CN1984640A - 局部抗病毒制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合于局部应用的核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)，优选[2－(6－氨基－嘌呤－9－基)－1－甲基－乙氧基甲基]－膦酸(替诺福韦，PMPA)或其生理学功能衍生物的制剂，以及它们在预防HIV感染中的用途。

Description

局部抗病毒制剂
发明领域
本发明一般地涉及具有抗病毒活性和更具体地具有抗HIV性质的化合物的制剂。
发明背景
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关的疾病是世界范围内主要的公共卫生问题。对HIV/AIDS问题的一种途径为减少HIV传播的风险并因此减少新近被感染的个体数。即便可以治疗或治愈，在开始情况下预防感染将可能仍然是第一线防御。因为医疗的、心理的和经济的理由，优选预防最初感染而不是治疗患有AIDS的个体。
关于性传播疾病(STDs)、其传播方式和所谓的“安全-性”技术的教育，在减少通过性活动传播STD的风险上已经显示出一些希望。血液供应品的筛查有助于减少经输血和相关的医疗实践传播引起STD的生物的风险。即便当前的安全-性技术在预防STDs中的已知有效性，也不总是使用它们，或也不总是适当地使用它们，因为许多原因(例如粗心、缺乏知识、不适宜的技术、文化屏障、无计划的或自发性活动等等)。而且，即便是被使用，安全-性技术(也许除禁欲以外)也不总是有效。
当前可利用多种商业阴道霜剂和软膏。壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9和苯扎氯铵作为栓剂、插入物、霜剂、薄膜、泡沫剂和凝胶剂通常是可利用的。这样的商业产品的实例包括，例如，K-Y PlusTM.(2.2％壬苯醇醚-9；Advanced Care Products，Raritan，N.J.)；EncareTM.(3％壬苯醇醚-9；Thompson Medical Co.，West Palm Beach，Fla.)；Gynol II(Advanced Care Products，Raritan，N.J.)；Ortho Options Conceptrol(Advanced Care Products，Raritan，N.J.)；Semicid(Whitehall RobbinsHealthcare，Madison，N.J.)；和Advantage-S(Columbia Laboratories，Aventura，Fla.)。
然而，没有对HIV完全有效的制剂。因此，理想的是提供减少性活动期间HIV传播和/或感染的风险的改进组合物和方法。
发明概述
本发明涉及适合于局部(例如阴道、直肠等)应用的核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)，优选为[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸(替诺福韦，PMPA)或其生理学功能衍生物的制剂，和它们在预防HIV感染中的用途。
本发明一般地涉及预防和/或减少通过性活动传播HIV危险的组合物和方法。虽然本发明组合物主要地涉及异性的性行为(即男性/女性阴道的性交)，也可被从事其它类型的性行为的各方使用。例如，本发明组合物能被从事肛交的各方使用(男性/女性或男性/男性)；意图用于肛交的本发明组合物优选被修饰，以调整缓冲容量至直肠中正常存在的pH值以及改变制剂的润滑性。
对于阴道的异性间性交，可以在性交前将本组合物插入阴道。对于肛交(异性的或同性的)，可以在性交前将本组合物插入直肠。对于阴道的或肛门的性交，本组合物也可以用作润滑剂。为了增加防护，通常优选在性交前或其它性活动前应用本组合物和，如果适当，使用避孕套。为了更进一步的防护，在性活动完成后可以尽可能早地再使用本组合物。
如果想要，矫味剂、香味剂、香料和着色剂可以掺入本组合物中，只要它们不干扰本组合物的安全性或有效性。的确，将这样的矫味剂、香味剂、香料和着色剂掺入本发明组合物中可以增加性活动期间将会使用本组合物的机率。
本方法的一个优点是能够在广泛的多种由异性、两性和同性爱者进行的性活动(阴道的或肛门的)过程中用于防护。本方法减少HIV传播的另一个优点是这种方法可以由被插入的一方极其容易地实施和/或使用。因此，在有或没有使用本方法的伴侣的知识下妇女均可使用本方法保护她自己(以及其伴侣)。而且，伴侣将不被要求信赖于他或她的伴侣声称没有AIDS或同意使用避孕套防护。任一性方或性两方(尤其女性参与者)能够开始并完成本方法的使用。优选本方法在性活动前使用，最优选在性活动前和性活动后都使用。此外，本发明的组合物提供额外的益处，即它们也适用于预防和/或治疗细菌性阴道病。
示例性实施方案的详述
现在将详细地提及本发明的某些实施方案，其实例在附图中说明。尽管是结合所列举的实施方案对发明进行描述，应该理解本发明不打算受限于那些实施方案。相反，本发明意图涵盖所有的替代物、修饰、和等同物，它们可以被包括在如权利要求所定义的本发明的范围之内。
定义
除非另有说明，本文所使用的下列术语和短语打算具有以下的含义：
术语“生理学功能衍生物”是指相对于给定的NRTI，药物活性化合物具有相等的或接近相等的生理学功能。当此处使用时，术语“生理学功能衍生物”包括任何：生理学可接受的盐、醚、酯、前体药物、溶剂化物、立体异构体包括对映体、非对映体或立体异构富集的或外消旋混合物、以及任何其它化合物，其在给受者用药后能够提供(直接地或间接地)该化合物或抗病毒的活性代谢物或其残留物。
“生物利用度”是药物活性剂引入体内后，该活性剂可被靶组织利用的程度。提高药物活性剂的生物利用度能够为患者提供更有效率的和更有效的治疗，因为，对于给定的剂量，在靶组织位置将有更多的药物活性剂可利用。
