脂质体或小球胶囊)，然后，进一步包含在食品中，如含有着色剂和香味剂的冰镇饮料。
人们可以用一种惰性材料稀释或增加本发明化合物的体积。所述稀释剂可以包括碳水化合物，特别是甘露糖醇，α-乳糖，无水乳糖，纤维素，蔗糖，改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可用作填充材料，包括三磷酸钙，碳酸镁和氯化钠。某些可以从商业渠道获得的稀释剂包括Fast-Flo，Emdex，STA-Rx 1500，Emcompress和Avicell。
在所述治疗剂的制剂中还可以添加分散剂，以便制成固体剂型。用作分散剂的材料包括，但不局限于淀粉，包括基于淀粉的商业化分散剂，Explotab。淀粉乙醇酸钠，Amberlite，羧甲基纤维素钠，超级支链淀粉，藻酸钠，明胶，橙皮，酸性羧甲基纤维素，天然海绵和膨润土都可以使用。另一种形式的分散剂是不溶性阳离子交换树脂。粉末状的树胶可以用作分散剂以及用作粘接剂，并且所述树胶可以包括粉状树胶，如琼脂，Karaya或黄耆胶。
可以使用粘接剂将所述治疗剂保持在一起，以便形成硬的片剂，并且包括来自天然产品的材料，如合欢胶，黄耆胶，淀粉和明胶。其他材料包括甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)都可用于醇溶液中，以便使所述治疗剂颗粒化。
在所述治疗剂的配方中还可以添加抗摩擦剂，以便防止在制备过程发生粘连。可以将润滑剂用作治疗剂和模具壁之间的一个层，所述润滑剂可以包括，但不局限于硬脂酸，包括它的镁和钙盐，聚四氟乙烯(PTFE)，液体石蜡，植物油和蜡。还可以使用可溶性润滑剂，如十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸镁，各种分子量的聚乙二醇，Carbowax 4000和6000。
可以添加能够在制备期间改善药物的流动特性，并且在压缩期间有助于重新排列的滑动剂。所述滑动剂包括淀粉、滑石、火成硅和水合硅铝酸盐。
为了帮助将本发明的化合物溶解在含水环境中，可以作为湿润剂添加表面活性剂。表面活性剂可以包括阴离子洗涤剂，如十二烷基硫酸钠，二辛基硫代琥珀酸钠，和二辛基磺酸钠。可以使用阳离子洗涤剂，并且包括benzalkonium chloride或benzethonium chloride。在所述制剂中可以作为表面活性剂使用的阴离子洗涤剂包括lauromacrogol400，polyoxyl 40硬脂酸，聚环氧乙烷氢化蓖麻油10，50和60，硬脂酸单甘油脂，polysorbate 40，60，65和80，蔗糖脂肪酸脂，甲基纤维素和羧甲基纤维素。所述表面活性剂可以单独或作为不同比例的混合物存在于所述蛋白或衍生物的制剂中。
在所述制剂中还可以添加增强所述化合物吸收的添加剂。例如，可能具有这种特性的添加剂有脂肪酸油酸，亚油酸和亚麻酸。
可能需要控制释放制剂。可以将本发明的化合物结合在惰性基质。该基质可以通过扩散或浸泡机制释放；例如，树胶。还可以将缓慢降解的基质整合在所述制剂中，例如，藻酸，多糖。本发明化合物的另一种形式的控制释放是一种基于Oros治疗系统的方法(AlzaCorp.)，即，将所述药物包在半透膜中，由于渗透作用，这种膜使得水能够进入并且通过单一的小孔将药物从里面推出。某些肠包衣也具有缓释效果。
可以将其他包衣剂用于所述制剂。其中包括多种可用于包衣锅的多种糖类。所述治疗剂还能够以薄膜包衣的片剂形式提供，并且用于这种场合的材料被分成两类。第一类是非肠衣材料，并且包括甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟基-乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基-甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，providone和聚乙二醇。第二类包括糖衣材料，它通常是苯二甲酸的酯。
可以将一种材料的混合物用于提供最佳膜包衣。膜包衣可以在锅包衣器或流化床或通过压缩包衣进行。
肺输送形式。本发明还涉及本发明蛋白(或其衍生物的肺输送)。所述蛋白(或衍生物)是通过吸入输送到哺乳动物肺中的，并且通过肺上皮衬里细胞到达血液系统(包括这一方面内容的其他报导包括Adjei等，Pharma.Res.(1990)7：565-9；Adjei等(1990)，Internatl.J.Pharmaceutics 63：135-44(leuprolide acetate)；Braquet等(1989)，J.Cardiovasc.Pharmacol.13(suppl.5)：s.143-146(内皮肽1)；Hubbard等(1989)，Annals Int.Med.3：206-12(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等(1989)，J.Clin.Invest.84：1145-6(α1-蛋白酶)；Oswein等(March 1990)，“蛋白的气溶胶化”，Proc.Symp.Resp.Drug DeliveryII，Keystone，Colorado(重组人生长激素)；Debs等(1988)，J.Immunol.140：3482-8(干扰素γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等，美国专利号5,284,656(粒细胞集落刺激因子)。
在实施本发明时，可以使用多种为了肺输送治疗制品而设计的机械装置，包括，但不局限于雾化器，计量剂量的吸入器，和粉末吸入器，所有这些装置都是本领域技术人员所熟悉的。适用于实施本发明的市售装置的某些具体例子包括Ultravent雾化器，由Mallinckrodt，Inc.生产，St.Louis，Missouri；Acorn II喷雾器，由Marquest Medical Products生产，Englewood，Colorado；Ventolin计量剂量吸入器，由Glaxo Inc.生产，Research Triangle Park，North Carolina；和Spinhaler粉末吸入器，由Fisons Corp.生产，Bedford，Massachusetts。
所有上述装置都需要使用适合分配本发明化合物的制剂。通常，每一种制剂对所使用的装置的类型是专一的，并且除了用于治疗的稀释剂、佐剂和/或载体之外可以包括使用合适的推进剂材料。
本发明的化合物最优选以颗粒形式制备，平均粒度小于10微米，最优选0.5-5微米，以便最有效地输送到肺的远端。
可以药用的载体包括碳水化合物，如海藻糖，甘露糖醇，木糖醇，蔗糖，乳糖和山梨糖醇。用于制剂中的其他成分可以包括DPPC，DOPE，DSPC和DOPC。可以使用天然或表面合成表面活性剂。可以使用PEG(不是用于对所述蛋白或类似物进行衍生化)。可以使用葡聚糖，如环葡聚糖。可以使用胆酸盐和其他相关的强化剂。可以使用纤维素和纤维素衍生物。可以使用氨基酸，如用于缓冲液制备。
另外，还可以使用脂质体，微胶囊或微球体，包含体复合物或其他类型的载体。
适用于喷射型或超声波型的喷雾器的制剂通常包括溶解在水中的本发明的化合物，每毫升溶液中生物学活性蛋白的浓度大约0.5-25毫克。所述制剂还可以含有缓冲剂和一种简单的糖(例如，用于蛋白稳定和调节渗透压)。喷雾器配方还可以包括表面活性剂，以便降低或防止由表面诱导的形成气溶胶的溶液的雾化所导致的蛋白的聚集。
用于计量剂量吸入器装置的制剂通常包括细碎的粉末，它含有借助于表面活性剂而悬浮在推进剂中的本发明的化合物。所述推进剂可以是任何用于这一目的的常规材料，如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃、或烃，包括酸氯氟甲烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙醇，和1，1，1，2-四氟乙烷，或它们的组合。合适的表面活性剂包括山梨聚糖三硫酸酯和大豆卵磷脂。还可以将油酸用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器中分配的制剂可以包括含有本发明化合物的细碎的干燥粉末并且还可以包括填充剂，如乳糖、山梨糖醇，蔗糖，甘露糖醇，海藻糖，或木糖醇，其用量有利于所述粉末从该装置中分散，例如占该制剂重量的50-90％。
鼻腔输送形式。还涉及本发明化合物的鼻腔输送。鼻腔输送可以使在将所述治疗产品服用到鼻腔之后使所述蛋白直接输送到血液中，而没有使所述产品沉积在肺里。适合鼻腔输送的制剂包括含有葡聚糖或环葡聚糖的制剂。通过其他黏膜的输送也是可行的。
剂量。与用于治疗上述症状的方法相关的剂量方案可以由主治医生确定，要考虑多种可能改变药物作用的因素，例如患者的年龄、症状、体重、性别和饮食，任何感染的严重程度、服用时间和其他临床因素。一般，每天的方案应当在每千克体重0.1-1000微克本发明化合物的范围内，优选每千克体重0.1-150微克。
特别优选的实施方案
本发明人业已确定了在下面的表4中列举的优选肽的优选结构。符号“A”可以是本文所披露的任何接头，或者可能简单地表示一种普通的肽键(即不存在接头)。为了清楚起见，串联重复和接头是分开示出的。
表4-优选实施方案
(原文59页)
“V1”是如本文前面所定义的Fc结构域。除了在表4中所列举的之外，本发明人还提出了异源双体，其中，Fc双体的每一条链与一种不同的肽序列连接；例如，其中，每一种Fc与选自表2的一种不同的序列连接。
本发明的所有化合物都可以通过在PCT申请号WO 99/25044中所披露的方法制备。
下面将通过实际例子对本发明作进一步说明，这些例子是说明性的而不是限定性的。
例1
肽
肽噬菌体展示
1.磁性珠制备
A.固定在磁性珠上的Fc-TALL-1
将重组Fc-TALL-1蛋白固定在蛋白A Dynabeads(Dynal)上，浓度为每100微升从生产商那里购买的磁性珠原料中使用8微克的Fc-TALL-1。通过使用磁铁将所述珠吸到试管的一侧，并且将液体移出，用磷酸缓冲的盐溶液(PBS)洗涤所述珠两次，并且重新悬浮在PBS中。以上述浓度将Fc-TALL-1蛋白添加到洗涤过的磁性珠中，并且在室温下旋转培养1小时。然后通过以1％的最终浓度添加牛血清白蛋白(BSA)并且在4℃下旋转培养过夜，对Fc-TALL-1包衣的珠进行封闭。然后用PBST(含有0.05％Tween-20)的PBS洗涤所得到的Fc-TALL-1包衣的珠，然后进行所述筛选方法。
B.阴性筛选珠制备
为了进行阴性筛选，还制备了另外的珠。对每一种淘选条件来说，对从生产商那里购买的250微升的珠原料进行上述方法的处理(1A部分)，所不同的是，去掉了用FTALL-1培养的步骤。在最后的洗涤步骤中，将所述珠分成5个50微升的等份。
2.TALL-1结合噬菌体的筛选
A.总体方法
将两种丝状噬菌体文库TN8-IX(5×109独立转化体)和TN12-I(1.4×109独立转化体)(Dyax Corp.)用于筛选TALL-1结合噬菌体。对每一个文库进行pH2洗脱或‘珠洗脱’(2E部分)。因此，对于TALL-1项目来说，采用了四种不同的淘选条件(TN8-IX使用pH2洗脱方法，TN8-IX使用珠洗脱方法，TN12-I使用pH2洗脱方法，而TN12-I使用珠洗脱方法)。对每一种条件来说进行三轮选择。
B.阴性筛选珠制备
对每一种淘选条件来说，从所述文库母液中等分出大约100个随机的文库等分体(对于TN8-IX来说为5×1011pfu，而对于TN12-I来说为1.4×1011pfu)，并且用PBST稀释到300微升。在最后一次洗涤之后，将液体从为了进行阴性筛选而制备的珠的第一个50微升等份样品中吸出(1B部分)。将300微升稀释过的文库的母液添加所述珠中。所得到的混合物在室温下旋转培养10分钟。利用磁力将噬菌体上清液吸出，并且添加到第二个50微升的等份样品中，进行另一个阴性筛选步骤。通过这种方式，进行了5个阴性筛选步骤。
C.利用Fc-TALL-1蛋白包衣的珠进行筛选
在最后的阴性筛选步骤之后(1A部分)将噬菌体上清液添加到最后的洗涤步骤之后的Fc-TALL-1包衣的珠中。在室温下旋转培养该混合物2小时，使特定噬菌体与所述靶蛋白结合。在将上清液去掉之后，用PBST洗涤所述珠7次。
D.结合噬菌体的pH2洗脱
在最后的洗涤步骤之后(2C部分)。通过添加200微升的CBST(50mM柠檬酸钠，150mM氯化钠，0.05％Tween-20，pH2)将结合的噬菌体从磁性珠上洗脱。在室温下培养5分钟之后，将含有洗脱的噬菌体的液体吸出，并且转移到另一只试管中。通过添加200微升CBST并且培养5分钟再次重复所述洗脱步骤。将来自两个洗涤步骤的液体混合在一起，并且添加100微升2M Tris溶液(pH8)，以便中和pH。添加500微升Min A Salts溶液(60mMK2HPO4，33mMKH2PO4，7.6mM(NH4)SO4，和1.7mM柠檬酸钠)，将最终体积调整为1毫升。
E.‘珠洗脱’
在最后的洗涤之后，将液体吸出(2C部分)，将1ml Min A salts溶液添加到所述珠中。将该珠混合物直接添加到浓缩细菌样品中进行感染(3A和3B部分)。
3.扩增
A.铺平板细胞的制备
在含有12.5μg/ml四环素的LB培养基中，将新鲜大肠杆菌(XL-1Blue MRF′)培养物生长到OD600＝0.5。对每一种淘选条件来说，在冰上冷却20微升的该培养物，并且离心。将细菌沉淀物重新悬浮在1毫升的Min A Salts溶液中。
B.转导
将来自不同洗脱方法的每一种混合物(2D和2E部分)添加到浓缩细菌样品(3A部分)中，并且在37℃下培养15分钟。将2毫升NZCYM培养基(2×NZCYM，50μg/ml氨苄青霉素)添加到每一种混合物中，并且在室温下培养15分钟。将所得到的4毫升溶液铺平板在50μg/ml氨苄青霉素的大型NZCYM琼脂平板上，并且在37℃下培养过夜。
C.噬菌体收获
将在大型NZCYM琼脂平板(3B部分)上生长过夜的每一种细菌/噬菌体混合物刮取到35毫升LB培养基中，并且再用35毫升的LB培养基进一步漂洗所述琼脂平板。对所得到的存在于LB培养基中的细菌/噬菌体混合物进行离心，以便使细菌沉淀。将50毫升的噬菌体上清液转移到新的试管中，并且添加12.5毫升的PEG溶液(20％PEG8000，3.5M乙酸铵)，并且在冰上培养2小时，以便使噬菌体沉淀。通过离心使沉淀的噬菌体下落，并且重新悬浮在6毫升的噬菌体再悬浮缓冲液中(250mM NaCl，100mM Tris，pH8，1mM EDTA)。通过离心再次纯化该噬菌体溶液，除去其余的细菌，并且通过添加1.5毫升PEG溶液再次沉淀噬菌体。在离心步骤之后，将噬菌体沉淀重新悬浮在400微升PBS中。对该溶液进行最后的离心，以便消除其余的细菌碎片。通过标准噬斑形成测定对所得到的噬菌体制剂进行滴定(Molecular Cloning，Maniatis等3rd Edition)。
4.另两轮筛选和扩增
在第二轮中，将来自第一轮(3C部分)的扩增噬菌体(1010pfu)用作输入噬菌体，进行筛选和扩增步骤(2和3部分)。将来自第二轮的扩增噬菌体(1010pfu)再用作输入噬菌体进行第三轮筛选和扩增(2和3部分)。在第三轮的洗脱步骤之后(2D和2E部分)，向在噬菌体形成测定(3C部分)那样对少量的洗脱噬菌体进行铺平板。挑选单独的噬斑，并且放入在每一个孔中含有100微升TE缓冲液的96孔微量滴定板上。将所述主平板放入37℃的培养箱中培养1小时，以便将噬菌体洗脱到TE缓冲液中。
5.克隆分析(噬菌体ELISA和测序)
通过噬菌体ELISA和测序方法分析噬菌体克隆。根据来自这两种分析的组合结果对序列进行分级。
A.噬菌体ELISA
将XL-1 BlueMRF′培养物生长到OD600达到0.5。将30微升的该培养物等分到96孔微量滴定板的每一个孔中。将10微升洗脱噬菌体(第四部分)添加到每一个孔中，并且在室温下感染细菌15分钟。向每一个孔中添加130微升含有12.5μg/ml四环素和50μg/ml氨苄青霉素的LB培养基。然后在37℃下培养所述微量滴定板过夜。在4℃下，让重组TALL-1蛋白(1μg/ml，溶解在PBS中)对96孔Maxisorp平板(NUNC)进行包衣过夜。作为对照，以与TALL-1蛋白相同的摩尔浓度将重组Fc-Trail蛋白包衣在另一个Maxisorp平板上。
在次日，将蛋白包衣的Maxisorp平板中的液体倒掉，并且每一个孔用300微升的2％BSA溶液在37℃下封闭1小时。倒掉BSA溶液，并且用PBST溶液洗涤所述孔3次。在最后的洗涤步骤之后，将50微升PBST添加到蛋白包衣的Maxisorp平板的每一个孔中。将96孔微量滴定板上的每一种50微升的过夜培养物转移到TALL-1包衣的平板以及对照Fc-Trail包衣平板的相应的孔中。在室温下培养这两种类型平板上的100微升混合物1小时。将液体从Maxisorp平板上倒掉，并且用PBST洗涤孔5次。将HRP-缀合的抗-M13抗体(Pharmacia)稀释1∶7500倍，并且将100微升稀释液添加到Maxisorp平板上的每一个孔中，在室温下培养1小时。再次倒掉液体，并且用PBST洗涤所述孔7次。将100微升四甲基联苯胺(TMB)底物(Sigma)添加到每一个孔中，以便进行显色反应，并且用50微升的5N H2SO4溶液终止该反应。在平板读数器(Molecular Devices)上读出OD450。
B.噬菌体克隆的测序
对每一种噬菌体克隆来说，测序模板是通过PCR方法制备的。利用以下寡核苷酸的扩增大约500个核苷酸片段：
引物1(5′-CGGCGCAACTATCGGTATCAAGCTG-3′)(SEQ ID NO：56)和
引物2(5′-CATGTACCGTAACACTGAGTTTCGTC-3(SEQ ID NO：57)。
为每一种克隆制备以下混合物
(原文64页表)
用热循环仪(GeneAmp PCR System 9700，Applied Biosystems)执行以下程序：94℃，5分钟；[94℃，30秒，55℃，30秒，72℃，45秒]×30轮；72℃，7分钟。冷却到4℃。通过将每一个PCR反应的5微升样品在1％琼脂糖凝胶上电泳，检查所述PCR产物。使用QIAquick MultiwellPCR纯化试剂盒(Qiagen)，按照生产商的方法对来自每一种反应的45微升的PCR产物进行纯化。然后用ABI 377测序仪(Perkin-Elmer)，按照生产商推荐的方法对所得到的产物进行测序。
6.序列分级和共有序列测定
A.序列分级
将由可变核苷酸序列(5B部分)翻译的肽序列与ELISA数据相关联。将与TALL-1包衣的孔中表现出高的OD450，并且在Fc-Trail包衣的孔中表现出低的OD450的克隆被认为更重要一些。多次出现的序列也被认为是重要的。根据以上标准选择候选序列作为肽或肽体进行进一步分析。分别从TN8-IX和TN12-I文库中选择9个候选肽序列。
