CN1972666A - 用于活性物质控释给药的oros推动－突出系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了缓释剂型，该缓释剂型包含药用活性物质及其药学可接受盐，且适合以可溶蚀性的固体在一段延长的时间内释放，其中所述剂型在无药物包衣存在的情况下提供药用活性物质的突释。所述剂型能以控制的速度释放高载药量的难溶或缓慢溶解的活性物质。用该剂型治疗有需要的人类患者的方法也做了公开。

Description

用于活性物质控释给药的OROS推动-突出系统
发明领域
[0001]本发明总体上涉及用于给予药物的固体剂型、制备所述剂型的方法、向有需要的患者提供治疗药物的方法等等。
发明背景
[0002]用于镇痛药如非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药给药的控释剂型是本领域已知的。提供相对可溶性药物如阿片类镇痛药与相对不可溶性药物如某些非阿片类镇痛药给药的结合性产品较难制备，然而一些这方面剂型的制备已有报道。例如，美国专利第6,245,357号公开了一种阿片类镇痛药如氢化吗啡酮或吗啡与非阿片类镇痛药如对乙酰氨基酚或布洛芬结合给药的剂型，其载体为一种药学上可接受的聚合物水凝胶(麦芽糊精、聚环氧烷烃、聚环氧乙烷、羧烷基纤维素)，这种剂型具有跨双层内壁与外壁的渗透压梯度，从而吸收液体进入贮药室形成含药溶液或混悬液，通过水动力作用与渗透压作用将药物通过通道从所述剂型中释出。所述专利描述了内壁在调节与控制水流入所述剂型中的重要性、当致孔剂从内壁洗脱出去时内壁随时间的改变、及在释药后期内壁补偿渗透压推动力损失的能力。所述专利还公开了一种以0至18小时给予2mg至8mg及18至24小时给予0-2mg剂量的方式给予一个单位剂量阿片类镇痛药的方法。然而，因为所述剂型在18至24小时内释放阿片类与非阿片类镇痛药，所以所述剂型适合于且预期一日给药一次，而不是一日两次。
[0003]高范围的日剂量可能要求所述剂型的药物组合物的载药量差不多为所述组合物全部重量的20％至90％或更多。这种载药要求的问题在于在适于口服给药且可以无过度困难地吞咽的处方制定与剂型制备方面。因为要求大单位剂量的剂型，在计划每日给予有限次数如一日一次或两次的剂型的组方上，高载药量出现了更大的问题。
[0004]Wong的美国专利第4,915,949号描述了一种释放有益物质(benificial agent)到使用环境的给药器(dispenser)，此给药器包括含有一层可膨胀材料的半透性的壁，这种材料将药物层推出由半透性壁形成的隔室。药物层含有分散于载体中的不连续的微丸。所述装置出口孔的直径与由所述半透性壁形成的隔室的内径大体上相同。
[0005]关于用于高载药量的应用，已有多种装置与方法被描述具有预期的效用。例如，Theeuwes的美国专利第4,892,778与4,940,465号描述了释放有益物质到使用环境的给药器，此给药器包括形成含有可膨胀材料层的隔室的半透性壁，这种可膨胀材料将药物层推出由半透性壁形成的隔室。所述装置出口孔的直径与由所述半透性壁形成的隔室的内径大体上相同。
[0006]Ayer的美国专利第5,126,142号描述了一种释放离子载体至家畜体内的装置，此装置包括一个半透性外壳，有含有离子载体及载体的组合物与可膨胀性亲水层连同一种给予所述装置足够密度使其存留在反刍动物的瘤胃-网状囊中的附加成分一起位于其中。在贮存过程中离子载体与载体以干燥状态存在，当其与使用的液体环境接触时，所述组合物变为可分散的液体样状态。许多不同的出口设计被描述，包括在装置末端的多个孔与具变化直径的单个出口来控制由于扩散及渗透泵所致的单位时间释放的药物量。
[0007]在美国专利第5,660,861、5,633,011、5,190,765、5,252,338、5,620,705、4,931,285、5,006,346、5,024,842与5,160,743号中描述了通过可膨胀层的作用将药物组合物以浆状、混悬液或溶液形式从一个小出口孔释放的其它装置。典型的装置包括由半透膜包围的可膨胀推动层与药物层。在某些实例中，药物层包底衣来在那些具酸性pH的胃肠道段保护药物组合物、延迟药物组合物释放到使用环境或形成与半透膜相连的坚韧的包衣。然而，这些装置由于必须的容纳大量浆状、混悬液或溶液状的药物的大小要求，以及制备具合适大小的口服剂型的需要以便它可以吞咽，通常不太适合作为高载药量的剂型。
[0008]在高载药量的情况下，常常优选在给药器装置用约为药室内径50％-100％的大出口孔，以便药物层可以非液体状态释放。当暴露于使用环境时，药物通过溶蚀与扩散从药物层释放。
[0009]另外的美国专利描述了含有布洛芬的制剂。美国专利第5,021,053号描述了一种将有益物质控释给药到口腔的渗透性装置。所述有益物质包括布洛芬。美国专利第6,284,274号描述了含有布洛芬与其它非阿片类镇痛药的双层片，其中镇痛药配制于包括含非离子表面活性剂的PEO与PVP的药物层中。美国专利第4,783,337号描述了一种以控制速度释放有益物质，如布洛芬的渗透性装置。美国专利第4,786,503描述了一种HPC在一层、HPMC在第二层的双层薄片状组合物，其中布洛芬在两层中均存在。这些实例公开了11小时、12小时与24小时的时间内的释放速度。
[00010]因此，本领域需要对在一段延长的时间内通过速释与缓释释放的药物量提供控制的新给药方法与剂型，包括对速释与缓释每个部分释药量，以及在每种释放模式中提供的释放速度与释放曲线的控制。
发明概述
[00011]因此，本发明的主要目标是满足上述技术需求，方法是通过用在一段延长的时间内既提供突释机制又提供缓释的缓释剂型提供新给药方法与剂型。
[00012]提供的缓释剂型用于将药用活性物质给药于有需要的患者，所述缓释剂型包含：1)缓释组分与2)速释组分，其中速释组分不是速释药物衣层。优选地，缓释组分与速释组分均适合以一种可溶蚀性固体释放。在一个优选的实施方案中，缓释组分与速释组分均以单一机理提供。在某些实施方案中，缓释组分提供上升的活性物质释放速度。在其它又一些实施方案中，缓释组分提供活性物质的零级释放速度。
[00013]缓释剂型特别有益于使用在水中溶解度低的药用活性物质。在某些实施方案中，药用活性物质在25℃水中溶解度小于10mg/ml。一组优选的活性物质包括例如非甾体抗炎药，而且包括可与这些活性物质合并用药的附加活性物质，以及其它活性物质，如抗生素或抗癫痫药。
[00014]在优选的实施方案中，药用活性物质以高载药量的可溶蚀性固体存在。在特定的实施方案中，高载药量为约60％至约95％重量。在其它的实施方案中，高载药量为约70％至约90％，或约75％至约85％重量。
[00015]在优选的实施方案中，可溶蚀性固体包含崩解剂与粘合剂。可溶蚀性固体也可任选地包含表面活性剂与渗透剂(osmagent)。在另外的实施方案中，药用活性物质以由崩解剂、粘合剂、渗透剂的相对比例及药用活性物质溶解度控制的量从速释组分中释放。
[00016]在一个优选的方面，提供的缓释剂型用于将非甾体抗炎药给药于有需要的患者，所述缓释剂型包含：1)缓释组分与2)速释组分，其中速释组分不是速释药物衣层。在优选的实施方案中，缓释组分与速释组分均适合以一种可溶蚀性固体释放。在另一个方面，缓释组分与速释组分均以单一机理提供。
[00017]在特定的实施方案中，缓释组分提供非甾体抗炎药的上升的释放速度。在另外的实施方案中，缓释组分提供非甾体抗炎药的零级释放速度。
[00018]在优选的实施方案中，非甾体抗炎药是芳基丙酸或COX-2抑制剂。优选地，芳基丙酸为苯_洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非诺洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或_哌拉嗪，及其衍生物或混合物，可作示例的非甾体抗炎药为布洛芬。
[00019]在优选的实施方案中，可溶蚀性固体包含崩解剂与粘合剂。可溶蚀性固体也可任选地包含表面活性剂与渗透剂。在另外的实施方案中，非甾体抗炎药以由崩解剂、粘合剂、渗透剂的相对比例及药用活性物质溶解度控制的量从速释组分中释放。在优选的实施方案中，可溶蚀性固体包含崩解剂、粘合剂与任选地包含表面活性剂和渗透剂。在另外的优选实施方案中，粘合剂为羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。在其它实施方案中，渗透剂为低分子量的糖如山梨醇或甘露醇、或盐。优选地，如渗透剂存在，它以约2％至约10％的重量百分比在可溶蚀性固体中存在。优选地，崩解剂以约1％至约10％重量的量存在。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸钠等等。在另外的实施方案中，可溶蚀性固体进一步包含非离子或离子型表面活性剂。优选地，表面活性剂以约0.1％至约10％的重量百分比存在于可溶蚀性固体中。优选的非离子表面活性剂包括泊洛沙姆、或聚氧乙烯脂肪酸酯、或其混合物。优选的离子型表面活性剂包括C8-C18烷基硫酸碱金属盐。在示例性实施方案中，可溶蚀性固体包含约1％至约10％重量的羟烷基纤维素如羟丙基纤维素，约2％至约6％重量的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠，与约2％至约3％重量的离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠。在另外的实施方案中，可溶蚀性固体包含约1％至约10％重量的聚乙烯吡咯烷酮、约2％至约6％重量的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、与约2％至约3％重量的离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠。
[00020]在其它又一些实施方案中，提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放，其中所述剂型在药物衣层不存在的情况下提供药用活性物质的突释。优选地，所述剂型在口服给药后的第一小时内提供约10％至约50％药用活性物质的突释，或约15％至约30％的释放。在特定的实施方案中，药用活性物质在水中溶解度低，且在某些实施方案中，药用活性物质在25℃水中溶解度小于10mg/ml。
[00021]优选地，药用活性物质在可溶蚀性固体中以高载药量存在。高载药量典型地为约60％至约95％重量，且在特定实施方案中，载药量为约70％至约90％重量。在其它实施方案中，载药量为约75％至约85％重量。
[00022]在特定实施方案中，可溶蚀性固体包含崩解剂与粘合剂。在另外的实施方案中，可溶蚀性固体进一步任选地包含表面活性剂与/或渗透剂。突释可由崩解剂、粘合剂、渗透剂的相对比例与药用活性物质的溶解度控制。在另一个方面，药用活性物质的释放速度可通过可溶蚀性固体中渗透剂的存在调节。
[00023]在另外的实施方案中，提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放。药用活性物质的释放速度可通过可溶蚀性固体中渗透剂的存在调节。
[00024]在其它又一些实施方案中，提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放。药用活性物质在第一小时内的释放速度可由存在于可溶蚀性固体中的渗透剂、粘合剂与崩解剂的量控制。
[00025]在另外的实施方案中，提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放。药用活性物质在第一小时内的释放速度可由存在于可溶蚀性固体中的渗透剂、粘合剂与崩解剂的相对水化速度控制。
[00026]在优选的实施方案中，药用活性物质为非甾体抗炎药。在特定实施方案中，所述剂型在口服给药后第一小时内提供约10％至约50％非甾体抗炎药的快速释放，或约15％至约30％的释放。在其它的特定实施方案中，所述剂型在口服给药后第一小时内提供约15％至约30％非甾体抗炎药的快速释放。优选地，可溶蚀性固体包含崩解剂与粘合剂。可溶蚀性固体也可包含表面活性剂与渗透剂。表面活性剂可以是非离子或离子型表面活性剂。优选地，离子型表面活性剂为C1-C18烷基硫酸碱金属盐，非离子型表面活性剂为泊洛沙姆、或聚氧乙烯脂肪酸酯、或其混合物。
[00027]在特定实施方案中，所述剂型从给药后约1小时至约10小时提供零级释放。优选地，所述剂型在少于约12小时内释放约90％活性物质。在特定实施方案中，所述剂型在至少一部分释放时期提供零级释放速度。在其它实施方案中，所述剂型在至少一部分释放时期提供上升的释放速度。优选地，所述剂型提供较快速的初始释放速度，随后是剩余活性物质的零级释放速度。在其它优选实施方案中，所述剂型提供慢的初始释放速度，随后是上升的剩余活性物质释放速度。在其它又一些实施方案中，所述剂型提供快速的初始释放速度，随后是剩余活性物质较慢的释放速度与上升的释放速度。
[00028]也公开了缓释剂型，其中所述剂型包含：(1)形成腔室并包括一个在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的活性物质如非甾体抗炎药的药物层；(3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层(pushdisplacement layer)；(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层(flow-promoting layer)；其中所述剂型在使用环境与水接触后提供活性物质优选非甾体抗炎药的体外释放速度达约12小时。在优选的实施方案中，所述剂型在速释药物衣层不存在的情况下进一步提供非甾体抗炎药的快速释放。在特定实施方案中，所述剂型在口服给药后第一小时内提供约10％至约50％非甾体抗炎药的快速释放。在另外的实施方案中，所述剂型在口服给药后第一小时内提供约15％至约30％非甾体抗炎药的快速释放。
[00029]也公开了提供药用活性物质缓释的方法，所述方法包括将本文中所述至少一个实施方案的缓释剂型口服给予有需要的患者。也公开了在一段延长的时间内提供有效剂量非甾体抗炎药给有需要的患者的方法，所述方法包括将本文中所述缓释剂型口服给予有需要的患者。也公开了以速释模式与缓释模式控制从缓释剂型中释放的药用活性物质的释放量与释放速度的方法。
[00030]所述缓释剂型也可用于将附加的药用活性物质如阿片类镇痛药与其它活性物质合并给药。在一个优选的实施方案中，一种非阿片类镇痛药与一种阿片类镇痛药结合一起存在于缓释剂型中，这两种药物可以以与所述剂型中它们各自的量成比例的速度释放。
[00031]本发明另外的目的、优势及新颖特征将在随后的描述中部分地被阐明，且通过对以下内容的考查部分地将对本领域熟练技术人员变得显而易见，或可通过本发明的实践领会到。
附图简述
[00032]图1为依照本发明的一个剂型实施方案的示意图。
[00033]图2显示活性物质布洛芬在一个有代表性的剂型中的释放曲线。
[00034]图3显示活性物质布洛芬在一个有代表性的剂型中的释放曲线。
[00035]图4显示活性物质布洛芬在一个有代表性的剂型中的释放曲线。
[00036]图5显示活性物质布洛芬在一个有代表性的剂型中的释放曲线。
[00037]图6A与B显示活性物质布洛芬在一个有代表性的剂型中的释放曲线与累积释放曲线。
[00038]图7显示活性物质布洛芬在一个有代表性的剂型中的释放曲线。
[00039]图8显示活性物质布洛芬在一个有代表性的剂型中的释放曲线。
[00040]图9显示活性物质布洛芬在一个有代表性的剂型中的释放曲线。
发明详述
[00041]定义与综述
[00042]在详述本发明前，需了解除非另外指明，否则本发明不限于特定的药物、赋形剂、聚合物、盐等等，因为这些可以改变。还需了解本文中所用术语仅为描述特定实施方案的目的并不用于限制本
发明的范围。
[00043]应注意如本文中与权利要求书所用，除非上下文清楚地另外规定，否则“一”包括一个或多个。因而，例如，“载体”所指的包括两种或更多种载体；“药物”所指的包括两种或更多种药物，等等。
[00044]如给出一个值的范围，认为除非上下文清楚地另外规定，否则在那个范围的上下限间的每个介于其间的值、至下限单位的十分之一，以及任何其它规定的或在那个规定的范围内的介于其间的值包括在本发明内。这些较小的范围的上下限可独立地包括于所述较小的范围内，且也包括在本发明内，受所规定范围内的任何不包括端点的界限值(excluded limit)的制约。如所规定的范围包括一个或两个所述界限值，则排除一个或两个包括端点的界限值(included limit)的范围也包括在本发明内。