本发明联合物申的化合物可以被称作“活性活性成分”或“药物活性剂”。
本文所使用的术语“前体药物”是指当给生物系统施用时产生药物物质即活性活性成分的任何化合物，这是由于自发的化学反应、酶催化的化学反应、和/或代谢的化学反应引起的。
“前体药物部分”是指在通过水解、酶裂解、或某些其它的过程进行全身、细胞内代谢期间从活性抑制的化合物中分开的不稳定的官能团。(Bundgaard，Hans，″Design and Application of Prodrugs″inTextbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood  AcademicPublishers，第113-191页)。前体药物部分能用于提高溶解性、吸收和亲油性，以优化药物递送、生物利用度和功效。因此“前体药物”是治疗有效化合物的共价修饰的类似物。
“烷基”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子所得到的饱和的或不饱和的，支链、直链、支链、或环烃基。典型的烷基由1-18个饱和的和/或不饱和的碳，例如正、仲、叔或环碳原子组成。实例包括但不限于：甲基，Me(-CH3)，乙基，Et(-CH2CH3)，乙炔的(-C≡CH)；1，2-亚乙基(ethylene)，乙烯基(-CH＝CH2)，1-丙基，n-Pr，正-丙基(-CH2CH2CH3)，2-丙基，i-Pr，异丙基(-CH(CH3)2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，炔丙基(-CH2C≡CH)，环丙基(-C3H5)，1-丁基，n-Bu，正丁基(-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基，i-Bu，异丁基(-CH2CH(CH3)2)，2-丁基，s-Bu，仲-丁基(-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基，t-Bu，叔-丁基(-C(CH3)3)，1-戊基，正-戊基，(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，环戊基(-C5H9)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)1-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，环己基(-C6H11)，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，和3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“芳基”是指从母体芳环系的单个碳原子上除去一个氢原子所得到的6-20个碳原子的单价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于从苯、取代的苯、萘、蒽、联苯基等所得到的基团。
“芳基烷基：”指的是非环状的烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基替代。典型的芳基烷基包括但不限于：苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基6至20个碳原子，例如该芳基烷基中的烷基部分包括烷基、烯基或炔基为1至6个碳原子，芳基部分为5至14个碳原子。
“取代的烷基”、“取代的芳基”、和“取代的芳基烷基”分别指其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基替代的烷基、芳基、和芳基烷基。典型的取代基包括但不限于：-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR，-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR，-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br、或I；以及每个R独立地为-H、烷基、芳基、杂环、或前体药物部分。
“杂芳基”和“杂环”指的是其中一个或多个环原子为杂原子例如氮、氧、和硫(相对于碳)的环系。杂环被描述在：Katritzky，AlanR.，Rees，C.W.，和Scriven，E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry(1996)Pergamon Press；Paquette，Leo A.； Principles of Modern Heterocyclic Chemistry W.A.Benjamin，New York，(1968)，尤其是第1、3、4、6、7、和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950到现在)，尤其是第13、14、16、19、和28卷。示例性杂环包括但不限于吡咯、吲哚、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-咪唑、4-咪唑、3-吡唑、4-吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、噌啉、酞嗪(pthalazine)、喹唑啉、喹喔啉、3-(1，2，4-N)-三唑基、5-(1，2，4-N)-三唑基、5-四唑基、4-(1-O，3-N)-唑、5-(1-O，3-N)-唑、4-(1-S，3-N)-噻唑、5-(1-S，3-N)-噻唑、2-苯并唑、2-苯并噻唑、4-(1，2，3-N)-苯并三唑、和苯并咪唑。
