CN1984660A

CN1984660A - 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4－芳基氨基－喹唑啉

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Publication number: CN1984660A
Application number: CNA2004800242058A
Authority: CN
Inventors: 蔡遂雄; N·S·希里索玛; A·珀温; J·A·德鲁; S·卡希伯哈特拉; 蒋松春; 张红; C·普雷曼; V·巴驰沃尔; J·曼弗雷迪; L·博伊特
Original assignee: Cytovia Inc; Myriad Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Myrexis Inc; Cytovia Therapeutics LLC
Priority date: 2003-07-03
Filing date: 2004-07-06
Publication date: 2007-06-20
Anticipated expiration: 2024-07-06
Also published as: CA2531327A1; US20050137213A1; KR101218213B1; JP2007524637A; US20170050937A1; NZ544472A; EP1660092A2; KR20060052775A; US20070244113A1; US20070208044A1; US20070249601A1; WO2005003100A2; WO2005003100A3; AU2004253967A1; AU2004253967A8; US20080039479A1; AU2004253967B2; CN1984660B; US7618975B2; JP5129957B2

Abstract

公开了4－芳基氨基－喹唑啉及其类似物，它们是有效的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的活化剂和细胞程序死亡的诱导剂。本发明化合物可用于治疗各种其中发生异常细胞的失控生长和扩散的临床病症。

Description

作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉

相关美国申请

本申请要求保护2003年7月3日提交的美国临时申请No.60/484,325、2003年8月7日提交的美国临时申请No.60/493,006、2004年3月29日提交的美国临时申请No.60/557,556和2004年5月14日提交的美国临时申请No.60/571,288的利益，其各自的内容全文引用在此作为参考。

技术领域

本发明属于医药化学领域。确切而言，本发明涉及天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspases)活化剂和细胞程序死亡诱导剂化合物。本发明也涉及这些化合物作为治疗活性抗癌剂的用途。

背景技术

生物体借助一种过程消除不需要的细胞，这种过程被称为调节性细胞死亡、编程性细胞死亡或细胞程序死亡。这类细胞死亡是动物发育以及组织内环境稳定和衰老的正常方面(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.26：59-86(1951)；Glucksmann，A.，Archives de Biologie 76：419-437(1965)；Ellis，等人，Dev.112：591-603(1991)；Vaux，等人，Cell 76：777-779(1994))。细胞程序死亡调节细胞数量，促进形态发生，除去有害或异常的细胞，消除已经履行过功能的细胞。另外，细胞程序死亡响应于各种生理应激反应而发生，例如低氧或缺血(PCT已公布申请WO 96/20721)。

有些形态改变是经历调节性细胞死亡的细胞所共有的，包括原生质(plasma)与核膜发泡、细胞皱缩(核质与胞质收缩)、细胞器再定位与压缩、染色质收缩和细胞程序死亡体的产生(含有细胞内物质的膜包封粒子)(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237：529-536(1995))。

细胞程序死亡是通过内源性细胞自杀机理而实现的(Wyllie，A.H.，in Cell Death in Biology and Pathology，Bowen and Lockshin，eds.，Chapman and Hall(1981)，pp.9-34)。作为内部或外部信号的结果，细胞活化它的内部编码自杀程序。自杀程序是通过谨慎调节的基因程序的活化而执行的(Wyllie，等人，Int.Rev.Cyt.68：251(1980)；Ellis，等人，Ann.Rev.Cell Bio.7：663(1991))。细胞程序死亡的细胞和小体通常在溶解之前被邻近细胞或巨噬细胞所识别和清除。由于这种清除机理，尽管有大量细胞的清除也不会诱发炎症(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237：529-536(1995))。

已经发现一组蛋白酶是细胞程序死亡中的关键要素(例如参见Thornberry，Chemistry and Biology 5：R97-R103(1998)；Thornberry，British Med.Bull.53：478-490(1996))。线虫Caenorhabditis elegans中的基因研究揭示了细胞程序死亡性细胞死亡牵涉至少14个基因，其中2个是促细胞程序死亡的(死亡-促进性)ced(即异常细胞死亡)基因ced-3和ced-4。CED-3与白介素1β-转化酶是同源的，这是一种半胱氨酸蛋白酶，现在称为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-1。当这些数据最终应用于动物时，和在进一步的广泛研究之后，发现哺乳动物细胞程序死亡系统似乎牵涉天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联或者行为与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联相似的系统。目前，半胱氨酸蛋白酶的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族包含14个不同的成员，未来可能发现更多。所有已知的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶都是作为酶原合成的，它们在生成活性酶之前需要裂解天冬氨酰残基。因而，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶能够以扩增级联的方式活化其他天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。

细胞程序死亡和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶被认为是癌症形成中的关键(Apoptosis and Cancer Chemotherapy，Hickman and Dive，eds.，Humana Press(1999))。有证据表明癌细胞在含有天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的同时缺乏活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联的分子机构部分。这使癌细胞丧失它们经历细胞自杀的能力，细胞变为癌性的。在细胞程序死亡过程的情况下，已知存在控制点，这些控制点代表引起活化的干预点。这些控制点包括CED-9-BCL-样和CED-3-ICE-样基因家族产物，它们分别是决定细胞存活或死亡的固有蛋白和其细胞死亡过程的执行部分(参见Schmitt，等人，Biochem.Cell.Biol.75：301-314(1997))。BCL-样蛋白包括BCL-xL和BAX-α，它们似乎在天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化的上游发挥功能。BCL-xL似乎防止细胞程序死亡性蛋白酶级联的活化，而BAX-α加速细胞程序死亡性蛋白酶级联的活化。

已经显示化疗(抗癌)药通过活化休眠的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联可以触发癌细胞经历自杀。这可能是大多数——如果不是全部——已知抗癌药作用方式的关键方面(Los，等人，Blood 90：3118-3129(1997)；Friesen，等人，Nat.Med.2：574(1996))。当前抗肿瘤药的作用机理经常牵涉攻击细胞周期的特定期。简而言之，细胞周期表示细胞在其寿命期间正常前进的阶段。在正常情况下，细胞存在于静止期，称为G₀期。在倍增期间，细胞前进至发生DNA合成的阶段，称为S期。之后，在称为M的期间发生细胞分化或有丝分裂。诸如胞嘧啶阿糖苷、羟基脲、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤等抗肿瘤药是S期特异性的，而诸如长春新碱、长春花碱和紫杉醇(paclitaxel)等抗肿瘤药是M期特异性的。M期特异性抗肿瘤药、例如长春花碱和紫杉醇已知影响微管蛋白聚合。细胞适当聚合和解聚合微管蛋白的能力被认为是M期细胞分化的重要活性。

很多缓慢生长的肿瘤、例如结肠癌主要存在于G₀期，而迅速增殖中的正常组织、例如骨髓主要存在于S或M期。因而，药物、象6-巯基嘌呤可以导致骨髓毒性，同时对缓慢生长的肿瘤仍然无效。肿瘤形成疾病化疗的进一步方面是本领域技术人员已知的(例如参见Hardman，等人，eds.，Goodman and Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，Ninth Edition，McGraw-Hill，New York(1996)，pp.1225-1287)。因而，显然存在天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化的可能性，尽管其确切机理迄今尚不清楚。同样显然天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活性不充分和作为结果的细胞程序死亡事件在各种类型癌症中有牵连。在治疗有效性抗肿瘤剂的开发中非常需要天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂的开发。而且，由于自身免疫疾病和某些变性疾病也牵涉异常细胞的增殖，通过适当的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂的给药，这些疾病的治疗性处置可能也牵涉细胞程序死亡过程的增强。

EP 520722公开了作为具有抗肿瘤活性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的4-苯胺基-喹唑啉衍生物：

其中例如，R^a是氢、三氟甲基或硝基，n是1，R^b是卤素、三氟甲基或硝基。

EP 602851公开了作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉：

其中例如，R^a是羟基、氨基、脲基或三氟甲氧基，m是1、2或3，Q是9-或10-元二环杂环部分。

EP 635498公开了作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的4-苯胺基-喹唑啉：

其中例如，R₁包括羟基、氨基或C_1-4烷氧基，R₂是氢、羟基或卤素，R₃是卤素，n是1、2或3。

EP 635507公开了作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的三环衍生物：

其中，R₁和R₂一起构成可选被取代的含有至少一个杂原子的5-或6-元环，R₃包括氢、羟基或卤素，m是1、2或3。

WO 96/09294公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的取代的杂芳族化合物：

其中例如，X是N或CH；Y是O、S或NR^a，其中R^a是H或C_1-8烷基；R₁、R₂、R₃和R₃，包括氨基、氢、羟基或卤素；R₄包括氨基、氢、羟基或卤素；n是1、2或3；R₅选自由氢、卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基组成的组；R₆是基团ZR₇，其中Z包括O、S或NH，R₇是可选被取代的C_3-6环烷基或者可选被取代的5-、6-、7-、8-、9-、10-元碳环或杂环基团。