[00045]为了本文的清楚与方便，常规惯例被用来指定给药的时间或溶出试验的开始为零小时(t＝0小时)，并在合适的单位时间指定给药后的时间点，如t＝30分钟或t＝2小时等等。
[00046]本文中所用的短语“上升的血浆曲线”指相对于在紧接着的前一个时间间隔内患者血浆中的药物量，在至少两个连续的时间间隔内患者血浆中特定药物的量的增加。一般而言，在显示上升曲线的时间间隔内，上升的血浆曲线将增加至少约10％。
[00047]本文中所用的短语“上升的释放速度”指随时间逐渐增加的溶出速度，这样药物以随时间逐渐增加的速度溶解在使用环境的液体中，而不是保持定速或减少直到所述剂型耗尽约80％的药物。
[00048]术语“释放”与“释放”指将药物从所述剂型中分离，其中药物可溶于使用环境的液体中。
[00049]所用的“剂型”指一种包含活性药物或其药学上可接受的与酸形成的盐的药用组合物或装置，所述组合物或装置任选地包含药理上无活性的组分，即用于生产与释放活性药物的药学上可接受的赋形剂如聚合物、助悬剂、表面活性剂、崩解剂、溶出调节成分、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣材料等等。
[00050]本文中所用的术语“速释”指在给药或溶出试验开始后的一段短时间内，即通常在几分钟至1小时内，至少一部分含于剂型中的药物的基本完全释放。
[00051]除另外指明，否则本文中所用术语“患者”指需要治疗疾病或功能紊乱的个体患者与/或一群患者。所述患者可以是任何动物，典型地患者为哺乳动物，且优选为人。
[00052]所用的在本文中可互换使用的“药用活性物质”、“药物”、“活性物质”或“化合物”指任何物质、药物、化合物或其组合物或混合物，这些物质在给予人或动物患者时提供一些生理上的、心理上的、生物学上的或药理的，且常常是有益的效果。
[00053]所用的在本文中可互换使用的“药学上可接受的酸加成盐”或“药学上可接受的盐”，指那些阴离子对所述盐的毒性或药理活性不起重要贡献的盐，且像这样，它们为所述活性物质的碱性形式的药理等价物。对成盐有用的药学上可接受的酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、富马酸、苹果酸、马来酸与扁桃酸。药学上可接受的盐进一步包括粘酸盐、N-氧化物、硫酸盐、乙酸盐、二碱式磷酸盐、单碱式磷酸盐、乙酸盐三水合物、二(七氟丁酸盐)、二(甲基氨基甲酸盐)、二(五氟丙酸盐)、二(吡啶-3-甲酸盐)、二(三氟乙酸盐)、酒石酸氢盐、盐酸盐、与硫酸盐五水合物、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸脂十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙基碘化物、N，N′-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐与普鲁卡因盐、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、丙酸盐、锌盐等。
[00054]本文中所用的术语“成比例的”(当指非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药从所述剂型中的释放速度或释放时)，指两种镇痛药相对于彼此的释放或释放速度，其中释放量被用所述剂型中每种镇痛药的总量标准化，即释放量被表达为在所述剂型中存在的每种镇痛药总量的百分比。一般而言，非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药从所述剂型中的成比例释放速度指每种药物的相对释放速度(表达为释放百分比)或释放量(表达为以所述剂型中存在的总量的百分比表示的累积释放)在其它药物的释放速度或释放量的约20％以内，更优选地在约10％以内，最优选地在约5％以内。换言之，在任何时间点，一种物质的释放速度(表示为所述剂型中存在的该物质总量的百分比)不会偏离超过在相同时间点其它物质释放速度的约20％，更优选地不超过约10％，最优选地不超过约5％。
[00055]药物的“释放速度”指每个单位时间从剂型中释放的药物量，即每小时释放的药物毫克数(mg/hr)。药物剂型的药物释放速度典型地被测量为体外溶出速度，即在适当的条件下在合适的液体内测量的每个单位时间内从所述剂型中释放的药物量。例如，溶出试验可在置于金属螺管样品架内的剂型上进行，此样品架附在USP第VII型水浴指示器上并浸在约50ml于37℃常温水浴中平衡的酸化水中(pH＝3)。测试多份所述的释放速度溶液来测定从所述剂型中释放的药物量，例如，所述药物可被测定或进样于色谱系统来定量在测试间隔中的释药量。
[00056]除非另外指明，在给药后某一指定时间获得的药物释放速度指在适当的溶出试验实施后某一指定时间获得的体外药物释放速度。释放指定百分比的剂型内药物的时间可定义为“Tx”值，其中“x”是释放的药物百分比。例如，常用的评价剂型中药物释放的参考测度为剂型中90％的药物释放的时间。这一测量值定为所述剂型的“T90”。
[00057]本文中所用术语“缓释”指在一段许多小时的时间内所述剂型中药物的释放。通常缓释以被给药患者血液(例如血浆)浓度维持在治疗范围内的速度发生，即在一段约12小时的时间内，血液浓度在最小有效镇痛浓度之上但低于中毒水平。
[00058]本文中所用短语“零级血浆曲线”指在某个时间间隔内患者血浆中某个药物大体上平的或不变的量。一般而言，从一个时间间隔到后继的时间间隔零级血浆曲线将变化不超过约30％且优选不超过约10％。
[00059]本文中所用短语“零级释放速度”指大体上不变的释放速度，即是药物以大体上不变的速度溶于使用环境的液体中。零级释放速度可最大偏离平均释放速度约30％且优选不超过约10％。
[00060]本领域的熟练技术人员将了解到疾病或紊乱的有效治疗将依照许多因素来变化，包括患者个体差异、健康状况如肾与肝功能健全、体力活动、以及疾病或症状的性质与相对程度。
[00061]本发明的发明者制造了令人惊讶的发现，使缓释剂型可在速释药物衣层不存在下提供药用活性物质的速释。本发明的发明者进一步令人惊讶地发现缓释剂型的释放速度可通过加入渗透剂调节来实现迄今未见过的结果。
[00062]在不希望被理论限制的情况下，认为当所述剂型被置于使用环境的水中时，这一令人惊讶的发现的机理与所述剂型的各组分对水的竞争有关。理论化的是，在所述剂型的含药部分内与快速水化的崩解剂一起的缓慢水化组分的存在允许崩解剂较快速且优选的水化，这导致在紧接着口服或溶出试验开始之后的所述剂型水化初始阶段时剂型含药部分的快速膨胀与崩解。在所述剂型含药部分内渗透剂的存在起调节崩解剂快速水化的作用，这允许释放速度相对于在渗透剂不存在情况下观察到的释放速度的减慢。用较快水合的粘合剂替换较慢水合的粘合剂也导致释放速度的减慢，以便从所述剂型中的释放速度与从提供无突释的药物缓释的剂型中的释放速度相似。赋形剂与活性物质对水的竞争导致一种在提供缓释的给药间隔的起始阶段与晚期均控制药物释放速度的方法。
[00063]此外，所公开的制剂可提供较难溶活性物质的高载药量，且进一步提供与附加的有相似或完全不同溶解性的活性物质一起的可能的协同或治疗联合作用。所述剂型可显示附加活性物质(例如氢可酮与布洛芬)成比例的释放，即使所述活性物质的物理性质(例如其溶解性)彼此显著不同。所述制剂可以以较快提供活性物质的有效浓度且进一步提供缓释来维持足以治疗疾病或功能紊乱的活性物质水平达约12或更多小时的方式给予人类患者。而且，所述制剂在缓释期间提供活性物质的基本上完全释放。例如，附图6B与7B显示在溶出试验期间活性物质基本上完全释放。
[00064]相应地，提供的缓释剂型用于将药用活性物质给药于有需要的患者，所述缓释剂型包含：1)缓释组分与2)速释组分，其中速释组分不是速释药物衣层。优选地，缓释组分与速释组分均适合以一种可溶蚀性固体释放。在一个优选的实施方案中，缓释组分与速释组分均以单一机理提供。在某些实施方案中，缓释组分提供上升的活性物质释放速度。在其它又一些实施方案中，缓释组分提供活性物质的零级释放速度。
[00065]所述缓释剂型对低水溶性药用活性物质方面的使用特别有用。在某些实施方案中，药用活性物质在25℃水中溶解度小于10mg/ml。一组优选的活性物质包括非甾体抗炎药，而且包括可与这些活性物质合并用药的附加活性物质，以及其它活性物质，如抗生素或抗癫痫药。
[00066]在优选的实施方案中，药用活性物质以高载药量存在于可溶蚀性固体中。在特定实施方案中，高载药量为约60％至约95％重量。在其它实施方案中，高载药量为约70％至约90％重量，或约75％至约85％重量。
[00067]在优选的实施方案中，可溶蚀性固体包含崩解剂与粘合剂。可溶蚀性固体也可任选地包含表面活性剂与渗透剂。在另外的实施方案中，药用活性物质以一定量由崩解剂、粘合剂、渗透剂的相对比例及药用活性物质溶解度控制的速释组分中释放。
[00068]在一个优选的方面，提供的缓释剂型用于将非甾体抗炎药给药于有需要的患者，所述缓释剂型包含：1)缓释组分与2)速释组分，其中速释组分不是速释药物衣层。在优选的实施方案中，缓释组分与速释组分均适合以一种可溶蚀性固体释放。在另一个方面，缓释组分与速释组分均以单一机理提供。
[00069]在特定的实施方案中，缓释组分提供非甾体抗炎药的上升的释放速度。在另外的实施方案中，缓释组分提供非甾体抗炎药的零级释放速度。
[00070]在优选的实施方案中，非甾体抗炎药是芳基丙酸或COX-2抑制剂。优选地，芳基丙酸为苯_洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非诺洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或_哌拉嗪，及其衍生物或混合物，可作示例的非甾体抗炎药为布洛芬。
[00071]在优选的实施方案中，可溶蚀性固体包含崩解剂与粘合剂。可溶蚀性固体也可任选地包含表面活性剂与渗透剂。在另外的实施方案中，非甾体抗炎药以由崩解剂、粘合剂、渗透剂的相对比例及药用活性物质溶解度控制的量从速释组分中释放。在优选的实施方案中，可溶蚀性固体包含崩解剂、粘合剂与任选地包含表面活性剂和渗透剂。在另外的优选实施方案中，粘合剂为羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。在其它实施方案中，渗透剂为低分子量的糖如山梨醇或甘露醇、或盐。优选地，如渗透剂存在，它以约2％至约10％的重量百分比在可溶蚀性固体中存在。优选地，崩解剂以约1％至约10％重量的量存在。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸钠等等。在另外的实施方案中，可溶蚀性固体进一步包含非离子或离子型表面活性剂。优选地，表面活性剂以约0.1％至约10％的重量百分比存在于可溶蚀性固体中。优选的非离子表面活性剂包括泊洛沙姆、或聚氧乙烯脂肪酸酯、或其混合物。优选的离子型表面活性剂包括C8-C18烷基硫酸碱金属盐。在示例性实施方案中，可溶蚀性固体包含约1％至约10％重量的羟烷基纤维素如羟丙基纤维素，约2％至约6％重量的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠，与约2％至约3％重量的离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠。在另外的实施方案中，可溶蚀性固体包含约1％至约10％重量的聚乙烯吡咯烷酮、约2％至约6％重量的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、与约2％至约3％重量的离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠。
[00072]在其它又一些实施方案中，提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放，其中所述剂型在药物衣层不存在的情况下提供药用活性物质的突释。优选地，所述剂型在口服给药后的第一小时内提供约10％至约50％药用活性物质的突释，或约15％至约30％的释放。在特定的实施方案中，药用活性物质在水中溶解度低，且在某些实施方案中，药用活性物质在25℃水中溶解度小于10mg/ml。
[00073]优选地，药用活性物质在可溶蚀性固体中以高载药量存在。高载药量典型地为约60％至约95％重量，且在特定实施方案中，载药量为约70％至约90％重量。在其它实施方案中，载药量为约75％至约85％重量。
[00074]在特定实施方案中，可溶蚀性固体包含崩解剂与粘合剂。在另外的实施方案中，可溶蚀性固体进一步任选地包含表面活性剂与/或渗透剂。突释可由崩解剂、粘合剂、渗透剂的相对比例与药用活性物质的溶解度控制。在另一个方面，药用活性物质的释放速度可通过可溶蚀性固体中渗透剂的存在调节。
[00075]在另外的实施方案中，提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放。药用活性物质的释放速度可通过可溶蚀性固体中渗透剂的存在调节。
[00076]在其它又一些实施方案中，提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放。药用活性物质在第一小时内的释放速度可由存在于可溶蚀性固体中的渗透剂、粘合剂与崩解剂的量控制。
[00077]在另外的实施方案中，提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放。药用活性物质在第一小时内的释放速度可由存在于可溶蚀性固体中的渗透剂、粘合剂与崩解剂的相对水化速度控制。
[00078]在优选的实施方案中，药用活性物质为非甾体抗炎药。在特定实施方案中，所述剂型在口服给药后第一小时内提供约10％至约50％非甾体抗炎药的快速释放，或约15％至约30％的释放。在其它的特定实施方案中，所述剂型在口服给药后第一小时内提供约15％至约30％非甾体抗炎药的快速释放。优选地，可溶蚀性固体包含崩解剂与粘合剂。可溶蚀性固体也可包含表面活性剂与渗透剂。表面活性剂可以是非离子或离子型表面活性剂。优选地，离子型表面活性剂为C1-C18烷基硫酸碱金属盐，非离子型表面活性剂为泊洛沙姆、或聚氧乙烯脂肪酸酯、或其混合物。
[00079]所述剂型可提供活性物质的缓释至少4小时，更优选至少6-12小时或更长，且如需要缓释可持续12-16小时。在特定实施方案中，所述剂型从给药后约1小时至约16小时提供零级释放，且在某些实施方案中，所述剂型从给药后约1小时至约10小时提供零级释放。优选地，所述剂型在少于约12小时内释放约90％活性物质。在特定实施方案中，所述剂型在至少一部分释放时期提供零级释放速度。在其它实施方案中，所述剂型在至少一部分释放时期提供上升的释放速度。优选地，所述剂型提供较快速的初始释放速度，随后是剩余活性物质的零级释放速度。在其它优选实施方案中，所述剂型提供慢的初始释放速度，随后是上升的剩余活性物质释放速度。在其它又一些实施方案中，所述剂型提供快速的初始释放速度，随后是剩余活性物质较慢的释放速度与上升的释放速度。
[00080]也公开了缓释剂型，其中所述剂型包含：(1)形成腔室并包括一个在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的活性物质如非甾体抗炎药的药物层；(3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层；(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层；其中所述剂型在使用环境与水接触后提供活性物质优选非甾体抗炎药的体外释放速度达约12小时至约16小时。在优选的实施方案中，所述剂型在速释药物衣层不存在的情况下进一步提供非甾体抗炎药的快速释放。在特定实施方案中，所述剂型在口服给药后第一小时内提供约10％至约50％非甾体抗炎药的快速释放。在另外的实施方案中，所述剂型在口服给药后第一小时内提供约15％至约30％非甾体抗炎药的快速释放。
[00081]也公开了提供药用活性物质缓释的方法，所述方法包括将本文中所述至少一个实施方案的缓释剂型口服给予有需要的患者。也公开了在一段延长的时间内提供有效剂量非甾体抗炎药给有需要的患者的方法，所述方法包括将本文中所述缓释剂型口服给予有需要的患者。也公开了以速释模式与缓释模式控制从缓释剂型中释放的药用活性物质的释放量与释放速度的方法。
