CN1984639A - 传递系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含芯和包裹所述芯的膜的传递系统，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，所述芯包含至少一种治疗活性剂。该传递系统的特征在于该膜含至少一种调节剂。本发明也涉及至少一种治疗活性剂从传递系统释放的控制方法。

Description

传递系统

发明领域

本发明涉及包含芯和包裹所述芯的膜的传递系统，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，所述芯包含至少一种治疗活性剂。本发明也涉及至少一种治疗活性剂从传递系统释放的控制方法，该传递系统包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，所述芯包含所述至少一种治疗活性剂。

发明背景

本文用于阐明本发明背景的出版物和材料，特别是，提供关于实施的另外详细资料的情况，通过引用结合到本文中。

为了达到期望的生理或药理效应，使用药物传递系统来传递治疗活性剂，该系统在延长时间内按控制速率使治疗活性剂恒定释放到患者体内，已经证实在许多治疗领域中有益。使用缓释组合物的主要优势是因而需要治疗活性剂的频繁给药以维持治疗的有效浓度，否则许多治疗活性剂将从患者体内迅速代谢或清除。

通过使用缓释制剂控制治疗活性剂的释放时经常面临的问题是初始突释(initial burst)，即患者服用或插入制剂后就立即释放相当大量的治疗活性剂。假如发生这样的初始突释，血药浓度可能超过可允许的上限，可能对患者有危险。通过选择治疗活性剂的剂型和释放材料，可以防止初始突释到一定程度，但防止初始突释的基本方案还是广泛研究的课题。另一方面，为了达到治疗活性剂长时间的缓慢释放和能够维持制剂的适当尺寸，制剂中的治疗活性剂浓度应该尽可能的高。

通过将活性剂的物理状态改变，可能减少或避免初始突释。将治疗活性剂加入控释剂例如聚合物微球中，可稳定或间歇地释放治疗活性剂。适当的控释组分的实例包括微观结构，例如微粒、纳米颗粒、环糊精、微囊、微团和脂质体。控释组分也可包括宏观结构。适当的控释组分也包括治疗活性剂的盐和络合物或轭合物，其中治疗活性剂有效地和载体分子缔合。

对于液体传递组合物，典型地包含溶于无毒有机溶剂中的生物降解和/或生物侵蚀聚合物或共聚物，从控释组分释放治疗活性剂所需的另外时间将使制剂固化成固体植入物，而没有大量治疗活性剂的初始损失。一旦形成固体骨架，则治疗活性剂的渗透取决于治疗活性剂从控释组分和从植入物骨架释放的速率。第二种模式由植入物材料的生物降解和/或生物侵蚀速率决定。

另一方面，在制备聚合物微球时，控释组分例如环糊精也作为缓冲剂和减少敏感性治疗活性剂的变质，例如当微球被压缩成微丸时。缓冲剂通常比聚合物更快溶解，因此通过在微球中产生通道而利于治疗活性剂的释放。控释组分的包合物因此也可以导致植入后药物释放的初始突释。

文献已经描述了达到治疗活性剂制剂低初始突释的多种方法。这些方法主要集中在注射传递系统，例如微粒、液体聚合物组合物和凝胶组合物。

国际专利申请WO 95/27481 A1涉及液体聚合物组合物，该组合物用于治疗活性剂在体内的传递，可以比以前的方法更有效地控制初始突释。当包括生物降解聚合物和溶于水溶性溶剂的治疗活性剂的液体传递系统与水性介质例如体液接触时，该溶剂分散或扩散入该水性介质。因为聚合物沉淀或凝结成固体骨架，活性剂被捕获或封囊入该聚合物骨架中。活性剂的释放后遵循治疗活性剂从聚合物骨架内释放或扩散的一般规则。然而，从液体传递系统形成固体骨架不是瞬间，而一般是在几个小时内完成的。在初期，治疗活性剂的扩散速率可能比从随后形成的固体骨架中释放的速率快很多。通过将治疗活性剂加入控释组分，以及将控释组分和美国专利第4,938,763号、第5,278,201号和第5,278,202号中的实施例所描述的液体聚合物系统组合，可以减少初始突释。