B.共有序列确定
从TN12-I文库中选择的大部分序列包括一个非常保守的DBL基序。该基序在从TN8-IB文库中选择的序列中同样是保守的。在从TN8-IB文库中获得的序列中也观察到了另一种基序PFPWE(SEQ IDNO：110)。
根据DBL基序确定了一种共有肽FHDC KWDLLTKQWVCHGL(SEQ ID NO：58)。由于来自TN12-I文库的肽是活性最高的肽，通过DBL基序对基于上述分类标准(5A部分)上面26种肽序列进行排比。通过确定在每一个位置上出现次数最多的氨基酸获得了加下划线的“核心氨基酸序列”。靠近所述核心序列的两个半胱氨酸是TN12-I文库中的固定氨基酸。所有共有肽上的其余的氨基酸序列来自候选肽之一TALL-1-12-10(表2，SEQ ID NO：37)。在B细胞增殖测定中，来自该共有序列的肽和肽体是最活跃的。
例2
肽体
构建一套12 TALL-1抑制肽体(表5)，其中，将每一种肽的一个单体融合在人IgG1的Fc区的框内。每一种TALL-1抑制肽体是通过以下方法构建的，对表6所示的寡核苷酸对进行退火，以便产生编码所述肽和接头的双链体，它包括5个甘氨酸残基和一个缬氨酸残基，是作为NdeI-SalI片段形式出现的。将该双链分子连接到同样用NdeI和SalI消化过的含有人Fc基因的载体上(pAMG21 RANK-Fc，如本文所披露的)。通过电穿孔将所得到的连接混合物转入大肠杆菌菌株2596细胞中(GM221，如本文所披露的)。筛选克隆产生重组蛋白产物和拥有具备正确核苷酸序列的基因融合体的能力。对每一种肽体选择一个这样的克隆。所述融合蛋白的核苷酸和氨基酸序列如图4A-4F所示。
表5.用于制备TALL-1抑制肽体的肽序列和寡核苷酸
(原文66-70页表)
pAMG21-RANK-Fc载体
pAMG21。表达质粒pAMG21(ATCC保藏号98113)可源于Amgen表达载体pCFM1656(ATCC保藏号69576)，而后者又源于在美国专利4,710,473中所披露的Amgen表达载体系统。pCFM1656质粒pCFM836质粒通过以下方式源于(美国专利4,710,473)：
·通过用T4聚合物补平末端，随后进行平端连接破坏两个内源NdeI限制位点；
·用从pCFM636(专利号4,710,473)中获得的含有PL启动子(参见下面的SEQ ID NO：95)的类似片段取代单一的AatII和Clal限制位点之间的含有合成PL启动子的DNA序列；和
·用具有SEQ ID NO：96序列的寡核苷酸取代位于单一Clal和Kpnl限制位点之间的小DNA序列。
SEQ ID NO：95：
AatII
原文序列
SEQ ID NO：96：
5′CGATTTGATTCTAGAAGGAGGAATAACATATGGTTAACGCGTTG
GAATTCGGTAC3′
3′TAAACTAAGATCTTCCTCCTTATTGTATACCAATTGCGCAACCTT
AAGC 5′
ClaI
KpnI
然后可以通过PCR重叠寡核苷酸诱变和DNA序列取代进行一系列的定点碱基改变由CFM1656制备表达质量pAMG21。从紧靠质粒复制启动子PcopB的5’末端的BglII位点(质粒bp 180)开始，并且向质粒复制基因方向进行，进行下面的表7中所示出的碱基对改变。
表7-产生pAMG21的碱基对改变
(原文71页表)
用下面的DNA序列(SEQ ID NO：97)取代位于单一AatII(pCFM1656上的4364号位置)和SacII(pCFM1656上的4585号位置)限制位点之间的DNA序列。
(原文72-73页序列)
在连接该取代DNA序列的粘性末端之间，破坏了外侧的AatII和SacII位点上。在取代的DNA上具有单一的AatII和SacII位点。
将编码与Fc的N-末端融合的人RANK的基因以NdeI-BamHI片段形式连接在pAMG21上，以便制备Amgen菌株#4125。对该构建体进行修饰，以便在RANK和Fc的结合部分插入一个缬氨酸密码子。相邻的缬氨酸和天冬氨酸密码子形成了一个单一的SalI位点。这使得所述肽可以融合在Fc3的N-末端的NdeI和SalI位点之间。在插入一个新的NdeI和SalI片段之后，破坏了RANK序列。在图5A-5M中提供了所述载体的序列。
GM221(Amgen#2596)。Amgen宿主菌株#2596是源于Amgen菌株#393的大肠杆菌K-12菌株，后者是大肠杆菌W1485的衍生物，它是从耶鲁大学的大肠杆菌遗传学资源中心获得的，New Haver，Connecticut(CGSC菌株6159)。业已将它修饰在早期 ebg区含有温度敏感型λ抑制子cI857s7，在晚期 ebg区含有lacIQ抑制子(68分钟)。这两个抑制基因的存在，使得该宿主能够使用多种表达系统，不过，这两种抑制子与luxPR的表达无关。未转化过的宿主没有抗生素抗性。
业已对cI857s7基因的核糖体结合位点进行了修饰，以便包括强化的RBS。业已将它插入1170和1411号核苷酸位置之间的 ebg操纵子，所述编号是按照Genbank保藏号M64441Gb_Ba进行的，缺失了插入的ebg序列。下面示出了插入片段的序列，用小写字母表示位于下面所示插入序列旁侧的 ebg序列(SEQ ID NO：98)：
(原文74页序列)
利用被称为Mmebg-cI857s7基因强化RBS#4的重组噬菌体将所述构建体输送到F’tet/393的染色体中。在重组和分离之后，只有上述染色体插入片段还保留在所述细胞内。将它重新命名为F’tet/GM101。然后通过将lacIQ构建体输送到2493和2937号核苷酸之间的 ebg操纵子上将F’tet/GM101进行修饰，所述编号是按照Genbank保藏号M64441Gb_Ba进行的，缺失了插入的 ebg序列。下面示出了插入片段的序列，用小写字母表示位于下面所示插入序列旁侧的 ebg序列(SEQID NO：99)：
(原文74-75页序列)
用被称为AGebg-LacIQ#5的重组噬菌体将所述构建体输送到F’tet/GM101的染色体中。在重组和分离之后，只有上述染色体插入片段还保留在所述细胞内。将它重新命名为F’tet/GM221。在LB中使用浓度为25微克/毫升的吖啶橙将F’tet附加体从所述菌株中清除。所述清除后的菌株被确定为四环素敏感性，并且作为GM221保存。
在大肠杆菌中的表达。在37℃下在LB培养基中生长存在于大肠杆菌GM221中的每一种pAMG21-Fc-融合构建体的培养物。通过以20纳克/毫升的最终浓度向培养基中添加合成的自身诱导剂N-(3-羟基叠烷酰)-DL-高丝氨酸内酯实现了来自luxPR启动子的基因产物表达的诱导。在37℃下再培养3小时。3小时之后，通过显微技术检查包含体的存在，然后通过离心收集。在诱导过的培养物中观察到了折射包含体的存在，这表明Fc融合体最有可能以不可溶的级份在大肠杆菌中产生的。通过重新悬浮在含有10％β-巯基乙醇的Laemmli样品缓冲液中直接裂解细胞沉淀，并且通过SDS-PAGE分析。在每一种场合下，在SDS-PAGE凝胶上都观察到了分子量大致相当的强的考马斯染色带。
例3
TALL-1肽体能抑制TALL-1介导的B细胞增殖。
通过阴性选择从C57BL/6脾中分离小鼠B淋巴细胞(MACSCD43(Ly-48)Microbeads，Miltenyi Biotech，Auburn，CA)。在MEM(10％热失活FCS，5×10-5M 2-巯基乙醇，100U/ml青霉素，100微克/毫升链霉素)中培养纯化的(105)B细胞，培养是在96孔平底组织培养平板上进行的，重复3次，在37℃，5％二氧化碳的条件下用2微克/毫升山羊F(ab’)2抗小鼠IgM(Jackson ImmunoResearch Laboratory，WestGrove，Pennsylvania)和标明数量的重组TALL-1肽体培养4天时间。在经过18小时的培养时间之后，根据放射性3[H]胸苷的吸收测定增殖。
例4
TALL-1肽体能抑制TALL-1与它的受体结合
用AGP3(又被称为TALL-1，Khare等， Proc.Natl.Acad.Sci.97：3370-3375，2000)对Reacti-Gel6x(Pierce)进行预先包衣，并且用BSA封闭。在室温下将100皮摩尔和40皮摩尔的AGP3肽体样品与标明的各种浓度的人AGP3一起培养8小时，然后通过人AGP3-包衣的珠。通过荧光(Cy5)标记的山羊的抗人Fc抗体(JacksonImmunoResearch)定量珠结合的肽体的数量。结合信号与在结合平衡时游离肽体的浓度成正比。解离平衡常数(KD)是利用双曲线单一位点同源结合模型(KinExTM软件)从竞争曲线的非线性回归获得的。对于与人AGP3结合的AGP3肽体(SEQ ID NO：123)来说，KD大约为4皮摩尔(图10)。
为了确定AGP3肽体是否能中和鼠AGP3结合和人AGP3结合，采用了BIAcore中和测定。所有实验都是在室温下在BIAcore 3000上进行的。用10mM乙酸pH4.0将人TACI-Fc蛋白(Xia等，J.Exp.Med.192，137-144，2000)固定在B1芯片上，达到2900RU的水平。将空白流式细胞用作背景对照。使用含有0.005％P20的流动PBS缓冲液(不含钙或镁)，在没有和有所标明的各种数量的AGP3肽体(x轴)的条件下培养1nM重组人AGP3(在添加了0.1毫克/毫升BSA的流动缓冲液中)，然后加注到所述受体表面上。再生是通过以下方式进行的：使用8mM甘氨酸pH1.5，1分钟，25mM 3-[环己基氨基]-1-丙磺酸(CAPS)pH10.5，1mM氯化钠，1分钟。为了测定鼠AGP3结合，在上述缓冲液中将人his-标记的TACI固定到1000RU上。在有和没有图11中所标明的各种量的AGP3肽体(x轴)的条件下，培养5nM重组鼠AGP3(在添加了0.1毫克/毫升BSA的流动缓冲液中)，然后加注到受体表面上。再生是按照以下方式进行的：10mM氯化氢pH2，2次，30秒，测定了在有和没有AGP3肽体(SEQ ID NO：123)的条件下人和鼠AGP3的相对结合(y轴)。相对结合反应是作为(RU-RU空白/Ruo-RU空白)测定的。AGP3肽体(SEQ ID NO：123)能抑制人和鼠AGP3与它的受体ACTI的结合(图11A和11B)。
为了检验这种AGP3肽体是否能抑制AGP3与所有三种受体(TACI，BCMA和BAFFR)的结合，将重组可溶性受体TACI，BCMA和BAFFR蛋白固定在CM5芯片上。使用10mM乙酸，pH4，将人TACI-Fc蛋白固定在6300RU上，将BCMA-Fc固定在5000RU上，而将BAFR-Fc固定在6000RU上。将1nM重组人AGP3(在含有0.1毫克/毫升BSA和0.1毫克/毫升肝素的流动缓冲液中)或1nM重组APRIL蛋白(Yu等，Nat.Immunol.，1：252-256，2000)与标明数量的AGP3肽体一起培养，然后加注到每一种受体表面上。AGP3实验的再生是这样进行的：8mM甘氨酸pH1.5，1分钟，然后使用25mM CAPS，pH10.5，1mM氯化钠，1分钟。APRIL实验的再生是这样进行的：8mM甘氨酸pH2，1分钟，然后使用25mM CAPS，pH4.5，1mM氯化钠，1分钟。测定了AGP3和APRIL的相对结合。AGP3肽体(SEQ ID NO：123)能抑制AGP3与所有三种受体的结合(图12A)。AGP3肽体不会影响APRIL与所述受体的结合(图12B)。
例5
AGP3肽体能抑制AGP3介导的B细胞增殖
通过阴性筛选从C57BL/6脾中分离小鼠B淋巴细胞(MACSCD43(Ly-48)Microbeads，Miltenyi Biotech，Auburn，CA)。基本必需培养基(MEM)，10％热失活胎牛血清(FCS)，5×10-5M 2-巯基乙醇，100U/ml青霉素，100微克/毫升链霉素)中培养纯化的(105)B细胞，培养是在96孔平底组织培养平板上进行的，重复3次，在37℃，5％二氧化碳的条件下用10纳克/毫升AGP3(TALL-1)蛋白和2微克/毫升山羊F(ab’)2抗小鼠IgM(Jackson ImmunoResearch Laboratory，WestGrove，Pennsylvania)和标明数量AGP3肽体(SEQ ID NO：123)一起培养4天时间。在经过18小时的培养时间之后，根据放射性3[H]胸苷的吸收测定增殖。
例6
在小鼠中AGP3肽体对AGP3-刺激Ig产生的影响
对从Charles River Laboratory，Wilmington，MA.购买的小鼠(Balb/c雌性9-14周大的体重为19-21克)的小鼠进行处理。每天用1毫克/千克人AGP3 i.p.处理小鼠(n＝10)1次，连续进行5天，然后用5毫克/千克或0.5毫克/千克AGP3肽体(SEQ ID NO：123)或用盐水或5毫克/千克人Fc处理。其他小鼠不进行处理。在第6天宰杀小鼠，以便测定血清IgM和IgA，是通过ELISA测定的。简单地讲，用对IgM或IgA专一的捕捉抗体(Southern Biotechmology Associates，Birmingham，AL)对平板进行包衣，封闭，并且添加标准稀释液(IgM购自Calbiochem，SanDiego，CA，而IgA购自Southern Biotechmology Associates)或测试样品。使用对IgM或IgA专一的生物素化的抗体(Southern BiotechmologyAssociates)，neutravidin-缀合的过氧化物酶(Pierce，Rockford，IL)和四甲基联苯胺(TMB)微孔过氧化物酶底物(KPL，Gaithersburg，MD)观察捕捉的Ig。在Thermomax ELISA读数器(Molecular Devices，MenloPark，CA)上对光学密度进行定量。
通过5毫克/千克的抗AGP3肽体(SEQ ID NO：123)而不是通过0.5毫克/千克抑制由人AGP3-刺激的IgM和IgA的血清含量的提高(图14A和14B)。
例7
AGP3肽体降低小鼠体内脾B细胞数量
用5毫克/千克或1/5毫克/千克或0.5毫克/千克的AGP3肽体(SEQID NO：123)或用盐水或用5毫克/千克的人Fc连续i.p.处理小鼠(如上文所述，n＝7)7天时间。在第8天宰杀小鼠，以便统计脾B细胞数量。将脾脏收集到盐水，并通过手工匀浆融合破碎，以便得到细胞悬浮液。总的细胞数量是通过H1E计数器(Techincon，Tarrytowu，NY)获得的。B细胞的百分比是通过免疫荧光双染色和流式细胞测定获得的，分别使用了荧光素异硫氰酸酯(FITC)缀合的和藻红素(PE)-缀合的Ab抗AD3和B220抗体(PharMingen，San Diego，CA)和FACScan分析仪(Becton and Dickinson，Mountain View，CA)。确定B细胞是CD3-B220+。在所有剂量下，AGP3肽体(SEQ ID NO：123)能以剂量响应形式减少脾B细胞数量(图14)(SEQ ID NO：123)。
例8
AGP3肽体能减轻小鼠CIA模型的关节炎严重程度
用乳化在完全弗氏佐剂(Difco)中的牛II型胶原(bCII)(从由他大学购买)通过在尾巴根处经皮注射对8-12周大的DBA/1小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)进行免疫。每次注射100微升含有100微克的bCII。在首次免疫之后3周，用乳化在不完全弗氏佐剂中的bCII进行加强免疫。从加强免疫当天开始进行治疗4周时间。检查小鼠关节炎的发展。正如以前所披露的(Khare等，J.Immunol.155：3653-9，1995)，对所有四只爪子分别进行0-3的评分。因此，对每一只动物来说，关节炎严重程度可以在0-12之间变化。AGP3(SEQ ID NO：123)肽体治疗显著减轻了关节炎评分的严重程度(图15)。
在最后治疗(第35天)之后1周采集血清样品，分析抗胶原抗体含量。用溶解在碳酸缓冲液中的50微升4微克/毫升的牛CII溶液对高结合ELISA平板(Immulon，Nunc)进行包衣，并且在冰箱中冷藏保持平板过夜。用冰镇水洗涤平板3次。用75微升的由PBS/.05％tween20/1％BSA组成的封闭溶液封闭非专一性结合1小时。以1∶25，1∶100，1∶400，和1∶1600的比例在稀释平板上稀释样品(用封闭缓冲液稀释)，并且将25微升所述样品添加到ELISA平板的每一个孔中，使最终稀释倍数为100，400，1600和6400，最终体积为100微升/孔。在室温下培养3小时之后，再次洗涤平板3次。将100微升用封闭缓冲液稀释的二级抗体(大鼠抗小鼠IgM，IgG2a，IgG2b，IgG1，IgG3-HRP)添加到每一个孔中，并且培养平板至少2小时。洗涤平板4次。将100微升TMB溶液(Sigma)添加到每一个孔中，并且用50微升的25％硫酸终止反应。用ELISA平板读数器在450nm波长下对所述平板进行读数。将OD与表示单位/毫升的标准库进行比较。与PBS或Fc对照处理组相比，AGP3肽体(SEQ ID NO：123)降低了血清抗胶原II IgG1，IgG3，IgG2a和IgG2b水平(图16)。
例9
AGP3肽体治疗NZB/NZW狼疮小鼠
用PBS或标明剂量的AGP3肽体或人Fc蛋白通过i.p.治疗5周大的易感狼疮的NZB×NzBWF1小鼠，每周3次，共8周时间。在治疗之前用Albustix试剂条(Bayer AG)对尿液中的蛋白进行预筛选。在本研究中不包括尿液中超过100毫克/dl蛋白的小鼠。在该实验的整个过程中，每月评估尿液中的蛋白。AGP3肽体(SEQ ID NO：123)治疗导致了蛋白尿发作的推迟，并且提高了成活率(图17)。AGP3肽体治疗降低了小鼠的B细胞数量。Balb/c小鼠接受了7次每天1次的腹膜内注射标明数量的AGP3肽体(SEQ ID NO：123)或人Fc蛋白。在第8天，收集脾，并且对B220+B细胞进行FACS分析，如表8所示。
表8
AGP3 Pb能减少正常小鼠的B细胞数量
n＝7 剂量(1/天×7) 脾B细胞(1×10e6) SD  t测验
盐水 51.3 9.6
Fc 5毫克/千克 45.5 7.1
肽体 5毫克/千克 20.1 3.8  1.37856E-05
1.5毫克/千克 22.6 6.9  5.10194E-05
0.5毫克/千克 25.8 3.6  0.000111409
现在对本发明进行了全面说明，本领域技术人员可以理解的是，在不超出所提出的本发明构思和范围的前提下，可以对它进行多种改变和改进。
序列表
<110>AMGEN INC.