本文所使用的立体化学的定义和协定通常遵循S.P.Parker，主编，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.， Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指示平面偏振光被化合物旋转的符号，(-)或l是指该化合物为左旋的。具有前缀(+)或d的化合物为右旋的。至于给定的化学结构，称作立体异构体的这些化合物除了它们为彼此镜像之外是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称作对映异构体，这样的异构体混合物通常称为对映体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称作外消旋混合物或外消旋体。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体种的等摩尔混合物，不具有旋光性。
术语“手性”指的是具有镜像伙伴非重叠特性的分子，而术语“非手性”指的是其镜像伙伴为可重叠的分子。
术语“立体异构体”指的是具有相同的化学结构，但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”指的是具有两个或更多个手性中心的立体异构体并且其分子不是彼此镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性、和反应性。非对映体混合物可以在高拆分的分析方法例如电泳和色谱法下分离。
“对映异构体”指的是化合物的两种立体异构体，它们彼此为不能重叠的镜像。
“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”或“NRTIs”包括那些通过抑制HIV逆转录酶活性显示抗HIV效果的化合物。实例包括但不限于：阿巴卡韦(ABC)、去羟肌苷(ddI)、恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、替诺福韦(TFV)、齐多夫定(AZT)和扎西他滨(ddC)、和它们的生理学功能衍生物。本发明的制剂中可以使用一种或多种NRTIs。
“局部的”制剂包括适合于鼻、口腔、直肠、透皮和阴道给药的那些。
PMPA或替诺福韦(美国专利第4,808,716、5,733,788、6,057,305号)具有如下结构：
PMPA，替诺福韦的化学名称包括：(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤；和磷酸，[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]。CAS登记号为147127-20-6。
替诺福韦地索普西富马酸盐(DF)为核苷酸逆转录酶抑制剂，其在美国被批准与其它抗逆转录病毒剂联合用于治疗HIV-1感染。替诺福韦地索普西富马酸盐或Viread(Gilead Science，Inc.)为替诺福韦地索普西的富马酸盐。Viread可以命名为：2，4，6，8-四氧杂-5-磷酰壬二酸(phosphanonanedioic acid)，5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-，双(1-甲基乙基)酯，5-氧化物，(2E)-2-丁二酸酯(1∶1)。CAS登记号为202138-50-9。
替诺福韦的生理学功能衍生物包括化合物PMEA和PMPA。PMEA和PMPA具有如下结构：
其中PMEA(R3为H)和PMPA(R3为C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基或CH2OR8，其中R8为C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6卤烷基。R6和R7独立地为H或C1-C6烷基。R4和R5独立地为H、NH2、NHR或NR2，其中R为C1-C6烷基。R1和R2独立地为H或C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20被取代的芳基烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9(例如POM)或酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9(例如POC)，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基。例如R1和R2可以为新戊酰氧基甲氧基、POM、-CH2OC(＝O)C(CH3)3或POC、-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。还例如，替诺福韦具有R3为CH3、和R1、R2、R4、R5、R6和R7为H的结构。二烷基膦酸酯可以根据以下方法制备：Quast等，(1974)Synthesis 490；Stowell等，(1990)Tetrahedron Lett.3261；美国专利第5,663,159号。
PMPA可以是对映体富集的或纯化的(单一立体异构体)，其中带有R3的碳原子是R或S对映异构体。PMPA可以是外消旋体，即R和S立体异构体的混合物。
本发明包括PMPA的所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体、和富集的立体异构体混合物，及其生理学功能衍生物。