WO 97/13771公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的取代的杂芳族化合物：

其中例如，X是N或CH；U代表稠合的5-、6-、7-元杂环；Y是O、S或NR^a，其中R^a是H或C_1-8烷基；R₁包括5，6-元杂环或者氨基、氢、羟基或卤素；n是0、1、2或3；R₂选自由氢、卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基组成的组；R₃是基团ZR₄，其中Z包括O、S或NH，R₄是可选被取代的C_3-6环烷基或者可选被取代的5-、6-、7-、8-、9-、10-元碳环或杂环部分；R₅包括氢、羟基或卤素；n是1、2或3。

WO 98/02438公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物：

其中例如，X是N或CH；Y是O、S或NR^a，其中R^a是H或C_1-8烷基；R”代表苯基或者5-或6-元杂环或者氨基、氢、羟基或卤素；n是0至3；R₂选自包含氢、卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的组；U代表5-至10-元单环或二环系统；A代表稠合的5-、6-或7-元杂环。

Myers等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.7：421-424(1997))报道了作为CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂的4-(N-甲基-N-苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。据报道苯基环上的取代基导致活性减低。6，7-二甲氧基被氢置换导致效力减低40倍以上。喹唑啉2-位被Cl或甲氧基取代导致化合物无活性(IC₅₀＞50μM)。

Rewcastle等人(J.Med.Chem.38：3482-3487(1995))报道了作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的4-(苯基氨基)-喹唑啉。据报道氨基的N-甲基化(R₁＝Me，R₂＝R₃＝R₄＝H)完全取消了活性(IC₅₀＞100,000nM)。6，7-二甲氧基化合物(R₁＝H，R₂＝R₃＝OMe，R₄＝Br，IC₅₀＝0.029nM)的效力比对应的非取代类似物(R₁＝H，R₂＝R₃＝H，R₄＝Br，IC₅₀＝27nM)高1000倍。

Bridges等人(J.Med.Chem.39：267-276(1996))报道了作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的4-(3-溴苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉。据报道向2-位引入甲基(R₁＝Me，R₂＝3′-Br，R₃＝H)导致氢类似物效力丧失至少400,000倍(IC₅₀＞10,000nM)。向2-位引入氨基(R₁＝NH₂，R₂＝3′-Br，R₃＝H)也导致效力丧失超过18,000倍(IC₅₀＞10,000nM)。苯胺基氮的甲基化(R₃＝Me)引起活性下降6,000倍。4’-Br类似物的活性(IC₅₀＝0.96nM)比3’-Br类似物(IC₅₀＝0.025nM)低几乎40倍，2’-Br类似物的活性(IC₅₀＝128nM)比3’-Br类似物低至少5,000倍。

发明内容

本发明涉及这样的发现，由下式I-VIb代表的4-芳基氨基-喹唑啉和类似物是有力的微管蛋白抑制剂，有抑制拓扑异构酶的活性，特别是拓扑异构酶II。它们是引起天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3活化的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联的活化剂和细胞程序死亡的诱导剂或促进剂。因而，它们可用于治疗响应于微管蛋白或拓扑异构酶抑制或者细胞程序死亡诱导的疾病和障碍或者延缓其发生。

因此，本发明在一方面涉及本发明化合物在抑制微管蛋白，诱导天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性、特别是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3活性，抑制拓扑异构酶I或II，和诱导或促进细胞程序死亡中的用途，所述用途对温血动物、特别是哺乳动物细胞体外或体内给予这些化合物。

本发明在另一方面提供治疗响应于微管蛋白或拓扑异构酶II抑制的疾病和障碍或者延缓其发生的方法，包括但不限于肿瘤疾病(例如癌症)、牛皮癣、自身免疫疾病和真菌感染。该方法包含对需要治疗的受治疗哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。

很多由下式I-VIb代表的化合物是新颖的化合物。因此，本发明在另一方面提供新颖的化合物，也提供这些新颖的化合物治疗、预防或改善肿瘤形成和癌症的用途。

本发明在另外一方面提供可用于治疗响应于微管蛋白或拓扑异构酶II抑制和细胞程序死亡诱导的障碍的药物组合物，含有有效量的本发明化合物，优选与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。

本发明在另外一方面提供制备本发明新颖化合物的方法。

本发明的上述和其他优点和特征以及实现它们的方式在考虑下列发明详细说明并且附加实施例之后将变得更加显而易见，所述实施例阐述优选和示范的实施方式。

附图说明

图1描绘测试实施例1化合物的拓扑异构酶II活性测定法结果；

图2显示测试实施例1化合物的拓扑异构酶I活性测定法结果；

图3描绘放射性标记的实施例102化合物与拓扑异构酶II的结合。

具体实施方式

已经发现本发明化合物是有力的微管蛋白抑制剂。也发现这些化合物也可以抑制拓扑异构酶活性，例如超螺旋DNA向拓扑异构体的拓扑异构酶II-依赖性转化。这些化合物是有力的和非常有效的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联、特别是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3的活化剂和细胞程序死亡的诱导剂。因此，这些化合物可用于治疗响应于细胞程序死亡抑制、微管蛋白抑制和/或拓扑异构酶II抑制的疾病和障碍。

因而，本发明提供抑制体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人中微管蛋白的方法。本文所用的术语“抑制微管蛋白”表示抑制微管蛋白单体的聚合(或装配)或者促进微管的解聚合(也就是微管蛋白的解装配)。微管蛋白的抑制例如可以借助下列实施例145所述方法加以测定。本发明也提供抑制体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人中拓扑异构酶II的方法。本文所用的术语“抑制拓扑异构酶II”表示抑制拓扑异构酶II在超螺旋DNA向拓扑异构体的拓扑异构酶II-依赖性转化中的活性。拓扑异构酶II活性的抑制例如可以借助实施例151所述方法加以测定。另外，本发明也提供活化体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶、特别是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和诱导细胞程序死亡的方法。本文所用的术语“活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶”表示活化或增强天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(例如天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3)的酶(蛋白酶)活性，这如果发生在细胞内部，将导致受到促进的细胞程序死亡或细胞死亡。化合物在活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶、特别是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3中的能力可以借助下列实施例143所提供的方法加以测定。本文所用的术语“诱导细胞程序死亡”表示在细胞中诱导细胞程序死亡，以导致细胞死亡。化合物诱导细胞程序死亡的能力可以借助下列实施例147所述方法加以测试。也提供了治疗响应于抑制微管蛋白、抑制拓扑异构酶II、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3或诱导细胞程序死亡的疾病和障碍或者延缓其发生的方法。这类疾病和障碍的具体实例在下文中有详细描述。

本发明的上述各种方法可以这样实施或者包含：将体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人用有效量的根据本发明的化合物处理。本文所用的措辞“将……用……化合物处理”表示对细胞或动物给予该化合物，或者对细胞或动物给予该化合物或者另一种导致该化合物在细胞或动物内部存在或生成的试剂。优选地，本发明的方法包含对体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人给予药物组合物，所述组合物包含有效量的根据本发明的化合物。

具体而言，本发明的方法包含将体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人用有效量的根据式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物处理：

其中：

Ar是芳基或杂芳基；它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、羟基、羟基-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-C(O)O-、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-6酰基氨基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷硫基-；

R₁是C_1-6烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基；

A是芳族、杂芳族、杂环或碳环的环；它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如Ar所定义的；

R₂是H、卤代基、硝基、氰基、叠氮基、羟基、巯基或者由下列基团组成的组的成员：氨基、烷氧基、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羟基烷基、氨基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、硝基、氰基、酰基酰氨基、酰氧基、羧基、羰基酰氨基、烷硫基；它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如Ar所定义的；

L是(CR₁₁R₁₂)_n或NR₁₁CO，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢或者可选被R_1a、R_1b或R_1c取代的烷基；其中R_1a、R_1b和R_1c是如Ar所定义的；

n是0、1或2；

B和D独立地是氮或CR₁₃，其中R₁₃是氢、卤代基、硝基、氰基、叠氮基、羟基、巯基或者由下列基团组成的组的成员：氨基、烷氧基、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羟基烷基、氨基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、硝基、氰基、酰基酰氨基、酰氧基、羧基、羰基酰氨基、烷硫基；它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如Ar所定义的；

其条件是B和D至少有一个是氮。

优选的式I化合物包括其中D是氮、B是CR₁₃的化合物。其他优选的式I化合物包括具有式Ia的那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

A环是6-元芳基、杂芳基或碳环；

L是[C(R_L1)(R_L2)]_n或-N(R_L1)C(O)-，其中R_L1和R_L2独立地是H或C_1-6烷基，n是0、1或2；

R₁是甲基或乙基；

Ar是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

R₂-R₆和R₁₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其条件是若A是芳基或杂芳基，则没有取代基R₁₄-R₁₇；