国际专利申请WO 01/08717 A1涉及植入装置，其中治疗活性剂加入控释剂例如聚合物微球中，可稳定或间歇地释放治疗活性剂。各种聚合物可用于在微球内将治疗活性剂封囊化。优选，当放置在人体组织内，聚合物是生物相容的和可降解的。在微球的制备中，可添加缓冲剂例如蔗糖和环糊精。然而在例如植入后的最初24小时内，加入缓冲剂可导致活性剂的初始突释。

国际专利申请WO 96/01626 A1涉及包含贮库的透皮系统，该贮库含离子化的治疗活性剂、pH调节剂和提高治疗活性剂在缓冲液中溶解度的环状多糖。多糖可选自环糊精或其衍生物和环糊精聚合物。该贮库壁包含聚合物，基本上对治疗活性剂的离子化形式或包合物复合物不渗透，但对水和非离子化的治疗活性剂渗透。仅在系统用于皮肤和水透过贮库壁进入芯内时，治疗活性剂才能透过贮库壁。在这些初始阶段，治疗活性剂的释放速率缓慢增加，直到贮库壁内治疗活性剂浓度达到稳态水平为止。通过用治疗活性剂装载单芯贮库系统的贮库壁，给予引发剂量的治疗活性剂，可以避免达到血浆稳态水平以前的延迟。装载贮库壁可导致初始突释。通过改变治疗活性剂的装载量，可以改变突释的数量或治疗活性剂的释放延迟。

文献J Biomater Sci Polym Ed.1994；5(4)：339-51描述了由生物降解的乳酸-乙醇酸共聚物微粒制备的控释系统，该控释系统在有或无聚硅氧烷存在下包含β-雌二醇。将β-雌二醇从自由微粒以及包埋于聚硅氧烷骨架内微粒的释放行为，与聚硅氧烷骨架内非封囊化β-雌二醇显示的释放行为比较。发现在聚硅氧烷骨架内加入生物降解微粒可减少这类制剂常见的初始突释，提供治疗活性剂的控制释放。

上述申请集中在注射剂，其中控释或调节材料和治疗活性剂位于传递系统的同一相中。

文件US 2002/0161352提供了阴道环制剂，该阴道环制剂包含惰性橡胶的管状基座、顶部包含药物的第一层、表面活性剂、分散剂和在管状基座上将所述第一层封囊化的硅橡胶第二层。该分散剂可以是例如R-型或B-型环糊精。因此该文件没有公开芯-膜-结构，其中治疗活性剂包含于芯中。

初始突释效应，即在最初24-48小时典型地释放治疗活性剂的量，由于导致相对大量的治疗活性剂损失或释放，因而是无效的。假如治疗活性剂没有良好的耐受性，该初始突释很可能导致副作用和可能引起邻近组织的损伤。在任何上述情况下，假如不能将突释效应减到最小，则这些效应可能使某个制剂禁止使用。

减少或消除初始突释效应的传递系统发展代表重大的进步。因为在初始突释期间，更大百分比的活性剂保留在持续释放装置内而不损失，因而可提高这些系统的效率。将减少副作用的可能性。因此，对有利于治疗活性剂在患者体内持续释放，而不产生治疗活性剂初始突释的控释系统存在持续的需求。

发明目的和概述

本发明的目的是提供系统和方法，该系统和方法控制治疗活性剂从传递系统的初始突释，该传递系统由至少一种弹性体组成。

本发明的一个目的是进一步提供系统，该系统将用于在延长时间内按基本上恒定的释放速率给予治疗活性剂，所述系统包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成。

一个目的特别提供传递系统，在该系统内可以容易地调节治疗活性剂的释放速率和初始突释。

本发明的另一个目的是提供植入式传递系统、阴道内装置、宫颈内或子宫内装置或透皮贴剂，将用于给予所述治疗活性剂。

还另一个目的是提供安全柔性的传递系统，其具有小的横截面，容易插入，便于使用。

因此，本发明涉及传递系统和方法，如权利要求书所述。

依照本发明的典型传递系统包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，所述芯包含至少一种治疗活性剂。该膜包含至少一种调节剂。

依照本发明的典型方法是控制至少一种治疗活性剂从传递系统释放速率的方法，该系统包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，所述芯包含至少一种治疗活性剂。通过包含于所述传递系统膜中的至少一种调节剂进行调节。

附图简述

图1实施例1的结果图解

图2实施例2的结果图解

图3实施例3的结果图解

发明详述

本发明涉及如权利要求书所述的传递系统和方法。独立权利要求描述了本发明的一些实施方案。

依照本发明的典型传递系统包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，所述芯包含至少一种治疗活性剂。该膜包含至少一种调节剂。