本发明包括替诺福韦的所有前体药物。至于膦酸，已经描述了大量的结构多样的前体药物(Freeman和Ross在 Progress in Medicinal Chemistry 34：112-147(1997)。常用的前体药物类型为酰氧基烷基酯，它首先作为羧酸的前体药物策略使用，然后被Farquhar等应用到磷酸酯和膦酸酯上(1983)J.Pharm.Sci.72：324；以及美国专利号4,816,570、4,968,788、5,663,159和5,792,756。接下来，酰氧基烷基酯被用于跨细胞膜递送膦酸和提高口服的生物利用度。酰氧基烷基酯策略的接近的变体，烷氧基羰基氧基烷基酯，作为本发明联合物中化合物的前体药物部分也可以提高口服的生物利用度。据报道含磷基团的芳基酯，尤其为苯基酯，可提高口服生物利用度(DeLambert等(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经描述了含有位于磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯产生母体膦酸。在某些情况下，邻位或对位的取代基可以加速水解。具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物可以通过酶(例如酯酶、氧化酶等)作用产生酚类化合物，其依次经受在苄型的C-O键上裂解以产生磷酸和醌甲基化中间体。这类前体药物的实例描述在Mitchell等，(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I2345；Brook等.，WO 91/19721。还描述了含有与苄型亚甲基相连的含有羧酸酯基团的其它苄型前体药物(Glazier等，WO 91/19721)。含硫的前体药物被报道适用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯含有乙硫基，其中硫醇基被酰基酯化或与另一个硫醇基结合形成二硫化物。将二硫化物脱脂或还原生成游离的含硫中间物，其随后分解形成磷酸和环硫化物(Puech等，(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等，(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前体药物。
根据本发明的前体药物酯类独立地选自下列组：(1)替诺福韦的单-、二-和三-磷酸酯或在给予人类受试者后能提供(直接地或间接地)所述的单-、二-或三-磷酸酯的任何其它化合物；(2)羧酸酯(3)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(4)氨基酸酯(例如，丙胺酸、L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基；(5)膦酸酯；和(6)膦酸酰胺化物(phosphonamidate)酯。组(1)-(6)的酯可以被以下取代：直链或支链C1-C18烷基(例如甲基、正丙基、叔丁基、或正丁基)；C3-C12环烷基；烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)；芳基烷基(例如苄基)；芳基氧基烷基(例如苯氧甲基)；C5-C20芳基(例如任意被，例如卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基取代的苯基)；或氨基。在这类酯中存在的示例性芳基部分包含苯基或取代的苯基。许多磷酸酯前体药物部分被描述在美国专利第6312662号；Jones等，(1995)Antiviral Research 27：1-17；Kucera等，(1990)AIDS Res.Hum.Retro Viruses 6：491-501；Piantadosi等，(1991)J.Med.Chem.34：1408-14；Hosteller等，(1992)Antimicrob.AgentsChemother.36：2025-29；Hostetler等，(1990)J.Biol.Chem.265：611127；和Siddiqui等，(1999)J.Med.Chem.42：4122-28。
药学上可接受的前体药物是指在宿主中被代谢，通过酶作用或通过广义酸或碱的溶剂分解被水解或氧化形成活性成分的化合物。本发明联合物中活性成分的前药的典型实例在该活性化合物的官能部分上具有生物学不稳定的保护基。前体药物包括可被氧化、还原、氨化、脱氨化、酯化、脱酯化、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化的化合物，或者涉及在前体药物上形成或断开化学键的其它官能团变化或转化。
任一上述化合物的任何引证也包括其生理学上可接受的盐的引证。替诺福韦及其生理学上可接受的衍生物的生理学上可接受的盐的实例，包括由适当碱例如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)衍生得到的盐。氢原子或氨基的生理学上可接受的盐包括有机羧酸，例如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙基磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸的盐；有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸的盐；和无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括该化合物的阴离子与适宜阳离子例如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)的组合。
为治疗使用，本发明活性活性成分的盐应为生理学上可接受的，即它们将为从生理学上可接受的酸或碱所衍生的盐。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也发现可以有使用，例如，用于制备或纯化生理学上可接受的化合物。所有盐(不论是否从生理学上可接受的酸或碱所衍生的)都在本发明的范围内。