B、D、Q、T、U和V独立地是碳或氮，其中B和D至少有一个是氮；其中若B或D是氮，则在该氮上没有取代基；其中若A是杂芳基，Q、T、U或V是氮，则在该氮上没有取代基。

优选地，若A环是芳基或杂芳基，U是碳，则R₅是氢或氟，优选氢。

其他优选的化合物包括其中环A是苯并或稠合环己基的化合物。另一组优选的化合物包括这样的化合物，其中Ar是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-6酰基氨基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷硫基。更优选地，Ar是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如上刚才所定义的。

另一组优选的式Ia化合物包括这样的化合物，其中R₂是H、卤代基或者由下列基团组成的组的成员：N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基和-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基。

在式Ia化合物的优选实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是氮，B和D都是氮。

其他用在本发明方法中的式I化合物包括具有式Ib的那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是C_1-4烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基；

R₂-R₁₁独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；其中可选地两个相邻的R₇-R₁₁基团可以一起构成3-、4-、5-或6-元芳基、杂芳基、碳环或杂环。

优选地，R₅是H或F，更优选H。也优选地，R₂是H、卤代基或者由下列基团组成的组的成员：N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基-C_1-4烷基、C_1-4烷基和-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如吗啉代基)；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基。

本发明方法所优选的其他式I化合物包括具有式Ic的那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是C_1-4烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基；

另一组可用在本发明各种方法中的化合物是由式II代表的那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

Ar是如上式Ia所定义的；

R₁是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；

R₂-R₆、R₁₂和R₁₃独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；优选地，当U是C时，R₅是H或F，优选H；

B、D、Q、T、U和V独立地是C或N，其中B和D至少有一个是氮。在有些实施方式中，Q、T、U和V至少有一个是N。在一种实施方式中，D是N，B是C。在另一种实施方式中，B是N，D是C。在另一种特定实施方式中，B和D都是N。在所有实施方式中，优选地当B、D、Q、T、U或V是N时，在该N上没有取代基。

其他优选的化合物包括这样的化合物，其中Ar是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如上刚才所定义的。更优选地，Ar是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如上刚才所定义的。另一组优选的式II化合物包括这样的化合物，其中R₂是由下列基团组成的组的成员：H、卤代基、N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基和-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基。

在式II化合物的优选实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是N，并且B和D都是N。

另一组可以用在本发明方法中的优选化合物是由式III所代表的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

Ar是如上式Ia和II所定义的；

R₁是C_1-3烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基；

R₂-R₆和R₁₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

B和D独立地是C或N，其中B和D至少有一个是N，若B或D是N，则在氮原子上没有取代基。

其他优选的根据式III的化合物包括这样的化合物，其中Ar是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如上刚才所定义的。更优选地，Ar是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如上刚才所定义的。在一种实施方式中，Ar是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它们各自可选地被一个或多个如上Ar所定义的取代基取代。也优选地，R₂是由下列基团组成的组的成员：H、卤代基、N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基和-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基。在式III化合物的优选实施方式中，B和D都是N。

优选地，根据式III的化合物不是(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-苯基-乙基-胺。

更优选地，抑制微管蛋白、抑制拓扑异构酶II、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3、诱导细胞程序死亡和治疗响应于微管蛋白或拓扑异构酶II抑制或天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3活化或细胞程序死亡诱导的疾病和障碍或者延缓其发生的方法包含给予有效量化合物或者含有有效量化合物的药物组合物，该化合物是由式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、Vc、VI、VIa和VIb任意一个所代表的，并且其每种与所有实施方式及其盐或溶剂化物，正如下文所提供的。

另外可用于这类方法、特别是抑制微管蛋白、抑制拓扑异构酶II、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3、诱导细胞程序死亡和治疗响应于微管蛋白或拓扑异构酶II抑制或活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3或诱导细胞程序死亡的疾病和障碍的方法的化合物包括根据式IV的化合物：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

A环是碳环、芳基或杂芳基；

R₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^a独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其条件是若A是芳基或杂芳基，则没有取代基R₁₄-R₁₇；

B、D、Q、T、U、V、W、X、Y和Z独立地是C或N，其中B和D至少有一个是N；其中若B、D、W、X、Y或Z是N，则在该N上没有取代基；其中若A是杂芳基，Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。

优选地，当A环是芳基或杂芳基，U是C时，R₅不是烷氧基。更优选地，若A环是芳基或杂芳基，U是C，则R₅是H或F，优选H。

在式IV化合物的有些实施方式中，W、X、Y和Z有一个是N。在式IV化合物的其他实施方式中，W、X、Y和Z有两个是N。在任意实施方式中，优选地Q、T、U和V有一个或两个是N。在优选的实施方式中，B和D都是N。

除了由式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、Vc、VI、VIa和VIb代表的化合物及其所有实施方式以外，另外可用于本发明方法、特别是抑制微管蛋白、抑制拓扑异构酶II、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3、诱导细胞程序死亡和治疗响应于微管蛋白或拓扑异构酶II抑制、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和诱导细胞程序死亡的疾病和障碍的方法的化合物包括根据式VI的化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H或F，优选H；

R₂-R₄、R₆-R₁₃独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；并且

B、D、Q、T、U和V独立地是C或N，其中B和D至少有一个是N；其中若B、D、Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。

在根据式VI的化合物的有些实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是N。在优选的实施方式中，B和D都是N。

另外可用于这类方法、特别是抑制微管蛋白、抑制拓扑异构酶II、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3、诱导细胞程序死亡和治疗响应于微管蛋白或拓扑异构酶II抑制、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和诱导细胞程序死亡的疾病和障碍的方法的化合物包括根据式VIa的化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H或F，优选H；

R₂-R₄、R₆-R₁₁独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；并且

Q、T、U和V独立地是C或N，其中若Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。

在根据式VIa的化合物的有些实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是N。

进而另外可用于这类方法、特别是抑制微管蛋白、抑制拓扑异构酶II、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3、诱导细胞程序死亡和治疗响应于微管蛋白或拓扑异构酶II抑制、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和诱导细胞程序死亡的疾病和障碍的方法的化合物包括根据式VIb的化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H或F，优选H；

R₂-R₄、R₆-R₁₁独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环。

在上述本发明方法的各种实施方式中，优选地在本发明方法中给药的化合物能够诱导天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化，根据实施例143所述方法和条件的测定(测量24小时)，优选地EC₅₀不大于1,000nM，更优选地EC₅₀不大于约500nM，更优选地EC₅₀不大于约200nM，更优选地EC₅₀不大于约100nM，进而更优选地EC₅₀不大于约50nM，最优选地EC₅₀不大于约10nM。在上述本发明方法中也优选的是式I-VIb化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，根据实施例145所述方法和条件的测定，它们能够在不大于约2,000nM的IC₅₀下抑制微管蛋白，更优选不大于约1,000nM，最优选小于约500nM。

可用于本发明方法的示范性化合物包括但不限于实施例1-142化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，和：

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-苯基-甲基-胺；

N²-羟基-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N²-(2-羟基乙基)-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N²-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-N²-(2-吗啉-4-基-乙基)-喹唑啉-2，4-二胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-胺；

N²-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N⁴-(4-甲基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苄基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺；

(4-甲基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-环己基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

4-氯-苯甲酸N′-甲基-N′-(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-酰肼；

苯甲酸N′-甲基-N′-(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-酰肼；

噻吩-2-羧酸N′-甲基-N′-(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-酰肼；

N²-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N²-(3-二甲氨基-丙基)-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N²-(2-羟基乙基)-N⁴-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N⁴-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基羧基苯基)-甲基-胺；

(2-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-羟基苯基)-甲基胺；

(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(5-氯-2-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(异喹啉-1-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(喹啉-4-基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲二氧基苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；

4-甲氧基-苯甲酸N′-甲基-N′-(2-三氟甲基-喹唑啉-4-基)-酰肼；

3-甲基-苯甲酸N′-甲基-N′-(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-酰肼；

4-氟-苯甲酸N′-甲基-N′-(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-酰肼；和

2-氟-苯甲酸N′-甲基-N′-(2-三氟甲基-喹唑啉-4-基)-酰肼；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-胺；

5-氯-N²，N⁴-双-(4-甲氧基-苯基)-N²，N⁴-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-乙基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-羟基甲基-喹唑啉-4-基)-4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-胺；

(4-羟基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；

(4-氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-叠氮基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氨基-2，6-二溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氨基-2-溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-二甲氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基-2，3，5，6-d₄)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(6-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(6-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(7-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(7-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

乙基4-(N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基氨基)喹唑啉-2-羧酸酯；

琥珀酰亚氨基4-(N-甲基-N-(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酸酯；

(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-叠氮基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-氟-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

二氟甲基-(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-蝶啶-4-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