[00082]所述缓释剂型也可用于将附加的药用活性物质如阿片类镇痛药与其它活性物质合并给药。在一个优选的实施方案中，一种非阿片类镇痛药与一种阿片类镇痛药结合一起存在于缓释剂型中，这两种药物可以以与所述剂型中它们各自的量成比例的速度释放。
[00083]所述缓释剂型的实施方案与使用它们的方法非常详细地叙述如下。
用来即释治疗药物的药物包衣
[00084]药物包衣制剂可任选地包括于本文中所述的剂型中，并提供与由缓释组分提供的活性物质缓释一起的活性物质速释。任何本领域已知的药物包衣制剂可与本文中所述的发明的剂型结合使用，并可包括不论是可溶的还是不溶的、且在任何载药量下的任何药物，或药物的合并使用。某些优选的药物包衣制剂在以代理人案卷(Attorney Docket)第ARC 3363 PI号于2003年9月26日提交的同时待审的共有专利申请第60/506,195号中得到描述，此专利通过全文引用结合于本文。
[00085]简言之，对于某些优选的药物包衣，药物包衣可由水性包衣制剂形成并包括至少一种不溶性药物与一种水溶性薄膜形成剂。两种或更多种不溶性药物或一种或更多种与一种或更多种可溶性药物合并使用的不溶性药物可包括于所述药物包衣中。在一个优选的实施方案中，所述药物包衣包括一种不溶性药物与一种可溶性药物。在一个优选的实施方案中，包括于药物包衣内的不溶性药物为非阿片类镇痛药，布洛芬为特别优选的不溶性药物。在另一个优选实施方案中，包括于药物包衣内的可溶性药物为阿片类镇痛药，氢可酮、羟考酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因与美沙酮为特别优选的可溶性药物。
[00086]在优选的实施方案中，药物包衣包括约85wt％至约97wt％的不溶性药物，不溶性药物载药量为约90wt％至约93wt％的包衣为特别优选的。包括于药物包衣内的可溶性药物总量优选在约0.5wt％至约15wt％的可溶性药物范围内，且包括约1wt％至约3wt％可溶性药物的药物包衣为最优选的。包括于合并有可溶性与不溶性药物的药物包衣的不溶性药总量优选在约60wt％至约96.5wt％的范围内，包括约75wt％至约89.5wt％不溶性药物的药物包衣为更优选的，包括约89wt％至约90wt％不溶性药物的药物包衣为最优选的。包括于药物包衣内的药物总量在约85wt％至约97wt％的范围内，且在优选的实施方案中，包括于药物包衣内的药物总量在约90wt％至约93wt％的范围内。
[00087]在一个优选的实施方案中，包括于药物包衣内的不溶性药物为非阿片类镇痛药。其中优选的非阿片类镇痛药包括布洛芬与扑热息痛。在另一个优选实施方案中，包括于药物包衣内的可溶性药物为阿片类镇痛药，氢可酮、羟考酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因与美沙酮为特别优选的可溶性药物。
[00088]包括于药物包衣内的薄膜形成剂为水溶的且占药物包衣的约3wt％至约15wt％，具有约7wt％至约10wt％薄膜形成剂的药物包衣为优选的。包括于药物包衣内的薄膜形成剂为水溶的且优选地起溶解包括于药物包衣内的不溶性药物的作用。另外，包括于药物包衣内的薄膜形成剂可加以选择以使所述薄膜形成剂与一种或多种包括于药物包衣内的不溶性药物形成固态溶液。认为药物包衣的载药与薄膜形成特性通过选择一种与包括于药物包衣内的一种或多种不溶性药物中的至少一种形成固态溶液的薄膜形成剂而被提高。以分子水平溶于薄膜形成剂的药物(固态溶液)也预期是更易于生物利用的，因为当药物包衣分解或溶解时，药物释入胃肠道并以不连续的分子出现在胃肠道粘膜组织上。
[00089]在一个优选的实施方案中，包括于药物包衣内的薄膜形成剂为薄膜形成聚合物或包括至少一种薄膜形成聚合物的聚合物混合物。用作药物包衣薄膜形成剂的聚合物材料是水溶性的。可用作药物包衣的薄膜形成聚合物的水溶性聚合物材料实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、低分子量HPMC、羟丙基纤维素(“HPC”)(例如Klucel_)、羟乙基纤维素(“HEC”)(例如Natrasol_)、聚维酮共聚物(copovidone)(例如Kollidoe_VA 64)、PVA-PEG接枝聚合物(例如Kollicoat_IR)及其组合。为了获得具有使用单一薄膜形成聚合物与包括在药物包衣内的药物一起无法达到的特性的药物包衣，聚合物的混合物可用作薄膜形成剂。例如，HPMC与聚维酮共聚物(copovidone)的混合物提供了一种薄膜形成剂，这种薄膜形成剂允许既有所需的载药特性又提供美观且具所需物理性质的衣层的药物包衣的形成。
[00090]药物包衣也可包括增粘剂。因为药物包衣是包括不溶性药物的水性包衣，所以药物包衣典型地由水性混悬液制剂来包衣。然而，为了由混悬液制剂提供药物分布大体上均匀的药物包衣，所述混悬液制剂应提供包括于包衣内的不溶性药物大体上均匀的分散。依据包括于药物包衣内的薄膜形成剂与药物的相对量及性质，增粘剂可包括于药物包衣内以促进包衣制剂的生成，这一包衣制剂具充足的粘度来提供大体上均匀的药物分布且促进不溶性药物分布大体上均匀的药物包衣的生成。包括于药物包衣内的增粘剂优选是水溶性的且可以是薄膜形成剂。可用于药物包衣的增粘剂实例包括但不限于HPC(例如klucel_)、HEC(例如Natrasol_)、Polyox水溶性树脂产品及其组合。
[00091]包括于药物包衣内的粘度增加材料的精确量将依据用于药物包衣的薄膜形成聚合物及药物材料的量与类型变化。然而，如包括于药物包衣，增粘剂将典型地占药物包衣的5wt％或更少。优选地，药物包衣包括2wt％或更少增粘剂，且在特别优选的实施方案中，药物包衣包括1wt％或更少增粘剂。
[00092]药物包衣也可包括增加给药后药物包衣崩解速度的崩解剂。因为药物包衣典型地包括大量不溶性药物，药物包衣在给药后不可能如所需的那样快速地分解或崩解。包括于包衣内的崩解剂是水可膨胀性材料，这种材料在崩解剂吸水膨胀时起从结构上分解包衣的作用。可用于药物包衣的崩解剂包括但不限于改性淀粉、改性纤维素与交联聚乙烯吡咯烷酮材料。可用于药物包衣且可购买得到的崩解剂具体实例包括Ac-Di-Sol_、Avicel_与PVP XL-10。如包括于药物包衣内，崩解剂典型地占包衣达约6wt％，含约0.5wt％至约3wt％崩解剂的包衣为优选的，含约1wt％至约3wt％崩解剂的包衣为特别优选的。
[00093]药物包衣也可包括表面活性剂以增加给药后药物包衣的溶解或溶蚀速度。表面活性剂用作“润湿”剂，允许水性液体更容易地铺展穿过或渗透药物包衣。适用于药物包衣的表面活性剂优选在25℃是固体。可用于药物包衣的表面活性剂实例包括但不限于表面活性聚合物如泊洛沙姆与普朗尼克_表面活性剂。如表面活性剂包括于药物包衣内，表面活性剂将典型地占药物包衣达约6wt％，包括约0.5wt％至约3wt％表面活性剂的包衣为优选的，含约1wt％至约3wt％表面活性剂的包衣为特别优选的。
[00094]在一个药物包衣的实施方案中，薄膜形成剂包括聚维酮共聚物与HPMC形成的聚合物混合物。如这种聚合物混合物用作药物包衣的薄膜形成剂，聚维酮共聚物与HPMC的量可按需要变化，以获得具有所需物理与载药特性的药物包衣。然而，如包括于药物包衣的薄膜形成剂是聚维酮共聚物与HPMC的混合物形成的，聚维酮共聚物与HPMC优选地包括在wt/wt比聚维酮共聚物比HPMC约0.6∶1至约0.7∶1，wt/wt比1∶1.5为最优选的。HPMC与聚维酮共聚物的混合物提供美观且被认为足以强韧经得起进一步的工艺操作与长期的贮存期的药物包衣。而且，认为聚维酮共聚物可起溶解包括于药物包衣内的不溶性药物的作用，提供一种包括不溶性药物固态溶液的药物包衣。
[00095]在另一个实施方案中，药物包衣包括作为薄膜形成剂的HPMC与聚维酮共聚物的混合物、不溶性药物与可溶性药物。在这种实施方案的一个具体实施例中，药物包衣可包括不溶性药物如非阿片类镇痛药与可溶性药物如阿片类镇痛药。包括非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药组合的剂型提供镇痛、抗炎、退热与镇咳作用的组合。
[00096]在又另一些实施方案中，药物包衣包括作为薄膜形成剂的HPMC与聚维酮共聚物的混合物、不溶性非阿片类镇痛药与可溶性阿片类镇痛药物、与粘度增加剂或崩解剂。在这种实施方案的一个具体实施例中，药物包衣包括在约1wt％与约2wt％之间的粘度增加剂，如HPC。在这种实施方案的另一个实施例中，药物包衣包括在约0.5wt％与约3wt％之间的崩解剂，且在这种实施方案的又另一个实施例中，药物包衣包括在约0.5wt％与约3wt％之间的表面活性剂。
[00097]药物包衣不但能实现高载药量，而且如药物包衣包括两种或更多种不同的药物，发现药物包衣以与包括于药物包衣内的所述药物量成正比的量释放不同的药物。成比例的释放被观察到，即使显示出显著不同的溶解性能的药物，如扑热息痛与氢可酮，包括于药物包衣内。另外，药物包衣释放大体上全部的包括于其中的药物。这种释药特性促进可靠的与可预测的药物释放性能，且允许在宽的不同比率范围释放两种或更多种药物的药物包衣制剂。
[00098]在另一个方面，包衣制剂可用于提供药物包衣。包衣混悬液包括用于形成药物包衣的材料，这些材料根据材料不同溶于或混悬于一种或多种溶剂或溶液中。包括于包衣混悬液内的一种或多种溶剂不是有机溶剂，且优选是水性溶剂。可用于包衣混悬液的水性溶剂包括但不限于纯水、pH调节了的水、酸化水、或水性缓冲液。在一个优选的实施方案中，包括于包衣混悬液中的水性溶剂是纯水USP。包衣制剂优选是水性制剂且避免在配制包衣组合物中使用有机溶剂可造成的潜在问题与不利。
[00099]因为所述药物包衣包括至少一种不溶性药物，包衣制剂用任何合适的方法被典型地制备为水性混悬液，且在优选的实施方案中，包衣制剂被配制通过一种已知的包衣方法促进药物包衣的制备，如锅包衣法、流化床包衣法、或任何其它适合提供药物包衣的标准包衣方法。尽管用于包衣混悬液的溶剂的精确量可根据例如包括于已制成的药物包衣内的材料、包衣混悬液的所需的包衣操作与已制成的药物包衣所需的物理特性变化，但是包衣混悬液典型地包括达约30wt％的固体成分，包衣混悬液的剩余部分由所需的溶剂组成。一个优选的包衣混悬液的实施方案包括约80wt％的所需水性溶剂与约20wt％的固体成分。所述包衣混悬液被配制，其粘度足够低来促进药物包衣的喷雾包衣，而又足够高来维持在包衣过程中包括于包衣混悬液内的不溶性药物的大体上均匀的分散。
[000100]在制备包衣制剂时，载于包衣制剂内的药物可以微粉化的形式提供。通过减小载于包衣制剂内药物的粒度，可获得表面更光滑的药物包衣。另外，通过减小载于包衣制剂内药物的粒度，当从由所述包衣制剂制备的药物包衣内释放时，药物的溶出速度可改善，特别是如果药物为不溶性药物。在一个包衣制剂的实施方案中，所述包衣制剂包括平均粒度小于100微米的微粉化药物材料。在另一个实施方案中，所述包衣制剂包括平均粒度小于50微米的微粉化药物材料，且在又另一个实施方案中，所述包衣制剂包括平均粒度小于10微米的微粉化药物材料。药物材料的微粉化可通过本领域中熟知的方法容易地实现，例如已知的砂磨机粉碎、流能磨粉碎或微量沉淀法，粒度可用任何常规的粒度测定技术测定，如沉降场流分级法(sedimentation field flow fractionation)、光子关联能谱法(photoncorrelation spectroscopy)或圆盘离心法(disk centrifugation)。
[000101]溶解或混悬于包衣制剂中的固体以与药物包衣内所用的相同的相对量载于所述包衣制剂中。例如，包括于包衣制剂内的药物占载于所述包衣制剂内的固体的约85wt％至约97wt％。在优选的实施方案中，包括于包衣制剂内的药物占载于所述包衣制剂内的固体的约90wt％至约93wt％。包括于包衣制剂内的薄膜形成剂占载于所述包衣制剂内的固体的约3wt％至约15wt％，且在一个优选的实施方案中，包括于包衣制剂内薄膜形成剂占载于所述包衣制剂内的固体的约7wt％至约10wt％。如包括在内，增粘剂将典型地占包括于包衣制剂内的固体的5wt％或更少。其中增粘剂占固体成分2wt％或更少的包衣制剂是优选的，且在特别优选的实施方案中，包括于包衣制剂内的增粘剂占包括于所述包衣制剂内的固体的1wt％或更少。如果由所述包衣制剂形成的包衣包括崩解剂，所述崩解剂典型地占包括于所述包衣制剂内的固体达约6wt％。在优选的实施方案中，崩解剂将占包括于所述包衣制剂内的固体的约0.5wt％至约3wt％，且在特别优选的包括崩解剂的包衣制剂实施方案中，崩解剂占包括于所述包衣制剂内的固体的约1wt％至约3wt％。依照本发明，如果药物包衣包括表面活性剂，所述表面活性剂将典型地占包括于所述包衣制剂内的固体达约6wt％。优选地，如果表面活性剂包括在包衣制剂内，所述表面活性剂将占包括于所述包衣制剂内的固体的约0.5wt％至约3wt％，且在特别优选的包括表面活性剂的包衣制剂实施方案中，所述表面活性剂占包括于所述包衣制剂内的固体的约1wt％至约3wt％。
含有药用活性物质的缓释剂型
[000102]OROS_技术提供可调的缓释剂型，所述缓释剂型在使用或不使用提供药物速释的药物包衣的情况下，可提供一种或多种活性物质的缓释。多种类型的渗透型给药器包括基本的渗透泵，如那些在美国专利第3,845,770号中所述的，微型渗透泵如那些在美国专利第3,995,631、4,034,756与4,111,202号中所述的，与称为推动-挤出式(push-pull)、推动-融化式(push-melt)与推动-突出式(push-stick)渗透泵的多室渗透系统，如那些在美国专利第4,320,759、4,327,725、4,449,983、4,765,989号与Bhatt的第4,940,465、6,368,626号中所述的，所有这些专利均通过引用结合于本文。可用的OROS_的具体应用优选地包括OROS_Push-StickTM系统。渗透型系统的显著优势是操作基本上是不依赖于pH的，因而即便当所述剂型转运通过胃肠道并遇到具显著不同pH值的不同微环境时，在整个延长的时间内操作仍以渗透性决定的速度继续。缓释可被提供短达几小时或长达所述剂型在胃肠道贮留的时间。
[000103]渗透型剂型利用渗透压产生推动力将液体吸收入至少部分由半透性的壁形成的隔室内，允许水但不允许药物或渗透剂(如存在)的扩散。在这些渗透型剂型中，活性物质贮库典型地用活性物质隔室形成，所述隔室根据具体情况含有固体、液体或混悬液形式的药物，且将从胃中吸收液体的亲水性聚合物组成的可膨胀的“推动”隔室膨胀并推动活性物质释出所述剂型进入使用环境。
[000104]在Santus与Baker(1995)，“渗透型药物载运：专利文献综述”，Journal of Controlled Release  35：1-21找到这类渗透型剂型的综述，此综述通过引用以全文结合于本文。特别的是，以下属于本发明受让人ALZA公司且涉及渗透型剂型的美国专利各自以其全文结合于本文：美国专利第3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397、5,156,850、5,912,268、6,375,978、6,368,626、6,342,249、6,333,050、6,287,295、6,283,953、6,270,787、6,245,357与6,132,420号。
[000105]所述剂型的片芯典型地包含由干燥组合物或大体上干燥的组合物组成的药物层，所述组合物通过压制粘合剂与镇痛药为一层，可膨胀的或推动层为第二层而形成。所用“干燥组合物”或“大体上干燥的组合物”指形成所述剂型药物层的组合物以塞状状态从所述剂型中被排出，所述组合物足够干燥或具高粘度以便它在推动层施加的压力下不会轻易地以液流状态流出所述剂型。相对于推动层，药物层自身具有很小的渗透性活性(osmotic activity)，因为药物、粘合剂与崩解剂不会很好地水化，且药物层不会以浆状或混悬液形式流出所述剂型。相对于药物层以浆状或混悬液暴露于使用环境的可选择的渗透型剂型，所述药物层以一种可溶蚀性组合物暴露于使用环境。因为药物层如果含任何渗透剂，由于高载药量它也只包括很少的渗透剂，以及所载运药物的差溶解性，所以所述药物层是可溶蚀性组合物。