制剂包括适合于鼻、口腔、直肠、透皮和阴道给药的那些。
适合于在口腔局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性活性成分的锭剂；在无活性的基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性活性成分的软锭剂；和在适宜液体载体中包含活性活性成分的漱口剂。直肠给药的制剂可以具有包含，例如，可可脂的适当基质的栓剂呈现。适合于阴道给药的制剂可以含有除活性活性成分之外的这样的载体如本领域已知的适宜载体的片剂、阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂呈现。
适合于直肠给药的其中载体为固体的药物制剂最优选以单位剂量栓剂呈现。适合的载体包括可可脂和本领域通常使用的其它材料。通过将活性活性成分与软化或熔化的载体混合，随后在模型冷却并成型，可以方便地形成本栓剂。
在本发明的上下文中，应该理解术语局部应用包括应用到体腔以及皮肤。因此，在优选实施方案中，NRTI被用在体腔例如肛门、口腔、或阴道。在尤其优选实施方案中，NRTI被用在阴道。因此，本方法可以涉及局部应用到阴道以预防由于阴道性交引起的HIV感染。通常地，局部应用在阴道性交开始前进行，合适地为在阴道性交开始前0至60分钟，优选0至5分钟。
NRTI可以以许多形式应用在阴道，包括气溶剂、泡沫剂、胶冻剂、霜剂、栓剂、片剂、棉塞等。适合于应用到阴道的组合物公开在美国专利号2,149,240、2,330,846、2,436,184、2,467,884、2,541,103、2,623,839、2,623,841、3,062,715、3,067,743、3,108,043、3,174,900、3,244,589、4,093,730、4,187,286、4,283,325、4,321,277、4,368,186、4,371,518、4,389,330、4,415,585、和4,551,148中，在此引入这些作为参考，和通过的这类组合物的形式在阴道应用NRTI可以实现本方法。含有NRTI的组合物可以以任何常规的方式应用至阴道。应用该组合物至阴道的适合装置公开在美国专利号3,826,828、4,108,309、4,360,013、和4,589,880，在此引入这些作为参考。
在另一个实施方案中，本发明涉及局部应用NRTI至肛门。施用到肛门的组合物合适地为泡沫剂、霜剂、胶冻剂等，例如上面关于阴道应用描述的那些。在肛门应用的情况下，可以优选使用涂药器，其将本组合物实质上均匀地分布到整个肛门上。例如适宜的涂药器为长度2.5至25cm，优选5至10cm管，具有沿着长度有规则分布的孔。
在另一个实施方案中，本方法可以通过口服应用NRTI来实现。通过应用漱口剂或含漱液形式的组合物，合宜地实现口服应用。尤其优选口服应用以预防牙科操作期间的感染。合宜地，恰好在牙科操作开始前并在整个操作期间定期地应用本组合物。
本发明也提供适用于预防HIV感染传播的组合物。如上所述，这样的组合物可以是泡沫剂、霜剂、胶冻剂、栓剂、片剂、气溶剂、含漱液、漱口剂等形式。尤其优选的为阴道凝胶剂。组合物中NRTI的浓度为给予所应用类型的组合物的通常量后达到有效局部肛门、口腔或阴道浓度的浓度。关于这一点，应注意的是，当组合物为栓剂形式(包括阴道栓剂)时，栓剂通常将为1至5克，优选约3克，并且将应用整个栓剂。阴道用片剂将适当地为1至5克，优选约2克，并且将应用整个片剂。当组合物为阴道霜剂时，将适当地应用0.1至2克，优选约0.5克霜剂。当组合物为水溶性阴道霜剂时，适当地应用0.1至2克，优选约0.6克。当组合物为阴道喷雾泡沫剂时，适当地应用0.1至2克，优选约0.5克喷雾泡沫剂。当组合物为肛门霜剂时，适当地应用0.1至2克，优选约0.5克霜剂。当组合物为肛门喷雾泡沫剂时，适当地应用0.1至2克，优选约0.5克喷雾泡沫剂。当组合物为漱口剂或含漱液时，适当地应用1至10ml，优选约5ml。
在漱口剂或含漱液的情况下，可以优选在组合物中包括掩饰NRTI味道和/或气味的试剂。这样的试剂包括通常在漱口剂和含漱液中出现的那些调味剂，例如薄荷油、桂皮油等。
本组合物也可以为定时-释放组合物形式。在此实施方案中，将NRTI掺入组合物中，其能以产生有效的阴道或肛门NRTI浓度的速度释放活性活性成分。定时-释放的组合物公开在Controlled Releaseof Pesticides and Pharmaceuticals，D.H.Lew编，Plenum Press，NewYork，1981；和美国专利号5,185,155；5,248,700；4,011,312；3,887,699；5,143,731；3,640,741；4,895,724；4,795,642；Bodmeier等，Journal ofPharmaceutical Sciences，第78卷(1989)；Amies，Journal of Pathologyand Bacteriology，第77卷(1959)；和Pfister等，Journal of ControlledRelease，第3卷，第229-233页(1986)，在此引入所有的这些作为参考。
本组合物也可以为这种形式，其因对一些事件例如阴道的或肛门的性交产生反应而释放NRTI。例如，本组合物可以包含在囊泡或脂质体中的NRTI，其通过性交的力学作用而破裂。包含脂质体的组合物描述在美国专利第5,231,112号以及Deamer和Uster，“LiposomePreparation：Methods and Mechanisms”，in Liposomes，第27-51页(1983)；Sessa等，J.Biol.Chem.，第245卷，第3295-3300页(1970)；Journal of Pharmaceutics and Pharmacology，第34卷，第473-474页(1982)；和Topics in Pharmaceutical Sciences，D.D.Breimer和P.Speiser编，Elsevier，New York，第345-358页(1985)，在此引入这些作为参考。