<120>与TALL-1结合的肽和相关分子
<130>A-743(PCT)
<140>PCT/US 02/15273
<141>2002-05-13
<150>US 60/290,196
<151>2001-05-11
<160>197
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>684
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(684)
<400>1
atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg     48
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
1               5                   10                  15
ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc     96
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc    144
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag    192
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg    240
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat    288
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc    336
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag    384
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc    432
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg    480
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct    528
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc    576
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg    624
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg    672
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
tct ccg ggt aaa                                                     684
Ser Pro Gly Lys
225
<210>2
<211>228
<212>PRT
<213>人
<400>2
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                150                  155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                215                  220
Ser Pro Gly Lys
225
<210>3
<211>62
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(61)
<400>3
t atg ccg ggt act tgt ttc ccg ttc ccg tgg gaa tgc act cac gct ggt    49
  Met Pro Gly Thr Cys Phe Pro Phe Pro Trp Glu Cys Thr His Ala Gly
  1               5                   10                  15
gga ggc ggt ggg g                                                    62
Gly Gly Gly Gly
            20
<210>4
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>4
Met Pro Gly Thr Cys Phe Pro Phe Pro Trp Glu Cys Thr His Ala Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Gly
            20
<210>5
<211>62
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(61)
<400>5
t atg tgg ggt gct tgt tgg ccg ttc ccg tgg gaa tgt ttc aaa gaa ggt    49
  Met Trp Gly Ala Cys Trp Pro Phe Pro Trp Glu Cys Phe Lys Glu Gly
  1               5                   10                  15
gga ggc ggt ggg g                                                    62
Gly Gly Gly Gly
            20
<210>6
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>6
Met Trp Gly Ala Cys Trp Pro Phe Pro Trp Glu Cys Phe Lys Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Gly
            20
<210>7
<211>62
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(61)
<400>7
t atg gtt ccg ttc tgt gac ctg ctg act aaa cac tgt ttc gaa gct ggt    49
  Met Val Pro Phe Cys Asp Leu Leu Thr Lys His Cys Phe Glu Ala Gly
  1               5                   10                  15
gga ggc ggt ggg g                                                    62
Gly Gly Gly Gly
            20
<210>8
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>8
Met Val Pro Phe Cys Asp Leu Leu Thr Lys His Cys Phe Glu Ala Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Gly
            20
<210>9
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>9
t atg ggt tct cgt tgt aaa tac aaa tgg gac gtt ctg act aaa cag tgt   49
  Met Gly Ser Arg Cys Lys Tyr Lys Trp Asp Val Leu Thr Lys Gln Cys
  1               5                   10                  15
ttc cac cac ggt gga ggc ggt ggg g                                   74
Phe His His Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>10
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>10
Met Gly Ser Arg Cys Lys Tyr Lys Trp Asp Val Leu Thr Lys Gln Cys
1               5                   10                  15
Phe His His Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>11
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>11
t atg ctg ccg ggt tgt aaa tgg gac ctg ctg atc aaa cag tgg gtt tgt    49
  Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys
  1               5                10                15
gac ccg ctg ggt gga ggc ggt ggg g                                    74
Asp Pro Leu Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>12
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>12
Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
Asp Pro Leu Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>13
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>13
t atg tct gct gac tgt tac ttc gac atc ctg act aaa tct gac gtt tgt    49
  Met Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Cys
  1               5                   10                  15
act tct tct ggt gga ggc ggt ggg g                                    74
Thr Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>14
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>14
Met Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Cys
1               5                   10                  15
Thr Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>15
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>15
t atg tct gac gac tgt atg tac gac cag ctg act cgt atg ttc atc tgt    49
  Met Ser Asp Asp Cys Met Tyr Asp Gln Leu Thr Arg Met Phe Ile Cys
  1               5                   10                  15
tct aac ctg ggt gga ggc ggt ggg g                                    74
Ser Asn Leu Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>16
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>16
Met Ser Asp Asp Cys Met Tyr Asp Gln Leu Thr Arg Met Phe Ile Cys
1               5                   10                  15
Ser Asn Leu Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>17
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>17
t atg gac ctg aac tgt aaa tac gac gaa ctg act tac aaa gaa tgg tgt    49
  Met Asp Leu Asn Cys Lys Tyr Asp Glu Leu Thr Tyr Lys Glu Trp Cys
  1               5                   10                  15
cag ttc aac ggg gtg gag gcg gtg ggg                                  76
Gln Phe Asn Gly Val Glu Ala Val
            20
<210>18
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>18
Met Asp Leu Asn Cys Lys Tyr Asp Glu Leu Thr Tyr Lys Glu Trp Cys
1               5                   10                  15
Gln Phe Asn Gly Val Glu Ala Val
            20
<210>19
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>19
t atg ttc cac gac tgt aaa tac gac ctg ctg act cgt cag atg gtt tgt    49
  Met Phe His Asp Cys Lys Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Gln Met Val Cys
  1               5                   10                  15
cac ggt ctg ggt gga ggc ggt ggg g                                    74
His Gly Leu Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>20
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>20
Met Phe His Asp Cys Lys Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Gln Met Val Cys
1               5               10                      15
His Gly Leu Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>21
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>21
t atg cgt aac cac tgt ttc tgg gac cac ctg ctg aaa cag gac atc tgt    49
  Met Arg Asn His Cys Phe Trp Asp His Leu Leu Lys Gln Asp Ile Cys
  1               5                   10                  15
ccg tct ccg ggt gga ggc ggt ggg g                                    74
Pro Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>22
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>22
Met Arg Asn His Cys Phe Trp Asp His Leu Leu Lys Gln Asp Ile Cys
1               5                   10                  15
Pro Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>23
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>23
t atg gct aac cag tgt tgg tgg gac tct ctg ctg aaa aaa aac gtt tgt    49
  Met Ala Asn Gln Cys Trp Trp Asp Ser Leu Leu Lys Lys Asn Val Cys
  1               5                   10                  15
gaa ttc ttc ggt gga ggc ggt ggg g                                    74
Glu Phe Phe Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>24
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>24
Met Ala Asn Gln Cys Trp Trp Asp Ser Leu Leu Lys Lys Asn Val Cys
1               5                   10                  15
Glu Phe Phe Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>25
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(73)
<400>25
t atg ttc cac gac tgc aaa tgg gac ctg ctg acc aaa cag tgg gtt tgc    49
  Met Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys
  1               5                   10                  15
cac ggt ctg ggt gga ggc ggt ggg g                                     74
His Gly Leu Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>26
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>NdeI至SalI片段
<400>26
Met Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
His Gly Leu Gly Gly Gly Gly Gly
            20
<210>27
<211>7285
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>pAMG21-RANK-Fc载体
<400>27
gatcagcagt ccccggaaca tcgtagctga cgccttcgcg ttgctcagtt gtccaacccc     60
ggaaacggga aaaagcaagt tttccccgct cccggcgttt caataactga aaaccatact    120
atttcacagt ttaaatcaca ttaaacgaca gtaatccccg ttgatttgtg cgccaacaca    180
gatcttcgtc acaattctca agtcgctgat ttcaaaaaac tgtagtatcc tctgcgaaac    240
gatccctgtt tgagtattga ggaggcgaga tgtcgcagac agaaaatgca gtgacttcct    300
cattgagtca aaagcggttt gtgcgcagag gtaagcctat gactgactct gagaaacaaa    360
tggccgttgt tgcaag aaa cgtcttacac acaaagagat aaaagttttt gtcaaaaatc    420
ctctgaagga tctcatggtt gagtactgcg agagagaggg gataacacag gctcagttcg    480
ttgagaaaat catcaaagat gaactgcaaa gactggatat actaaagtaa agactttact     540
ttgtggcgta gcatgctaga ttactgatcg tttaaggaat tttgtggctg gccacgccgt     600
aaggtggcaa ggaactggtt ctgatgtgga tttacaggag ccagaaaagc aaaaaccccg     660
ataatcttct tcaacttttg cgagtacgaa aagattaccg gggcccactt aaaccgtata     720
gccaacaatt cagctatgcg gggagtatag ttatatgccc ggaaaagttc aagacttctt     780
tctgtgctcg ctccttctgc gcattgtaag tgcaggatgg tgtgactgat cttcaccaaa     840
cgtattaccg ccaggtaaag aacccgaatc cggtgtttac accccgtgaa ggtgcaggaa     900
cgctgaagtt ctgcgaaaaa ctgatggaaa aggcggtggg cttcacttcc cgttttgatt     960
tcgccattca tgtggcgcac gcccgttcgc gtgatctgcg tcgccgtatg ccaccagtgc    1020
tgcgtcgtcg ggctattgat gcgctcttgc aggggctgtg tttccactat gacccgctgg    1080
ccaaccgcgt ccagtgctcc atcaccacgc tggccattga gtgcggactg gcgacggagt    1140
ctgctgccgg aaaactctcc atcacccgtg ccacccgtgc cctgacgttc ctgtcagagc    1200
tgggactgat tacctaccag acggaatatg acccgcttat cgggtgctac attccgaccg    1260
atatcacgtt cacatctgca ctgtttgctg ccctcgatgt atcagaggag gcagtggccg    1320
ccgcgcgccg cagccgtgtg gtatgggaaa acaaacaacg caaaaagcag gggctggata    1380
ccctgggcat ggatgaactg atagcgaaag cctggcgttt tgttcgtgag cgttttcgca    1440
gttatcagac agagcttaag tcccgtggaa taaagcgtgc ccgtgcgcgt cgtgatgcgg    1500
acagggaacg tcaggatatt gtcaccctgg tgaaacggca gctgacgcgc gaaatcgcgg    1560
aagggcgctt cactgccaat cgtgaggcgg taaaacgcga agttgagcgt cgtgtgaagg    1620
agcgcatgat tctgtcacgt aaccgtaatt acagccggct ggccacagct tccccctgaa    1680
agtgacctcc tctgaataat ccggcctgcg ccggaggctt ccgcacgtct gaagcccgac    1740
agcgcacaaa aaatcagcac cacatacaaa aaacaacctc atcatccagc ttctggtgca    1800
tccggccccc cctgttttcg atacaaaaca cgcctcacag acggggaatt ttgcttatcc    1860
acattaaact gcaagggact tccccataag gttacaaccg ttcatgtcat aaagcgccat    1920
ccgccagcgt tacagggtgc aatgtatctt ttaaacacct gtttatatct cctttaaact    1980
acttaattac attcatttaa aaagaaaacc tattcactgc ctgtccttgg acagacagat    2040
atgcacctcc caccgcaagc ggcgggcccc taccggagcc gctttagtta caacactcag    2100
acacaaccac cagaaaaacc ccggtccagc gcagaactga aaccacaaag cccctccctc    2160
ataactgaaa agcggccccg ccccggtccg aagggccgga acagagtcgc ttttaattat    2220
gaatgttgta actacttcat catcgctgtc agtcttctcg ctggaagttc tcagtacacg    2280
ctcgtaagcg gccctgacgg cccgctaacg cggagatacg ccccgacttc gggtaaaccc    2340
tcgtcgggac cactccgacc gcgcacagaa gctctctcat ggctgaaagc gggtatggtc    2400
tggcagggct ggggatgggt aaggtgaaat ctatcaatca gtaccggctt acgccgggct    2460
tcggcggttt tactcctgtt tcatatatga aacaacaggt caccgccttc catgccgctg    2520
atgcggcata tcctggtaac gatatctgaa ttgttataca tgtgtatata cgtggtaatg    2580
acaaaaatag gacaagttaa aaatttacag gcgatgcaat gattcaaaca cgtaatcaat    2640
atcgggggtg ggcgaagaac tccagcatga gatccccgcg ctggaggatc atccagccgg    2700
cgtcccggaa aacgattccg aagcccaacc tttcatagaa ggcggcggtg gaatcgaaat    2760
ctcgtgatgg caggttgggc gtcgcttggt cggtcatttc gaaccccaga gtcccgctca    2820
gaagaactcg tcaagaaggc gatagaaggc gatgcgctgc gaatcgggag cggcgatacc    2880
gtaaagcacg aggaagcggt cagcccattc gccgccaagc tcttcagcaa tatcacgggt    2940
agccaacgct atgtcctgat agcggtccgc cacacccagc cggccacagt cgatgaatcc    3000
agaaaagcgg ccattttcca ccatgatatt cggcaagcag gcatcgccat gagtcacgac    3060
gagatcctcg ccgtcgggca tgcgcgcctt gagcctggcg aacagttcgg ctggcgcgag    3120
cccctgatgc tcttcgtcca gatcatcctg atcgacaaga ccggcttcca tccgagtacg    3180
tgctcgctcg atgcgatgtt tcgcttggtg gtcgaatggg caggtagccg gatcaagcgt    3240
atgcagccgc cgcattgcat cagccatgat ggatactttc tcggcaggag caaggtgaga    3300
tgacaggaga tcctgccccg gcacttcgcc caatagcagc cagtcccttc ccgcttcagt    3360
gacaacgtcg agcacagctg cgcaaggaac gcccgtcgtg gccagccacg atagccgcgc    3420
tgcctcgtcc tgcaattcat tcaggacacc ggacaggtcg gtcttgacaa aaagaaccgg    3480
gcgcccctgc gctgacagcc ggaacacggc ggcatcagag cagccgattg tctgttgtgc    3540
ccagtcatag ccgaatagcc tctccaccca agcggccgga gaacctgcgt gcaatccatc    3600
ttgttcaatc atgcgaaacg atcctcatcc tgtctcttga tctgatcttg atcccctgcg    3660
ccatcagatc cttggcggca agaaagccat ccagtttact ttgcagggct tcccaacctt    3720
accagagggc gccccagctg gcaattccgg ttcgcttgct gtccataaaa ccgcccagtc    3780
tagctatcgc catgtaagcc cactgcaagc tacctgcttt ctctttgcgc ttgcgttttc    3840
ccttgtccag atagcccagt agctgacatt catccggggt cagcaccgtt tctgcggact    3900
ggctttctac gtgttccgct tcctttagca gcccttgcgc cctgagtgct tgcggcagcg    3960
tgaagctaca tatatgtgat ccgggcaaat cgctgaatat tccttttgtc tccgaccatc    4020
aggcacctga gtcgctgtct ttttcgtgac attcagttcg ctgcgctcac ggctctggca    4080
gtgaatgggg gtaaatggca ctacaggcgc cttttatgga ttcatgcaag gaaactaccc    4140
ataatacaag aaaagcccgt cacgggcttc tcagggcgtt ttatggcggg tctgctatgt    4200
ggtgctatct gactttttgc tgttcagcag ttcctgccct ctgattttcc agtctgacca    4260
cttcggatta tcccgtgaca ggtcattcag actggctaat gcacccagta aggcagcggt    4320
atcatcaaca ggcttacccg tcttactgtc gaagacgtgc gtaacgtatg catggtctcc    4380
ccatgcgaga gtagggaact gccaggcatc aaataaaacg aaaggctcag tcgaaagact    4440
gggcctttcg ttttatctgt tgtttgtcgg tgaacgctct cctgagtagg acaaatccgc    4500
cgggagcgga tttgaacgtt gcgaagcaac ggcccggagg gtggcgggca ggacgcccgc    4560
cataaactgc caggcatcaa attaagcaga aggccatcct gacggatggc ctttttgcgt    4620
ttctacaaac tcttttgttt atttttctaa atacattcaa atatggacgt cgtacttaac    4680
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<223>pAMG21-RANK-Fc载体
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<221>misc_特征
<223>Xaa(Pos1，2，3，15，16，17)各自独立地是缺失的或是氨基酸残基；Xaa(Pos5，6，7，9，13)各自独立地是氨基酸残基。
<400>28
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1               5                   10                  15
Ala Ala Cys Ala Thr Cys Gly Thr Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Gly
            20                  25                  30
Cys Cys Thr Thr Cys Gly Cys Gly Thr Thr Gly Cys Thr Cys Ala Gly
        35                  40                  45
Thr Thr Gly Thr Cys Cys Ala Ala Cys Cys Cys Cys Gly Gly Ala Ala
    50                  55                  60
Ala Cys Gly Gly Gly Ala Ala Ala Ala Ala Gly Cys Ala Ala Gly Thr
65                  70                  75                  80
Thr Thr Thr Cys Cys Cys Cys Gly Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly Cys
                85                  90                  95
Gly Thr Thr Thr Cys Ala Ala Thr Ala Ala Cys Thr Gly Ala Ala Ala
            100                105                 110
Ala Cys Cys Ala Thr Ala Cys Thr Ala Thr Thr Thr Cys Ala Cys Ala
        115                 120                 125
Gly Thr Thr Thr Ala Ala Ala Thr Cys Ala Cys Ala Thr Thr Ala Ala
    130                 135                 140
Ala Cys Gly Ala Cys Ala Gly Thr Ala Ala Thr Cys Cys Cys Cys Gly
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Thr Thr Gly Ala Thr Thr Thr Gly Thr Gly Cys Gly Cys Cys Ala Ala
                165                 170                 175
Cys Ala Cys Ala Gly Ala Thr Cys Thr Thr Cys Gly Thr Cys Ala Cys
            180                 185                 190
Ala Ala Thr Thr Cys Thr Cys Ala Ala Gly Thr Cys Gly Cys Thr Gly
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Ala Thr Thr Thr Cys Ala Ala Ala Ala Ala Ala Cys Thr Gly Thr Ala
    210                 215                 220
Gly Thr Ala Thr Cys Cys Thr Cys Thr Gly Cys Gly Ala Ala Ala Cys
225                 230                 235                 240
Gly Ala Thr Cys Cys Cys Thr Gly Thr Thr Thr Gly Ala Gly Thr Ala
                245                 250                 255
Thr Thr Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Cys Gly Ala Gly Ala Thr Gly
            260                 265                 270
Thr Cys Gly Cys Ala Gly Ala Cys Ala Gly Ala Ala Ala Ala Thr Gly
        275                 280                 285
Cys Ala Gly Thr Gly Ala Cys Thr Thr Cys Cys Thr Cys Ala Thr Thr
    290                 295                 300
Gly Ala Gly Thr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Cys Gly Gly Thr Thr Thr
305                 310                 315                 320
Gly Thr Gly Cys Gly Cys Ala Gly Ala Gly Gly Thr Ala Ala Gly Cys
                325                 330                 335
Cys Thr Ala Thr Gly Ala Cys Thr Gly Ala Cys Thr Cys Thr Gly Ala
            340                 345                 350
Gly Ala Ala Ala Cys Ala Ala Ala Thr Gly Gly Cys Cys Gly Thr Thr
        355                 360                 365
Gly Thr Thr Gly Cys Ala Ala Glv Ala Ala Ala Ala Cys Gly Thr Cys
    370                 375                 380