[000106]所述剂型的片芯典型地包含由干燥组合物组成的药物层，所述组合物通过压制粘合剂与镇痛药为一层，可膨胀的或推动层为第二层而形成。所用“干燥组合物”或“大体上干燥的组合物”指形成所述剂型药物层的组合物以塞状状态从所述剂型中被排出，所述组合物足够干燥或具高粘度以便它在推动层施加的压力下不会轻易地以液流状态流出所述剂型。相对于推动层，药物层自身具有很小的渗透性活性，因为药物、粘合剂与崩解剂不会很好地水化，且药物层不会以浆状或混悬液形式流出所述剂型。相对于药物层以浆状或混悬液暴露于使用环境的可选择的渗透型剂型，所述药物层以一种可溶蚀性组合物暴露于使用环境。因为药物层如果含任何渗透剂，由于高载药量它也只包括很少的渗透剂，以及所载运药物的差溶解性，所以所述药物层是可溶蚀性组合物。
[000107]压制技术是本领域已知的并在实施例1中举例说明。当推动层从使用环境吸收液体，所述可膨胀层从出口孔推出药物层，暴露的药物层受到溶蚀将药物释放入使用环境。这可从FIG.1中看到。当从所述剂型中释出，药物层吸水使崩解剂膨胀且可溶性物质溶解，允许可溶蚀性固体分散且镇痛药溶于使用环境的液体中。这种“推动-突出”式制剂是一种优选的剂型并详述于下。
[000108]一个特别的渗透型剂型的实施方案包含：形成腔室并包括一个在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁，包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的至少一种药用活性物质(例如阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药)的药物层，包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层，与在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层。所述剂型在使用环境与水接触后提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度达约12小时或更长。
渗透型剂型的组合物
[000109]一个优选的具有“推动-突出”结构的本发明的剂型的实施方案图示于FIG.1，图中描述了在剂型给予患者前、释药过程中与活性物质释放后的情况。所述剂型包含形成腔室与一个出口孔的壁。在腔室内且远离出口孔处是推动移位层，药物层位于腔室内毗连出口孔。流动促进层延及至少在药物层到所述壁的内表面之间，且可延及所述壁的内表面到推动移位层之间。
[000110]所述剂型典型地为高载药量，即基于药物层总重量有60％或更多，但较通常为70％或更多活性物质在药物层内，且以一种可溶蚀性组合物暴露于使用环境。药物层包含由较难溶药物形成的组合物，并可与具有相同或不同溶解性的附加药物合并使用。一个特别的实施方案包括阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药，以及崩解剂、粘合剂、任选地表面活性剂与/或渗透剂及其混合物。粘合剂一般为对活性物质释放速度与控释模式有作用的亲水性聚合物，如羟烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚氧化烯烃、或聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。这些亲水性聚合物根据其化学取代与分子量在水存在下以不同的速度水化。这些亲水性聚合物的有代表性的例子是数均分子量在100,000至750,000的聚氧烯烃，包括不限于聚氧乙烯、聚氧甲烯(poly(methylene oxide))、聚氧丁烯与聚氧己烯；数均分子量在40,000至400,000的聚羧甲基纤维素，以聚羧甲基纤维素碱金属盐代表，如聚羧甲基纤维素钠、聚羧甲基纤维素钾与聚羧甲基纤维素锂；数均分子量在9,200至125,000的羟烷基纤维素如羟丙基纤维素，羟丙基烷基纤维素如数均分子量在9,200至125,000的羟丙基烷基纤维素，包括不限于羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素与羟丙基戊基纤维素；以及数均分子量在7,000至75,000的聚乙烯吡咯烷酮。在这些聚合物中优选的是数均分子量在100,000-300,000的聚氧乙烯、数均分子量在7,000至75,000的聚乙烯吡咯烷酮与羟烷基纤维素。例如，聚乙烯吡咯烷酮称为快速水化的聚合物，而羟烷基纤维素，尤其是羟丙基纤维素为慢水化聚合物。在胃环境内溶蚀的载体，即生物溶蚀性载体，是尤其优选的。
[000111]表面活性剂与崩解剂也可用于载体中。崩解剂一般包括淀粉、粘土、纤维素、海藻酸钠与树胶以及交联淀粉、纤维素与聚合物。有代表性的崩解剂包括玉米淀粉、土豆淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、硅酸镁铝HV(VeegumHV)、甲基纤维素、琼脂、皂土、羧甲基纤维素、低取代羧甲基纤维素、海藻酸、瓜尔胶等等。优选的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
[000112]示例性的表面活性剂是那些HLB值在约10-25之间的表面活性剂，如单硬脂酸聚乙二醇400、聚氧乙烯-4-失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯-20-单月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠等等。有用的表面活性剂一般包括离子型表面活性剂，包括阴离子、阳离子与两性离子型表面活性剂，与非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在某些实施方案中是优选的，包括例如聚氧乙烯硬脂酸酯如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯与聚氧乙烯150二硬脂酸酯及其它MyrjTM系列的表面活性剂，或其混合物。又另一组在形成溶解的药物方面有用的表面活性剂是环氧乙烷/环氧丙烷/环氧乙烷三嵌段共聚物(triblock co-polymers)，也称为泊洛沙姆，具有通式HO(C2H4O)a(-C3H6O)b(C2H4O)a，可以普朗尼克与泊洛沙姆的商品名购得。在这组表面活性剂中，表面活性剂分子的亲水性环氧乙烷末端与疏水性中间片段环氧丙烷起溶解与混悬药物的作用。这些表面活性剂在室温为固体。其它有用的表面活性剂包括糖酯类表面活性剂、失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯与其它SpanTM系列的表面活性剂，甘油脂肪酸酯如甘油单硬脂酸酯，聚氧乙烯衍生物如高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚(例如Brij 30，35，58，78及99)，聚氧乙烯硬脂酸酯(自乳化)，聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物，聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物，聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯23月桂基醚，聚氧乙烯2鲸蜡基醚与丁羟基茴香醚，聚氧乙烯10鲸蜡基醚，聚氧乙烯20鲸蜡基醚，聚氧乙烯2十八烷基醚，聚氧乙烯10十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烷基醚，聚氧乙烯21十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烯基醚、聚氧乙烯40十八烷基醚，聚氧乙烯50十八烷基醚，聚氧乙烯100十八烷基醚，失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物如聚氧乙烯4失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇三硬脂酸酯与其它TweenTM系列的表面活性剂，磷脂及磷脂脂肪酸衍生物如卵磷脂，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇胺，丙二醇单硬脂酸酯与单酸甘油酯，如氢化棕榈油单甘油酯、氢化豆油单甘油酯、氢化棕榈硬脂酸单甘油酯(hydrogenated palm stearinemonoglyceride)、氢化植物油单甘油酯、氢化棉籽油单甘油酯、精制棕榈油单甘油酯、部分氢化豆油单甘油酯、棉籽油单甘油酯、葵花籽油单甘油酯、葵花籽油单甘油酯、芥花籽油单甘油酯、琥珀酰单甘油酯、乙酰单甘油酯、乙酰氢化植物油单甘油酯、乙酰氢化椰子油单甘油酯、乙酰氢化豆油单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、氢化豆油单甘油酯(monoglycerides with hydrogenated soybean oil)、氢化棕榈油单甘油酯(monoglycerides with hydrogenated pahn oil)、琥珀酰单甘油酯与单酸甘油酯(succinylated monoglycerides and monoglycerides)、单酸甘油酯与菜籽油、单酸甘油酯与棉籽油、单酸甘油酯与丙二醇单酯硬脂酰乳酰二氧化硅钠(monoglycerides with propylene glycolmonoester sodium stearoyl lactylate silicon dioxide)，二酸甘油酯，三酸甘油酯，聚氧乙烯甾族脂(polyoxyethylene steroidal esters)，由辛基酚与环氧乙烷聚合生成的Triton-X系列的表面活性剂，其中商品名中的数字“100”间接与结构中环氧乙烷单元的数目相关，(例如TritonX-100TM每个分子中具有平均N＝9.5个环氧乙烷单元，其平均分子量为625)且有或低或高分子加成化合物以较小量存在于商品中，以及与Triton X-100TM结构相似的化合物，包括Igepal CA-630TM与NonidetP-40M(NP-40TM，N-月桂酰肌酸氨，Sigma化学公司，St.Louis，Mo.)等等。任何上述表面活性剂也可包括任选添加的防腐剂如丁羟基茴香醚与柠檬酸。另外，表面活性剂分子中的任何烃链可以是饱和的或不饱和的，氢化的或非氢化的。
[000113]一族特别优选的表面活性剂是泊洛沙姆表面活性剂，此类表面活性剂为a∶b∶a的环氧乙烷∶环氧丙烷∶环氧乙烷三嵌段共聚物。“a”与“b”代表聚合物链每个片段的单体单元的平均数目。这些表面活性剂能以各种不同分子量及不同的“a”与“b”片段值从MountOliVe，New Jersey的BASF公司购得。例如，Lutrol_F127的分子量在9,840至14,600的范围内，其中“a”大约为101、“b”大约为56；Lutrol F87代表6,840至8,830的分子量，其中“a”为64、“b”为37；Lutrol F108代表12,700至17,400的平均分子量，其中“a”为141、“b”为44；Lutrol F68代表7,680至9,510的平均分子量，其中“a”值约为80、“b”值约为27。
[000114]其它的表面活性剂为糖酯类表面活性剂，其为脂肪酸的糖酯。这类糖酯类表面活性剂包括糖脂肪酸单酯、糖脂肪酸二酯、三酯、四酯或其混合物，但单酯与二酯是最优选的。优选地，糖脂肪酸单酯包含具有6至24个碳原子的脂肪酸，此脂肪酸可以是直链或支链的，或饱和或不饱和的C6至C24脂肪酸。C6至C24脂肪酸包括在任何次级范围内或组合内的C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23及C24的脂肪酸。这些酯优选地选自硬脂酸酯、二十二碳烷酸酯(behenates)、可可酸酯(cocoates)、花生四烯酸酯(arachidonates)、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、油酸酯、月桂酸酯及其混合物。
[000115]优选地，糖脂肪酸单酯包含至少一个糖单元，如蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、乳糖、山梨糖、海藻糖或甲基葡萄糖。双糖酯如蔗糖酯是最优选的，并包括蔗糖可可酸酯，蔗糖单辛酸酯，蔗糖单癸酸酯，蔗糖单或二月桂酸酯，蔗糖单肉豆蔻酸酯，蔗糖单或二棕榈酸酯，蔗糖单及二硬脂酸酯，蔗糖单、二或三油酸酯，蔗糖单或二亚油酸酯，蔗糖聚酯如蔗糖五油酸酯、六油酸酯、七油酸酯或八油酸酯，及混合酯如蔗糖棕榈酸/硬脂酸酯。
[000116]这些糖酯类表面活性剂特别优选的实例包括那些Parsippany，NJ的Croda Inc公司销售的在Crodesta F10、F50、F160及F110名下表示各种单酯、二酯及单/二酯混合物的表面活性剂包含蔗糖硬脂酸酯，这些表面活性剂用如美国专利第3,480,616号中所述的控制酯化程度的方法生产。这些优选的糖酯类表面活性剂提供将流动性好且无麻点的颗粒压片的额外益处。
[000117]也可使用那些Mitsubishi公司销售的在Ryoto糖酯名下的表面活性剂，例如在参考品种B370下的表面活性剂，它相应于由20％单酯与80％二、三及聚酯组成的蔗糖二十二碳烷酸酯。也可使用Goldschmidt公司销售的在“Tegosoft PSE”名下的蔗糖单-及二棕榈酸酯/硬脂酸酯。也可使用这些多种产品的混合物。糖酯也可与另外的不由糖衍生来的化合物一起存在于混合物中；一个优选的实例包括ICI公司销售的在“Arlatone 2121”名下的失水山梨醇硬脂酸酯与蔗糖可可酸酯。其它糖酯包括，例如葡萄糖三油酸酯，半乳糖二、三、四或五油酸酯，阿拉伯糖二、三或四亚油酸酯或木糖二、三或四亚油酸酯，或其混合物。其它脂肪酸糖酯包括甲基葡萄糖酯包括Goldschmidt公司销售的在Tegocare 450名下的甲基葡萄糖与聚甘油-3的二硬脂酸酯。葡萄糖与麦芽糖单酯也可包括其中，如甲基O-棕榈酰-6-D-葡萄糖苷与O-棕榈酰-6-D-麦芽糖。某些其它的糖酯类表面活性剂包括脂肪酸的与糖的氧基亚乙基化酯(oxyethylenated esters)，包括氧基亚乙基化衍生物如Amerchol公司销售的在“GlucamateSSE20”名下的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。
[000118]表面活性剂的资源包括固体表面活性剂，它们的性质可在McCutcheon’s去污剂与乳化剂，国际版1979与McCutcheon’s去污剂与乳化剂，北美版1979中获得。固体表面活性剂性质的其它信息来源包括 BASF技术通报Pluronic & Tetronic类表面活性剂1999、 来 自ICI美国通报0-1-10/80 5M的表面活性剂一般特性、与 Eastman食 品乳化剂通报ZM-1K 1993年10月。
[000119]列表于这些参考资料中的表面活性剂的一个特性是HLB值，或亲水亲油平衡值。这个值代表一个表面活性剂分子的相对亲水性与相对疏水性。一般而言，HLB值越高表面活性剂的亲水性越大，而HLB值越低疏水性越大。例如对于Lutrol_分子，环氧乙烷片段代表亲水性部分，环氧丙烷片段代表疏水部分。LutrolF127、F87、F108与F68的HLB值分别为22.0、24.0、27.0g与29.0。优选的糖酯类表面活性剂提供在约3至约15范围内的HLB值。最优选的糖酯类表面活性剂，Crodesta F160的特点是具有14.5的HLB值。
[000120]离子型表面活性剂包括胆酸与胆酸衍生物如去氧胆酸、熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸及其盐，以及阴离子表面活性剂，其最普通的例子是十二烷基(或月桂基)硫酸钠。两性离子或两性表面活性剂一般包括作为阴离子的羧酸或磷酸基与作为阳离子的氨基或季铵基部分。这些表面活性剂包括例如各种多肽、蛋白、烷基甜菜碱、与天然磷脂如卵磷脂与脑磷脂、烷基-β-氨基丙酸盐与2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及CHAPS系列表面活性剂(例如从Aldrich可得到的3-[3-胆酰氨基丙基)二甲基铵(ammoniol)]-1-丙磺酸盐水合物等等。
[000121]表面活性剂粘合性差是其特色，因此不能压制成坚硬耐用的片剂。而且，表面活性剂在标准温度与条件下为液体、糊状、或蜡状固体的物理形式，不适合压成片状的口服药用剂型。令人惊讶地发现前面提到的表面活性剂通过增加以高剂量载运的低溶解度药物的溶解度与潜在生物利用度而起作用。