该调节剂能够形成化学键、络合物或轭合物，或与治疗活性剂分子结合，和将它们固定或结合到膜内。所有这些缔合方式将是暂时的，因此在开始时抑制或降低释放。

在该描述中，经常以单数形式使用术语“治疗活性剂”。可以理解当使用几种治疗活性剂时，其适于给出详细内容。

因此本发明基于事实：通过在传递系统的膜内，加至少一种选自某些类型化合物的能够形成化学键、络合物或轭合物的调节剂，可以控制和调节治疗活性剂的初始突释，其中治疗活性剂与调节剂有效地缔合，固定或结合首先释放的治疗活性剂分子，将它们固定或结合到膜内，因此阻止突释效应。该调节剂自身可以物理性或化学性结合到膜材料内。

因此，本发明涉及传递应用，该应用控制治疗活性剂在延长时间内的释放速率，从治疗初期开始至达到治疗活性剂的低初始突释或根本无突释。在这样的应用中，通过改变系统的制剂材料、物理尺寸和治疗活性剂负荷，可以调节延长时间内的释放速率。在实施本发明时，仅仅通过改变装置的制剂，不能完全地调节突释效应，其中治疗活性剂的初始释放可以比以后达到的零级释放高几倍。

在本发明中，防止突释的调节材料位于包裹芯的膜内或包含治疗活性剂的容器内。通过在调节剂和芯材料首先释放的治疗活性剂分子之间形成化学键、络合物、轭合物或弱的分子间键，将它们结合到膜内，因此阻止突释效应，达到低初始突释。本发明引入调节突释现象和尽量获得负突释效应的方法。在负突释效应中，治疗活性剂释放速率从零稳定地加快，平稳地达到正常释放速率，而不是在释放刚刚开始就非常高，然后从此降到正常治疗窗。

依照本发明的典型方法是这样的方法：控制至少一种治疗活性剂从包含芯和包裹所述芯的膜的传递系统的释放速率，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，所述芯包含所述至少一种治疗活性剂。通过包含于所述传递系统膜中的至少一种调节剂进行调节。

调节剂可以物理性结合到膜弹性体内，取决于它与膜弹性体网络的尺寸差异，或化学性结合到膜弹性体链中。

本文中使用的术语“调节剂”指突释-控制剂，与释放的治疗活性剂接触。调节剂可以是任何物质，能够与释放的治疗活性剂形成化学键、络合物或轭合物，或能够通过非键合相互作用，例如范德华力、氢键、偶极-偶极相互作用或离子对，与治疗活性剂形成一种或多种主-客体缔合物，以及可物理性结合到弹性体网络内或化学性直接结合到聚合物链中。

依照本发明的实施方案，所述调节剂选自碳水化合物、环糊精和改性环糊精。依照本发明的另一个实施方案，所述调节剂选自α环糊精、β环糊精、γ环糊精、羟丙基环糊精、麦芽糖基β-环糊精、β-环糊精磺基丁基醚和环糊精聚合物。

其它可应用的调节剂包括植物挤出物例如阿拉伯胶、海藻提取物例如琼脂、瓜尔豆胶、淀粉、发酵胶例如葡聚糖、动物制品例如明胶、纤维素衍生物例如羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素的羧酸衍生物、甘油酯、甘油单酯或聚甘油酯、果胶、角叉菜胶、聚乙二醇、脂质体、藻酸盐、白蛋白和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和冠醚。

对于制药应用，调节剂应该具有低毒性，应该优选无毒。因此特别有用的调节剂是环糊精(α、β或γ)和环糊精衍生物。

关于环糊精，络合物形成的主要部分是分子的疏水孔，其结合疏水性治疗活性剂。

可以通过几种方法实现治疗活性剂初始释放的控制。第一，可以根据初始突释释放的治疗活性剂分子数量调节膜中反应物的摩尔含量。第二，也可以调节膜弹性体中调节剂的粒度，因为粒度影响膜中调节剂的分布(或多或少同样分布)。最后，调节剂和治疗活性剂的络合物或轭合物的稳定性也可以是控制治疗活性剂初始释放的一种方法。通过改变调节剂，例如使用羟丙基改性环糊精替代环糊精可以调节初始突释。