Thr Thr Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala Ala Ala Gly Ala Gly Ala Thr
385                 390                 395                 400
Ala Ala Ala Ala Gly Thr Thr Thr Thr Thr Gly Thr Cys Ala Ala Ala
                405                 410                 415
Ala Ala Thr Cys Cys Thr Cys Thr Gly Ala Ala Gly Gly Ala Thr Cys
            420                 425                 430
Thr Cys Ala Thr Gly Gly Thr Thr Gly Ala Gly Thr Ala Cys Thr Gly
        435                 440                 445
Cys Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Thr Ala
    450                 455                 460
Ala Cys Ala Cys Ala Gly Gly Cys Thr Cys Ala Gly Thr Thr Cys Gly
465                 470                 475                 480
Thr Thr Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala Thr Cys Ala Thr Cys Ala Ala
                485                 490                 495
Ala Gly Ala Thr Gly Ala Ala Cys Thr Gly Cys Ala Ala Ala Gly Ala
            500                 505                 510
Cys Thr Gly Gly Ala Thr Ala Thr Ala Cys Thr Ala Ala Ala Gly Thr
        515                 520                 525
Ala Ala Ala Gly Ala Cys Thr Thr Thr Ala Cys Thr Thr Thr Gly Thr
    530                 535                 540
Gly Gly Cys Gly Thr Ala Gly Cys Ala Thr Gly Cys Thr Ala Gly Ala
545                 550                 555                 560
Thr Thr Ala Cys Thr Gly Ala Thr Cys Gly Thr Thr Thr Ala Ala Gly
                565                 570                 575
Gly Ala Ala Thr Thr Thr Thr Gly Thr Gly Gly Cys Thr Gly Gly Cys
            580                 585                 590
Cys Ala Cys Gly Cys Cys Gly Thr Ala Ala Gly Gly Thr Gly Gly Cys
        595                 600                 605
Ala Ala Gly Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Thr Thr Cys Thr Gly Ala
    610                 615                 620
Thr Gly Thr Gly Gly Ala Thr Thr Thr Ala Cys Ala Gly Gly Ala Gly
625                 630                 635                 640
Cys Cys Ala Gly Ala Ala Ala Ala Gly Cys Ala Ala Ala Ala Ala Cys
                645                 650                 655
Cys Cys Cys Gly Ala Thr Ala Ala Thr Cys Thr Thr Cys Thr Thr Cys
            660                 665                 670
Ala Ala Cys Thr Thr Thr Thr Gly Cys Gly Ala Gly Thr Ala Cys Gly
        675                 680                 685
Ala Ala Ala Ala Gly Ala Thr Thr Ala Cys Cys Gly Gly Gly Gly Cys
    690                 695                 700
Cys Cys Ala Cys Thr Thr Ala Ala Ala Cys Cys Gly Thr Ala Thr Ala
705                 710                 715                 720
Gly Cys Cys Ala Ala Cys Ala Ala Thr Thr Cys Ala Gly Cys Thr Ala
                725                 730                 735
Thr Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ala Gly Thr Ala Thr Ala Gly Thr Thr
            740                 745                 750
Ala Thr Ala Thr Gly Cys Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala Ala Gly Thr
        755                 760                 765
Thr Cys Ala Ala Gly Ala Cys Thr Thr Cys Thr Thr Thr Cys Thr Gly
    770                 775                 780
Thr Gly Cys Thr Cys Gly Cys Thr Cys Cys Thr Thr Cys Thr Gly Cys
785                 790                 795                 800
Gly Cys Ala Thr Thr Gly Thr Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Gly Gly
                805                 810                 815
Ala Thr Gly Gly Thr Gly Thr Gly Ala Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr
            820                 825                 830
Thr Cys Ala Cys Cys Ala Ala Ala Cys Gly Thr Ala Thr Thr Ala Cys
        835                 840                 845
Cys Gly Cys Cys Ala Gly Gly Thr Ala Ala Ala Gly Ala Ala Cys Cys
    850                 855                 860
Cys Gly Ala Ala Thr Cys Cys Gly Gly Thr Gly Thr Thr Thr Ala Cys
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Ala Cys Cys Cys Cys Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala
                885                 890                 895
Gly Gly Ala Ala Cys Gly Cys Thr Gly Ala Ala Gly Thr Thr Cys Thr
            900                 905                 910
Gly Cys Gly Ala Ala Ala Ala Ala Cys Thr Gly Ala Thr Gly Gly Ala
        915                 920                 925
Ala Ala Ala Gly Gly Cys Gly Gly Thr Gly Gly Gly Cys Thr Thr Cys
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Ala Cys Thr Thr Cys Cys Cys Gly Thr Thr Thr Thr Gly Ala Thr Thr
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Thr Cys Gly Cys Cys Ala Thr Thr Cys Ala Thr Gly Thr Gly Gly Cys
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Gly Cys Ala Cys Gly Cys Cys Cys Gly Thr Thr Cys Gly Cys Gly Thr
            980                 985                 990
Gly Ala Thr Cys Thr Gly Cys Gly Thr Cys Gly Cys Cys Gly Thr Ala
        995                 1000                1005
Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys Ala Gly Thr Gly Cys Thr Gly Cys
    1010                1015                1020
Gly Thr Cys Gly Thr Cys Gly Gly Gly Cys Thr Ala Thr Thr Gly
    1025                1030                1035
Ala Thr Gly Cys Gly Cys Thr Cys Thr Thr Gly Cys Ala Gly Gly
    1040                1045                1050
Gly Gly Cys Thr Gly Thr Gly Thr Thr Thr Cys Cys Ala Cys Thr
    1055                1060                1065
Ala Thr Gly Ala Cys Cys Cys Gly Cys Thr Gly Gly Cys Cys Ala
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Ala Cys Cys Gly Cys Gly Thr Cys Cys Ala Gly Thr Gly Cys Thr
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Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Cys Ala Cys Gly Cys Thr Gly Gly
    1100                1105                1110
Cys Cys Ala Thr Thr Gly Ala Gly Thr Gly Cys Gly Gly Ala Cys
    1115                1120                1125
Thr Gly Gly Cys Gly Ala Cys Gly Gly Ala Gly Thr Cys Thr Gly
    1130                1135                1140
Cys Thr Gly Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys Thr Cys Thr
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Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Cys Cys Gly Thr Gly Cys Cys Ala
    1160                1165                1170
Cys Cys Cys Gly Thr Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Gly Thr
    1175                1180                1185
Thr Cys Cys Thr Gly Thr Cys Ala Gly Ala Gly Cys Thr Gly Gly
    1190                1195                1200
Gly Ala Cys Thr Gly Ala Thr Thr Ala Cys Cys Thr Ala Cys Cys
    1205                1210                1215
Ala Gly Ala Cys Gly Gly Ala Ala Thr Ala Thr G1y Ala Cys Cys
    1220                1225                1230
Cys Gly Cys Thr Thr Ala Thr Cys Gly Gly Gly Thr Gly Cys Thr
    1235                1240                1245
Ala Cys Ala Thr Thr Cys Cys Gly Ala Cys Cys Gly Ala Thr Ala
    1250                1255                1260
Thr Cys Ala Cys Gly Thr Thr Cys Ala Cys Ala Thr Cys Thr Gly
    1265                1270                1275
Cys Ala Cys Thr Gly Thr Thr Thr Gly Cys Thr Gly Cys Cys Cys
    1280                1285                1290
Thr Cys Gly Ala Thr Gly Thr Ala Thr Cys Ala Gly Ala Gly Gly
    1295                1300                1305
Ala Gly Gly Cys Ala Gly Thr Gly Gly Cys Cys Gly Cys Cys Gly
    1310                1315                1320
Cys Gly Cys Gly Cys Cys Gly Cys Ala Gly Cys Cys Gly Thr Gly
    1325                1330                1335
Thr Gly Gly Thr Ala Thr Gly Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys Ala
    1340                1345                1350
Ala Ala Cys Ala Ala Cys Gly Cys Ala Ala Ala Ala Ala Gly Cys
    1355                1360                1365
Ala Gly Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Ala Thr Ala Cys Cys Cys
    1370                1375                1380
Thr Gly Gly Gly Cys Ala Thr Gly Gly Ala Thr Gly Ala Ala Cys
    1385                1390                1395
Thr Gly Ala Thr Ala Gly Cys Gly Ala Ala Ala Gly Cys Cys Thr
    1400                1405                1410
Gly Gly Cys Gly Thr Thr Thr Thr Gly Thr Thr Cys Gly Thr Gly
    1415                1420                1425
Ala Gly Cys Gly Thr Thr Thr Thr Cys Gly Cys Ala Gly Thr Thr
    1430                1435                1440
Ala Thr Cys Ala Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys Thr Thr Ala
    1445                1450                1455
Ala Gly Thr Cys Cys Cys Gly Thr Gly Gly Ala Ala Thr Ala Ala
    1460                1465                1470
Ala Gly Cys Gly Thr Gly Cys Cys Cys Gly Thr Gly Cys Gly Cys
    1475                1480                1485
Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Cys Gly Gly Ala Cys Ala
    1490                1495                1500
Gly Gly Gly Ala Ala Cys Gly Thr Cys Ala Gly Gly Ala Thr Ala
    1505                1510                1515
Thr Thr Gly Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Ala
    1520                1525                1530
Ala Ala Cys Gly Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Gly Cys
    1535                1540                1545
Gly Cys Gly Ala Ala Ala Thr Cys Gly Cys Gly Gly Ala Ala Gly
    1550                1555                1560
Gly Gly Cys Gly Cys Thr Thr Cys Ala Cys Thr Gly Cys Cys Ala
    1565                1570                1575
Ala Thr Cys Gly Thr Gly Ala Gly Gly Cys Gly Gly Thr Ala Ala
    1580                1585                1590
Ala Ala Cys Gly Cys Gly Ala Ala Gly Thr Thr Gly Ala Gly Cys
    1595                1600                1605
Gly Thr Cys Gly Thr Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly Ala Gly Cys
    1610                1615                1620
Gly Cys Ala Thr Gly Ala Thr Thr Cys Thr Gly Thr Cys Ala Cys
    1625                1630                1635
Gly Thr Ala Ala Cys Cys Gly Thr Ala Ala Thr Thr Ala Cys Ala
    1640                1645                1650
Gly Cys Cys Gly Gly Cys Thr Gly Gly Cys Cys Ala Cys Ala Gly
    1655                1660                1665
Cys Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Thr Gly Ala Ala Ala Gly Thr
    1670                1675                1680
Gly Ala Cys Cys Thr Cys Cys Thr Cys Thr Gly Ala Ala Thr Ala
    1685                1690                1695
Ala Thr Cys Cys Gly Gly Cys Cys Thr Gly Cys Gly Cys Cys Gly
    1700                1705                1710
Gly Ala Gly Gly Cys Thr Thr Cys Cys Gly Cys Ala Cys Gly Thr
    1715                1720                1725
Cys Thr Gly Ala Ala Gly Cys Cys Cys Gly Ala Cys Ala Gly Cys
    1730                1735                1740
Gly Cys Ala Cys Ala Ala Ala Ala Ala Ala Thr Cys Ala Gly Cys
    1745                1750                1755
Ala Cys Cys Ala Cys Ala Thr Ala Cys Ala Ala Ala Ala Ala Ala
    1760                1765                1770
Cys Ala Ala Cys Cys Thr Cys Ala Thr Cys Ala Thr Cys Cys Ala
    1775                1780                1785
Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys Ala Thr Cys Cys
    1790                1795                1800
Gly Gly Cys Cys Cys Cys Cys Cys Cys Thr Gly Thr Thr Thr Thr
    1805                1810                1815
Cys Gly Ala Thr Ala Cys Ala Ala Ala Ala Cys Ala Cys Gly Cys
    1820                1825                1830
Cys Thr Cys Ala Cys Ala Gly Ala Cys Gly Gly Gly Gly Ala Ala
    1835                1840                1845
Thr Thr Thr Thr Gly Cys Thr Thr Ala Thr Cys Cys Ala Cys Ala
    1850                1855                1860
Thr Thr Ala Ala Ala Cys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala
    1865                1870                1875
Cys Thr Thr Cys Cys Cys Cys Ala Thr Ala Ala Gly Gly Thr Thr
    1880                1885                1890
Ala Cys Ala Ala Cys Cys Gly Thr Thr Cys Ala Thr Gly Thr Cys
    1895                1900                1905
Ala Thr Ala Ala Ala Gly Cys Gly Cys Cys Ala Thr Cys Cys Gly
    1910                1915                1920
Cys Cys Ala Gly Cys Gly Thr Thr Ala Cys Ala Gly Gly Gly Thr
    1925                1930                1935
Gly Cys Ala Ala Thr Gly Thr Ala Thr Cys Thr Thr Thr Thr Ala
    1940                1945                1950
Ala Ala Cys Ala Cys Cys Thr Gly Thr Thr Thr Ala Thr Ala Thr
    1955                1960                1965
Cys Thr Cys Cys Thr Thr Thr Ala Ala Ala Cys Thr Ala Cys Thr
    1970                1975                1980
Thr Ala Ala Thr Thr Ala Cys Ala Thr Thr Cys Ala Thr Thr Thr
    1985                1990                1995
Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Ala Cys Cys Thr Ala Thr
    2000                2005                2010
Thr Cys Ala Cys Thr Gly Cys Cys Thr Gly Thr Cys Cys Thr Thr
    2015                2020                2025
Gly Gly Ala Cys Ala Gly Ala Cys Ala Gly Ala Thr Ala Thr Gly
    2030                2035                2040
Cys Ala Cys Cys Thr Cys Cys Cys Ala Cys Cys Gly Cys Ala Ala
    2045                2050                2055
Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Gly Cys Cys Cys Cys Thr Ala Cys
    2060                2065                2070
Cys Gly Gly Ala Gly Cys Cys Gly Cys Thr Thr Thr Ala Gly Thr
    2075                2080                2085
Thr Ala Cys Ala Ala Cys Ala Cys Thr Cys Ala Gly Ala Cys Ala
    2090                2095                2100
Cys Ala Ala Cys Cys Ala Cys Cys Ala Gly Ala Ala Ala Ala Ala
    2105                2110                2115
Cys Cys Cys Cys Gly Gly Thr Cys Cys Ala Gly Cys Gly Cys Ala
    2120                2125                2130
Gly Ala Ala Cys Thr Gly Ala Ala Ala Cys Cys Ala Cys Ala Ala
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Ala Gly Cys Cys Cys Cys Thr Cys Cys Cys Thr Cys Ala Thr Ala
    2150                2155                2160
Ala Cys Thr Gly Ala Ala Ala Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys Cys
    2165                2170                2175
Cys Gly Cys Cys Cys Cys Gly Gly Thr Cys Cys Gly Ala Ala Gly
    2180                2185                2190
Gly Gly Cys Cys Gly Gly Ala Ala Cys Ala Gly Ala Gly Thr Cys
    2195                2200                2205
Gly Cys Thr Thr Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ala Thr Gly Ala Ala
    2210                2215                2220
Thr Gly Thr Thr Gly Thr Ala Ala Cys Thr Ala Cys Thr Thr Cys
    2225                2230                2235
Ala Thr Cys Ala Thr Cys Gly Cys Thr Gly Thr Cys Ala Gly Thr
    2240                2245                2250
Cys Thr Thr Cys Thr Cys Gly Cys Thr Gly Gly Ala Ala Gly Thr
    2255                2260                2265
Thr Cys Thr Cys Ala Gly Thr Ala Cys Ala Cys Gly Cys Thr Cys
    2270                2275                2280
Gly Thr Ala Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys
    2285                2290                2295
Gly Gly Cys Cys Cys Gly Cys Thr Ala Ala Cys Gly Cys Gly Gly
    2300                2305                2310
Ala Gly Ala Thr Ala Cys Gly Cys Cys Cys Cys Gly Ala Cys Thr
    2315                2320                2325
Thr Cys Gly Gly Gly Thr Ala Ala Ala Cys Cys Cys Thr Cys Gly
    2330                2335                2340
Thr Cys Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala
    2345                2350                2355
Cys Cys Gly Cys Gly Cys Ala Cys Ala Gly Ala Ala Gly Cys Thr
    2360                2365                2370
Cys Thr Cys Thr Cys Ala Thr Gly Gly Cys Thr Gly Ala Ala Ala
    2375                2380                2385
Gly Cys Gly Gly Gly Thr Ala Thr Gly Gly Thr Cys Thr Gly Gly
    2390                2395                2400
Cys Ala Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Gly Gly Ala Thr Gly Gly
    2405                2410                2415
Gly Thr Ala Ala Gly Gly Thr Gly Ala Ala Ala Thr Cys Thr Ala
    2420                2425                2430
Thr Cys Ala Ala Thr Cys Ala Gly Thr Ala Cys Cys Gly Gly Cys
    2435                2440                2445
Thr Thr Ala Cys Gly Cys Cys Gly Gly Gly Cys Thr Thr Cys Gly
    2450                2455                2460
Gly Cys Gly Gly Thr Thr Thr Thr Ala Cys Thr Cys Cys Thr Gly
    2465                2470                2475
Thr Thr Thr Cys Ala Thr Ala Thr Ala Thr Gly Ala Ala Ala Cys
    2480                2485                2490
Ala Ala Cys Ala Gly Gly Thr Cys Ala Cys Cys Gly Cys Cys Thr
    2495                2500                2505
Thr Cys Cys Ala Thr Gly Cys Cys Gly Cys Thr Gly Ala Thr Gly
    2510                2515                2520
Cys Gly Gly Cys Ala Thr Ala Thr Cys Cys Thr Gly Gly Thr Ala
    2525                2530                2535
Ala Gys Gly Ala Thr Ala Thr Cys Thr Gly Ala Ala Thr Thr Gly
    2540                2545                2550
Thr Thr Ala Thr Ala Cys Ala Thr Gly Thr Gly Thr Ala Thr Ala
    2555                2560                2565
Thr Ala Cys Gly Thr Gly Gly Thr Ala Ala Thr Gly Ala Cys Ala
    2570                2575                2580
Ala Ala Ala Ala Thr Ala Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Thr Thr
    2585                2590                2595
Ala Ala Ala Ala Ala Thr Thr Thr Ala Cys Ala Gly Gly Cys Gly
    2600                2605                2610
Ala Thr Gly Cys Ala Ala Thr Gly Ala Thr Thr Cys Ala Ala Ala
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Cys Ala Cys Gly Thr Ala Ala Thr Cys Ala Ala Thr Ala Thr Cys
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Gly Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Cys Gly Ala Ala Gly Ala
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Ala Cys Thr Cys Cys Ala Gly Cys Ala Thr Gly Ala Gly Ala Thr
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Cys Cys Cys Cys Gly Cys Gly Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly Ala
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Thr Cys Ala Thr Cys Cys Ala Gly Cys Cys Gly Gly Cys Gly Thr
    2690                2695                2700
Cys Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys Gly Ala Thr Thr Cys
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Cys Gly Ala Ala Gly Cys Cys Cys Ala Ala Cys Cys Thr Thr Thr
    2720                2725                2730