及其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明也提供新颖的化合物，它们是有力的微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3活化剂和/或细胞程序死亡诱导剂/促进剂。具体而言，新颖的本发明化合物是由式IV所代表的，及其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

A环是碳环、芳基或杂芳基；

R₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其条件是若A是芳基或杂芳基，则没有取代基R₁₄-R₁₇；其条件是若A环是芳基或杂芳基，U是C，则R₅是H或F，优选H；

B、D、Q、T、U、V、W、X、Y和Z独立地是C或N，其中B和D至少有一个是N；其中若B、D、W、X、Y或Z是N，则在该N上没有取代基；其中若A是杂芳基，Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基；

其中若A是碳环，W、X、Y和Z都是碳原子，则该化合物不是2-氨基-4-(N-乙基苯胺基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉；

其中若A是苯并，W、X、Y和Z都是C，则(1)R₉不是(C_1-3烷基)OC(O)烷氧基-；和(2)若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H或C_1-6烷基或卤代基；

其中若A是杂芳基，W、X、Y和Z都是C，若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H或烷基，其条件是R₈和R₁₀可以都是烷基。

优选地，若R₉是H，则R₈或R₁₀或者二者独立地选自OH；N₃；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-NH(R_2b)或N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是可选被OH或卤代基(优选F)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中可选地R_2b和R_2c可以一起构成3-6元杂环；和-C(O)OR_2d，其中R_2d是C_1-6烷基(优选C_1-3烷基)；更优选地R₉不是H。

一组本发明化合物是由式IVa代表的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C^1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

B、D、W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是B和D至少有一个是N，W、X、Y和Z至少有一个是N，若B、D、W、X、Y或Z是N，则在该N上没有取代基。

在有些实施方式中，X、Y、W和Z有一个是N。在其他实施方式中，X、Y、W和Z有两个是N。优选地D是氮，更优选地B和D都是N。

在优选的实施方式中，本发明化合物具有式IVa，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是由下列基团组成的组的成员：H、卤代基、N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基和-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、卤代基(优选F或Cl)、可选被卤代基(优选1-3个F)取代的C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-3烷氧基(优选OCH₃)或C_1-3烷硫基(优选-S-CH₃)；

R₉是H、OH、Cl、N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基、-COOR^c或-N(R^a)(R^b)，其中R^c是C_1-3烷基，R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基；可选地两个相邻的R₈、R₉和R₁₀基团可以一起构成3-、4-、5-或6-元碳环、杂环，优选杂环；

B、D、W、X、Y和Z独立地是C或N，B和D至少有一个是N，W、X、Y和Z至少有一个是N，若B、D、W、X、Y或Z是N，则在该N上没有取代基。优选地，D是N。在有些实施方式中，B和D都是N。

在特定的实施方式中，W、X、Y和Z只有一个是N。在其他特定的实施方式中，W、X、Y和Z有两个是N。

在式IVa化合物的优选实施方式中，R₉选自：

-OR_9a其中R_9a是甲基、乙基、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)或氟代乙基；

-N₃；

-N(CH₃)₂；

-NHCH₃；和

-COOR_9b，其中R_9b是H或C_1-2烷基。

另一组本发明化合物是由式IVb代表的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

B和D独立地是C或N，其条件是B和D至少有一个是N，若B或D是N，则在该N上没有取代基；其条件是所述化合物不是2-氨基-4-(N-乙基苯胺基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。

优选地，在式IVb化合物中，D是N，更优选地B和D都是N。

在优选的实施方式中，若R₁是乙基，则R₈、R₉和R₁₀至少有一个不是H；优选地R₉不是H。也优选地，若R₉是H，则R₈或R₁₀或者二者独立地选自OH；N₃；酰氨基；N-二甲基酰氨基；-XR_9a，其中X是S或O，R_9a是可选被OH或卤代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；可选被卤代基(优选F)取代的C_1-3烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)或者可选被OH或卤代基(优选F)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中可选地R_2b和R_2c可以一起构成3-6元杂环；和-C(O)OR^c，其中R^c是C_1-6烷基(优选C_1-3烷基)。

在式IVb化合物的优选实施方式中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₃-R₆、R₁₂-R₁₇是如上所定义的；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₉是OH、Cl、N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基、-COOR^c或-N(R^a)(R^b)，其中R^c是C_1-3烷基，R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基；可选地两个相邻的R₈、R₉和R₁₀基团可以一起构成3-、4-、5-或6-元碳环、杂环，优选杂环；

B和D独立地是C或N，B和D至少有一个是N。

在式IVa化合物的优选实施方式中，R₉选自：

-OR_9a，其中R_9a是甲基、乙基、氟代甲基(例如CH₂F，CHF₂，CF₃)或氟代乙基；

-N₃；

-N(CH₃)₂；

-NHCH₃；和

-COOR_9b，其中R_9b是H或C_1-2烷基。

其他新颖的本发明化合物是由式V代表的那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H、F、Cl、N₃、甲基、甲氧基或NH₂，其条件是当R₅是甲氧基时，R₁是甲基；优选地R₅是H、F或N₃，更优选H或F，最优选H；

R₂-R₄和R₆-R₁₃独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

B、D、Q、T、U、V、W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是B和D至少有一个是N，W、X、Y和Z至少有一个是N，其中若B、D、Q、T、U、V、W、X、Y或Z是N，则在该N上没有取代基。

在特定的实施方式中，优选地当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是H，更优选地R₉不是H。

在有些特定的实施方式中，B是C，D是N。在其他特定的实施方式中，B是N，D是C。在优选的实施方式中，B和D都是N。

在式V化合物的一种实施方式中，

R₂是H；卤代基；N₃；

可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；

-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或者可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R^a和R^b一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)。

在式V化合物的另一种实施方式中，R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在优选的实施方式中，R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F。

在一种实施方式中，R₉选自H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基(优选甲基或乙基)或C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基(即甲基、乙基、丙基、异丙基)或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；可选地R₉跟R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

在另一种实施方式中，R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃。

在另外一种实施方式中，当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是H。在另一种实施方式中，当R₉是烷基时，R₂不是H。

在特定的实施方式中，本发明化合物包括这样的式V化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是C_1-2烷基，优选地R₁是甲基；

R₅是H或F，优选H；

R₂-R₄、R₆、R₈-R₁₀、R₁₂和R₁₃独立地是H；卤代基；N₃；

可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基、(卤代)C_1-3烷氧基、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

-XR^c，其中X是S或O，R^c是可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

-(C_0-3烷基)CO₂R^d，其中R^d是可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选甲基或乙基)，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基(例如氟代烷氧基)、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；或者

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷基或被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b一起和/或R^e和R^f一起与它们所连接的氮原子构成3-、4-、5-或6-元杂环；

优选地当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是H，更优选地R₉不是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F或Cl，更优选F)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_1-4烷氧基(优选OCH₃)；

B、D、Q、T、U、V、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当B、D、Q、T、U、V、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。

在式V化合物的另一种优选实施方式中，

R₁是甲基或乙基，更优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R^a和R^b与N一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；

R₃和R₁₂独立地是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄、R₆和R₁₃独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH、C_1-3烷基、(羟基)C_1-3烷基，可选地R^a和R^b一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R^a和R^b不都是OH；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H；卤代基(优选F或Cl，更优选F)；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基(优选甲基或乙基)或C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基(即甲基、乙基、丙基、异丙基)或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

B、D、Q、T、U、V、W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是B和D至少有一个是N，W、X、Y和Z至少有一个是N，其中当B、D、Q、T、U、V、W、X、Y或Z是氮时，在该N上没有取代基。

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式V化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃；

R₃和R₁₂独立地是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄、R₆和R₁₃独立地是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基(优选甲基或乙基)或C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基(即甲基、乙基、丙基、异丙基)或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；和-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

B、D、Q、T、U、V、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当B、D、Q、T、U、V、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。优选地在这种实施方式中，当R₉是烷基时，R₂不是H。

在进而更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式V化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基；R₂是H、甲基、Cl、CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F；R₃和R₁₂独立地是H、甲基、OCH₃或Cl；R₄是H、甲基或NH₂；R₅是H；R₆和R₁₃独立地是H或甲基；R₇和R₁₁独立地是H或F；R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃；B、D、Q、T、U、V、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当B、D、Q、T、U、V、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。

在式V化合物的所有实施方式中，优选的是W、X、Y和Z有一个是N，或者W、X、Y和Z有两个是N。在任意实施方式中，优选地Q、T、U和V有一个或两个是N。例如，Q和V可以都是N，T和U是C。

其他优选的本发明化合物是由式V代表的那些，其条件是Q、T、U和V都是碳。具体而言，这类化合物是由式Va代表的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

B、D、W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是B和D至少有一个是N，W、X、Y和Z至少有一个是N，其中若B、D、W、X、Y或Z是N，则在该N上没有取代基。