[000122]表面活性剂可以以一种表面活性剂或表面活性剂的混合物包括其中。选择表面活性剂以便它们具有促进药物溶出与溶解性的值。如果一种具体的药物需要中间的HLB值，高HLB值的表面活性剂可与低HLB值的表面活性剂混合得到介于两者之间的净HLB值。表面活性剂根据所载运的药物选择，以便利用合适的HLB级别。
[000123]根据所要求的必须在释放期间，即在连续给药之间的时间，维持的剂量水平，较难溶的药物(例如非阿片类镇痛药)可以以每个剂型中约1毫克至约1000mg的量提供于药物层中，更典型地约200至约600mg。在一个优选的实施方案中，所用非阿片类镇痛药为200mg至600±100mg的布洛芬。一般而言，根据患者所经历的疼痛水平，所述剂型中化合物的载药量将提供给患者非阿片类镇痛药的剂量范围达每日约3000mg，更通常达每日约1000至2000mg。
[000124]根据所要求的必须在释放期间，即在连续给药之间的时间，维持的剂量水平，附加的活性物质(例如阿片类镇痛药)可以以每个剂型中约1毫克至约500mg的量提供于药物层中，更典型地约10至约100mg。在一个优选的实施方案中，所用阿片类镇痛药为15±5mg的氢可酮。一般而言，根据患者所需要的用药水平，所述剂型中化合物的载药量将提供给患者所述活性物质的剂量范围达每日约2000mg，更常见在每日约10至60或600mg。
[000125]推动层是具有与药物层直接或间接接触分层排列的推动-移位组合物的可膨胀层。推动层一般包含一种聚合物，这种聚合物吸收水性或生物性液体并膨胀通过所述装置的释药孔将药物组合物推出。液体-吸收移位聚合物的代表包含选自数均分子量为1,000,000至15,000,000的以聚氧乙烯为代表的聚氧烯烃，与数均分子量为500,000至3,500,000的其中碱金属为钠、钾或锂的聚羧甲基纤维素碱金属盐中的成员。推动-移位组合物制剂的附加聚合物的实例包含渗透压聚合物(osmopolymers)，这类聚合物包含形成水凝胶的聚合物，如Carbopol_酸性羧基聚合物，分子量为250,000至4,000,000的与聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物，也称为羧聚乙烯，与羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)；Cyanamer_聚丙烯酰胺；交联水可膨胀性茚马来酸酐聚合物(cross-linked water swellable indenemaleicanhydride polymers)；分子量为80,000至200,000的Good-rite_聚丙烯酸；由缩合的葡萄糖单元组成的Aqua-Keeps_丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交联葡聚糖(diester cross-linked polygluran)；等等。具代表性的形成水凝胶的聚合物为签发给Hartop的美国专利第3,865,108号、签发给Manning的美国专利第4,002,173号、签发给Michaels的美国专利第4,207,893号、与 常用聚合物手册，Scott and Roff，ChemicalRubber Co.，Cleveland，Ohio中的先有技术所知。
[000126]渗透剂，也称为渗透性溶质与在渗透压方面有效的物质，显示跨越外壁与底衣(subcoat)的渗透压梯度，所述渗透剂包含选自一组由氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、无机盐、有机盐与糖类组成的化合物中的一个成员。低分子量的糖如甘露醇与山梨醇在实施例中被描述为渗透剂。
[000127]流动促进层(也简称为底衣)与半透性壁内表面及至少和所述壁相对的药物层外表面是接触状系，尽管流动促进层可，且优选地将，延伸至包围并接触推动移位层的外表面。所述半透性壁典型地将包围至少那部分与所述壁内表面相对的药物层外表面。流动促进层可以作为应用在包含药物层与推动层的压制片芯上的包衣而被形成。半透性的外壁包围并包住内部的流动促进层。流动促进层优选地作为至少药物层表面的底衣而被形成，且任选地作为被压制的药物层的整个外表面与推动移位层的底衣而被形成。当所述半透性壁作为由药物层形成的组合物的包衣而被形成时，推动层与流动促进层，所述半透性壁与流动促进层的接触是确定的。
[000128]流动促进层通过减小半透性壁2与药物层外表面之间的摩擦力促进药物从本发明所述剂型中的释放，因而允许从所述装置中更完全的药物释放。尤其是在活性化合物价格高的情况下，这样的改善呈现重大的经济优势，因为不必在药物层中载过量的药物来保证所需要的最小药物量被释放。
[000129]流动促进层典型地可以是0.01至5mm厚，更典型地0.5至5mm厚，且它包含选自水凝胶，明胶，低分子量聚氧乙烯(例如小于100,000MW)，羟烷基纤维素(例如羟乙基纤维素)、羟丙基纤维素、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素与羟苯基纤维素，羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)，及其混合物中的成员。羟烷基纤维素包含数均分子量为9,500至1,250,000的聚合物。例如，数均分子量在80,000至850,000之间的羟丙基纤维素是有用的。流动促进层可以由前述材料在水性溶剂或惰性有机溶剂中的常规溶液或混悬液制备。优选的底衣或流动促进层材料包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮[聚乙烯吡咯烷酮]、聚乙二醇及其混合物。更优选的是在有机溶剂特别是有机极性溶剂如有1-8个碳原子的低级烷醇优选乙醇中制备的羟丙基纤维素与聚维酮的混合物，在水性溶液中制备的羟乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物，以及在水性溶液中制备的羟乙基纤维素与聚乙二醇的混合物。最优选的是，流动促进层由在乙醇中制备的羟丙基纤维素与聚维酮的混合物组成。
[000130]方便的是，应用于双层片芯的流动促进层的重量可与流动促进层的厚度及在如本文所述的释放速度测试中留在剂型中的剩余药物有关。在制造过程中，流动促进层的厚度可以通过控制在包衣操作中所用的底衣重量来控制。当流动促进层作为底衣被形成时，即通过在压成片的双层组合的(bilayer composite)药物层与推动层上包衣，底衣可以填充由压片过程在双层片芯上形成的表面不规则。所得光滑外表面促进药物分配过程中包衣的双层组合物与半透性壁之间的滑动，这导致在给药间隔结束时较少量的剩余药物组合物留在所述装置中。当流动促进层由凝胶形成材料构成时，与使用环境的水接触促进凝胶或凝胶状内层衣层的形成，此内层衣层具有可促进与增加半透性壁与药物层之间滑动的粘度。
[000131]所述壁是一种半透性的组合物，对外部液体如水与生物性液体的通过是可透过的，对活性物质、渗透剂、渗透性聚合物等等大体上不可透过。用于形成所述壁的选择性半透性组合物在所述剂型寿命内本质上是不可溶蚀且不溶于生物性液体中。所述壁不必全部为半透性的，但至少壁的一部分是半透性的允许液体与推动移位层接触或相通，以使推动层在使用过程中可以吸收液体并膨胀。所述壁优选地包含聚合物如单酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素，包括不限于乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、或其混合物。壁形成材料也可选自乙烯乙酸乙烯共聚物、聚乙烯、乙烯共聚物、聚烯烃包括环氧乙烷共聚物如Engage_(DuPont DowElastomers)、聚酰胺、纤维素类材料、聚氨基甲酸酯、聚醚嵌段酰胺共聚物(polyether blocked amides copolymers)如PEBAX_(Elf AtochemNorth America，Inc.)、乙酸丁酸纤维素与聚乙酸乙烯。典型地，所述壁包含60％重量百分比(wt％)至100wt％的纤维素类壁形成聚合物，或所述壁可包含0.01wt％至10wt％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，称为泊洛沙姆，或1wt％至35wt％的选自由羟丙基纤维素与羟丙基烷基纤维素组成的聚合物中的纤维素醚，以及5wt％至15wt％的聚乙二醇。组成所述壁的所有组分的总重量百分比等于100wt％。
[000132]代表性的形成壁的聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等等。这些材料包含纤维素酯、纤维素醚与纤维素酯醚。纤维素类聚合物的脱水葡萄糖单元取代度(DS)从大于0达3，并包括3。取代度(DS)指原来存在于脱水葡萄糖单元上被取代基团取代或转化成另外的基团的羟基平均数目。脱水葡萄糖单元可以是部分地或全部被基团如酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰基烷基(carboalkyl)、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成基团等等取代，其中有机部分含有从1至12个碳原子，且优选从1至8个碳原子。
[000133]所述半透性组合物典型地包括纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，乙酸纤维素，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素，一、二与三烷酰基纤维素(mono-，di-and tri-cellulose alkanylates)，一、二与三烯基纤维素，一、二与三芳酰基纤维素等等。示例性的聚合物包括DS为1.8至2.3且乙酰基含量为32至39.9％的乙酸纤维素；DS为1至2且乙酰基含量为21至35％的二乙酸纤维素；DS为2至3且乙酰基含量为34至44.8％的三乙酸纤维素；等等。更具体的纤维素聚合物包括DS为1.8且丙酰基含量为38.5％的丙酸纤维素；乙酰基含量为1.5至7％且乙酰基含量为39至42％的乙酸丙酸纤维素；乙酰基含量为2.5至3％、平均丙酰基含量为39.2至45％、且羟基含量为2.8至5.4％的乙酸丙酸纤维素；DS为1.8、乙酰基含量为13至15％、且丁酰基含量为34至39％的乙酸丁酸纤维素；乙酰基含量为2至29％、丁酰基含量为17至53％、且羟基含量为0.5至4.7％的乙酸丁酸纤维素；DS为2.6至3的纤维素三酰基化物，如三戊酸纤维素、cellulose trilamate、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素与三丙酸纤维素；DS为2.2至2.6的纤维素二酯，如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸纤维素等等；以及混合纤维素酯，如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素等等。半透性聚合物在美国专利第4,077,407中已知，它们可用在 聚合物科学与 技术百科全书(Encyclopidia of Polymer Science and Technology)，第3卷，pp.325-354，Interscience Publishers Inc.，New York，N.Y.(1964)中描述的方法合成。
[000134]另外的形成外壁的半透性聚合物包含乙醛二甲基乙酸二甲纤维素(cellulose acetaldehyde dimethyl acetate)；乙酸乙基氨基甲酸纤维素(cellulose acetate ethylcarbamate)；乙酸甲基氨基甲酸纤维素(cellulose acetate methyl carbamate)；二甲基氨基乙酸纤维素(cellulosedimethylaminoacetate)；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美国专利第3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006与3,546,142号中公开的由阴离子与阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性聚合物；如Loeb等在美国专利第3,133,132中公开的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸钠；半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基铵；以及液体渗透性为10-5至10-2(cc.mil/cm hr.atm)的半透性聚合物，表达为跨越半透性壁的每个大气压的流体静力压与渗透压差别。美国专利第3,845,770、3,916,899与4,160,020号及 常用聚合物手册(Handbook of Common Polyners)，Scott and Roff，Eds.，CRC Press，Cleveland，Ohio(1971)中所述聚合物是本领域已知的。
[000135]所述壁也可包含流量调节剂。流量调节剂是一种以辅助调节液体通过所述壁为目的加入的渗透性或流量的化合物。流量调节剂可以是流量增加剂或流量减小剂。所述流量调节剂可以预先选择以增加或减小液体流量。引起对液体如水的渗透性显著增加的流量调节剂常常本质上是亲水的，而那些引起对液体如水的渗透性显著减小的流量调节剂本质上是疏水的。当所述壁内含有调节剂，则壁内调节剂的量一般为约0.01至20％重量或更多。流量调节剂可包括多羟基醇、聚(亚烷基)二醇、聚(亚烷基)二醇、亚烷基二醇的聚酯等等。典型的流量增加剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等等；低分子量二醇如聚丙二醇，聚丁二醇与聚戊二醇；聚亚烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等等；脂肪族二醇如1，3-丁二醇、1，4-环戊二醇(pentamethylene glycol)、1，4-环己二醇(hexamehtylene glycol)等等；亚烷基三醇如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等等；酯如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等等。目前优选的流量增加剂包括一组双官能嵌段共聚物，称为泊洛沙姆(BASF)的丙二醇的聚氧化烯烃衍生物。具代表性的流量减小剂包括被烷基或烷氧基或烷基与烷氧基同时取代的邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二(甲氧基乙基)酯、邻苯二甲酸二甲酯与邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，邻苯二甲酸芳基酯如邻苯二甲酸三苯基酯、邻苯二甲酸丁苄酯；不溶性盐如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等等；不溶性氧化物如二氧化钛；粉末状、颗粒状及类似形态的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯与聚砜；酯如用长链烷基酯化的柠檬酸酯；惰性且大体上水不渗透性填料；与纤维素为基础的壁形成材料相容的树脂，等等。
[000136]可包括于半透性壁材料中给予所述壁柔韧性与延展性的其它材料，使所述壁脆性较小至无脆性且致使其具有抗撕强度。合适的材料包括邻苯二甲酸酯增塑剂如邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁辛酯、具有6至11个碳的直链邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯等等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯类如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸盐、偏苯三酸三异壬酯、乙酸异丁酸蔗糖、环氧化豆油等等。如壁内含有增塑剂，则壁内增塑剂的量为约0.01％至20％重量或更高。剂型的制造