关于环糊精，粉末状物质可以溶于乙醇，均匀混合到膜聚合物内。在这种情况，混合后必须通过真空或加热除去乙醇，取决于弹性体材料的交联方法。

依照本发明的实施方案，膜包含一种调节剂。依照另一个实施方案，膜包含两种调节剂。膜也可以包含任何其它数目的调节剂，例如3、4、5、6、7、8或更多种不同的调节剂。不同调节剂的量可以相同或不同。

本发明的制剂是指系统的芯和膜部分的物理结构，即大小、尺寸和形状，以及装入该芯部分的治疗活性剂。该系统可以是植入物、阴道内环、宫颈内装置、子宫内系统(IUS)、透皮装置或任何具有植入物类型结构的非特定类型的装置。该系统也可以包含没有任何膜或芯的独立部分。这些部分是例如植入物的末端，该末端可以用任何没有治疗活性剂的生物相容材料密封。该系统也可以由无药物活性体或系统的任何独立部分组成，以改善结构强度或帮助系统插入或粘附至身体的任何点内。

芯和包裹所述芯的膜基本上由相同或不同的弹性体组合物组成。

用于膜的弹性体组合物允许治疗活性剂的预定、恒定的释放速率。加入膜弹性体材料中的调节剂允许调节初始释放速率，即达到恒定释放之前的释放速率。因此通过选择调节剂，达到本发明的主要目的。

芯基本上由弹性体组合物组成，即该芯是弹性体骨架，治疗活性剂分散于其中。因此，即使包裹芯的膜被破坏，治疗活性剂也不会完全失控释放而导致对患者的副作用。选择芯的弹性体组合物，以使膜主要调节治疗活性剂的释放。通常可以单独通过膜或通过膜和芯共同控制释放速率。也可通过芯主要控制释放速率。

芯可以由一个包含治疗活性剂本身，或治疗活性剂任选与其它治疗活性剂组合的部分组成，治疗活性剂为例如液态或晶态。或者，芯可以由一种或多种治疗活性剂与药学上可接受的赋形剂的混合物组成。

依照本发明的另一个实施方案，芯由至少两部分组成，每个部分包含至少一种治疗活性剂。依照期望的释放速率选择所述部分的弹性体组合物，每部分的弹性体组合物可以是相同的或不同的。依照芯由两个或多个部分组成的实施方案，各部分可以是互相紧邻放置或者是芯的一部分至少部分包住芯的另一部分。结构的任何组合自然是可能的，并在本发明范围内。假如使用了芯的几个部分，不同的部分可以或不可以通过隔离膜而互相分离。

膜可以由一层或多层组成，例如一、二、三、四、五、六或七层。依照本发明的实施方案，膜由至少两层组成，每层有一定的厚度。层厚度可以是相同的或不同的，用于每层的弹性体组合物也可以是相同的或不同的。在弹性体组合物内或在膜结构(一层或几层)内，包住每个上述芯部分的膜也可以是相同的或不同的。膜在厚度或材料或这两者不同层的组合，赋予控制治疗活性剂释放速率的进一步可能性。

如上所述，根据其在治疗活性剂传递中的应用和治疗活性剂的数目，可使用一种或多种调节剂。调节剂可以在同一膜内，但它们也可以放置到膜的各独立部分和/或膜的各隔离层内。

上述弹性体组合物，即芯、膜和可能的隔离膜的弹性体组合物，可以是相同的或不同的，可以代表一种单一弹性体或可由交织、一个套一个的弹性体制成的弹性体组合物。术语“弹性体”是指至少部分无定形聚合物或聚合物的混合物，由张力引起的变形是可逆的，即在拉紧之后弹性体的形状恢复到一定的水平。

原则上，任何弹性体均可用作载体，只要它是生物相容的。然而，治疗活性剂从弹性体传递系统的释放动力学取决于治疗活性剂的分子量、溶解性、扩散率和电荷以及弹性体的特性、治疗活性剂的装量百分率、治疗活性剂通过装置体到达它的表面所必须扩散的距离以及任何骨架或膜的特性。

通常使用的聚合物材料的实例包括但不限于聚硅氧烷、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(EVA)以及二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物。通过加入颗粒材料例如硅胶(二氧化硅)或硅藻土，可以增强该材料的结构完整性。当考虑它们需要生物相容和对患者无害时，弹性体也可和其它添加剂混合以调节弹性体的亲水性或疏水性。