在式Va化合物的一种实施方式中，

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

在式Va化合物的另一种实施方式中，R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在一种实施方式中，R₉选自H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基(优选甲基或乙基)或C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基(即甲基、乙基、丙基、异丙基)或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

在另外一种实施方式中，当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是H。

在另一种实施方式中，当R₉是烷基时，R₂不是H。

在特定的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Va化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是C_1-2烷基，优选地R₁是甲基；

R₅是H或F，优选H；

B、D、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当B、D、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。

在式Va化合物的另一种优选实施方式中，

R₁是甲基或乙基，更优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R^a和R^b一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；

R₃和R₁₂独立地是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄、R₆和R₁₃独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH、C_1-3烷基、羟基-C_1-3烷基，可选地R^a和R^b一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R^a和R^b不都是OH；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；

C_1-3烷基(优选甲基或乙基)或C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；

-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基(即甲基、乙基、丙基、异丙基)或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

B、D、W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是B和D至少有一个是N，W、X、Y和Z至少有一个是N，其中当B、D、W、X、Y或Z是氮时，在该N上没有取代基。

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Va化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₃和R₁₂独立地是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄、R₆和R₁₃独立地是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；

C_1-3烷基(优选甲基或乙基)或C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基(即甲基、乙基、丙基、异丙基)或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；和-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；优选地当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是H，更优选地R₉不是H；

B、D、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当B、D、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。优选地在这种实施方式中，当R₉是烷基时，R₂不是H。

在进而更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Va化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基；R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F；R₃和R₁₂独立地是H、甲基、-OCH₃或Cl；R₄是H、甲基或NH₂；R₅是H；R₆和R₁₃独立地是H或甲基；R₇和R₁₁独立地是H或F；R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃；B、D、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当B、D、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。

在式Va化合物的所有实施方式中，优选的是W、X、Y和Z有一个是N，或者W、X、Y和Z有两个是N。

其他优选的本发明化合物是由式V代表的那些，其条件是B和D是氮。具体而言，这类化合物是由式Vb代表的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂-R₄和R₆-R₁₁独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

Q、T、U、V、W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是W、X、Y和Z至少有一个是N，其中若Q、T、U、V、W、X、Y或Z是N，则在该N上没有取代基。

在式Vb化合物的一种实施方式中，

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

在式Vb化合物的另一种实施方式中，R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在另一种实施方式中，当R₉是烷基时，R₂不是H。

在特定的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Vb化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是C_1-2烷基，优选地R₁是甲基；

R₅是H或F，优选H；

R₂-R₄、R₆、R₈-R₁₀独立地是H；卤代基；N₃；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷基或被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b一起和/或R^e和R^f一起与它们所连接的氮原子构成3-、4-、5-或6-元杂环；优选地当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是H，更优选地R₉不是H；

Q、T、U、V、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当Q、T、U、V、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。

在式Vb化合物的另一种优选实施方式中，

R₁是甲基或乙基，更优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH、C_1-3烷基、羟基-C_1-3烷基，可选地R^a和R^b一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R^a和R^b不都是OH；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

Q、T、U、V、W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是W、X、Y和Z至少有一个是N，其中当Q、T、U、V、W、X、Y或Z是氮时，在该N上没有取代基。

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Vb化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；和

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

Q、T、U、V、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当Q、T、U、V、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。优选地在这种实施方式中，当R₉是烷基时，R₂不是H。

在进而更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Vb化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基；R₂是H、甲基、Cl、CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F；R₃是H、甲基、OCH₃或Cl；R₄是H、甲基或NH₂；R₅是H；R₆是H或甲基；R₇和R₁₁独立地是H或F；R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃；Q、T、U、V、W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当Q、T、U、V、W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。

在式Vb化合物的所有实施方式中，优选的是W、X、Y和Z有一个是N，或者W、X、Y和Z有两个是N。在任意实施方式中，优选地Q、T、U和V有一个或两个是N。例如，Q和V可以都是N，T和U是C。

另一组具体的式V化合物包括由式Vc代表的那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是W、X、Y和Z至少有一个是N，其中若W、X、Y或Z是N，则在该N上没有取代基。

在式Vc化合物的一种实施方式中，

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

在式Vc化合物的另一种实施方式中，R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，C_1-3)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在特定的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Vc化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是C_1-2烷基，优选地R₁是甲基；

R₅是H或F，优选H；

R₂-R₄、R₆、R₈-R₁₀独立地是H；卤代基；N₃；

-(C_0-3烷基)((O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基、C_2-3羟基烷基或C_1-3卤代烷基；

W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。

在式Vc化合物的另一种优选实施方式中，

R₁是甲基或乙基，更优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH、C_1-3烷基、(羟基)C_1-3烷基，可选地R^a和R^b一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R^a和R^b不都是OH；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

-(C_0-3烷基)COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；或者

-(C_0-3烷基C(O)N(R^a)(R^b))；其中R^a和R^b独立地为C_1-3烷基；并且

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

W、X、Y和Z独立地是C或N，其条件是W、X、Y和Z至少有一个是N，其中当W、X、Y或Z是氮时，在该N上没有取代基。

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Vc化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；和

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。优选地在这种实施方式中，当R₉是烷基时，R₂不是H。

在进而更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式Vc化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基；R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F；R₃和R₁₂独立地是H、甲基、-OCH₃或Cl；R₄是H、甲基或NH₂；R₅是H；R₆和R₁₃独立地是H或甲基；R₇和R₁₁独立地是H或F；R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃；W、X、Y和Z是如上所定义的，其条件是当W、X、Y或Z是N时，在该N上没有取代基。

在式Vc化合物的所有实施方式中，优选的是W、X、Y和Z有一个是N，或者W、X、Y和Z有两个是N。

其他优选的本发明化合物是由式VI代表的那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H或F，优选H；

B、D、Q、T、U和V独立地是C或N，其条件是B和D至少有一个是N，若B、D、Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基；

其中若Q、T、U和V都是C，则R₉不是羧基烷氧基或其酯(优选地R₉不是-O(C_1-6烷基)C(O)O(C_1-6烷基)；

其中若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H或卤代基或烷基；

其中若R₉是烷基，则R₂不是芳基。

在一种实施方式中，本发明化合物包括这样的式VI化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H或F，优选H；

确切地B和D有一个是N；

Q、T、U和V独立地是C或N，其中Q、T、U和V至少有一个是N，当Q、T、U或V是N时，在该N上没有取代基，其条件是若R₉是H，则R₂不是可选被取代的芳基或杂芳基。优选地R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是烷基。优选地若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H或烷基。更优选地，若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H、烷基或卤代基。

在一种实施方式中，R₉选自H；OH；Cl；N₃；

可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基、(卤代)C_1-3烷氧基、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-3烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

-XR^c，其中X是S或O，R^c是可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基或(卤代)C_1-3烷氧基；

-(C_0-3烷基)CO₂R^d，其中R^d是可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选甲基或乙基)，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基(例如氟代烷氧基)、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-3烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-3烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与N一起和/或R^e和R^f一起与它们所连接的氮原子构成3-、4-、5-或6-元杂环；或者

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

优选地R₉选自上述基团，但是R₉不是H和C_1-6烷基。

在另一种实施方式中，R₉是H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基(优选甲基)；C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；优选地R₉选自上述基团，但是R₉不是H或C_1-3烷基。

在优选的实施方式中，R₉是N₃；-OR_9a，其中R_9a是可选被1-7个F取代的C_1-3烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b其中R_9b是C_1-3烷基。

在更优选的实施方式中，R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃。

在根据式VI的化合物的各种实施方式中，优选地当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；Cl；N₃；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

也优选地在各种实施方式中，若R₉是H，则R₂不是H，优选地R₂是卤代基；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基。更优选地，R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

也优选地，当R₉是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基时，R₂不是H，优选地是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在一种实施方式中，R₂是H；卤代基；N₃；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R^a和R^b与它们都连接的N一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环。

在优选的实施方式中，R₂是H；卤代基；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_2-3羟基烷基。

在优选的实施方式中，R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在更优选的实施方式中，R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F。

在式VI化合物的所有实施方式中，优选的是Q、T、U和V有一个或两个是N。例如，Q和V是N，T和U是C。

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-6烷基(优选C_1-3，更优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(RZ_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R_2d)(R_2e)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R_2d和R_2e独立地是H、OH、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中R_2b和R_2c与它们都连接的N一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R_2b和R_2c不都是OH，R_2d和R_2e不都是OH；

R₅是H或F，优选H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F或Cl，更优选F)、CH₃或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H；卤代基(优选F或Cl，更优选Cl)；OH；N₃；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-3烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与N一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，可选地R^e和R^f与它们所连接的氮原子构成3-、4-、5-或6-元杂环；或者

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；其条件是当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是氢或烷基；