[000137]简言之，所述剂型用以下基本步骤制造，这些步骤在下文中被非常详细地讨论。其片芯，为一药物层与一推动移位层组成的双层结构，首先被形成并用流动促进层包衣；所述包衣片芯接着干燥，虽然此步骤是任选的；然后加上半透性壁。接着用一种合适的方法(例如激光钻孔)提供一个孔，虽然可以用提供一个在稍后时间形成的孔(一个可形成的孔)的可选方法。最后，成品剂型干燥并现成可用或用速释药物包衣包衣。
[000138]所述药物层形成为含有活性物质(例如非阿片类镇痛药与/或阿片类镇痛药)、粘合剂与其它组分的混合物。依照本发明的模式与方式，所述药物层可以通过粉碎由颗粒形成，典型地为含有所述化合物的片芯，此粉碎过程产生用在药物层结构中的药物与共存的聚合物的大小。产生颗粒的方法包括制粒、喷雾干燥、筛分、冷冻干燥、轧碎、研磨、流能磨研磨、微粉化与切碎来产生预期的微米粒度。所述工艺过程可用粉碎设备进行，如微粉磨机、流能磨、研磨机、轧制机、锤磨机、磨碎机、碾碎机、球磨机、振荡球磨机、撞击粉碎机、离心粉碎机、粗压碎机与细碎机。颗粒的大小可通过筛分来确定，包括栅筛、平板筛、摆动筛、旋筒筛、摇动筛、振动筛与往复筛。制备药物与粘合剂的所述方法与设备在 制药科学 (Pharmaceutical Sciences)，Remington，17th Ed.，pp.1585-1594(1985)；化学工程师手册(Chemical Engineers Handbook)，Perry，6th Ed.，pp.21-13至21-29(1984)；Journal Pharmaceutical Sciences，Parrot，Vol.61，pp.813-829(1974)；与 化学工程师(Chemical Engneer)，Hixon，pp.94-103(1990)中公开。
[000139]分别适合于制造用于本发明所述剂型中的壁、层、包衣与底衣的示例性溶剂包含水性与惰性有机溶剂，这些溶剂不会相反地损害用来构成所述剂型的材料。所述溶剂广泛地包括选自一组由水性溶剂，醇，酮，酯，醚，脂肪族烃，卤代溶剂，脂环族、芳香族、杂环溶剂及其混合物组成的溶剂中的成员。典型的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石脑油、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有无机盐如氯化钠、氯化钙等等的水性溶剂，及其混合物如丙酮与水、丙酮与甲醇、丙酮与乙醇、二氯甲烷与甲醇、以及二氯乙烷与甲醇。
[000140]锅包衣可方便地用于提供除了出口孔外完整的剂型。在锅包衣系统中，所述壁形成组合物的底衣可以通过连续喷雾各自的组合物于包含药物层及推动层的双层片芯上并在旋转包衣锅内转动来沉积得到。锅包衣机因其商业规模上的可用性可以被使用。其它技术可以用于包衣药物片芯。包衣的剂型可在强制通风的炉内或在温度与湿度可控的炉内干燥以除去所述剂型中的溶剂。干燥条件将常规地在可用的设备、环境条件、溶剂、衣料、包衣厚度等等的基础上选择。
[000141]其它包衣技术也可应用。例如，所述剂型的半透性壁与底衣可在一种使用空气悬浮方法的技术中形成。这一方法包括在空气流中悬浮并转动双层片芯，内层底衣组合物及外层半透性壁形成组合物直到在任一操作中底衣层与外层壁包衣被加于双层片芯上。空气悬浮方法很适合于独立形成所述剂型的壁。空气悬浮方法在美国专利第2,799,241号；J.Am.Pharm.Assoc.，Vol.48，pp.451-459(1959)；及ibid.Vol.49，pp.82-84(1960)中得到描述。所述剂型也可以用Wurster_空气悬浮包衣机用例如二氯甲烷甲醇为潜溶剂包衣。Aeromatic_空气悬浮包衣机可以通过应用潜溶剂使用。
[000142]本发明的所述剂型可以通过标准技术制造。例如，所述剂型可通过湿法制粒技术制造。在湿法制粒技术中，包含第一层或药物组合物的药物与组分用有机溶剂，如变性无水乙醇为制粒液体混合。形成第一层或药物组合物的组分各自通过预选的筛子并接着在混合机内混合。接下来，其它包含第一层的组分可溶于部分制粒液体，如上述溶剂。然后，在混合机内连续的混合下，后来制备的湿混合物缓慢地加入药混合物中。加入制粒液体直至得到湿混合物，所得湿物料混合物接着强制通过预先确定的筛子到炉盘上。所得混合物于24℃至35℃在强制通风的炉中干燥18至24小时。干燥的颗粒接着整粒。接下来，将硬脂酸镁加入药物颗粒中，然后放入粉碎罐中并在瓷制球磨罐中混合10分钟。所述组合物被压成层状，例如，在Manesty_压片机。压片机的速度设在20rpm并最大负荷设在2吨。第一层靠着形成第二层的组合物压制，所得双层片投料于Kilian_干法包衣压片机，用无药包衣包围，之后是外壁溶剂包衣。
[000143]在另外的制造过程中，组成第一层面对释药孔的非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药与其它组分混合并压制成固体层状物。所得层状物具有与所述层状物在剂型中所占面积的内部尺寸相应的尺寸，且也具有与和其形成接触排列的第二层相应的尺寸。药物与其它组分也可通过常规方法，如球磨机粉碎、碾压、搅拌或轧制机粉碎，用溶剂混合并混合在固体或半固体形式中，接着压制成预先选择的形状。接下来，可膨胀层，例如一层渗透性聚合物组合物，用同样的方式被放置与药物层接触。所述药物制剂层与渗透性聚合物层可用常规的双层压制技术制作。所述接触的两层首先用流动促进底衣包衣并接着用外层半透性壁包衣。空气悬浮与空气翻动方法包括在含有延迟形成的组合物的空气流中悬浮与翻动压制接触的第一与第二层直至第一与第二层被所述壁组合物包围。
[000144]另外的可用于提供隔室组成组合物的制造工艺包含在流化床制粒机中混合粉末组分。粉末组分在制粒机中干燥混合后，制粒液体，例如聚乙烯吡咯烷酮水溶液，喷雾到粉末上。接着被包衣的粉末在制粒机中干燥。此工艺在加入制粒液体时将所有存在其中的组分制粒。颗粒干燥后，用TOTE或V型-混合器将润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁混合于颗粒中。所得颗粒接着用上述方式压制。
[000145]接着流动促进层被加于所压制的片芯上。半透性壁包衣于所压制的片芯与/或流动促进层外表面。如美国专利第4,892,778与4,285,987号中所述，半透性壁材料溶于合适的溶剂如丙酮或氯甲烷中，接着通过成模、空气喷雾、浸渍或涂刷溶于溶剂的壁材料溶液于所述形状上将壁材料加于所压制的形状上。其它外加半透性壁的方法包括空气悬浮法，其中如美国专利第2,799,241中所述所压制的形状在空气流与壁形成材料中悬浮与翻动，以及锅包衣技术。
[000146]在所压制的形状上外加半透性壁后，一般需要干燥步骤，接着合适的用于活性物质的释药孔必须形成通过半透性膜。根据腔室内活性物质与其它组分的性质以及所述剂型所需的释放速度，用机械钻孔、激光钻孔或类似方法形成一个或多个用于活性物质释放的孔通过半透性膜。
[000147]出口孔可在剂型制造或药物在使用的液体环境中被剂型释放过程中被提供。用于本发明目的的用语“出口孔”包括通道、孔穴、孔、或孔。所述孔的大小在单个包括大体上整个剂型表面的大孔到一或多个选择性位于半透性膜表面的小孔的范围内。出口孔可具有任何形状，如圆形、三角形、正方形、椭圆形等等，来从剂型中释放药物。所述剂型可以构建具有一个或多个以空间分离关系存在的或在所述剂型的一个或多个表面存在的出口。
[000148]出口孔可以是由所述壁形成的隔室内直径的10％至100％，优选从30％至100％，最优选从50％至100％。在优选的实施方案中，药物层以一种可溶蚀性固体通过大小至少是100mils至所述壁形成的隔室内直径的100％的较大的孔从剂型中释放，典型地为约125mils(千分之一英寸)至约185mils，或约3.175至约4.7mm。如需要提供进一步延迟的药物层释放，可使用较小的孔。
[000149]出口孔可用钻孔，包括机械与激光钻孔的方法通过外层包衣、内层包衣或两者实施形成。出口与形成出口的设备在例如Theeuwes与Higuchi的美国专利第3,845,770与3,916,899号、Saunders的美国专利第4,063,064号、及Theeuwes等的美国专利第4,088,864号中公开。
[000150]如例如美国专利第4,200,098与4,285,987号中所公开的，出口也可以是一个由一种物质或聚合物形成的孔，这种物质或聚合物从外层包衣或壁或内层包衣溶蚀、溶解或浸提去形成一个出口孔。适合形成一个或多个孔的具代表性的材料包含可浸提化合物，如可从所述壁浸提的流动性可除去的孔形成剂，如无机与有机盐，无机或有机氧化物，糖类，聚合物如可浸提的聚乙二醇酸或聚乳酸聚合物、凝胶状纤丝(gelatinous filaments)、聚乙烯醇、可浸提的多糖，糖如山梨醇。例如，一个出口或多个出口也可通过将山梨醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠与甘露醇从所述壁中浸提出来而形成。
[000151]另外，在一些实施方案中，如Dong等的共有美国专利第6,491,683号中所述，渗透型剂型可以是在一端或两端打开的挤压式管状形式。在挤压式管的实施方案中，不必提供另外的释药孔。
药用活性物质
[000152]所述缓释剂型提供药用活性物质的控制释放。所述缓释剂型特别适合需要以高剂量给予患者的不溶性或可溶性差的化合物。
[000153]广泛种类的活性物质可以用在所述剂型中。本文中所述剂型对提供难于配制的或可溶性差的活性物质(例如，其中活性物质的溶解度在25℃水中小于约10mg/ml)的缓释特别有用，尤其当需要在一段延长的时间内释放大剂量的这些活性物质时。所述剂型对提供合并使用的活性物质的缓释与延长释放也有用，并且即使在活性物质间的溶解性有很大不同时仍可提供不同活性物质的成比例释放。
[000154]可由控释剂型释放的活性物质包含无机与有机的活性物质。所述活性物质包括不限于作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、中枢神经系统、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触部位、神经效应器连接部位、内分泌系统、激素系统、免疫系统、器官系统、机体腔道、生殖系统、骨骼系统、内分泌物系统、营养排泄系统、内分泌物与组胺系统抑制剂的活性物质。可被释放作用于这些受体的活性物质包括抗惊厥剂、镇痛药、抗糖尿病药、抗震颤麻痹药、抗炎药、麻醉剂、抗菌剂、抗疟药、抗寄生虫药、抗高血压药、血管紧张素转换酶抑制剂、抗组胺药、解热药、α-肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、生物杀伤剂、杀菌剂、支气管扩张药、β-肾上腺素能激动药、β-肾上腺素能阻断药、避孕药、心血管药物、钙通道阻滞剂、镇静剂、诊断用药、利尿剂、电解质、安眠药、激素类药物、甾体类药物、抗高血糖药、肌肉收缩药、肌肉松弛药、眼科用药、精神兴奋剂、拟副交感神经药、镇静药、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体抑制剂、拟交感神经药、镇定剂、泌尿道用药、阴道用药与维生素。活性物质可以以游离碱、或盐、酸、酰胺、酯、多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或其无定型形式包括于所述缓释剂型中。
[000155]在制备具体的剂型时考虑的因素是药物在患者血浆中的半衰期，具体药物在胃肠道上段与下段的相对生物利用度与吸收，是否对给定剂量的药物产生耐药，是否发生药物不相容性、协同作用或相互作用，维持具体的血浆曲线所需的剂量等等。
[000156]例如，非甾体抗炎药或非阿片类镇痛药可用所述缓释剂型在一段延长的时间内释放，使较低频率的给药方案成为可能，如对在血浆中有长半衰期的活性物质一天两次给药，或一天一次给药。另外的活性物质可以以非甾体抗炎药包括其中，例如用于胃保护。胃保护药包括组胺H2-受体拮抗剂(例如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁)，细胞保护剂(例如胶体次枸橼酸铋、瑞巴派特、依卡倍特或甘珀酸)，或质子泵抑制剂(例如如Lundberg的欧洲专利EP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287，英国专利GB2163747，世界专利WO90/06925、WO91/19711、WO91/19712、WO95/01977、WO94/27988，与美国专利第6,610,323中所公开的，例如，不限于α-吡啶基甲基亚磺酰苯并咪唑如兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑或艾美拉唑)。
[000157]5-HT激动剂可包括在释放NSAIDS治疗偏头痛(migrane)的剂型中，5-HT激动剂包括不限于吲哚衍生物如曲坦类(triptans)，包括但不限于舒马曲坦、依立曲坦(如欧洲专利申请第379314号中所述)、Allelix ALX 1323、利扎曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦与那拉曲坦，如美国专利第4,816,470号中所述；麦角生物碱如麦角胺(例如酒石酸麦角胺)、双氢麦角胺、溴麦角环肽、麦角新碱与甲基麦角新碱(例如马来酸麦角新碱)、二甲麦角新碱、与甲磺酰麦角碱，包括二氢麦角柯宁碱、二氢麦角汀、二氢麦角隐亭(α与β)、以及甲磺酸二氢麦角胺(DHE 45)，及如Plachetka的美国专利第6,586,458号中所述。
[000158]抗生素也可配制用本文中所述缓释剂型释放。任何可口服给药的抗生素可包括在所述控释剂型中。抗生素包括抗原虫剂；抗蠕虫药；抗细菌种有效的药物，包括革兰氏阳性与阴性球菌、革兰氏阳性与阴性杆菌、耐酸性杆菌、螺旋菌、放线菌；抗真菌种属有效的药物，如假丝酵母属、组织胞浆菌属、副球孢子菌属、孢子丝菌属、曲霉、毛霉菌、隐球菌属；抗病毒有效的药物；以及抗多种生物体有效的药物如脲原体属、支原体、立克次体、衣原体属、肺囊虫。示例性的抗生素包括红霉素、阿莫西林、克拉霉素、四环素或甲硝唑。可溶性差的、不溶的或溶出差的抗生素用本文中所述剂型理想地释放。例如，红霉素典型地需要一天四次服用一或多个250mg(或更多)的口服剂量来达到每日1-2克的总日剂量。已有处方开出高达每日8克的剂量。
[000159]所述剂型特别适合可溶性差的化合物的配制与释放，如托吡酯、布洛芬、扑热息痛、红霉素、吉非贝齐等等。由于这些药物所需的大剂量以及将这些药物配制与释放给需要治疗的患者的难度，所述剂型可以有利地用于提供非阿片类镇痛药(特别是扑热息痛)或非甾体抗炎药(例如布洛芬、酮洛芬)的缓释制剂。在这点上，合并使用阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药是本文中所述剂型的一个优选
实施方案。
[000160]非阿片类镇痛药包括一类称为非甾体抗炎药的化合物。非阿片类镇痛药的实例包括可溶性差的以扑热息痛、氨苯甲酸钾、氨苯甲酸钠为例的对氨基酚衍生物，但也可包括非甾体抗炎药如水杨酸衍生物包括阿司匹林、柳氮磺吡啶、水杨酰胺、水杨酸钠与水杨酸钾；芳基丙酸包括苯_洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非诺洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或_哌拉嗪；杂芳基乙酸如双氯芬酸、痛力克、托美丁；吲哚与茚乙酸包括吲哚美辛、舒林酸；选择性COX-2抑制剂如塞来考普、罗非考普、伐地考普、依托度酸、异丁芬酸、尼美舒利，JTE-522、L-745，337或NS398；烷酮类(alkanones)如萘丁美酮；昔康类(苯并噻嗪类)包括美洛昔康、吡罗昔康、氯诺昔康、cinnoxicam、舒多昔康、替诺昔康；邻氨基苯甲酸类如甲芬那酸与甲氯芬那酸。优选的非阿片类镇痛药包括扑热息痛与布洛芬。单个剂型中非阿片类镇痛药的量典型地为0.5mg至1000mg，更典型地在约200至约600mg之间。