Cys Ala Thr Ala Gly Ala Ala Gly Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly
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Thr Gly Gly Ala Ala Thr Cys Gly Ala Ala Ala Thr Cys Thr Cys
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Gly Thr Gly Ala Thr Gly Gly Cys Ala Gly Gly Thr Thr Gly Gly
    2765                2770                2775
Gly Cys Gly Thr Cys Gly Cys Thr Thr Gly Gly Thr Cys Gly Gly
    2780                2785                2790
Thr Cys Ala Thr Thr Thr Cys Gly Ala Ala Cys Cys Cys Cys Ala
    2795                2800                2805
Gly Ala Gly Thr Cys Cys Cys Gly Cys Thr Cys Ala Gly Ala Ala
    2810                2815                2820
Gly Ala Ala Cys Thr Cys Gly Thr Cys Ala Ala Gly Ala Ala Gly
    2825                2830                2835
Gly Cys Gly Ala Thr Ala Gly Ala Ala Gly Gly Cys Gly Ala Thr
    2840                2845                2850
Gly Cys Gly Cys Thr Gly Cys Gly Ala Ala Thr Cys Gly Gly Gly
    2855                2860                2865
Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Ala Thr Ala Cys Cys Gly Thr Ala
    2870                2875                2880
Ala Ala Gly Cys Ala Cys Gly Ala Gly Gly Ala Ala Gly Cys Gly
    2885                2890                2895
Gly Thr Cys Ala Gly Cys Cys Cys Ala Thr Thr Cys Gly Cys Cys
    2900                2905                2910
Gly Cys Cys Ala Ala Gly Cys Thr Cys Thr Thr Cys Ala Gly Cys
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Ala Ala Thr Ala Thr Cys Ala Cys Gly Gly Gly Thr Ala Gly Cys
    2930                2935                2940
Cys Ala Ala Cys Gly Cys Thr Ala Thr Gly Thr Cys Cys Thr Gly
    2945                2950                2955
Ala Thr Ala Gly Cys Gly Gly Thr Cys Cys Gly Cys Cys Ala Cys
    2960                2965                2970
Ala Cys Cys Cys Ala Gly Cys Cys Gly Gly Cys Cys Ala Cys Ala
    2975                2980                2985
Gly Thr Cys Gly Ala Thr Gly Ala Ala Thr Cys Cys Ala Gly Ala
    2990                2995                3000
Ala Ala Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys Ala Thr Thr Thr Thr Cys
    3005                3010                3015
Cys Ala Cys Cys Ala Thr Gly Ala Thr Ala Thr Thr Cys Gly Gly
    3020                3025                3030
Cys Ala Ala Gly Cys Ala Gly Gly Cys Ala Thr Cys Gly Cys Cys
    3035                3040                3045
Ala Thr Gly Ala Gly Thr Cys Ala Cys Gly Ala Cys Gly Ala Gly
    3050                3055                3060
Ala Thr Cys Cys Thr Cys Gly Cys Cys Gly Thr Cys Gly Gly Gly
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Cys Ala Thr Gly Cys Gly Cys Gly Cys Cys Thr Thr Gly Ala Gly
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Cys Cys Thr Gly Gly Cys Gly Ala Ala Cys Ala Gly Thr Thr Cys
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Gly Gly Cys Thr Gly Gly Cys Gly Cys Gly Ala Gly Cys Cys Cys
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Cys Thr Gly Ala Thr Gly Cys Thr Cys Thr Thr Cys Gly Thr Cys
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Cys Ala Gly Ala Thr Cys Ala Thr Cys Cys Thr Gly Ala Thr Cys
    3140                3145                3150
Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys Gly Gly Cys Thr Thr Cys
    3155                3160                3165
Cys Ala Thr Cys Cys Gly Ala Gly Thr Ala Cys Gly Thr Gly Cys
    3170                3175                3180
Thr Cys Gly Cys Thr Cys Gly Ala Thr Gly Cys Gly Ala Thr Gly
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Thr Thr Thr Cys Gly Cys Thr Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Cys
    3200                3205                3210
Gly Ala Ala Thr Gly Gly Gly Cys Ala Gly Gly Thr Ala Gly Cys
    3215                3220                3225
Cys Gly Gly Ala Thr Cys Ala Ala Gly Cys Gly Thr Ala Thr Gly
    3230                3235                3240
Cys Ala Gly Cys Cys Gly Cys Cys Gly Cys Ala Thr Thr Gly Cys
    3245                3250                3255
Ala Thr Cys Ala Gly Cys Cys Ala Thr Gly Ala Thr Gly Gly Ala
    3260                3265                3270
Thr Ala Cys Thr Thr Thr Cys Thr Cys Gly Gly Cys Ala Gly Gly
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Ala Gly Cys Ala Ala Gly Gly Thr Gly Ala Gly Ala Thr Gly Ala
    3290                3295                3300
Cys Ala Gly Gly Ala Gly Ala Thr Cys Cys Thr Gly Cys Cys Cys
    3305                3310                3315
Cys Gly Gly Cys Ala Cys Thr Thr Cys Gly Cys Cys Cys Ala Ala
    3320                3325                3330
Thr Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala Gly Thr Cys Cys Cys Thr
    3335                3340                3345
Thr Cys Cys Cys Gly Cys Thr Thr Cys Ala Gly Thr Gly Ala Cys
    3350                3355                3360
Ala Ala Cys Gly Thr Cys Gly Ala Gly Cys Ala Cys Ala Gly Cys
    3365                3370                3375
Thr Gly Cys Gly Cys Ala Ala Gly Gly Ala Ala Cys Gly Cys Cys
    3380                3385                3390
Cys Gly Thr Cys Gly Thr Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Cys Ala
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Cys Gly Ala Thr Ala Gly Cys Cys Gly Cys Gly Cys Thr Gly Cys
    3410                3415                3420
Cys Thr Cys Gly Thr Cys Cys Thr Gly Cys Ala Ala Thr Thr Cys
    3425                3430                3435
Ala Thr Thr Cys Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys Cys Gly Gly Ala
    3440                3445                3450
Cys Ala Gly Gly Thr Cys Gly Gly Thr Cys Thr Thr Gly Ala Cys
    3455                3460                3465
Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ala Ala Cys Cys Gly Gly Gly Cys Gly
    3470                3475                3480
Cys Cys Cys Cys Thr Gly Cys Gly Cys Thr Gly Ala Cys Ala Gly
    3485                3490                3495
Cys Cys Gly Gly Ala Ala Cys Ala Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys
    3500                3505                3510
Ala Thr Cys Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Gly Ala Thr
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Thr Gly Thr Cys Thr Gly Thr Thr Gly Thr Gly Cys Cys Cys Ala
    3530                3535                3540
Gly Thr Cys Ala Thr Ala Gly Cys Cys Gly Ala Ala Thr Ala Gly
    3545                3550                3555
Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Ala Cys Cys Cys Ala Ala Gly Cys
    3560                3565                3570
Gly Gly Cys Cys Gly Gly Ala Gly Ala Ala Cys Cys Thr Gly Cys
    3575                3580                3585
Gly Thr Gly Cys Ala Ala Thr Cys Cys Ala Thr Cys Thr Thr Gly
    3590                3595                3600
Thr Thr Cys Ala Ala Thr Cys Ala Thr Gly Cys Gly Ala Ala Ala
    3605                3610                3615
Cys Gly Ala Thr Cys Cys Thr Cys Ala Thr Cys Cys Thr Gly Thr
    3620                3625                3630
Cys Thr Cys Thr Thr Gly Ala Thr Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr
    3635                3640                3645
Thr Gly Ala Thr Cys Cys Cys Cys Thr Gly Cys Gly Cys Cys Ala
    3650                3655                3660
Thr Cys Ala Gly Ala Thr Cys Cys Thr Thr Gly Gly Cys Gly Gly
    3665                3670                3675
Cys Ala Ala Gly Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Thr Cys Cys Ala
    3680                3685                3690
Gly Thr Thr Thr Ala Cys Thr Thr Thr Gly Cys Ala Gly Gly Gly
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Cys Thr Thr Cys Cys Cys Ala Ala Cys Cys Thr Thr Ala Cys Cys
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Ala Gly Ala Gly Gly Gly Cys Gly Cys Cys Cys Cys Ala Gly Cys
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Thr Gly Gly Cys Ala Ala Thr Thr Cys Cys Gly Gly Thr Thr Cys
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Gly Cys Thr Thr Gly Cys Thr Gly Thr Cys Cys Ala Thr Ala Ala
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Ala Ala Cys Cys Gly Cys Cys Cys Ala Gly Thr Cys Thr Ala Gly
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Cys Thr Ala Thr Cys Gly Cys Cys Ala Thr Gly Thr Ala Ala Gly
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Cys Cys Cys Ala Cys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Cys Thr Ala Cys
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Cys Thr Gly Cys Thr Thr Thr Cys Thr Cys Thr Thr Thr Gly Cys
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Gly Cys Thr Thr Gly Cys Gly Thr Thr Thr Thr Cys Cys Cys Thr
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Thr Gly Thr Cys Cys Ala Gly Ala Thr Ala Gly Cys Cys Cys Ala
    3845                3850                3855
Gly Thr Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Ala Thr Thr Cys Ala Thr
    3860                3865                3870
Cys Cys Gly Gly Gly Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala Cys Cys Gly
    3875                3880                3885
Thr Thr Thr Cys Thr Gly Cys Gly Gly Ala Cys Thr Gly Gly Cys
    3890                3895                3900
Thr Thr Thr Cys Thr Ala Cys Gly Thr Gly Thr Thr Cys Cys Gly
    3905                3910                3915
Cys Thr Thr Cys Cys Thr Thr Thr Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys
    3920                3925                3930
Cys Thr Thr Gly Cys Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Thr Gly
    3935                3940                3945
Cys Thr Thr Gly Cys Gly Gly Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly Ala
    3950                3955                3960
Ala Gly Cys Thr Ala Cys Ala Thr Ala Thr Ala Thr Gly Thr Gly
    3965                3970                3975
Ala Thr Cys Cys Gly Gly Gly Cys Ala Ala Ala Thr Cys Gly Cys
    3980                3985                3990
Thr Gly Ala Ala Thr Ala Thr Thr Cys Cys Thr Thr Thr Thr Gly
    3995                4000                4005
Thr Cys Thr Cys Cys Gly Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Gly
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Cys Ala Cys Cys Thr Gly Ala Gly Thr Cys Gly Cys Thr Gly Thr
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Cys Thr Thr Thr Thr Thr Cys Gly Thr Gly Ala Cys Ala Thr Thr
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Cys Ala Gly Thr Thr Cys Gly Cys Thr Gly Cys Gly Cys Thr Cys
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Ala Cys Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Gly Cys Ala Gly Thr Gly
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Ala Ala Thr Gly Gly Gly Gly Gly Thr Ala Ala Ala Thr Gly Gly
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Cys Ala Cys Thr Ala Cys Ala Gly Gly Cys Gly Cys Cys Thr Thr
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Thr Thr Ala Thr Gly Gly Ala Thr Thr Cys Ala Thr Gly Cys Ala
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Ala Gly Gly Ala Ala Ala Cys Thr Ala Cys Cys Cys Ala Thr Ala
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Ala Thr Ala Cys Ala Ala Gly Ala Ala Ala Ala Gly Cys Cys Cys
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Gly Thr Cys Ala Cys Gly Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Cys Ala
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Gly Gly Gly Cys Gly Thr Thr Thr Thr Ala Thr Gly Gly Cys Gly
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Gly Gly Thr Cys Thr Gly Cys Thr Ala Thr Gly Thr Gly Gly Thr
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Gly Cys Thr Ala Thr Cys Thr Gly Ala Cys Thr Thr Thr Thr Thr
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Gly Cys Thr Gly Thr Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Thr Thr Cys
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Cys Thr Gly Cys Cys Cys Thr Cys Thr Gly Ala Thr Thr Thr Thr
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Cys Cys Ala Gly Thr Cys Thr Gly Ala Cys Cys Ala Cys Thr Thr
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Cys Gly Gly Ala Thr Thr Ala Thr Cys Cys Cys Gly Thr Gly Ala
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Cys Ala Gly Gly Thr Cys Ala Thr Thr Cys Ala Gly Ala Cys Thr
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Gly Gly Cys Thr Ala Ala Thr Gly Cys Ala Cys Cys Cys Ala Gly
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Thr Ala Ala Gly Gly Cys Ala Gly Cys Gly Gly Thr Ala Thr Cys
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Ala Thr Cys Ala Ala Cys Ala Gly Gly Cys Thr Thr Ala Cys Cys
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Cys Gly Thr Cys Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr Cys Gly Ala Ala
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Gly Ala Cys Gly Thr Gly Cys Gly Thr Ala Ala Cys Gly Thr Ala
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Thr Gly Cys Ala Thr Gly Gly Thr Cys Thr Cys Cys Cys Cys Ala
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Thr Gly Cys Gly Ala Gly Ala Gly Thr Ala Gly Gly Gly Ala Ala
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Cys Thr Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys Ala Thr Cys Ala Ala Ala
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Thr Ala Ala Ala Ala Cys Gly Ala Ala Ala Gly Gly Cys Thr Cys
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Ala Gly Thr Cys Gly Ala Ala Ala Gly Ala Cys Thr Gly Gly Gly
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Cys Cys Thr Thr Thr Cys Gly Thr Thr Thr Thr Ala Thr Cys Thr
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Gly Thr Thr Gly Thr Thr Thr Gly Thr Cys Gly Gly Thr Gly Ala
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Ala Cys Gly Cys Thr Cys Thr Cys Cys Thr Gly Ala Gly Thr Ala
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Gly Gly Ala Cys Ala Ala Ala Thr Cys Cys Gly Cys Cys Gly Gly
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Gly Ala Gly Cys Gly Gly Ala Thr Thr Thr Gly Ala Ala Cys Gly
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Thr Thr Gly Cys Gly Ala Ala Gly Cys Ala Ala Cys Gly Gly Cys
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Cys Cys Gly Gly Ala Gly Gly Gly Thr Gly Gly Cys Gly Gly Gly
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Cys Ala Gly Gly Ala Cys Gly Cys Cys Cys Gly Cys Cys Ala Thr
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Ala Ala Ala Cys Thr Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys Ala Thr Cys
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Ala Ala Ala Thr Thr Ala Ala Gly Cys Ala Gly Ala Ala Gly Gly
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Cys Cys Ala Thr Cys Cys Thr Gly Ala Cys Gly Gly Ala Thr Gly
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Gly Cys Cys Thr Thr Thr Thr Thr Gly Cys Gly Thr Thr Thr Cys
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Thr Thr Ala Thr Thr Thr Thr Thr Cys Thr Ala Ala Ala Thr Ala
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Cys Ala Thr Thr Cys Ala Ala Ala Thr Ala Thr Gly Gly Ala Cys
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Gly Thr Cys Gly Thr Ala Cys Thr Thr Ala Ala Cys Thr Thr Thr
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Thr Ala Ala Ala Gly Thr Ala Thr Gly Gly Gly Cys Ala Ala Thr
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Ala Ala Ala Thr Thr Gly Cys Thr Thr Thr Ala Gly Ala Ala Ala
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Thr Ala Cys Thr Thr Thr Gly Gly Cys Ala Gly Cys Gly Gly Thr
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Thr Thr Gly Thr Thr Gly Thr Ala Thr Thr Gly Ala Gly Thr Thr
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Thr Cys Ala Thr Thr Thr Gly Cys Gly Cys Ala Thr Thr Gly Gly
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Thr Thr Ala Ala Ala Thr Gly Gly Ala Ala Ala Gly Thr Gly Ala
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Cys Cys Gly Thr Gly Cys Gly Cys Thr Thr Ala Cys Thr Ala Cys
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Ala Gly Cys Cys Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr Thr Thr Thr Gly
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Ala Ala Ala Thr Ala Thr Cys Cys Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys
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Ala Thr Thr Thr Ala Thr Thr Ala Thr Thr Thr Gly Cys Thr Ala
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Thr Ala Thr Thr Thr Ala Thr Thr Thr Thr Thr Cys Gly Ala Thr
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Ala Ala Thr Thr Ala Thr Cys Ala Ala Cys Thr Ala Gly Ala Gly
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Ala Ala Gly Gly Ala Ala Cys Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Gly
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Gly Thr Ala Thr Gly Thr Thr Cys Ala Thr Ala Cys Ala Cys Gly
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Cys Ala Thr Gly Thr Ala Ala Ala Ala Ala Thr Ala Ala Ala Cys
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Thr Ala Thr Cys Thr Ala Thr Ala Thr Ala Gly Thr Thr Gly Thr
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Cys Thr Thr Thr Cys Thr Cys Thr Gly Ala Ala Thr Gly Thr Gly
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Gly Ala Ala Thr Thr Gly Ala Ala Ala Thr Ala Thr Cys Ala Gly
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Gly Ala Gly Gly Ala Thr Ala Ala Ala Thr Gly Ala Thr Cys Gly
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Thr Ala Gly Thr Cys Ala Thr Ala Thr Cys Ala Gly Ala Thr Ala
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Ala Gly Cys Ala Thr Thr Gly Ala Thr Thr Ala Ala Thr Ala Thr
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Cys Ala Thr Thr Ala Thr Thr Gly Cys Thr Thr Cys Thr Ala Cys
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Ala Gly Gly Cys Thr Thr Thr Ala Ala Thr Thr Thr Thr Ala Thr
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Thr Ala Ala Thr Thr Ala Thr Thr Cys Thr Gly Thr Ala Ala Gly
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Thr Gly Thr Cys Gly Thr Cys Gly Gly Cys Ala Thr Thr Thr Ala
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Thr Gly Thr Cys Thr Thr Thr Cys Ala Thr Ala Cys Cys Cys Ala