确切地B和D有一个是N；

Q、T、U和V独立地是C或N，其中Q、T、U和V至少有一个是N，其中若Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。在有些特定的实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是N。

优选地当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；Cl；N₃；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

也优选地，当R₉是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基时，R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在另一种优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VI化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂-R_2f，其中R_2f是C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选甲基或乙基)；或者

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R_2d)(R_2e)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R_2d和R_2e独立地是H、OH、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R_2b和R_2c与它们都连接的N一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R_2b和R_2c不都是OH，R_2d和R_2e不都是OH；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、CH₃或乙基，可选地R_2b和R_2c与它们都连接的N一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R_2b和R_2c不都是OH；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₉选自氢；羟基；Cl；N₃；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

确切地B和D有一个是N；

Q、T、U和V独立地是C或N，其中Q、T、U和V至少有一个是N，其中若Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基；其条件是若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是烷基。优选地若R₉是H，则R₈或R₁₀至少有一个不是H或烷基。更优选地若R₉是H，则R₈或R₁₀至少有一个不是H、烷基或卤代基。在有些特定的实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是N。

优选地在这种实施方式中，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；Cl；N₃；C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

也优选地，当R₉是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基时，R₂不是H，优选地R₂是卤代基；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基。更优选地，R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

也优选地在这种实施方式中，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是OCH₃，优选地R₇和R₁₁是H，也优选地R₂不是氢，优选地R₂是甲基或氯。也优选地在这种实施方式中，当R₉是烷基或卤代烷基或氯时，R₂不是氢，优选地R₂是甲基或氯。

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自氢；羟基；Cl；

C_1-3烷基取代的氨基(优选-NHCH₃或-N(CH₃)₂)；

-N₃；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₈和R₉一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

确切地B和D有一个是N；

Q、T、U和V独立地是C或N，Q、T、U和V至少有一个是N，其中若Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。在有些特定的实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是氮。

优选地在这种实施方式中，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；C l；N₃；C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

也优选地，当R₉是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基时，R₂不是H，优选地R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

R₁是甲基；

R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、CH₂OH、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₂OH、OCH₃或SCH₃；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自：

-OR_9a，其中R_9a选自甲基、乙基、氟代甲基(例如CH₂F、CHF₂、CF₃)和氟代乙基；

-NHCH₃；

-N(CH₃)₂；

-N₃；和

-COOR_9b，其中R_9b是H或甲基或乙基；

确切地B和D有一个是N；

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VI化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是CH₃；

R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F；

R₃是H、-CH₃、-OCH₃或Cl；

R₄是H、CH₃或NH₂；

R₅是H；

R₆是H或CH₃；

R₇和R₁₁独立地是H或F；

R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；

R₉是-OCH₃或-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃；

确切地B和D有一个是N；

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VI化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R₁是CH₃；R₂是Cl、甲基或CH₂F；R₃是H、CH₃、F或Cl；R₄、R₅和R₆是H；R₇、R₈、R₁₀和R₁₁独立地是H或F；R₉是-OCH₃或-N(CH₃)₂；Q、T、U和V独立地是C或N，Q、T、U和V至少有一个是N，其中若Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。在有些特定的实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是氮。

在另一种实施方式中，本发明化合物包括这样的式VI化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H或F，优选H；

R₂-R₄和R₆-R₁₁独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

确切地B和D有一个是N，其条件是当B或D是N时，在该N上没有取代基；

所有Q、T、U和V都是C；

其条件是：(1)若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是卤代基；和(2)若R₉是烷基，则R₂不是可选被取代的芳基或杂芳基。优选地若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是卤代基或烷基或卤代烷基。

在一种实施方式中，R₉选自H；Cl；N₃；

-(C_0-3烷基)CO₂R^d，其中R^d是C_1-6烷基，优选C_1-3烷基；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或-N(R^e)(R^f)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与N一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，可选地R^e和R^f与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；或者

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

优选地R₉选自这类基团，但是R₉不是H或氯。

在另一种实施方式中，R₉是H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基(优选甲基)；C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；优选地R₉选自这类基团，但是R₉不是H或氯。

在优选的实施方式中，R₉是N₃；-OR_9a，其中R_9a是可选被1-7个F取代的C_1-3烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基。

优选地当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；N₃；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

也优选地在各种实施方式中，当R₉是H时，R₈和R₁₀不是H，或者一个是H，另一个是卤代基，R₂不是H，优选地R₂是卤代基；N₃；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基(更优选CH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基。更优选地，R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

也优选地，当R₉是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基时，R₂不是H，优选地R₂是卤代基；N₃；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基(更优选CH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基。更优选地，R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在一种实施方式中，R₂是H；卤代基；N₃；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R^a和R^b与它们都连接的氮一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环。

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R_2d)(R_2e)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R_2d和R_2e独立地是H、OH、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中R_2b和R_2c一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R_2b和R_2c不都是OH，R_2d和R_2e不都是OH；

R₅是H或F，优选H；

R₉选自H；OH；N₃；卤代基；

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-3烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与N一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，可选地R^e和R^f与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

-CO₂-R_2f，其中R_2f是可选被取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选甲基或乙基)，该烷基可以可选地被OH、卤代基、C_1-3烷氧基、氨基和C_1-3烷基氨基取代；

-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，取代基选自OH、卤代基、C_1-3烷氧基、氨基和C_1-3烷基氨基；或者

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R_2d)(R_2e)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R_2d和R_2e独立地是H、OH、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R_2b和R_2c与它们都连接的氮一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R_2b和R_2c不都是OH，R_2d和R_2e不都是OH；

所有Q、T、U和V都是C；

其条件是若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是卤代基。

优选地当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；N₃；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

也优选地，若R₉是C_1-6烷基、卤代基或C_1-6卤代烷基，则R₂不是H，优选地R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

可选被1-4个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，取代基独立地是OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)；

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R_2d)(R_2e)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R_2d和R_2e独立地是H、OH、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R_2b和R_2c与它们都连接的氮一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R_2b和R_2c不都是OH，R_2d和R_2e不都是OH；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、CH₃，可选地R_2b和R_2c与它们都连接的氮一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R_2b和R_2c不都是OH；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H；卤代基(优选F或Cl，更优选F)；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

R₉选自氢；羟基；N₃；

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

所有Q、T、U和V都是C；

其条件是当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是H或卤代基，优选地R₈和R₁₀至少有一个不是H或或卤代基或C_1-3烷基。

优选地在这种实施方式中，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

也优选地在这种实施方式中，若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是卤代基，R₂不是H。

也优选地在这种实施方式中，若R₉是C_1-6烷基、卤代基或C_1-6卤代烷基，则R₂不是H，优选地R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

可选被1-4个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，取代基是OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)；

-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；或者

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基(优选C_1-3烷基)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)，或者R_2b和R_2c一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH(R_2b和R_2c不都是OH)、CH₃，或者R_2b和R_2c一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；

R₅是H或F，优选H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-3烷氧基(优选OCH₃)或C_1-3烷硫基；优选地R₇和R₁₁独立地是H、卤代基或甲氧基；

R₈和R₁₀独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；C_1-3烷基(优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者C_1-3烷硫基；

R₉选自氢；羟基；Cl；N₃；

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是C_1-3烷基；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

所有Q、T、U和V都是C；

优选地在这种实施方式中1当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是C_1-3烷氧基(优选OCH₃)或C_1-3烷硫基，各自可选地被1-4个F取代。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是甲氧基或乙氧基。也优选地R₂不是H。

也优选地，若R₉是C_1-3烷基、卤代基或C_1-3卤代烷基，则R₂不是H，优选地R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自H；OH；N₃；

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是C_1-3烷基；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₈和R₉一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

所有Q、T、U和V都是C；

其条件是当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个是OCH₃，若R₉是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基或Cl，则R₂是Cl或甲基或乙基。

优选地在这种实施方式中，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是C_1-3烷氧基(优选OCH₃)或C_1-3烷硫基，各自可选地被1-4个F取代。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是甲氧基或乙氧基。也优选地R₂不是H。

R₁是CH₃；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自：

-OR₁₂，其中R₁₂选自甲基、乙基、氟代甲基(例如CH₂F、CHF₂、CF₃)和氟代乙基；

-NHCH₃；

-N(CH₃)₂；

-N₃；和

-COOR₁₃，其中R₁₃是甲基或乙基；

所有Q、T、U和V都是C。

R₁是CH₃；

R₃是H、-CH₃、-OCH₃或Cl；

R₄是H、CH₃或NH₂；

R₅是H；

R₆是H或CH₃；

R₇和R₁₁独立地是H或F；

R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；

R₉是-OCH₃或-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃；

所有Q、T、U和V都是C。

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VI化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R₁是CH₃；R₂是Cl、甲基或CH₂F；R₃是H、CH₃、F或Cl；R₄、R₅和R₆是H；R₇、R₈、R₁₀和R₁₁独立地是H或F；R₉是-OCH₃或-N(CH₃)₂；确切地B和D有一个是N，其条件是当B或D是N时，在该N上没有取代基；所有Q、T、U和V都是C。