也应该认识到，本组合物可能与物品相关，例如宫内装置(IUD)、阴道隔膜、阴道海绵、子宫托避孕套等。在IUD或膈膜的情况下，可以优选定时-释放和/或力学释放的组合物，而在避孕套的情况下，优选力学释放的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供适用于预防HIV感染的新颖的物品。特别地，当置于适当的身体部位或在适当的体腔中时，本物品为释放NRTI的那些。因此，本发明提供IUDs、阴道隔膜、阴道海绵、子宫托、或避孕套，这些包含或与NRTI相关。
因此，本物品可以为包含一种或多种NRTIs的IUD。适宜的IUDs公开在美国专利号3,888,975和4,283,325，在此引入这些文献作为参考。本物品可以为包含NRTI并以定时释放的方式释放NRTI的阴道海绵。阴道海绵公开在美国专利号3,916,898和4,360,013，这些在此引入作为参考。本物品也可以为释放NRTI的阴道投药器(dispenser)。阴道投药器公开在美国专利号4,961,931，在此引入此文献作为参考。
本物品也可以为涂渍有NRTI的避孕套。在优选的实施方案中，将避孕套用含有NRTI的润滑剂或渗透促进剂涂渍。润滑剂或渗透促进剂公开在美国专利号4,537,776；4,552,872；4,557,934；4,130,667，3,989,816；4,017,641；4,954,487；5,208,031；和4,499,154，这些在此引入作为参考。
实施例
下面的实施例进一步描述和证实在本发明范围内的具体实施方案。给出这些实施例仅仅是用于举例说明而不应解释为限制，因为在没有偏离本发明的精神和范围下，完全可能有许多的变型。下面的实施例仅打算用于举例说明，而不想以任何方式限制本发明的范围。“活性活性成分”表示一种或多种如上面所定义的NRTIs，优选替诺福韦或其生理学功能衍生物。
制剂A(控释制剂)：
本制剂通过使用纯净水将所述活性成分湿法制粒，随后加入硬脂酸镁并压片进行制备。能利用不同粘度级别的羟丙甲纤维素。
                                         mg/片
活性活性成分                            300
羟丙甲纤维素                            112
乳糖一水合物                            53
预胶化淀粉                              28
硬脂酸镁                                7
纯净水                                  适量
大约在6-8小时内发生药物释放，12小时后药物释放结束。
制剂B(控释胶囊)：
下面的控释胶囊制剂制造如下：将活性成分a、b、c和e制成湿颗粒，和然后使用挤压机挤压所述材料，随后将挤出物滚圆并干燥。然后用控释膜(d)或聚合物将干燥后的小丸包衣。将最终产品填充到两个部分的硬明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊中。
                                          mg/胶囊
(a)活性活性成分                          300
(b)微晶纤维素                            125
(c)乳糖一水合物                          125
(d)乙基纤维素                            13
(e)纯净水                                适量
(f)明胶胶囊
制剂C(口服混悬剂)：
将活性活性成分与其它活性成分混合并以干燥的粉末填充。使用前加入纯净水并充分混合。
活性活性成分                             300mg
精制细砂糖                               2000mg
二甲基硅油                               300mg
对羟基苯甲酸甲酯                         30mg
对羟基苯甲酸丙酯                         10mg
香料，桃味                               500mg
纯净水                                    适量至5.00ml
制剂D(栓剂)：
在最高温度为45℃下，将五分之一的Witepsol H15熔化在带蒸气夹套的平锅中。将活性成分用200微米筛筛过，并在使用装备有切割头的Silverson搅拌下，将其加至熔化的基质中，直到形成平滑的分散体。使混合物维持在45℃，将剩余的Witepsol H15加到混悬剂中，并搅拌以确保形成均匀的混合物。将全部混悬液通过250微米不锈钢筛和，在连续的搅拌下，使其冷却至40℃。在38℃至40℃的温度下，将2.02g混合物填入适宜的2ml塑料模子中。使栓剂冷却至室温。
                                           mg/栓
活性活性成分                              300
硬脂，B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel)    1770
制剂E(阴道栓剂)
活性活性成分                              300mg
己烷三醇                                  100mg