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Thr Cys Thr Cys Thr Thr Thr Ala Thr Cys Cys Thr Thr Ala Cys
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Ala Gly Thr Thr Thr Thr Gly Cys Gly Thr Gly Thr Thr Ala Thr
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Ala Thr Ala Thr Cys Ala Thr Thr Ala Ala Ala Ala Cys Gly Gly
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Thr Ala Ala Thr Ala Gly Ala Thr Thr Gly Ala Cys Ala Thr Thr
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Thr Gly Ala Thr Thr Cys Thr Ala Ala Thr Ala Ala Ala Thr Thr
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Gly Gly Ala Thr Thr Thr Thr Thr Gly Thr Cys Ala Cys Ala Cys
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Thr Ala Thr Thr Ala Thr Ala Thr Cys Gly Cys Thr Thr Gly Ala
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Ala Ala Thr Ala Cys Ala Ala Thr Thr Gly Thr Thr Thr Ala Ala
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Gly Ala Thr Thr Thr Gly Thr Thr Thr Thr Ala Ala Cys Thr Ala
    5645                5650            5655
Ala Thr Thr Ala Ala Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Ala Thr Ala
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Ala Cys Cys Ala Thr Gly Cys Ala Cys Cys Ala Gly Thr Gly Ala
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Gly Ala Ala Gly Cys Ala Thr Thr Ala Thr Gly Ala Gly Cys Ala
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Thr Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Gly Gly Thr Gly Cys Thr Gly
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Ala Gly Ala Ala Gly Ala Thr Ala Ala Ala Thr Gly Cys Thr Thr
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Gly Cys Thr Gly Cys Ala Thr Ala Ala Ala Gly Thr Thr Thr Gly
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Thr Gly Ala Thr Ala Cys Ala Gly Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys
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Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Gly Thr
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Gly Gly Ala Cys Ala Cys Ala Gly Thr Gly Thr Gly Cys Ala Ala
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Ala Cys Cys Thr Thr Gly Cys Cys Thr Thr Gly Cys Ala Gly Gly
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    6065                6070                6075
Cys Thr Thr Thr Thr Cys Cys Thr Cys Cys Ala Cys Gly Gly Ala
    6080                6085                6090
Cys Ala Ala Ala Thr Gly Cys Ala Gly Ala Cys Cys Cys Thr Gly
    6095                6100                6105
Gly Ala Cys Cys Ala Ala Cys Thr Gly Thr Ala Cys Cys Thr Thr
    6110                6115                6120
Cys Cys Thr Thr Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Gly Ala Gly Thr
    6125                6130                6135
Ala Gly Ala Ala Cys Ala Thr Cys Ala Thr Gly Gly Gly Ala Cys
    6140                6145                6150
Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Thr Cys Cys Gly Ala Thr Gly Thr
    6155                6160                6165
Gly Gly Thr Thr Thr Gly Cys Ala Gly Thr Thr Cys Thr Thr Cys
    6170                6175                6180
Thr Cys Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys Thr Ala Gly Ala Ala Ala
    6185                6190                6195
Ala Cys Cys Ala Cys Cys Ala Ala Ala Thr Gly Ala Ala Cys Cys
    6200                6205                6210
Cys Cys Ala Thr Gly Thr Thr Thr Ala Cys Gly Thr Cys Gly Ala
    6215                6220                6225
Cys Ala Ala Ala Ala Cys Thr Cys Ala Cys Ala Cys Ala Thr Gly
    6230                6235                6240
Thr Cys Cys Ala Cys Cys Thr Thr Gly Thr Cys Cys Ala Gly Cys
    6245                6250                6255
Thr Cys Cys Gly Gly Ala Ala Cys Thr Cys Cys Thr Gly Gly Gly
    6260                6265                6270
Gly Gly Gly Ala Cys Cys Gly Thr Cys Ala Gly Thr Cys Thr Thr
    6275                6280                6285
Cys Cys Thr Cys Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Cys Ala Ala Ala
    6290                6295                6300
Ala Cys Cys Cys Ala Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys Cys Cys Thr
    6305                6310                6315
Cys Ala Thr Gly Ala Thr Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly Ala Cys
    6320                6325                6330
Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Gly Thr Cys Ala Cys Ala Thr Gly
    6335                6340                6345
Cys Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Gly Thr
    6350                6355                6360
Gly Ala Gly Cys Cys Ala Cys Gly Ala Ala Gly Ala Cys Cys Cys
    6365                6370                6375
Thr Gly Ala Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly Thr Thr Cys Ala Ala
    6380                6385                6390
Cys Thr Gly Gly Thr Ala Cys Gly Thr Gly Gly Ala Cys Gly Gly
    6395                6400                6405
Cys Gly Thr Gly Gly Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Thr Ala Ala
    6410                6415                6420
Thr Gly Cys Cys Ala Ala Gly Ala Cys Ala Ala Ala Gly Cys Cys
    6425                6430                6435
Gly Cys Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Cys Ala Gly Thr Ala
    6440                6445                6450
Cys Ala Ala Cys Ala Gly Cys Ala Cys Gly Thr Ala Cys Cys Gly
    6455                6460                6465
Thr Gly Thr Gly Gly Thr Cys Ala Gly Cys Gly Thr Cys Cys Thr
    6470                6475                6480
Cys Ala Cys Cys Gly Thr Cys Cys Thr Gly Cys Ala Cys Cys Ala
    6485                6490                6495
Gly Gly Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Ala Ala Thr Gly Gly
    6500                6505                6510
Cys Ala Ala Gly Gly Ala Gly Thr Ala Cys Ala Ala Gly Thr Gly
    6515                6520                6525
Cys Ala Ala Gly Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Ala Cys Ala Ala
    6530                6535                6540
Ala Gly Cys Cys Cys Thr Cys Cys Cys Ala Gly Cys Cys Cys Cys
    6545                6550                6555
Cys Ala Thr Cys Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala Cys Cys Ala Thr
    6560                6565                6570
Cys Thr Cys Cys Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Ala Ala Gly Gly
    6575                6580                6585
Gly Cys Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Ala Gly Ala Ala Cys Cys
    6590                6595                6600
Ala Cys Ala Gly Gly Thr Gly Thr Ala Cys Ala Cys Cys Cys Thr
    6605                6610                6615
Gly Cys Cys Cys Cys Cys Ala Thr Cys Cys Cys Gly Gly Gly Ala
    6620                6625                6630
Thr Gly Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala Ala
    6635                6640                6645
Cys Cys Ala Gly Gly Thr Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Cys
    6650                6655                6660
Cys Thr Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala Ala Ala Gly Gly
    6665                6670                6675
Cys Thr Thr Cys Thr Ala Thr Cys Cys Cys Ala Gly Cys Gly Ala
    6680                6685                6690
Cys Ala Thr Cys Gly Cys Cys Gly Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly
    6695                6700                6705
Gly Gly Ala Gly Ala Gly Cys Ala Ala Thr Gly Gly Gly Cys Ala
    6710                6715                6720
Gly Cys Cys Gly Gly Ala Gly Ala Ala Cys Ala Ala Cys Thr Ala
    6725                6730                6735
Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys Ala Cys Gly Cys Cys Thr Cys Cys
    6740                6745                6750
Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly Gly Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala
    6755                6760                6765
Cys Gly Gly Cys Thr Cys Cys Thr Thr Cys Thr Thr Cys Cys Thr
    6770                6775                6780
Cys Thr Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly Cys Thr Cys Ala Cys
    6785                6790                6795
Cys Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly
    6800                6805                6810
Gly Thr Gly Gly Cys Ala Gly Cys Ala Gly Gly Gly Gly Ala Ala
    6815                6820                6825
Cys Gly Thr Cys Thr Thr Cys Thr Cys Ala Thr Gly Cys Thr Cys
    6830                6835                6840
Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Cys Ala Thr Gly Ala Gly Gly Cys
    6845                6850                6855
Thr Cys Thr Gly Cys Ala Cys Ala Ala Cys Cys Ala Cys Thr Ala
    6860                6865                6870
Cys Ala Cys Gly Cys Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Cys Cys Thr
    6875                6880                6885
Cys Thr Cys Cys Cys Thr Gly Thr Cys Thr Cys Cys Gly Gly Gly
    6890                6895                6900
Thr Ala Ala Ala Thr Ala Ala Thr Gly Gly Ala Thr Cys Cys Gly
    6905                6910                6915
Cys Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Ala
    6920                6925                6930
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Ala Ala Gly Cys Cys Cys Gly
    6935                6940                6945
Ala Ala Ala Gly Gly Ala Ala Gly Cys Thr Gly Ala Gly Thr Thr
    6950                6955                6960
Gly Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys Gly Cys
    6965                6970                6975
Thr Gly Ala Gly Cys Ala Ala Thr Ala Ala Cys Thr Ala Gly Cys
    6980                6985                6990
Ala Thr Ala Ala Cys Cys Cys Cys Thr Thr Gly Gly Gly Gly Cys
    6995                7000                7005
Cys Thr Cys Thr Ala Ala Ala Cys Gly Gly Gly Thr Cys Thr Thr
    7010                7015                7020
Gly Ala Gly Gly Gly Gly Thr Thr Thr Thr Thr Thr Gly Cys Thr
    7025                7030                7035
Gly Ala Ala Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Ala Cys Cys Gly Cys
    7040                7045                7050
Thr Cys Thr Thr Cys Ala Cys Gly Cys Thr Cys Thr Thr Cys Ala
    7055                7060                7065
Cys Gly Cys Gly Gly Ala Thr Ala Ala Ala Thr Ala Ala Gly Thr
    7070                7075                7080
Ala Ala Cys Gly Ala Thr Cys Cys Gly Gly Thr Cys Cys Ala Gly
    7085                7090                7095
Thr Ala Ala Thr Gly Ala Cys Cys Thr Cys Ala Gly Ala Ala Cys
    7100                7105                7110
Thr Cys Cys Ala Thr Cys Thr Gly Gly Ala Thr Thr Thr Gly Thr
    7115                7120                7125
Thr Cys Ala Gly Ala Ala Cys Gly Cys Thr Cys Gly Gly Thr Thr
    7130                7135                7140
Gly Cys Cys Gly Cys Cys Gly Gly Gly Cys Gly Thr Thr Thr Thr
    7145                7150                7155
Thr Thr Ala Thr Thr Gly Gly Thr Gly Ala Gly Ala Ala Thr Cys
    7160                7165                7170
Gly Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys Thr Thr Gly Thr Cys Gly Cys
    7175                7180                7185
Gly Cys Cys Ala Ala Thr Cys Gly Ala Gly Cys Cys Ala Thr Gly
    7190                7195                7200
Thr Cys Gly Thr Cys Gly Thr Cys Ala Ala Cys Gly Ala Cys Cys
    7205                7210                7215
Cys Cys Cys Cys Ala Thr Thr Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Ala
    7220                7225                7230
Gly Cys Ala Ala Gly Cys Ala Gly Cys Ala Thr Thr Gly Ala Gly
    7235                7240                7245
Ala Ala Cys Thr Thr Thr Gly Gly Ala Ala Thr Cys Cys Ala Gly
    7250                7255                7260
Thr Cys Cys Cys Thr Cys Thr Thr Cys Cys Ala Cys Cys Thr Gly
    7265                7270                7275
Cys Thr Gly Ala Cys Cys Gly
    7280                7285
<210>29
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>29
Pro Gly Thr Cys Phe Pro Phe Pro Trp Glu Cys Thr His Ala
1               5                   10
<210>30
<21>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>30
Trp Gly Ala Cys Trp Pro Phe Pro Trp Glu Cys Phe Lys Glu
1               5                   10
<210>31
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>31
Val Pro Phe Cys Asp Leu Leu Thr Lys His Cys Phe Glu Ala
1               5                   10
<210>32
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>32
Gly Ser Arg Cys Lys Tyr Lys Trp Asp Val Leu Thr Lys Gln Cys Phe
1               5                   10                  15
His His
<210>33
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>33
Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp
1               5                   10                  15
Pro Leu
<210>34
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>34
Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Cys Thr
1               5                   10                  15
Ser Ser
<210>35
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>35
Ser Asp Asp Cys Met Tyr Asp Gln Leu Thr Arg Met Phe Ile Cys Ser
1               5                   10                  15
Asn Leu
<210>36
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>36
Asp Leu Asn Cys Lys Tyr Asp Glu Leu Thr Tyr Lys Glu Trp Cys Gln
1               5                   10                  15
Phe Asn
<210>37
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>37
Phe His Asp Cys Lys Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Gln Met Val Cys His
1               5                   10                  15
Gly Leu
<210>38
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>38
Arg Asn His Cys Phe Trp Asp His Leu Leu Lys Gln Asp Ile Cys Pro
1               5                   10                  15
Ser Pro
<210>39
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>39
Ala Asn Gln Cys Trp Trp Asp Ser Leu Thr Lys Lys Asn Val Cys Glu
1               5                   10                  15
Phe Phe
<210>40
<211>8
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>聚甘氨酸接头
<400>40
gggkgggg                                                            8
<210>41
<211>8
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>聚甘氨酸接头
<220>
<221>misc_特征
<222>(4)..(4)
<223>N是天冬酰胺
<400>41
gggngsgg                                                             8
<210>42
<211>8
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>聚甘氨酸接头
<400>42
gggcgggg                                                             8
<210>43
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>聚甘氨酸接头
<400>43
Gly Pro Asn Gly Gly
1               5
<210>44
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(19)..(19)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第19位与C末端连接
<400>44
Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp
1               5                   10                  15
Pro Leu Xaa
<210>45
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第1位与N末端连接
<400>45
Xaa Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
Asp Pro Leu
<210>46
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(19)..(19)
<223>Xaa＝肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(38)..(38)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第38位与C末端连接
<400>46
Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp
1               5                   10                  15
Pro Leu Xaa Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp
            20                  25                  30
Val Cys Asp Pro Leu Xaa
        35
<210>47
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第1位与N末端连接
<220>
<221>misc_特征
<222>(20)..(20)
<223>Xaa＝肽键
<400>47
Xaa Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
Asp Pro Leu Xaa Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln
            20                  25                  30
Trp Val Cys Asp Pro Leu
        35
<210>48
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(19)..(19)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第19位与C末端连接
<400>48
Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Cys Thr
1               5                   10                  15
Ser Ser Xaa
<210>49
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第1位与N末端连接
<400>49
Xaa Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Cys
1               5                   10                  15
Thr Ser Ser
<210>50
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(18)..(18)
<223>Xaa＝肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(36)..(36)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第36位与C末端连接
<400>50
Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Thr Ser
1               5                   10                  15
Ser Xaa Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val
            20                  25                  30
Thr Ser Ser Xaa
        35
<210>51
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第1位与N末端连接
<220>
<221>misc_特征
<222>(19)..(19)
<223>Xaa＝肽键
<400>51
Xaa Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Thr
1               5                   10                  15
Ser Ser Xaa Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp
            20                  25                  30
Val Thr Ser Ser
        35
<210>52
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(19)..(19)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第19位与C末端连接
<400>52
Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys His
1               5                   10                  15
Gly Leu Xaa
<210>53
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第1位与N末端连接
<400>53
Xaa Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
His Gly Leu
<210>54
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(19)..(19)
<223>Xaa＝肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(38)..(38)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第38位与C末端连接
<400>54
Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys His
1               5                   10                  15
Gly Leu Xaa Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp
            20                  25                  30
Val Cys His Gly Leu Xaa
        35
<210>55