依照优选的实施方案，芯由硅氧烷-基弹性体组合物制成，该组合物包含至少一种弹性体和可能的非交联聚合物。

弹性体组合物也可以选自：

ν包含聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)的弹性体组合物，

ν包含硅氧烷-基弹性体的弹性体组合物，该弹性体包含连接至硅氧烷单元硅原子的3，3，3-三氟丙基，

ν包含聚环氧烷基团的弹性体组合物，所述聚环氧烷基团以烷氧基-封端的接枝物或通过硅-碳键连接到聚硅氧烷单元的嵌段物或这些形式的混合物存在，和

ν至少其中两者的组合。

依照本发明的实施方案，在硅氧烷-基弹性体中，连接至硅氧烷单元硅原子的1％-约50％的取代基是3，3，3-三氟丙基。3，3，3-三氟丙基取代基的百分比可以是例如5-40％、10-35％、1-29％或15-49.5％。

依照本发明的另一个实施方案，上述聚环氧烷基团是聚(环氧乙烷)(PEO)基团。

这些弹性体的制备方法见申请人的其它专利和专利申请。

系统的不同类型

系统可以是适用于在延长时间内按控制速率传递治疗活性剂的任何系统。因而，系统可以采用各种形状和形式，以控制速率将治疗活性剂给予身体的不同区域。本发明可采用任何类型的制剂，只要它们由控制治疗活性剂释放的膜和包含治疗活性剂的芯组成。本发明包括外用的和内用的药物传递系统，例如透皮贴剂、在机体组织内释放治疗活性剂的植入物、阴道内环、宫颈内装置和子宫内装置。

依照优选实施方案，装置是皮下用的植入物、阴道内环或子宫内系统(IUS)。依照最优选实施方案，装置是皮下用的植入物或子宫内系统。

这种系统的制备在下面论述，即使它在本领域熟知。本领域的技术人员也可以自由选择系统的形状和尺寸。显然，依照本发明的系统可以应用于人也可以应用于动物。当传递系统是例如子宫内系统，它还可以包含形成系统结构的主体，该主体可由任何生物相容材料制备。在这种情况下，系统的芯-膜结构是空的，因此它可放置在系统主体的上面。该主体可有各种形式，例如T、S或7形。

治疗活性剂

许多不同的治疗活性剂可与本发明联合使用。治疗活性剂本身可和上述材料混合，或者它们可和适当的稀释液例如聚乙二醇(PEG)混合以液体形式使用。

加入传递系统内的治疗活性剂的量取决于特定的治疗活性剂、期望的治疗效果和该系统预期提供的治疗时间而变化。因为可以为了不同治疗区域的给药剂量配制不同尺寸和形状的各种装置，因此加入装置内的治疗活性剂的量没有严格上限。下限取决于治疗活性剂的活性和预期的释放时间。本领域的技术人员能容易地确定传递系统的每个具体应用所需的治疗活性剂的量。

优选，芯内治疗活性剂的量在约0-70％重量之间变化，当它混入弹性体时，优选量在20-60％重量之间。其它可能的治疗活性剂的量为0、5-70％重量、5-65％重量、10-50％重量、25-70％重量、50-60％重量和40-50％重量。芯也可由纯治疗活性剂组成，然而，由于系统破损的风险，因此不予推荐。

植入物的制备

按照本发明的植入物可以按照标准技术制备。将治疗活性剂与芯骨架弹性体例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)或形成上面定义的弹性体组合物的组分混合，通过模塑、铸塑、挤出或其它适当方法加工成期望的形状。按照已知方法例如通过机械拉伸、在适当溶剂例如环己烷、二甘醇二甲醚、异丙醇或溶剂混合物中溶胀或浸渍，可将膜层涂到芯上。参考美国专利3,832,252、美国专利3,854,480、美国专利4,957,119。芬兰专利FI97947公开了特别适合制备植入物的方法。该专利公开了挤出技术，其中包含活性成分的预制棒被涂上外膜。例如，每个这种棒紧接着另一个没任何活性成分的棒。自不含活性剂的棒将形成的线料切下。这样，植入物末端就不必特别密封。