聚乙二醇1500                              适量
制剂F(阴道霜剂)
活性活性成分                              300mg
非离子自动乳化基质                        4g
水补充至                                  100g
制剂G(阴道喷雾泡沫剂)
活性活性成分                              300mg
聚乙二醇6000                              2g
非离子自乳化基质                           2g
水                                         85g
氟利昂12/144(70∶30)                       10g
制剂H(阴道凝胶剂)
替诺福韦                                   1.00(％w/w)
羟乙基纤维素，NF(Natrasol·250H)         2.50
对羟基苯甲酸丙酯，NF                       0.02
对羟基苯甲酸甲酯，NF                       0.18
依地酸二钠，USP                            0.05
甘油，USP                                  20.00
枸橼酸，USP                                1.00
纯净水，USP                                 75.25
总量                                       100.00
使用10％w/w溶液形式的氢氧化钠和盐酸将pH调节至4.4的目标值。将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解在加热的甘油中。加入羟乙基纤维素并使其分散以形成有机相。将依地酸二钠和枸橼酸溶解在纯净水中，加入替诺福韦并使其分散，调节pH至4.4，并通过0.22μm过滤器使溶液澄清。将水相和有机相混合、充分搅拌，然后填充到管或涂药器中。
安全性和耐受性
在有节制的和性活跃的HIV(-)和HIV(+)妇女中，每日两次使用1％的替诺福韦阴道凝胶是耐受很好的，具有有限的全身吸收并且对阴道微生物区系具有可能的有益影响。
此处引用的所有出版物和专利申请在此均以相同的程度引入作为参考，就好似指明每篇单个的出版物和专利申请被具体地和单个地引入作为参考一样。
尽管上面已经详细地描述了特定的实施方案，但本领域普通技术的人员将会清楚地理解，在没有偏离这些实施方案的教导下，它们中的许多修饰是可能的。所有这样的修饰均打算将其包括在本发明的权利要求的范围内。

Claims (12)

1.预防被感染动物中HIV感染的症状或效应的方法，该方法包括向所述的动物给予预防有效量的局部制剂，该局部制剂包含与药学上可接受的载体结合的有效量的NRTI。
2.根据权利要求1的方法，其中NRTI包含[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯(替诺福韦)或其生理学功能衍生物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述制剂包含约0.2至约2重量百分比的替诺福韦。
4.根据权利要求1的方法，其中NRTI包含替诺福韦的生理学功能衍生物，其结构为：
Figure A2005800232100002C1
其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20被取代的芳基烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20被取代的芳基；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基或CH2OR8，其中R8为C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地选自H、NH2、NHR或NR2，其中R为C1-C6烷基；并且
R6和R7独立地选自H和C1-C6烷基。
5.药物制剂，它包含NRTI和适合于局部应用的药学上可接受的介质。
6.药物制剂，它包含[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯(替诺福韦)或其生理学功能衍生物和适合于局部应用的药学上可接受的介质。
7.根据权利要求5的制剂，其中NRTI包括替诺福韦的生理学功能衍生物，其结构为：
其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20被取代的芳基烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20被取代的芳基；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6被取代的烷基或CH2OR8，其中R8为C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地选自H、NH2、NHR或NR2，其中R为C1-C6烷基；并且
R6和R7独立地选自H和C1-C6烷基。
8.权利要求5至7的凝胶制剂。
9.权利要求5至7的霜剂制剂。
10.权利要求5至7的泡沫剂制剂。
11.权利要求5至7的栓剂制剂。
12.用权利要求5至7的制剂涂敷的避孕套。
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