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>肽键
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝肽键
          Fc结构域在第1位与N末端连接
<220>
<221>misc_特征
<222>(20)..(20)
<223>Xaa＝肽键
<400>55
Xaa Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
His Gly Leu Xaa Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln
            20                  25                  30
Trp Val Cys His Gly Leu
        35
<210>56
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>56
cggcgcaact atcggtatca agctg                                        25
<210>57
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>57
catgtaccgt aacactgagt ttcgtc                                       26
<210>58
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>共有肽
<400>58
Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys His
1               5                   10                  15
Gly Leu
<210>59
<211>23
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的接头序列
<400>59
Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly
1               5                   10                  15
Ser Gly Ser Ala Thr His Met
            20
<210>60
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>60
Asn Gln Thr Leu Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Phe Ile Thr
1               5                   10                  15
Tyr Met
<210>61
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>61
Pro Val Tyr Gln Gly Trp Trp Asp Thr Leu Thr Lys Leu Tyr Ile Trp
1               5                   10                  15
Asp Gly
<210>62
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>62
Trp Leu Asp Gly Gly Trp Arg Asp Pro Leu Ile Lys Arg Ser Val Gln
1               5                   10                  15
Leu Gly
<210>63
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>63
Gly His Gln Gln Phe Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Gln
1               5                   10                  15
Ser Asn
<210>64
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>64
Gln Arg Val Gly Gln Phe Trp Asp Val Leu Thr Lys Met Phe Ile Thr
1               5                   10                  15
Gly Ser
<210>65
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>65
Gln Ala Gln Gly Trp Ser Tyr Asp Ala Leu Ile Lys Thr Trp Ile Arg
1               5                   10                  15
Trp Pro
<210>66
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>66
Gly Trp Met His Trp Lys Trp Asp Pro Leu Thr Lys Gln Ala Leu Pro
1               5                   10                  15
Trp Met
<210>67
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>67
Gly His Pro Thr Tyr Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile Leu
1               5                   10                  15
Gln Met
<210>68
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>68
Trp Asn Asn Trp Ser Leu Trp Asp Pro Leu Thr Lys Leu Trp Leu Gln
1               5                   10                  15
Gln Asn
<210>69
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>69
Trp Gln Trp Gly Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Gln
1               5               10                      15
Gln Gln
<210>70
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>70
Gly Gln Met Gly Trp Arg Trp Asp Pro Leu Thr Lys Met Trp Leu Gly
1               5                   10                  15
Thr Ser
<210>71
<211>62
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>71
tatgccgggt acttgtttcc cgttcccgtg ggaatgcact cacgctggtg gaggcggtgg    60
gg                                                                   62
<210>72
<211>64
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>72
tcgaccccac cgcctcctgg agcgtgagtg cattcccacg ggaagccgaa acaagtaccc    60
ggca                                                                 64
<210>73
<211>62
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>73
tatgtggggt gcttgttggc cgttcccgtg ggaatgtttc aaagaaggtg gaggcggtgg    60
gg                                                                   62
<210>74
<211>64
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>74
tcgaccccac cgcctccacc ttctttgaaa cattcccacg ggaacggcca acaagcaccc    60
caca                                                                 64
<210>75
<211>62
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>75
tatggttccg ttctgtgacc tgctgactaa acactgtttc gaagctggtg gaggcggtgg    60
gg                                                                   62
<210>76
<211>64
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>76
tcgaccccac cgcctccacc agcttcgaaa cagtgtttag tcagcaggtc acagaacgga    60
acca                                                                 64
<210>77
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>77
tatgggttct cgttgtaaat acaaatggga cgttctgact aaacagtgtt tccaccacgg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>78
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>78
tcgaccccac cgcctccacc gtggtggaaa cactgtttag tcagaacgtc ccatttgtat    60
ttacaacgag aaccca                                                    76
<210>79
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>79
tatgctgccg ggttgtaaat gggacctgct gatcaaacag tgggtttgtg acccgctggg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>80
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>80
tcgaccccac cgcctccacc cagcgggtca caaacccact gtttgatcag caggtcccat    60
ttacaacccg gcagca                                                    76
<210>81
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>81
tatgtctgct gactgttact tcgacatcct gactaaatct gacgtttgta cttcttctgg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>82
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>82
tcgaccccac cgcctccacc agaagaagta caaacgtcag atttagtcag gatgtcgaag    60
taacagtcag cagaca                                                    76
<210>83
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>83
tatgtctgac gactgtatgt acgaccagct gactcgtatg ttcatctgtt ctaacctggg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>84
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>84
tcgaccccac cgcctccacc caggttagaa cagatgaaca tacgagtcag ctggtcgtac    60
atacagtcgt cagaca                                                    76
<210>85
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>85
tatggacctg aactgtsaat acgacgaact gacttacaaa gaatggtgtc agttcaacgg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>86
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>86
tcgaccccac cgcctccacc gttgaactga caccattctt tgtaagtcag ttcgtcgtat    60
ttacagttca ggtcca                                                    76
<210>87
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>87
tatgttccac gactgtaaat acgacctgct gactcgtcag atggtttgtc acggtctggg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>88
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>88
tcgaccccac cgcctccacc cagaccgtga caaaccatct gacgagtcag caggtcgtat    60
ttacagtcgt ggaaca                                                    76
<210>89
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>89
tatgcgtaac cactgtttct gggaccacct gctgaaacag gacatctgtc cgtctccggg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>90
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>90
tcgaccccac cgcctccacc cggagacgga cagatgtcct gtttcagcag gtggtcccag    60
aaacagtggt tacgca                                                    76
<210>91
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>91
tatggctaac cagtgttggt gggactctct gctga aaaa aacgtttgtg aattcttcgg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>92
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>92
tcgaccccac cgcctccacc gaagaattca caaacgtttt ttttcagcag agagtcccac    60
caacactggt tagcca                                                    76
<210>93
<211>74
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>93
tatgttccac gactgcaaat gggacctgct gaccaaacag tgggtttgcc acggtctggg    60
tggaggcggt gggg                                                      74
<210>94
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>寡核苷酸
<400>94
tcgaccccac cgcctccacc cagaccgtgg caaacccact gtttggtcag caggtcccat    60
ttgcagtcgt ggaaca                                                     76
<210>95
<211>141
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>pAMG21-RANK-Fc载体
<400>95
ctaattccgc tctcacctac caaacaatgc ccccctgcaa aaaataaatt catatsaaaa     60
acatacagat aaccatctgc ggtgataaat tatctctggc ggtgttgaca taaataccac    120
tggcggtgat actgagcaca t                                              141
<210>96
<211>55
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>pAMG21-RANK-Fc载体
<400>96
cgatttgatt ctagaaggag gaataacata tggttaacgc gttggaattc ggtac          55
<210>97
<211>1546
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>pAMG21
<400>97
gcgtaacgta tgcatggtct ccccatgcga gagtagggaa ctgccaggca tcaaataaaa     60
cgaaaggctc agtcgaaaga ctgggccttt cgttttatct gttgtttgtc ggtgaacgct    120
ctcctgagta ggacaaatcc gccgggagcg gatttgaacg ttgcgaagca acggcccgga    180
gggtggcggg caggacgccc gccataaact gccaggcatc aaattaagca gaaggccatc    240
ctgacggatg gcctttttgc gtttctacaa actcttttgt ttatttttct aaatacattc     300
aaatatggac gtcgtactta acttttaaag tatgggcaat caattgctcc tgttaaaatt     360
gctttagaaa tactttggca gcggtttgtt gtattgagtt tcatttgcgc attggttaaa     420
tggaaagtga ccgtgcgctt actacagcct aatatttttg aaatatccca agagcttttt     480
ccttcgcatg cccacgctaa acattctttt tctcttttgg ttaaatcgtt gtttgattta     540
ttatttgcta tatttatttt tcgataatta tcaactagag aaggaacaat taatggtatg     600
ttcatacacg catgtaaaaa taaactatct atatagttgt ctttctctga atgtgcaaaa     660
ctaagcattc cgaagccatt attagcagta tgaataggga aactaaaccc agtgataaga     720
cctgatgatt tcgcttcttt aattacattt ggagattttt tatttacagc attgttttca     780
aatatattcc aattaatcgg tgaatgattg gagttagaat aatctactat aggatcatat     840
tttattaaat tagcgtcatc ataatattgc ctccattttt tagggtaatt atccagaatt     900
gaaatatcag atttaaccat agaatgagga taaatgatcg cgagtaaata atattcacaa     960
tgtaccattt tagtcatatc agataagcat tgattaatat cattattgct tctacaggct    1020
ttaattttat taattattct gtaagtgtcg tcggcattta tgtctttcat acccatctct    1080
ttatccttac ctattgtttg tcgcaagttt tgcgtgttat atatcattaa aacggtaata    1140
gattgacatt tgattctaat aaattggatt tttgtcacac tattatatcg cttgaaatac    1200
aattgtttaa cataagtacc tgtaggatcg tacaggttta cgcaagaaaa tggtttgtta    1260
tagtcgatta atcgatttga ttctagattt gttttaacta attaaaggag gaataacata    1320
tggttaacgc gttggaattc gagctcacta gtgtcgacct gcagggtacc atggaagctt    1380
actcgaggat ccgcggaaag aagaagaaga agaagaaagc ccgaaaggaa gctgagttgg    1440
ctgctgccac cgctgagcaa taactagcat aaccccttgg ggcctctaaa cgggtcttga    1500
ggggtttttt gctgaaagga ggaaccgctc ttcacgctct tcacgc                   1546
<210>98
<211>872
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>GM221
<400>98
ttattttcgt gcggccgcac cattatcacc gccagaggta aactagtcaa cacgcacggt     60
gttagatatt tatcccttgc ggtgatagat tgagcacatc gatttgattc tagaaggagg    120
gataatatat gagcacaaaa aagaaaccat taacacaaga gcagcttgag gacgcacgtc    180
gccttaaagc aatttatgaa aaaaagaaaa atgaacttgg cttatcccag gaatctgtcg    240
cagacaagat ggggatgggg cagtcaggcg ttggtgcttt atttaatggc atcaatgcat    300
taaatgctta taacgccgca ttgcttacaa aaattctcaa agttagcgtt gaagaattta    360
gcccttcaat cgccagagaa tctacgagat gtatgaagcg gttagtatgc agccgtcact    420
tagaagtgag tatgagtacc ctgttttttc tcatgttcag gcagggatgt tctcacctaa    480
gcttagaacc tttaccaaag gtgatgcgga gagatgggta agcacaacca aaaaagccag    540
tgattctgca ttctggcttg aggttgaagg taattccatg accgcaccaa caggctccaa    600
gccaagcttt cctgacggaa tgttaattct cgttgaccct gagcaggctg ttgagccagg    660
tgatttctgc atagccagac ttgggggtga tgagtttacc ttcaagaaac tgatcaggga    720
tagcggtcag gtgtttttac aaccactaaa cccacagtac ccaatgatcc catgcaatga    780
gagttgttcc gttgtgggga aagttatcgc tagtcagtgg cctgaagaga cgtttggctg    840
atagactagt ggatccacta gtgtttctgc cc                                  872
<210>99
<211>1197
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>GM221
<400>99
ggcggaaacc gacgtccatc gaatggtgca aaacctttcg cggtatggca tgatagcgcc     60
cggaagagag tcaattcagg gtggtgaatg tgaaaccagt aacgttatac gatgtcgcag     120
agtatgccgg tgtctcttat cagaccgttt cccgcgtggt gaaccaggcc agccacgttt     180
ctgcgaaaac gcgggaaaaa gtcgaagcgg cgatggcgga gctgaattac attcccaacc     240
gcgtggcaca acaactggcg ggcaaacagt cgctcctgat tggcgttgcc acctccagtc     300
tggccctgca cgcgccgtcg caaattgtcg cggcgattaa atctcgcgcc gatcaactgg     360
gtgccagcgt ggtggtgtcg atggtagaac gaagcggcgt cgaagcctgt aaagcggcgg     420
tgcacaatct tctcgcgcaa cgcgtcagtg ggctgatcat taactatccg ctggatgacc     480
aggatgccat tgctgtggaa gctgcctgca ctaatgttcc ggcgttattt cttgatgtct     540
ctgaccagac acccatcaac agtattattt tctcccatga agacggtacg cgactgggcg     600
tggagcatct ggtcgcattg ggtcaccagc aaatcgcgct gttagcgggc ccattaagtt     660
ctgtctcggc gcgtctgcgt ctggctggct ggcataaata tctcactcgc aatcaaattc     720
agccgatagc ggaacgggaa ggcgactgga gtgccatgtc cggttttcaa caaaccatgc     780
aaatgctgaa tgagggcatc gttcccactg cgatgctggt tgccaacgat cagatggcgc     840
tgggcgcaat gcgcgccatt accgagtccg ggctgcgcgt tggtgcggat atctcggtag     900
tgggatacga cgataccgaa gacagctcat gttatatccc gccgttaacc accatcaaac     960
aggattttcg cctgctgggg caaaccagcg tggaccgctt gctgcaactc tctcagggcc    1020
aggcggtgaa gggcaatcag ctgttgcccg tctcactggt gaaaagaaaa accaccctgg    1080
cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac    1140
gacaggtttc ccgactggaa agcggacagt aaggtaccat aggatccagg cacagga       1197
<210>100
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2，3，13)..(14)
<223>Xaa(Pos1，2，3，13，14)各自独立地是缺失的或是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(6)..(6)
<223>Xaa(Pos6)是氨基酸残基；Xaa(Pos9)是碱性或疏水残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(12)..(12)
<223>Xaa(Pos12)是中性疏水残基.
<400>100
Xaa Xaa Xaa Cys Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>101
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2，3，12和)..(13)
<223>Xaa(Pos1，2，3，12，13)各自独立地是缺失的或是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(5and)..(8)
<223>Xaa(Pos5，8)是中性疏水残基；Xaa(Pos10)是酸性残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(14)..(14)
<223>Xaa(Pos14)是缺失的或是氨基酸残基.
<400>101
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Pro Phe Xaa Trp Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>102
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2，3，12，13和)..(14)
<223>Xaa(Pos1，2，3，12，13，14)各自独立地是缺失的和是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(6和)..(7)
<223>Xaa(Pos6，7)是疏水残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(10)..(10)
<223>Xaa(Pos10)是酸性和极性疏水残基.
<400>102
Xaa Xaa Xaa Cys Trp Xaa Xaa Trp Gly Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>103
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(1)
<223>Xaa(Pos1)是缺失的或是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(2和)..(14)
<223>Xaa(Pos2，14)是中性的疏水残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(3和)..(10)
<223>Xaa(Pos3，10)是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(5，6，7，8，12和)..(13)
<223>Xaa(Pos5，6，7，8，12，13)各自独立地是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(9)..(9)
<223>Xaa(Pos9)是酸性残基.
<400>103
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>104
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2，12，13，16，17和)..(18)
<223>Xaa(Pos1，2，12，13，16，17，18)各自独立地是缺失的或是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(3)..(3)
<223>Xaa(Pos3)是酸性或酰胺残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(5 and)..(8)
<223>Xaa(Pos5，8)是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(6)..(6)
<223>Xaa(Pos6)是芳族残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(11)..(11)
<223>Xaa(Pos11)是碱基残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(14)..(14)
<223>Xaa(Pos14)是中性疏水残基.
<400>104
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa
<210>105
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2和)..(3)
<223>Xaa(Pos1，2，3)各自独立地是缺失的或是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(5，7，14和)..(16)
<223>Xaa(Pos5，7，14，16)是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(10)..(10)
<223>Xaa(Pos10)是碱性残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(11和)..(12)
<223>Xaa(Pos11，12)各自独立地是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(13和)..(17)
<223>Xaa(Pos13，17)是中性疏水残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(18)..(18)
<223>Xaa(Pos18)是氨基酸残基和是缺失的.
<400>105
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa
<210>106
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2，3，16，17和)..(18)
<223>Xaa(Pos1，2，3，16，17，18)各自独立地是缺失的或是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(5，6，7，10和)..(14)
<223>Xaa(Pos5，6，7，10，14)各自独立地是氨基酸残基.
<400>106
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Trp Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa
<210>107
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2，3，15，16，17)..(18)
<223>Xaa(Pos1，2，3，15，16，17，18)各自独立地是缺失的或是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(5，6，7，9和)..(13)
<223>Xaa(Pos5，6，7，9 13)各自独立地是氨基酸残基；
<220>
<221>misc_特征
<222>(11)..(11)
<223>Xaa(Pos11)是T或I；和
<400>107
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Leu Xaa Lys Xaa Cys Xaa Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa
<210>108
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(2)..(2)
<223>(Pos2)的X是氨基酸残基
<220>
<221>misc_特征
<222>(4)..(4)
<223>(Pos4)的X是苏氨酰或异亮氨酰
<400>108
Asp Xaa Leu Xaa
1
<210>109
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2和)..(3)
<223>X at(Pos1，2，3)是缺失的或是氨基酸残基(当X12、X13和X14中的一个是C时，X1、X2和X3中的一个优选是C)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(5)..(5)
<223>(Pos 5)的X是W，Y，或F(优选W)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(7)..(7)
<223>(Pos7)的X是氨基酸残基(优选L)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(9)..(9)
<223>(Pos9)的X是T或I(优选T)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(10)..(10)
<223>(Pos10)的X是K，R，或H(优选K).
<220>
<221>misc_特征
<222>(12)..(12)
<223>at(Pos12)的X是C，中性疏水残基或碱基残基(优选W，C，或R)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(13)..(13)
<223>(Post13)的X是C，中性疏水残基或是缺失的(优选V)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(14)..(14)
<223>(Pos14)是X是任意氨基酸残基或是缺失的.