阴道内环和用于子宫内与宫颈内系统的含药芯代表了植入物的应用，并可通过使用相似的技术制备。

子宫内和宫颈内系统

子宫内系统可以按照熟知技术制备。优选一般用途的子宫内系统(IUS)或宫颈内系统是由塑料例如聚乙烯制备的T形体。该T形体由伸长元件(干)组成，在该元件的一端有包含两翼的横向元件。当该装置放入子宫内时，伸长元件和横向元件形成基本上T形的片。当该装置放入子宫内时，该装置连接长度足够伸出宫颈管外的线。在含药子宫内系统中，待释放的治疗活性剂在芯内或在环绕主体调节的储库内。该芯或储库优选由治疗活性剂分散其中的弹性体骨架组成。该骨架用由弹性体制成的膜包住。

为了制备植入物，环绕T形体干调节的储库可以通过使用上述方法制备。或者，可首先将骨架涂覆到干上，然后用膜包住骨架。骨架的弹性体组合物和储库的膜可以是相同的或不同的。

通过下列非限定性实施例进一步举例说明本发明。

实验部分

如下在体外测量了治疗活性物质从装置的释放速率：

将装置(植入物、阴道内环、宫颈内或子宫内系统)垂直连接至不锈钢固定器内，将该装置和固定器放入含75ml释放介质、1％重量羟丙基环糊精溶液的玻璃瓶中。该玻璃瓶在摇动水浴中100rpm、37℃摇动。在预定的时间间隔将释放介质取出并用新鲜释放介质替换，采用标准HPLC法分析释放的物质含量。选择释放介质的浓度和介质的更换(取出和替换)时刻，以便在试验期间维持渗透(sink)条件。

实施例1阴道内环中的达那唑

通过体外使用阴道内环(IVR)达32天，证明控制达那唑(一种合成雄激素(17α)-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]异唑-17-醇)初始突释效应的能力。使用羟丙基β-环糊精(HPBCD)作为调节剂。制备了在膜中羟丙基β-环糊精(HPBCD)含量不同的三种不同的植入物，其结果与不含任何HPBCD的相应植入物比较。所有植入物由包含治疗活性剂的芯和包裹芯的释放速率控制膜组成。通过挤出制备芯和膜聚硅氧烷弹性体棒，如上所述，通过用丙醇将膜溶胀制备植入物组合物。芯内治疗活性剂含量为20％重量(重量百分比)，挤出前采用搅拌器将微粉化激素混入弹性体。IVR环的直径是约50-55mm，横截面的边界(periphery)是约9-10mm，膜厚是0.25、0.35和0.7mm，膜的HPBCD含量分别是0.17％重量、1.7％重量和7.7％重量。

每芯面积每天的体外释放速率(μ/g(d^*mm²)结果显示于图1，y轴显示释放速率，x轴显示天数，其中空心三角形(empty triangle)代表膜中HPBCD含量为0.17％重量和壁厚为0.7mm时的结果。空心正方形(empty square)说明膜中HPBCD含量为1.7％重量和壁厚为0.35mm时的结果，星号表示膜中HPBCD含量为7.7％重量和壁厚为0.25mm时的结果。实心三角形(full triangle)代表壁厚0.3mm膜的比较结果，实心正方形(full square)说明壁厚0.9mm膜的比较结果。

如图1所见，HPBCD改性导致了减少达那唑从聚硅氧烷基应用中初始突释的显著改善。在所有HPBCD改性的样品中发现的初始突释效应显示为负初始突释效应。按照图1，在两星期的释放中，没有改性的初始突释是改性的样品所发现的5-10倍，而没有改性的释放速率是改性的样品所发现的3-5倍。结果显示没有任何调节剂时，初始突释的大小是稳定相释放速率的几倍，而仅通过改变样品的制剂并不能减少初始突释。

在最初的两个星期，HPBCD改性植入物的治疗活性剂释放速率显示轻微递增的趋势，直到达到顶点，在那里释放速率达最高水平。在该顶点后，治疗活性剂的释放速率出现正常的递减释放曲线，如对照样品所见。例如与0.9mm壁的普通环比较，0.17％重量HPBCD含量和0.7mm膜壁的空心三角形曲线显示在两星期半的释放中，治疗活性剂的释放速率保持相等。然而，当将HPBCD加入膜内时，根据结果，释放速率似乎更高。