具体而言，一组式VI化合物是由式VIa代表的那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H或F，优选H；

Q、T、U和V独立地是C或N，其中Q、T、U和V至少有一个是N，当Q、T、U或V是N时，在该N上没有取代基，其条件是若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是烷基。优选地若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H或烷基。更优选地，若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H、烷基或卤代基。

在一种实施方式中，R₉选自H；OH；Cl；N₃；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-3烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与N一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，R^e和R^f与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；或者

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

优选地R₉选自上述基团，但是R₉不是H和C_1-6烷基。

在另一种实施方式中，R₉是H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基(优选甲基)；C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3、4、5或6-元杂环；优选地R₉选自上述基团，但是R₉不是H或C_1-3烷基。

在优选的实施方式中，R₉是N₃；-OR_9a，其中R_9a是可选被1-7个F取代的C_1-3烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R_a和R_b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基。

在根据式VIa的化合物的各种实施方式中，优选地当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；Cl；N₃；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

在一种实施方式中，R₂是H；卤代基；N₃；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者-N(R^a)(R^b)，其中R_a和R_b独立地是H、OH(R_a和R_b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R^a和R^b与它们都连接的N一起可以构成3、4、5或6-元杂环。

在式VIa化合物的所有实施方式中，优选的是Q、T、U和V有一个或两个是N。例如，Q和V是N，T和U是C。

在一种实施方式中，本发明化合物包括这样的式VIa化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R^a和R^b与N一起可以构成3、4、5或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基(优选F或Cl)；N₃；C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；C_1-3烷氧基(优选OCH₃)；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或可选被-N(R_2d)(R_2e)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R_2d和R_2e独立地是H、OH、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中R_2b和R_2c与它们都连接的N一起可以构成3、4、5或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)，其中R_2b和R_2c不都是OH，R_2d和R_2e不都是OH；

R₅是H或F，优选H；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；

可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基、(卤代)C_1-3烷氧基、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-3烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3、4、5或6-元杂环；

-(C_0-3烷基)CO₂R^d，其中R^d是可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选甲基或乙基)，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基(例如氟代烷氧基)、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-3烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3、4、5或6-元杂环；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-3烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与N一起构成3、4、5或6-元杂环，可选地R^e和R^f与它们所连接的氮原子构成3、4、5或6-元杂环；或者

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3、4、5或6-元杂环；其条件是当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是氢或烷基；

Q、T、U和V独立地是C或N，其条件是Q、T、U和V至少有一个是N，其中若Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。在有些特定的实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是N。

在另一种优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VIa化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₉选自氢；羟基；Cl；N₃；

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

Q、T、U和V独立地是C或N，其中T、U和V至少有一个是N，其中若Q、T、U或V是氮，则在该N上没有取代基；其条件是若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是烷基。优选地若R₉是H，则R₈或R₁₀至少有一个不是H或烷基。更优选地若R₉是H，则R₈或R₁₀至少有一个不是H、烷基或卤代基。在有些特定的实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是N。

优选地在这种实施方式中，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；Cl；N₃；C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COO_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自氢；羟基；Cl；

C_1-3烷基取代的氨基(优选-NHCH₃或-N(CH₃)₂)；

-N₃；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₈和R₉一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

R₁是甲基；

R₃是H、-CH₃、-OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自：

-NHCH₃；

-N(CH₃)₂；

-N₃；和

-COOR_9b，其中R_9b是甲基或乙基；

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VIa化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是CH₃；

R₃是H、-CH₃、-OCH₃或Cl；

R₄是H、CH₃或NH₂；

R₅是H；

R₆是H或CH₃；

R₇和R₁₁独立地是H或F；

R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；

R₉是-OCH₃或-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃；

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VIa化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R₁是CH₃；R₂是Cl、甲基或CH₂F；R₃是H、CH₃、F或Cl；R₄、R₅和R₆是H；R₇、R₈、R₁₀和R₁₁独立地是H或F；R₉是-OCH₃或-N(CH₃)₂；Q、T、U和V独立地是C或N，Q、T、U和V至少有一个是N，其中若Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。在有些特定的实施方式中，Q、T、U和V有一个或两个是氮。

其他本发明化合物包括式VIb那些：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₅是H或F，优选H；

其条件是R₉不是-O(C_1-6烷基)C(O)O(C_1-6烷基)，若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是卤代基。优选地若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是卤代基或烷基或卤代烷基。

在一种实施方式中，R₉选自H；Cl；N₃；

-(C_0-3烷基)CO₂R^d，其中R^d是C_1-6烷基，优选C_1-3烷基；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或-N(R^e)(R^f)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与N一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，R^e和R^f与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；或者

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

优选地R₉选自这类基团，但是R₉不是H或氯。

也优选地，当R₉是C_1-6烷基、卤代基或C_1-6卤代烷基时，R₂不是H，优选地R₂是卤代基；N₃；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基(更优选CH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基。更优选地，R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

在一种实施方式中，本发明化合物包括这样的式VIb化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₅是H或F，优选H；

R₉是H；OH；N₃；卤代基；

在另一种优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VIb化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₉选自氢；羟基；N₃；

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

其条件是当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个不是H或卤代基，优选地R₈和R₁₀至少有一个不是H或卤代基或C_1-3烷基。

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₂是H；卤代基；N₃；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₅是H或F，优选H；

R₉选自氢；羟基；Cl；N₃；

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是C_1-3烷基；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

R₁是甲基或乙基，优选甲基；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自H；OH；N₃；

-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是C_1-3烷基；或者

-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

可选地R₈和R₉一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

优选地在这种实施方式中，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者独立地是C_1-3烷氧基(优选OCH₃)或C_1-3烷硫基，各自可选地被1-4个F取代。进而更优选地，当R₉是H时，R₈或R₁₀或者二者是甲氧基或乙氧基。也优选地，R₂不是H。

R₁是CH₃；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自：

-NHCH₃；

-N(CH₃)₂；

-N₃；和

-COOR₁₃，其中R₁₃是甲基或乙基。

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VIb化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是CH₃；

R₃是H、-CH₃、-OCH₃或Cl；

R₄是H、CH₃或NH₂；

R₅是H；

R₆是H或CH₃；

R₇和R₁₁独立地是H或F；

R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；

R₉是-OCH₃或-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃。

在更优选的实施方式中，本发明化合物包括这样的式VIb化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R₁是CH₃；R₂是Cl、甲基或CH₂F；R₃是H、CH₃、F或Cl；R₄、R₅和R₆是H；R₇、R₈、R₁₀和R₁₁独立地是H或F；R₉是-OCH₃或-N(CH₃)₂。

在另一种实施方式中，式VIb化合物包括这样的化合物，其中：

R₁是甲基或乙基；

R₂是甲基、乙基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氯、氢、吗啉代基、羟基甲烷、甲硫基或者可选被羟乙基或羟基取代的氨基；

R₃是氢、氯、甲基或甲氧基；

R₄和R₆独立地是氢、氯或甲基；

R₅是氢；

R₇、R₈、R₁₀和R₁₁独立地是氢、氟、甲基或甲氧基；

R₉是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、叠氮基、二甲氨基、甲基羧基、氯、氢或羟基；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

优选地，这种实施方式的化合物不选自：

6-氨基-4-[(N-甲基-N-苯基)氨基]喹唑啉；

1-{4-[(N-甲基-N-苯基)氨基]-6-喹唑啉基}-3-甲基三氮烯；

1-{4-[(N-甲基-N-苯基)氨基]-6-喹唑啉基}-3，3-二甲基三氮烯；

4-(N-甲基苯胺基)-6-磺酰基喹唑啉；

4-(N-甲基苯胺基)-6-卤代磺酰基喹唑啉；

8-氯-4-(N-甲基苯胺基)喹唑啉；

4-(N-甲基苯胺基)-8-三氟甲基喹唑啉；

2-丁基-N-甲基-N-苯基喹唑啉-4-胺；

4-(N-甲基苯胺基)-6，8-二甲基喹唑啉；

4-(N-甲基苯胺基)-喹唑啉；

4-(N-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉；

4-(N-甲基苯胺基)-6-氯喹唑啉；

N-(3-氯苯基)-N-(喹唑啉-4-基)-N-甲基-胺；

4-(N-甲基苯胺基)-2-氯喹唑啉；

4-(N-甲基苯胺基)-2-氯-8-甲氧基喹唑啉；

4-(N-乙基苯胺基)-2-氯喹唑啉；

4-(N-甲基苯胺基)-2-氯-6-甲氧基喹唑啉；

4-(N-甲基苯胺基)-2-氯-8-氟喹唑啉；

2-氨基-4-(N-甲基苯基氨基)喹唑啉盐酸盐；或者

2-氨基-4-(N-甲基苯基氨基)-8-甲氧基喹唑啉盐酸盐。

R₁是甲基；

R₂是甲基、氯、氟甲基、羟甲基、氨基、氢或羟乙氨基；

R₃是氢、甲基、甲氧基或氯；

R₄和R₆独立地是氢或甲基；

R₅是氢；

R₇和R₁₁独立地是氢或氟；

R₈和R₁₀独立地是氢或氟；和

R₉是甲氧基、乙氧基、二甲氨基、甲基羧基、二氟甲氧基或叠氮基；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在如上公开的所有本发明化合物中，优选的是能够诱导天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化的那些，根据实施例143所述方法和条件的测定(测量24小时)，优选地EC₅₀不大于1,000nM，更优选地EC₅₀不大于约500nM，更优选地EC₅₀不大于约200nM，进而更优选地EC₅₀不大于约100nM，最优选地EC₅₀不大于约10nM。也优选的化合物是式I-VIb那些及其药学上可接受的盐或溶剂化物，根据实施例145所述方法和条件的测定，它们能够在不大于约2,000nM的IC₅₀下抑制微管蛋白，优选不大于约1,000nM，更优选小于约500nM。