[000161]所述活性物质也可以是阿片类镇痛药。具代表性的阿片类镇痛药包括不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、anileridne、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、diepheptanol、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、eptazone、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、丙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英、氢可酮、氢吗啡酮、hydroenitabas、hydrocypethidine、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、phenomorphone、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、氰苯双哌酰胺、propheptazine、普鲁米多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多与替利定。阿片类药物14的剂量是0.1μg至700mg。
使用方法
[000162]上述剂型可以以多种方法使用。例如，所述剂型可以以在人类患者血浆中提供有效浓度的活性物质(例如非阿片类镇痛药)治疗功能紊乱或疾病的方法使用。所述剂型也可以以提供活性物质(例如抗生素)的缓释并释放到人类患者的胃肠道的方法使用。在特定实施方案中，所述剂型也可以以治疗人类患者疼痛的方法使用，例如，以提供有效量的镇痛组合物治疗疼痛等等。
[000163]所述剂型对提供可溶性差或不溶性药用活性物质的缓释特别有用，尤其是当所述活性物质与附加活性物质合并使用时。所述剂型提供突释，之后是上升的释放曲线或零级释放曲线。所述剂型也以与剂型中活性物质各自的重量成比例的释放速度提供活性物质的释放，提供一种独特的能力使患者的血浆浓度为平行的血浆浓度或不同的血浆浓度，如果一种活性物质以较附加活性物质慢的速度代谢这种情况将会发生。所述活性物质可以选择以便它们失活与排泄的速度相似，从而提供平行的血浆曲线，或以便它们失活与排泄的速度不同，从而提供不同的血浆曲线。
[000164]应了解当本发明与其优选的具体实施方案结合起来阐述时，以上的描述与下列实施例是用来阐明而不是限制本发明的范围。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、制药配方等等的常规技术，这些技术在本领域技术之内。其它在本发明范围内的方面、优势与改进将对本发明所属领域的熟练技术人员显而易见。这些技术在文献中被充分解释。
[000165]本文在上文与下文中所提到的所有专利、专利申请与公告均据此通过引用结合到本文。
[000166]在以下的实施例中，关于所用的数字(例如量、温度等)尽力确保精确，但一些实验误差与偏差应被说明。除非另外指出，温度用度℃，压力为大气压力或接近大气压力。所有溶剂均购买为HPLC级别。
[000167]缩写：
HBH：重酒石酸二氢可待困酮
HC：氢可酮
HEC：羟乙基纤维素
HPMC：羟丙基甲基纤维素
HPC：羟丙基纤维素
PEO：聚氧乙烯
PVP：聚乙烯吡咯烷酮
实施例1
[000168]制备所述缓释剂型的通用步骤如下：
药物层颗粒的制备
[000169]通过将粘合剂(羟丙基纤维素，“HPC”(例如Klucel MF，Aqualon公司)，或聚乙烯吡咯烷酮)加入水中形成每0.995克水含有5mg HPC的溶液来制备粘合剂溶液。搅拌所得溶液直至羟丙基纤维素溶解。对于具体的批量大小，流化床制粒机(“FBG”)罐中加有所需量的活性物质(例如约80.0％重量的布洛芬)，粘合剂(例如聚氧乙烯(MW200,000)(Polyox_N-80，Union Carbide公司))，崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮)，任选地加有表面活性剂(例如聚氧乙烯40硬脂酸酯或SDS)以及渗透剂(例如山梨醇或甘露醇)。在罐中混合干燥物料后，加入如上所制备的粘合剂溶液。接着所得颗粒在FBG中干燥至适合粉碎的程度(含水量＜1％重量)，随后所得颗粒粉碎通过7或10目筛。
[000170]所得颗粒转移至TOTE混合器或V型-混合机中。控制所需量的抗氧剂丁羟甲苯(“BHT”)(0.01％)与润滑剂硬脂酸(1％)的粒度大小通过40目筛，两者均用TOTE或V型-混合器混合入所得颗粒中直至均匀分散(混合硬脂酸约1分钟，混合BHT约10分钟)。
渗透性推动层颗粒的制备
[000171]通过将粘合剂羟丙基甲基纤维素2910(“HPMC”)以5mgHPMC比1g水的比率加入水中来制备粘合剂溶液。搅拌所得溶液直至HPMC溶解。氯化钠粉末(30％)与三氧化二铁(1.0％)粉碎过筛。流化床制粒机(“FBG”)罐中加有所需量的聚氧乙烯(MW7,000,000)(Polyox_303)(63.67％)，HPMC(5.0％)，氯化钠与三氧化二铁。在罐中混合干燥物料后，加入如上所制备的粘合剂溶液。所得颗粒在FBG中干燥直至达到目标含水量(含水量＜1％重量)。所得颗粒粉碎通过7目筛并转移至TOTE混合器或V型-混合机中。控制所需量的抗氧剂丁羟甲苯(0.08％)的粒度大小通过60目筛。控制所需量的润滑剂硬脂酸(0.25％)的粒度大小通过40目筛，两者均用TOTE或V型-混合器混合入所得颗粒中直至均匀分散(硬脂酸约1分钟，BHT约10分钟)。
双层片芯压制
[000172]纵向的压片机(Korsch压片机)安装有圆形深凹面的冲头与冲模。两个进料斗放置于压片机上。如上所制备的药物层放在其中一个进料斗中，如上所制备的渗透性推动层放在剩下的进料斗中。
[000173]进行压片参数的初始调节(药物层)以生产具均匀的目标药物层重量的片芯，典型地每片中300mg药物。进行第二层(渗透性推动层)的压片参数调节，这使药物层粘合在渗透层上以生产具均匀的片芯终重量、厚度、硬度与脆碎度的片芯。上述参数可通过改变填充空间与/或压力装置来调节。含有300mg目标量药物的典型片剂将长约0.465英寸，直径约0.188英寸。
底衣溶液与包底衣系统的制备
[000174]底衣溶液在关闭的不锈钢容器中制备。适当量的聚维酮(K29-32)(2.4％)与羟丙基纤维素(MW80,000)(Klucel EF，Aqualon公司)(5.6％)混合于无水乙醇(92％)中直至所得溶液澄清。将以上所制备的双层片芯置于旋转的多孔锅包衣设备内。开启包衣机，在达到28-36℃的包衣温度后，将以上所制备的底衣溶液均匀地加于旋转的片剂床。当充足量的溶液被加入提供所需底衣增重量时，停止包底衣步骤。选择所需底衣重量，当在24小时的释放速度试验中测定时，提供可接受的留在所述剂型中的药物残留。一般而言，在如本文中所述标准释放速度试验中测定24小时后，根据初始载药量小于10％，更优选小于5％，最优选小于3％的剩余药物留下是所希望的。这可以在标准释放速度试验中从多个具相同双层片芯但具不同底衣重量的剂型的底衣重量与残留药物之间的相互关系确定。
速度控制膜与膜包衣系统的制备
[000175]膜包衣溶液含有不同比例的乙酸纤维素398-10与泊洛沙姆188以获得所需的水进入双层片芯的渗透速度，膜包衣溶液包衣于片芯上以得到所需的增重量。具不同厚度的膜的增重量可与其在释放速度试验中的T90相关。当充足量的溶液被使用时，这一用量通过达到产生所需T90而需要的膜增重量被方便地确定，停止膜包衣步骤。
[000176]包衣溶液含有5wt％的固体，在20加仑密闭夹套不锈钢混合容器中制备。所述固体(75％乙酸纤维素398-10与25％泊洛沙姆188或80％乙酸纤维素398-10与20％泊洛沙姆188，或其它所需比例，均含有痕量的BHT，0.0003％)溶于含有99.5％丙酮与0.5％水(w/w)的溶剂中，将适当量的丙酮与水转移至混合容器中。在混合时，所述容器加热至25℃到28℃，接着关掉热水供给。将适当量的泊洛沙姆188、乙酸纤维素398-10与BHT装入含有预热的丙酮/水溶液的混合容器中。所述物料在容器中一起混合直至所有固体溶解。
[000177]包有底衣的双层片芯(大约每批9kg)被放入Vector Hi-包衣机中。开启包衣机，在达到目标出风温度后，喷雾包衣溶液于旋转的片剂床上。在整个包衣步骤中定期测定增重量。当获得所需的湿增重量时，停止包衣步骤。
[000178]为了获得具有特定T90值的包衣片芯，将适当的包衣溶液均匀地加在旋转的片剂床上直至获得所需的膜增重量。在整个包衣步骤中定期测定增重量，并在如实施例4中所述的释放速度试验中测定样品膜包衣单元以确定包衣单元的T90。
膜包衣系统的钻孔
[000179]将膜包衣系统钻出深达药物层的出口。在钻孔步骤中，定期检测样品孔的大小、位置及出口孔的数量。
钻孔的包衣系统的干燥
[000180]将如上所制备的钻孔的包衣系统放在多孔炉盘上，此炉盘放在具相对湿度(相对湿度43-45％)的炉内的架上，干燥除去剩余溶剂。
有色的与透明的外层包衣
[000181]在关闭的不锈钢容器中制备任选的有色的或透明的包衣溶液。对于有色包衣，88份纯水与12份Opadry II[颜色不重要]混合直至溶液均匀。对于透明包衣，90份纯水与12份Opadry Clear混合直至溶液均匀。将如上所制备的干燥片芯放入旋转多孔的锅包衣设备中。开启包衣机，在达到包衣温度(35-45℃)后，将有色包衣溶液均匀地加在旋转的片剂床上。当充足量的溶液被使用时，方便地确定何时达到所需的有色外层包衣增重量，停止有色包衣步骤。接着，将透明包衣溶液均匀地加在旋转的片剂床上。当充足量的溶液被使用时，或所需的透明包衣增重量达到时，停止透明包衣步骤。在透明包衣完成后，将流动剂(例如巴西棕榈蜡)加在片剂床上。
实施例2
[000182]用实施例1中概述的步骤制备含有350mg布洛芬的剂型。药物层组合物由以下成分组成：85wt％布洛芬(USP，38微米)；6wt％HPC(NF，Ph Eur)；6wt％交联羧甲基纤维素钠，NF；2wt％月桂基硫酸钠，NF；0.5wt％胶体二氧化硅，NF；0.5wt％硬脂酸镁，NF。推动层包含以下成分：63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚维酮USP，Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸镁，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二铁，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由80wt％乙酸纤维素，NF(398-10)与20wt％泊洛沙姆188，NF组成。出口孔的大小为155mils(3.937mm)。
[000183]此剂型在第一小时产生99.5mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是维持10小时的约25mg/hr的大致零级的释放速度，接着迅速降至基线水平，T90为约10小时。大约25％的剂量以零级速度释放。结果图示于FIG.2，显示在无渗透剂情况下此制剂提供的显著突释，随后是缓释。
实施例3
[000184]用实施例1中概述的步骤制备含有350mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分：85wt％布洛芬(USP，38微米)；5wt％HPC(NF，Ph Eur)；3wt％交联羧甲基纤维素钠，NF；3wt％月桂基硫酸钠，NF；3wt％山梨醇，NF(粉末)；0.5wt％胶体二氧化硅，NF；0.5wt％硬脂酸镁，NF。推动层包含以下成分：63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚维酮USP，Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸镁，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二铁，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由80wt％乙酸纤维素，NF(398-10)与20wt％泊洛沙姆188，NF组成。出口孔的大小为155mils(3.937mm)。
[000185]此剂型在第一小时产生77.7mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是维持10小时的约29mg/hr的大致零级的释放速度，接着迅速降至基线水平，T90为约10小时。大约40％的剂量以零级速度释放。结果图示于FIG.3，显示包括小量渗透剂的此制剂提供的突释，随后是缓释。
实施例4
[000186]用实施例1中概述的步骤制备含有大约350mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分：85wt％布洛芬(USP，38微米)；7wt％聚维酮USP，Ph Eur，(K29-32)；4.0wt％交联羧甲基纤维素钠，NF；3wt％月桂基硫酸钠，NF；0.5wt％胶体二氧化硅，NF；0.5wt％硬脂酸镁，NF。推动层包含以下成分：63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚维酮USP，Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸镁，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二铁，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由80wt％乙酸纤维素，NF(398-10)与20wt％泊洛沙姆188，NF组成。出口孔的大小为155mils(3.937mm)。
[000187]此剂型在第一小时产生29mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是增加至约55mg/hr的释放速度与维持约4小时的约40mg/hr的零级释放速度，接着8小时后迅速降至基线水平。T90为约7小时。结果图示于FIG.4，显示包括快速水化粘合剂的此制剂提供的温和或延迟的突释与主要地零级缓释曲线。
实施例5
[000188]用实施例1中概述的步骤制备含有300mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分：86.0wt％布洛芬(USP，25微米)；5.0wt％甘露醇，USP(粉末)；2.0wt％HPC，EF；3.0wt％交联羧甲基纤维素钠，NF；3.0wt％月桂基硫酸钠，NF；1.0wt％硬脂酸，NF。推动层包含以下成分：63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚维酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸镁，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二铁，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纤维素，NF(398-10)与25wt％泊洛沙姆188，NF组成。
[000189]此剂型在第一小时产生57.3mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是在第4至9小时间减小释放速度至约30mg/hr的零级释放速度，在迅速降至基线水平前总的缓释约9小时，T90为约8小时。结果图示于FIG.5。这些数据显示含有渗透剂的此制剂提供的突释与随后的零级缓释曲线。
实施例6
[000190]用实施例1中概述的步骤制备含有350mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分：80.86wt％布洛芬(USP，25微米)；4.5wt％聚维酮，USP，Ph Eur(K29-32)；4.5wt％HPC，JF；4.0wt％交联羧甲基纤维素钠，NF；3.0wt％月桂基硫酸钠，NF；1.74wt％重酒石酸二氢可待因酮；1.0wt％硬脂酸，NF；0.4wt％硬脂酸镁，NF。推动层包含以下成分：63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚维酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸镁，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二铁，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纤维素，NF(398-10)与25wt％泊洛沙姆188，NF组成。