<400>109
Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Asp Xaa Leu Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>110
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1调节剂
<400>110
Pro Phe Pro Trp Glu
1               5
<210>111
<211>248
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>111
Met Pro Gly Thr Cys Phe Pro Phe Pro Trp Glu Cys Thr His Ala Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
            20                  25                  30
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
        35                  40                  45
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
    50                  55                  60
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
 65                 70                  75                  80
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
                85                  90                  95
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
            100                 105                 110
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
        115                 120                 125
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
    130                 135                 140
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
145                 150                 155                 160
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
                165                 170                 175
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
            180                 185                 190
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
        195                 200                 205
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
    210                 215                 220
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
225                 230                 235                 240
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245
<210>112
<211>248
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>112
Met Trp Gly Ala Cys Trp Pro Phe Pro Trp Glu Cys Phe Lys Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
            20                  25                  30
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
        35                  40                  45
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
    50                  55                  60
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
65                  70                  75                  80
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
                85                  90                  95
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
            100                 105                 110
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
        115                 120                 125
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
    130                 135                 140
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
145                 150                 155                 160
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
                165                 170                 175
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
            180                 185                 190
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
        195                 200                 205
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
    210                 215                 220
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
225                 230                 235                 240
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245
<210>113
<211>248
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>113
Met Val Pro Phe Cys Asp Leu Leu Thr Lys His Cys Phe Glu Ala Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
            20                  25                  30
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
        35                  40                  45
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
    50                  55                  60
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
65                  70                  75                  80
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
                85                  90                  95
Tyr Ash Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
            100                 105                 110
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
        115                 120                 125
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
    130                 135                 140
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
145                 150                 155                 160
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
                165                 170                 175
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
            180                 185                 190
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
        195                 200                 205
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
    210                 215                 220
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
225                 230                 235                 240
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245
<210>114
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>114
Met Gly Ser Arg Cys Lys Tyr Lys Trp Asp Val Leu Thr Lys Gln Cys
1               5                   10                  15
Phe His His Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val  Ser Val Leu Thr
            100                 105                  110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
    210                 215                 220
G1y Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr G1n Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245                 250
<210>115
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>115
Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
Asp Pro Leu Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
            100                 105                 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
    210                 215                 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Sar Pro Gly Lys
                245                 250
<210>116
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>116
Met Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Cys
1               5                   10                  15
Thr Ser Sar Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Sar Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
            100                 105                 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
    210                 215                 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245                 250
<210>117
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>117
Met Ser Asp Asp Cys Met Tyr Asp Gln Leu Thr Arg Met Phe Ile Cys
1               5                   10                  15
Ser Asn Leu Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
            100                 105                 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
    210                 215                 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245                 250
<210>118
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>118
Met Asp Leu Asn Cys Lys Tyr Asp Glu Leu Thr Tyr Lys Glu Trp Cys
1               5                   10                  15
Gln Phe Asn Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
             100                105                 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
    210                 215                 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245                 250
<210>119
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>119
Met Phe His Asp Cys Lys Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Gln Met Val Cys
1               5                   10                  15
His Gly Leu Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
            100                 105                 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
    210                 215                 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245                 250
<210>120
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>120
Met Arg Asn His Cys Phe Trp Asp His Leu Leu Lys Gln Asp Ile Cys
1               5                   10                  15
Pro Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
            100                 105                 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
    210                 215                 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245                 250
<210>121
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>121
Met Ala Asn Gln Cys Trp Trp Asp Ser Leu Thr Lys Lys Asn Val Cys
1               5                   10                  15
Glu Phe Phe Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
            100                 105                 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
     210                215                 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245                 250
<210>122
<211>252
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>122
Met Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
His Gly Leu Gly Gly Gly Gly Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
            20                  25                  30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
    50                  55                  60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65                  70                  75                  80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
                85                  90                  95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
            100                 105                 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
        115                 120                 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
    130                 135                 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
                165                 170                 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
            180                 185                 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
        195                 200                 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
    210                 215                 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225                 230                 235                 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                245                 250
<210>123
<211>293
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>123
Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
Asp Pro Leu Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala
            20                  25                  30
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ala Thr His Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp
        35                   40                 45
Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp Pro Leu Gly Gly Gly Gly
    50                  55                  60
Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                85                  90                  95
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
            100                 105                 110
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
        115                 120                 125
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
    130                 135                 140
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
145                 150                 155                 160
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                165                 170                 175
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
            180                 185                 190
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
        195                 200                 205
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
    210                 215                 220
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
225                 230                 235                 240
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                245                 250                 255
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
            260                 265                 270
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
        275                 280                 285
Leu Ser Pro Gly Lys
    290
<210>124
<211>293
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1抑制性肽体
<400>124
Met Phe His Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys
1               5                   10                  15
His Gly Leu Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala
            20                  25                  30
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ala Thr His Met Phe His Asp Cys Lys Trp
        35                  40                  45
Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Cys His Gly Leu Gly Gly Gly Gly
    50                  55                  60
Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phs Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                85                  90                  95
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
            100                 105                 110
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
        115                 120                 125
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
    130                 135                 140
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
145                 150                 155                 160
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                165                 170                 175
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
            180                 185                 190
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
        195                 200                 205
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
    210                 215                 220
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
225                 230                 235                 240
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                245                 250                 255
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
            260                 265                 270
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
        275                 280                 285
Leu Ser Pro Gly Lys
    290
<210>125
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>共有序列
<220>
<221>misc_特征
<222>(1，2和)..(3)
<223>(Pos1，2，3)的X是缺失的或是氨基酸残基(当X12、X13和X14中的一个是C时，X1、X2和X3中的一个是C)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(7)..(7)
<223>(Pos7)的X是氨基酸残基(优选L)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(9)..(9)
<223>(Pos9)的X是T或I(优选T)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(12)..(12)
<223>(Pos12)的X是C，中性疏水残基，或碱性残基(优选W，C，或R)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(13)..(13)
<223>(Pos13)的X是C，中性疏水残基或是缺失的(优选V)；
<220>
<221>misc_特征
<222>(14)..(14)
<223>(Pos14)的X是任意氨基酸残基或是缺失的.
<400>125
Xaa Xaa Xaa Lys Trp Asp Xaa Leu Xaa Lys Gln Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>126
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>126
Tyr Lys Gly Arg Gln Met Trp Asp Ile Leu Thr Arg Ser Trp Val Val
1               5                   10                  15
Ser Leu
<210>127
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>127
Gln Asp Val Gly Leu Trp Trp Asp Ile Leu Thr Arg Ala Trp Met Pro
1               5                   10                  15
Asn Ile
<210>128
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>128
Gln Asn Ala Gln Arg Val Trp Asp Leu Leu Ile Arg Thr Trp Val Tyr
1               5                   10                  15
Pro Gln
<210>129
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>129
Gly Trp Asn Glu Ala Trp Trp Asp Glu Leu Thr Lys Ile Trp Val Leu
1               5                   10                  15
Glu Gln
<210>130
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>130
Arg Ile Thr Cys Asp Thr Trp Asp Ser Leu Ile Lys Lys Cys Val Pro
1               5                   10                  15
Gln Ser
<210>131
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>131
Gly Ala Ile Met Gln Phe Trp Asp Ser Leu Thr Lys Thr Trp Leu Arg
1               5                   10                  15
Gln Ser
<210>132
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>132
Trp Leu His Ser Gly Trp Trp Asp Pro Leu Thr Lys His Trp Leu Gln
1               5                   10                  15
Lys Val
<210>133
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>133
Ser Glu Trp Phe Phe Trp Phe Asp Pro Leu Thr Arg Ala Gln Leu Lys
1               5                   10                  15
Phe Arg
<210>134
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>134
Gly Val Trp Phe Trp Trp Phe Asp Pro Leu Thr Lys Gln Trp Thr Gln
1               5                   10                  15
Ala Gly
<210>135
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>135
Met Gln Cys Lys Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Lys Trp Cys Val Thr
1               5                   10                  15
Asn Gly
<210>136
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>136
Leu Trp Ser Lys Glu Val Trp Asp Ile Leu Thr Lys Ser Trp Val Ser
1               5                   10                  15
Gln Ala
<210>137
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>137
Lys Ala Ala Gly Trp Trp Phe Asp Trp Leu Thr Lys Val Trp Val Pro
1               5                   10                  15
Ala Pro
<210>138
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>138
Ala Tyr Gln Thr Trp Phe Trp Asp Ser Leu Thr Arg Leu Trp Leu Ser
1               5                   10                  15
Thr Thr
<210>139
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>139
Ser Gly Gln His Phe Trp Trp Asp Leu Leu Thr Arg Ser Trp Thr Pro
1               5                   10                  15
Ser Thr
<210>140
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>140
Leu Gly Val Gly Gln Lys Trp Asp Pro Leu Thr Lys Gln Trp Val Ser
1               5                   10                  15
Arg Gly
<210>141
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>141
Val Gly Lys Met Cys Gln Trp Asp Pro Leu Ile Lys Arg Thr Val Cys
1               5                   10                  15
Val Gly
<210>142
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>142
Cys Arg Gln Gly Ala Lys Phe Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu Leu
1               5                   10                  15
Gly Arg
<210>143
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>143
Gly Gln Ala Ile Arg His Trp Asp Val Leu Thr Lys Gln Trp Val Asp
1               5                   10                  15
Ser Gln
<210>144
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>144
Arg Gly Pro Cys Gly Ser Trp Asp Leu Leu TAr Lys His Cys Leu Asp
1               5                   10                  15
Ser Gln
<210>145
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>145
Trp Gln Trp Lys Gln Gln Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Met Val Trp
1               5                   10                  15
Val Gly
<210>146
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>146
Pro Ile Thr Ile Cys Arg Lys Asp Leu Leu Thr Lys Gln Val Val Cys
1               5                   10                  15
Leu Asp
<210>147
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>147
Lys Thr Cys Asn Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu Gln
1               5                   10                  15
Gln Ala
<210>148
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>148
Lys Cys Leu Lys Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Val Thr
1               5                   10                  15
Glu Val
<210>149
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>149
Arg Cys Trp Asn Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Ile His
1               5                   10                  15
Pro Trp
<210>150
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>150
Asn Arg Asp Met Arg Lys Trp Asp Pro Leu Ile Lys Gln Trp Ile Val
1               5                   10                  15
Arg Pro
<210>151
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>151
Gln Ala Ala Ala Ala Thr Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Leu Val
1               5                   10                  15
Pro Pro
<210>152
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>152
Pro Glu Gly Gly Pro Lys Trp Asp Pro Leu Thr Lys Gln Phe Leu Pro
1               5                   10                  15
Pro Val
<210>153
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>153
Gln Thr Pro Gln Lys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Phe Thr
1               5                   10                  15
Arg Asn
<210>154
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>154
Ile Gly Ser Pro Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Met Ile Cys
1               5                   10                  15
Gln Thr
<210>155
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>155
Cys Thr Ala Ala Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Ile Gln
1               5                   10                  15
Glu Lys
<210>156
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>156
Val Ser Gln Cys Met Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu Gln
1               5                   10                  15
Gly Trp
<210>157
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>157
Val Trp Gly Thr Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Tyr Leu Pro
1               5                   10                  15
Pro Gln
<210>158
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>158
Gly Trp Trp Glu Met Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Tyr Arg
1               5                   10                  15
Pro Gln
<210>159
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>159
Thr Ala Gln Val Ser Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Leu Pro
1               5                   10                  15
Leu Ala
<210>160
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>160
Gln Leu Trp Gly Thr Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Tyr Ile Gln
1               5                   10                  15
Ile Met
<210>161
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>161
Trp Ala Thr Ser Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Gln
1               5                   10                  15
Asn Met
<210>162
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>162
Gln Arg Gln Cys Ala Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Val Leu
1               5                   10                  15
Phe Tyr
<210>163
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>163
Lys Thr Thr Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Arg Ile Cys
1               5                   10                  15
Gln Val
<210>164
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>164
Leu Leu Cys Gln Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu Lys
1               5                   10                  15
Leu Arg
<210>165
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>165
Leu Met Trp Phe Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Leu Val Pro
1               5                   10                  15
Thr Phe
<210>166
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>166
Gln Thr Trp Ala Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile Gly
1               5                   10                  15
Pro Met
<210>167
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>167
Asn Lys Glu Leu Leu Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Arg Gly
1               5                   10                  15
Arg Ser
<210>168
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>168
Gly Gln Lys Asp Leu Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Tyr Val Arg
1               5                   10                  15
Gln Ser
<210>169
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>169
Pro Lys Pro Cys Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu Gly
1               5                   10                  15
Ser Val
<210>170
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>170
Gly Gln Ile Gly Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile Gln
1               5                   10                  15
Thr Arg
<210>171
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>171
Val Trp Leu Asp Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile His
1               5                   10                  15
Pro Gln
<210>172
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>172
Gln Glu Trp Glu Tyr Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Gly Trp
1               5                   10                  15
Leu Arg
<210>173
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>173
His Trp Asp Ser Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Val
1               5                   10                  15
Gln Ala
<210>174
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>174
Thr Arg Pro Leu Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Leu Arg
1               5                   10                  15
Val Gly
<210>175
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>175
Ser Asp Gln Trp Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Phe Trp
1               5                   10                  15
Asp Val
<210>176
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>176
Gln Gln Thr Phe Met Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile Arg
1               5                   10                  15
Arg His
<210>177
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>177
Gln Gly Glu Cys Arg Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Phe Pro
1               5                   10                  15
Gly Gln
<210>178
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>178
Gly Gln Met Gly Trp Arg Trp Asp Pro Leu Ile Lys Met Cys Leu Gly
1               5                   10                  15
Pro Ser
<210>179
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>179
Gln Leu Asp Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Lys Val Cys
1               5                   10                  15
Ile Pro
<210>180
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>180
His Gly Tyr Trp Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Ser
1               5                   10                  15
Ser Glu
<210>181
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>181
His Gln Gly Gln Cys Gly Trp Asp Leu Leu Thr Arg Ile Tyr Leu Pro
1               5               10                      15
Cys His
<210>182
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>182
Leu His Lys Ala Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Trp Pro
1               5                   10                  15
Met Gln
<210>183
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>183
Gly Pro Pro Gly Ser Val Trp Asp Leu Leu Thr Lys Ile Trp Ile Gln
1               5                   10                  15
Thr Gly
<210>184
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>184
Ile Thr Gln Asp Trp Arg Phe Asp Thr Leu Thr Arg Leu Trp Leu Pro
1               5                   10                  15
Leu Arg
<210>185
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>185
Gln Gly Gly Phe Ala Ala Trp Asp Val Leu Thr Lys Met Trp Ile Thr
1               5                   10                  15
Val Pro
<210>186
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>186
Gly His Gly Thr Pro Trp Trp Asp Ala Leu Thr Arg Ile Trp lle Leu
1               5                   10                  15
Gly Val
<210>187
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>187
Val Trp Pro Trp Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Phe Val Phe
1               5                   10                  15
Gln Asp
<210>188
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的TALL-1调节结构域
<400>188
Trp Gln Gln Trp Ser Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Arg Gln Tyr Ile
1               5                   10                  15
Ser Ser Ser
<210>189
<211>882
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>TALL-1 12-3串联二聚体
<400>189
atgcttccag gctgcaagtg ggatcttctt attaagcaat gggtatgcga tccacttgga     60
tccggttctg ctactggtgg ttccggctcc accgcaagct ctggttcagg cagtgcgact    120
catatgctgc cgggttgtaa atgggacctg ctgatcaaac agtgggtttg tgacccgctg    180
ggtggaggcg gtggggtcga caaaactcac acatgtccac cttgtccagc tccggaactc    240
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc    300
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag    360
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag    420
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg    480
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa    540
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc    600
cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc    660
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg    720
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag    780
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac    840
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat aa                       882
<210>190
<211>23
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的接头
<400>190
Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly
1               5                   10                  15
Ser Gly Ser Ala Thr Gly Met
            20
<210>191
<211>23
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的接头
<400>191
Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly
1               5                   10                  15
Ser Gly Ser Ala Thr Gly Ser
            20
<210>192
<211>46
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的接头
<400>192
Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly
1               5                   10                  15
Ser Gly Ser Ala Thr His Met Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser
            20                  25                  30
Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ala Thr His Met
        35                  40                  45
<210>193
<211>23
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的接头
<220>
<221>misc_特征
<222>(22)..(23)
<223>(Pos22)的X独立地是碱性或疏水残基，
(Pos23)的X独立地是疏水残基.
<400>193
Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly
1               5                   10                  15
Ser Gly Ser Ala Thr Xaa Xaa
            20
<210>194
<211>46
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>优选的接头
<220>
<221>misc_特征
<222>(22，23，45和)..(46)
<223>(Pos22)和(Pos45)的X各自独立地是碱性或疏水残基，(Pos23)和(Pos46)的X各自独立地是疏水残基
<400>194
Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly
1               5                   10                  15
Ser Gly Ser Ala Thr Xaa Xaa Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser
            20                  25                  30
Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ala Thr Xaa Xaa
        35                  40                  45
<210>195
<211>38
<212>PRT
<213>人
<400>195
Met Arg Arg Gly Pro Arg Ser Leu Arg Gly Arg Asp Ala Pro Val Pro
1               5                   10                  15
Thr Pro Cys Val Pro Thr Glu Cys Tyr Asp Leu Leu Val Arg Lys Cys
            20                  25                  30
Val Asp Cys Arg Leu Leu
        35
<210>196
<211>41
<212>PRT
<213>人
<400>196
Thr Ile Cys Asn His Gln Ser Gln Arg Thr Cys Ala Ala Phe Cys Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Ser Cys Arg Lys Glu Gln Gly Lys Phe Tyr Asp His Leu Leu
            20                  25                  30
Arg Asp Cys Ile Ser Cys Ala Ser Ile
        35                  40
<210>197
<211>42
<212>PRT
<213>人
<400>197
Phe Val Ser Pro Ser Gln Glu Ile Arg Gly Arg Phe Arg Arg Met Leu
1               5                   10                  15
Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser Leu Leu
            20                  25                  30
His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys
        35                  40

Claims (10)

1.一种下式的单体或其多聚体的组合物：
(X1)a-V1-(X2)b
其中：
V1是媒介物；
X1和X2各自独立地选自-(L1)c-P1，-(L1)c-P1-(L2)d-P2，-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3和-(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4；
P1，P2，P3和P4中的一个或多个各自独立地包括Dz2Lz4；
L1，L2，L3和L4各自独立是接头；而
a，b，c，d，e和f各自独立地是0或1，其前提是a和b中的至少一个是1；
P1，P2，P3和P4中的一个或多个各自独立地包括以下序列：
f1f2f3Kf5Df7Lf9f10Qf12f13f14Kf2Df4Lf6f7QWf10(SEQ.ID NO：109)
其中：
f2为W，Y或F；
f1，f2和f3不存在或者是氨基酸残基；
f6是W，Y或F；
f7是氨基酸残基；
f9是T或I；
f10是K，R或H；
f12是C，中性极性残基，或者碱性残基；
f13是C，中性极性残基，或者不存在；和
f14是任何氨基酸残基或者不存在；
其前提是，f1，f2和f3中只有一个可以是C，并且f12，f13和f14中只有一个可以是C。
2.如权利要求1的组合物，其中：
f5是W；
f2是W；
f6是T；
f7是L；
f7是K；和
f10是V。
3.如权利要求1的组合物，其中P1，P2，P3和P4中的一个或多个各自独立地包括
f1f2f3KWDf7Lf9KQf12f13f14
(SEQ ID NO：125)。
4.如权利要求3的组合物，具有下式结构：
P1-(L1)c-P2-(L2)d-V1。
5.如权利要求3的组合物，具有下式结构：
V1-(L1)c-P1-(L2)d-P2。
6.如权利要求3的组合物，具有选自SEQ ID NOS：122，123，和124的氨基酸序列。
7.如权利要求4的组合物，其中L2大于5个氨基酸。
8.如权利要求7的组合物，其中L2选自：
GSGSATGGSGSTASSGSGSATx1x2
(SEQ ID NO：193)和
GSGSATGGSGSTASSGSGSATx1x2GSGSATGGSGSTASSGSGSATx3x4
(SEQ ID NO：194)
其中，x1和x3各自独立地是碱性或疏水性残基，而x2和X4各自独立地是疏水性残基。
9.如权利要求5的组合物，其中L2选自
GSGSATGGSGSTASSGSGSATH
(SEQ ID NO：59)，
GSGSATGGSGSTASSGSGSATGM
(SEQ ID NO：190)
GSGSATGGSGSTASSGSGSATGS
(SEQ ID NO：191)，和
GSGSATGGSGSTASSGSGSATHMGSGSATGGSGSTASSGSGSATHM
(SEQ ID NO：192)。
10.权利要求1-9任一项的组合物在制备用于治疗选自B细胞介导的自身免疫病、狼疮和B细胞介导的癌症的疾病的药物中的应用。
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