实施例2孕二烯酮植入物

本发明也采用含孕二烯酮(一种合成的孕激素)的植入物进行试验。采用挤出方法制备植入物芯和膜棒，通过用丙醇将膜溶胀制备植入物组合物。植入物芯的外径是2.5-3.0mm，长度40-48mm。芯内治疗活性剂含量为65％重量。膜厚是0.25mm，内径2.35-2.65mm，外径是3.0-3.25mm，长度比弹性体芯长10mm。植入物膜的HPBCD含量是4％重量。膜由PEO-b-PDMS(15％重量)和PDMS(85％重量)制备。

结果见图2所示，该图为治疗活性剂的释放速率(μg/d，y轴显示)对时间(天，x轴显示)的图，其中正方形代表对照1的结果，菱形代表具有含HPBCD膜的植入物的结果，三角形说明对照2的结果。对照1包含芯和膜，该芯外径2.5mm、长度40mm，该膜厚0.25mm。具有含1％重量HPBCD的膜的植入物，具有外径3.03mm、长度44mm的芯，且膜壁0.25mm。对照2包含外径2.8mm、长度48mm的芯和壁0.25mm的膜。

参见图2，孕二烯酮的释放速率曲线比前面实施例1中达那唑提供的更平滑，因为在14天内，两个对照样品的总释放减少量仅为30％。然而，环糊精改性使从植入物的释放速率曲线平滑，在两周内释放的最大减少量仅为约6％。另外，环糊精改性似乎在初始突释后稳定治疗活性剂的释放速率，因为从第二到第三周，孕二烯酮释放的总减少量仅为0.5％，而对照样品的减少量是8.4％和11％。

实施例3子宫内系统(IUS)中的氟化抗孕激素(FAP)

采用子宫内(IUS)系统中的氟化抗孕激素衍生物(FAP，11-(4-乙酰基苯基)-17-羟基-17-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮)试验HPBCD的改性效果。通过将溶胀的单独挤出的膜与IUS T-框架上的芯弹性体棒结合，来制备膜内HPBCD含量为1％和4％重量的两个样品。膨胀剂为异丙醇。

芯弹性体内的治疗活性剂含量是65％重量，芯的外径是2.88-2.92mm，长度21.0-21.1mm。膜比芯长3mm，膜厚是0,25mm。图3以和对照样品比较的时间(天，x轴显示)函数，提供了治疗活性剂从两个含FAP子宫内系统的释放速率(μg/d，y轴显示)。的确，正方形代表对照样品的结果，菱形说明当环糊精量为1％重量时，环糊精改性膜的结果，三角形代表当环糊精量为4％重量时，环糊精改性膜的结果。

按照图3，两个环糊精改性膜均减少初始突释。当环糊精量为1％重量时，仍然还有一些突释效应。除此之外，当膜中环糊精量为4％重量时，两个环糊精改性样品的治疗活性剂释放速率曲线高于对照样品，且释放速率的水平更高。然而，两天后对照品和改性样品的FAP释放速率曲线，即曲线的形状是相似的。

Claims (9)

1.一种传递系统，所述系统包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，且所述芯包含至少一种治疗活性剂，其特征在于所述膜包含至少一种调节剂。

2.权利要求1的传递系统，其特征在于所述调节剂选自碳水化合物、环糊精和改性环糊精。

3.权利要求2的传递系统，其特征在于所述调节剂选自α环糊精、β环糊精、γ环糊精、羟丙基环糊精、麦芽糖基β-环糊精和磺基丁基β-环糊精。

4.前述权利要求中任一项的传递系统，其特征在于所述膜包含一种调节剂。

5.权利要求1-3中任一项的传递系统，其特征在于所述膜包含两种调节剂。

6.权利要求5的传递系统，其特征在于所述调节剂存在于所述膜的独立部分。

7.权利要求5或6的传递系统，其特征在于所述调节剂存在于所述膜的隔离层。

8.前述权利要求中任一项的传递系统，其特征在于所述传递系统选自透皮贴剂、在机体组织内释放治疗活性剂的植入物、阴道内环、宫颈内和子宫内装置。

9.一种控制至少一种治疗活性剂从传递系统释放的方法，所述系统包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由弹性体组合物组成，且所述芯包含所述至少一种治疗活性剂，其特征在于通过至少一种调节剂来进行所述调节，所述至少一种调节剂包含在所述传递系统的所述膜内。