[000191]此剂型在第一小时产生14.5mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是上升的释放速度，在9小时达最大释放速度约50mg/hr，在迅速降至基线水平前总的缓释约9小时，T90为约9小时。大部分剂量以上升的释放速度释放。结果图示于FIG.6，释放速度数据见FIG.6A，累积释放数据见FIG.6B，显示布洛芬的完全释放。这些数据显示含有聚维酮不含渗透剂的此制剂提供的无突释与主要为上升释放的释放曲线。
实施例7
[000192]用实施例1中概述的步骤制备含有350mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分：81.85wt％布洛芬(USP，25微米)；8.0wt％HPC，NF；3.0wt％聚维酮，USP，Ph Eur(K29-32)；4.0wt％交联羧甲基纤维素钠，NF；3.0wt％月桂基硫酸钠，NF；1.75wt％重酒石酸二氢可待因酮；1.0wt％硬脂酸，NF；0.4wt％硬脂酸镁，NF。推动层包含以下成分：63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚维酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸镁，NF，PhEur，JP；0.25wt％三氧化二铁，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纤维素，NF(398-10)与25wt％泊洛沙姆188，NF组成。
[000193]此剂型在第一小时产生8.2mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是上升的释放速度，在8小时达最大释放速度约67mg/hr，在迅速降至基线水平前总的缓释约9小时，T90为约9小时。大部分剂量以上升的释放速度释放。结果图示于FIG.7，释放速度数据见FIG.7A，累积释放数据见FIG.7B。这些数据显示含有较大比例的羟丙基纤维素与聚维酮不含渗透剂的此制剂提供的无突释与主要为上升释放的释放曲线。
实施例8
[000194]用实施例1中概述的步骤制备含有300mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分：86.0wt％布洛芬(USP，25微米)；5.0wt％甘露醇，USP(粉末)；2.0wt％HPC，JF；3.0wt％交联羧甲基纤维素钠，NF；3.0wt％月桂基硫酸钠，NF；1.0wt％硬脂酸，NF。推动层包含以下成分：63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚维酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸镁，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二铁，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纤维素，NF(398-10)与25wt％泊洛沙姆188，NF组成。
[000195]此剂型在第一小时产生53.3mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是减小的释放速度，在约7小时达23mg/hr的最小释放速度，以及上升的释放速度在9小时达第二个最大释放速度约38mg/hr，在迅速降至基线水平前总的缓释约9小时，T90为约9小时。虽然释放速度显示为在初始突释与上升的释放速度间的平衡，但是总的效果类似零级释放速度。结果图示于FIG.8。这些数据显示含有渗透剂与小量粘合剂的此制剂提供的温和的突释与上升的释放速度。
实施例9
[000196]用实施例1中概述的步骤制备含有300mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分：87.0wt％布洛芬(USP，25微米)；5.0wt％甘露醇，USP(粉末)；2.0wt％HPC，EF；2.0wt％交联羧甲基纤维素钠，NF；3.0wt％月桂基硫酸钠，NF；1.0wt％硬脂酸，NF。推动层包含以下成分：63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚维酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸镁，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二铁，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纤维素，NF(398-10)与25wt％泊洛沙姆188，NF组成。
[000197]此剂型在第一小时产生34.2mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是10小时的约25-30mg/hr的零级释放速度，在迅速降至基线水平前总的缓释约10小时，T90为约9小时。总的效果类似零级释放速度。结果图示于FIG.9。这些数据显示含有渗透剂与较小量崩解剂及粘合剂的此制剂提供的零级释放速度。

Claims (73)

1.一种给予有需要的患者药用活性物质的缓释剂型，所述剂型包含：
1)缓释组分与
2)速释组分，
其中所述速释组分不是速释药物包衣。
2.权利要求1的缓释剂型，其中所述缓释组分与速释组分均适合以可溶蚀性固体释放。
3.权利要求1的缓释剂型，其中所述缓释组分与速释组分均以单一机理提供。
4.权利要求1的缓释剂型，其中所述缓释组分提供上升的活性物质释放速度。
5.权利要求1的缓释剂型，其中所述缓释组分提供活性物质的零级释放速度。
6.权利要求1的缓释剂型，其中所述药用活性物质在水中溶解度低。
7.权利要求6的缓释剂型，其中所述药用活性物质在25℃水中溶解度小于10mg/ml。
8.权利要求2的缓释剂型，其中所述药用活性物质以高载药量存在于可溶蚀性固体中。
9.权利要求8的缓释剂型，其中所述高载药量为约60％至约95％重量。
10.权利要求9的缓释剂型，其中所述高载药量为约70％至约90％重量。
11.权利要求10的缓释剂型，其中所述高载药量为约75％至约85％重量。
12.权利要求2的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含崩解剂、粘合剂并任选地包含表面活性剂与渗透剂。
13.权利要求12的缓释剂型，其中所述药用活性物质以由崩解剂、粘合剂、渗透剂的相对比例及药用活性物质溶解度控制的量从速释组分中释放。
14.一种给予有需要的患者非甾体抗炎药的缓释剂型，所述剂型包含：
1)缓释组分与
2)速释组分，
其中所述速释组分不是速释药物包衣。
15.权利要求14的缓释剂型，其中所述缓释组分与速释组分均适合以可溶蚀性固体释放。
16.权利要求14的缓释剂型，其中所述缓释组分与速释组分均以单一机理提供。
17.权利要求14的缓释剂型，其中所述缓释组分提供上升的非甾体抗炎药释放速度。
18.权利要求14的缓释剂型，其中所述缓释组分提供非甾体抗炎药的零级释放速度。
19.权利要求14的缓释剂型，其中所述非甾体抗炎药为芳基丙酸或COX-2抑制剂。
20.权利要求19的缓释剂型，其中所述芳基丙酸为苯_洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非诺洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或_哌拉嗪，及其衍生物或混合物。
21.权利要求20的缓释剂型，其中所述非甾体抗炎药为布洛芬。
22.权利要求15的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含崩解剂、粘合剂并任选地包含表面活性剂与渗透剂。
23.权利要求22的缓释剂型，其中所述粘合剂为羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
24.权利要求23的缓释剂型，其中所述渗透剂为低分子量的糖或盐。
25.权利要求24的缓释剂型，其中所述低分子量的糖为山梨醇、甘露醇。
26.权利要求22的缓释剂型，其中所述渗透剂以约2％至约10％的重量百分比存在于可溶蚀性固体中。
27.权利要求22的缓释剂型，其中所述崩解剂以约1％至约10％重量的量存在。
28.权利要求22的缓释剂型，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素、交联聚维酮或海藻酸钠。
29.权利要求15的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体进一步包含非离子型或离子型表面活性剂。
30.权利要求29的缓释剂型，其中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆或聚氧乙烯脂肪酸酯或其混合物。
31.权利要求29的缓释剂型，其中所述表面活性剂以约0.1％至约10％的重量百分比存在于可溶蚀性固体中。
32.权利要求15的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含约1％至约10％重量的羟烷基纤维素。
33.权利要求32的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含约5％至约6％的羟丙基纤维素。
34.权利要求32的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含约2％至约6％的交联羧甲基纤维素。
35.权利要求32的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含约2％至约3％的月桂基硫酸钠。
36.权利要求15的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含约1％至约10％重量的聚乙烯吡咯烷酮。
37.一种缓释剂型，所述剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以可溶蚀性的固体在一段延长的时间内释放，其中所述剂型在无药物包衣存在的情况下提供药用活性物质的突释。
38.权利要求33的缓释剂型，其中所述剂型在口服给药后的第一小时内提供约10％至约50％药用活性物质的突释。
39.权利要求33的缓释剂型，其中所述剂型在口服给药后的第一小时内提供约15％至约30％药用活性物质的突释。
40.权利要求37的缓释剂型，其中所述药用活性物质在水中溶解度低。
41.权利要求40的缓释剂型，其中所述药用活性物质在25℃水中溶解度小于10mg/ml。
42.权利要求40的缓释剂型，其中所述药用活性物质以高载药量存在于可溶蚀性固体中。
43.权利要求42的缓释剂型，其中所述高载药量为约60％至约95％重量。
44.权利要求43的缓释剂型，其中所述高载药量为约70％至约90％重量。
45.权利要求44的缓释剂型，其中所述高载药量为约75％至约85％重量。
46.权利要求37的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含崩解剂、粘合剂并任选地包含表面活性剂与渗透剂。
47.权利要求37的缓释剂型，其中所述突释由崩解剂、粘合剂、渗透剂的相对比例及药用活性物质溶解度控制。
48.一种缓释剂型，所述剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以可溶蚀性的固体在一段延长的时间内释放，其中所述药用活性物质的释放速度通过可溶蚀性固体中渗透剂的存在调节。
49.一种缓释剂型，所述剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以可溶蚀性的固体在一段延长的时间内释放，其中第一小时内所述药用活性物质的释放速度由存在于可溶蚀性固体中的渗透剂、粘合剂与崩解剂的量控制。
50.一种缓释剂型，所述剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以可溶蚀性的固体在一段延长的时间内释放，其中第一小时内所述药用活性物质的释放速度由存在于可溶蚀性固体中的渗透剂、粘合剂与崩解剂的相对水化速度控制。
51.权利要求50的缓释剂型，其中所述药用活性物质为非甾体抗炎药。
52.权利要求51的缓释剂型，其中所述剂型在口服给药后的第一小时内提供约10％至约50％非甾体抗炎药的速释。
53.权利要求52的缓释剂型，其中所述剂型在口服给药后的第一小时内提供约15％至约30％非甾体抗炎药的速释。
54.权利要求46的缓释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含崩解剂、粘合剂并任选地包含表面活性剂与渗透剂。
55.权利要求54的缓释剂型，其中所述表面活性剂为非离子型或离子型表面活性剂。
56.权利要求55的缓释剂型，其中所述离子型表面活性剂为C8-C18烷基硫酸碱金属盐。
57.权利要求55的缓释剂型，其中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆或聚氧乙烯脂肪酸酯或其混合物。
58.权利要求50的缓释剂型，其中所述剂型从给药后约1小时至约16小时提供零级释放。
59.权利要求58的缓释剂型，其中所述剂型从给药后约1小时至约10小时提供零级释放。
60.权利要求50的缓释剂型，其中所述剂型在少于约12小时内释放约90％活性物质。
61.权利要求50的缓释剂型，其中所述剂型在至少一部分释药时期提供零级释放速度。
62.权利要求50的缓释剂型，其中所述剂型在至少一部分释药时期提供上升的释放速度。
63.一种在一段延长的时间内提供有效剂量的非甾体抗炎药给有需要的患者的方法，所述方法包括口服给予包含以下内容的缓释剂型：
(1)形成腔室并包括在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；
(2)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的非甾体抗炎药的药物层；
(3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层；
(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层；
其中所述剂型在使用环境与水接触后提供非甾体抗炎药的体外释放速度达约16小时。
64.权利要求63的缓释剂型，其中所述剂型在无速释药物包衣存在的情况下进一步提供非甾体抗炎药的速释。
65.权利要求64的缓释剂型，其中所述剂型在口服给药后的第一小时内提供约10％至约50％非甾体抗炎药的速释。
66.权利要求65的缓释剂型，其中所述剂型在口服给药后的第一小时内提供约15％至约30％非甾体抗炎药的速释。
67.一种提供药用活性物质缓释的方法，所述方法包括口服给予有需要的患者权利要求1的缓释剂型。
68.一种提供药用非甾体抗炎药缓释的方法，所述方法包括口服给予有需要的患者权利要求14的缓释剂型。
69.一种提供药用活性物质缓释的方法，所述方法包括口服给予有需要的患者权利要求37的缓释剂型。
70.一种提供药用活性物质缓释的方法，所述方法包括口服给予有需要的患者权利要求48的缓释剂型。
71.一种提供药用活性物质缓释的方法，所述方法包括口服给予有需要的患者权利要求49的缓释剂型。
72.一种提供药用活性物质缓释的方法，所述方法包括口服给予有需要的患者权利要求50的缓释剂型。
73.一种提供非甾体抗炎药缓释的方法，所述方法包括口服给予有需要的患者权利要求63的缓释剂型。
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