示范性本发明化合物是在实施例1-142中提供的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物，包括但不限于：

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基-胺；

N²-羟基-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苄基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺；

(4-甲基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-环己基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

N⁴-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基羧基苯基)-甲基-胺；

(2-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-羟基苯基)-甲基胺；

(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(5-氯-2-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(异喹啉-1-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(喹啉-4-基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲二氧基苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺；和

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-乙基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-羟基甲基-喹唑啉-4-基)-4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-胺；

(4-羟基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；

(4-氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-叠氮基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氨基-2，6-二溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氨基-2-溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-二甲氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(6-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(6-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(7-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(7-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

乙基4-(N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基氨基)喹唑啉-2-羧酸酯；

琥珀酰亚氨基4-(N-甲基-N-(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酸酯；

(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-叠氮基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-氟-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

二氟甲基-(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-蝶啶-4-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

及其药学上可接受的盐或前体药物。

在一种实施方式中，示范性本发明化合物包括：

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

N⁴-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(吡嗪-2-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；和

(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一种实施方式中，示范性本发明化合物包括：

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-胺；和

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-蝶啶-4-基)-甲基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一种实施方式中，示范性本发明化合物包括：

N²-羟基-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-胺；

N²[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

6-氯-N²，N⁴-双-(4-甲氧基-苯基)-N²，N⁴-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另外一种实施方式中，示范性本发明化合物包括：

(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；

(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-乙基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-羧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

乙基4-(N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基氨基)喹唑啉-2-羧酸酯；

(2-羟基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-羟基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；

(4-氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-叠氮基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氨基-2，6-二溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氨基-2-溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-二甲氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(6-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(6-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-7-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2，4，6-三甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(7-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(7-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(3，5-二溴-4-甲氧基苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氟-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；和

二氟甲基-(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一种实施方式中，示范性本发明化合物包括：

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-环己基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基羧基苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-羟基苯基)-甲基胺；

(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲二氧基苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和

(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另外一种实施方式中，示范性本发明化合物包括：

(4-甲氧基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺；和

(4-甲基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一种实施方式中，可用于本发明方法的示范性化合物包括：

(2-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺；和

(5-氯-2-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本文所用的术语“烷基”单独或者作为另一基团的一部分表示至多十个碳的直链与支链原子团。有用的烷基包括直链与支链C_1-10烷基，更优选C_1-6烷基。典型的C_1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基，它们可以可选地被取代。

本文所用的术语“烯基”单独或者作为另一基团的一部分表示2-10个碳原子的直链或支链原子团，限制链长的除外，在链中两个碳原子之间包括至少一条双键。典型的烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。

术语“炔基”在本文中用于表示2-10个碳原子的直链或支链原子团，限制链长的除外，其中在链中两个碳原子之间存在至少一条叁键。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。

有用的烷氧基包括被一个上述C_1-10烷基取代的氧，它可以可选地被取代。烷氧基取代基非限制地包括卤代基、吗啉代基、氨基(包括烷基氨基和二烷基氨基)和羧基(包括其酯)。

有用的烷硫基包括被一个上述C_1-10烷基取代的硫，它可以可选地被取代。也包括这类烷硫基的亚砜和砜。

有用的氨基包括-NH₂、-NHR₁₈和-NR₁₈R₁₉，其中R₁₈和R₁₉是C_1-10烷基或环烷基，或者R₁₈和R₁₉与N联合构成环结构，例如哌啶，或者R₁₈和R₁₉与N和其他基团联合构成环，例如哌嗪。烷基可以可选地被取代。

烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环和杂环基团上的可选取代基包括一个或多个卤代基、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C_1-6酰基氨基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C_6-10芳基、C_4-7环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基-C_2-6烯基、C_6-10芳基-C_2-6炔基、饱和与不饱和杂环或杂芳基。

芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基和杂芳基烷基上的可选取代基包括一个或多个卤代基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_4-7环烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基-C_1-6烷基、C_6-10芳基-C_2-6烯基、C_6-10芳基-C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C_1-6酰基氨基、羟基、巯基、C_1-6酰氧基、叠氮基、C_1-6烷氧基、羧基或C_1-2亚烷二氧基(例如亚甲二氧基)。

本文所用的术语“芳基”单独或者作为另一基团的一部分表示在环部分中含有6至14个碳的单环、二环或三环芳族基团。

有用的芳基包括C_6-14芳基，优选C_6-10芳基。典型的C_6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、亚联苯基和芴基。

本文所用的术语“碳环”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C_3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

有用的饱和或部分饱和碳环基团是上述环烷基以及环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。

有用的卤代基或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。

本文所用的术语“芳基烷基”表示被任意上述C_6-14芳基取代的任意上述C_1-10烷基。优选地芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。

术语“芳基烯基”在本文中用于表示被任意上述C_6-14芳基取代的任意上述C_2-10烯基。

术语“芳基炔基”在本文中用于表示被任意上述C_6-14芳基取代的任意上述C_2-10炔基。

术语“芳氧基”在本文中用于表示被一个上述C_6-14芳基取代的氧，它可以可选地被取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。

术语“芳基烷氧基”在本文中用于表示被任意上述芳基取代的任意上述C_1-10烷氧基，它可以可选地被取代。有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯乙氧基。

有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C_1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。

有用的酰基氨基(酰基酰氨基)是附着于氨基氮的任意C_1-6酰基(烷酰基)，例如乙酰氨基、氯乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基和己酰氨基，以及芳基取代的C_1-6酰基氨基，例如苯甲酰氨基和五氟苯甲酰氨基。

有用的酰氧基是附着于氧基(-O-)的任意C_1-6酰基(烷酰基)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。

术语杂环在本文中用于表示饱和或部分饱和的3-7元单环或7-10元二环环系，它由碳原子和一至四个独立选自O、N和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以可选地被氧化，氮可以可选地被季铵话，并且包括任意这样的二环基团，其中任意如上所定义的杂环与苯环稠合，而且杂环可以在碳或氮原子上被取代，如果所得化合物是稳定的话。

有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl和tetramoyl。

本文所用的术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的基团；以环状排列共享6、10或14个π电子；并且含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子。

有用的杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噻基、吡咯基(非限制地包括2H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(非限制地包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异唑基、呋咱基、吩嗪基、1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、吡唑并[1，5-a]嘧啶基(非限制地包括吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)、1，2-苯并异唑-3-基、苯并咪唑基、2-氧杂吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。若杂芳基在环中含有氮原子，这类氮原子可以是N-氧化物的形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。

术语“杂芳氧基”在本文中用于表示被一个上述杂芳基取代的氧，它可以可选地被取代。有用的杂芳氧基包括吡啶氧基、吡嗪氧基、吡咯氧基、吡唑氧基、咪唑氧基和噻吩氧基。

术语“杂芳基烷氧基”在本文中用于表示被任意上述杂芳基取代的任意上述C_1-10烷氧基，它可以可选地被取代。

有些本发明化合物可以存在立体异构体，包括旋光异构体。本发明包括所有立体异构体和这类立体异构体的外消旋混合物以及个别的对映体，可以按照本领域普通技术人员熟知的方法加以分离。

药学上可接受的加成盐的实例包括无机与有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；和无机与有机碱加成盐，碱例如氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS，氨丁三醇)和N-甲基-葡糖胺。

本发明化合物的前体药物的实例包括含羧酸化合物的单酯，例如按照本领域已知的方法与C_1-4醇缩合所得那些；含羟基化合物的酯，例如按照本领域已知的方法与C_1-4羧酸、C_3-6二元酸或其酐、例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合所得那些；含氨基化合物的亚胺，例如按照本领域已知的方法与C_1-4醛或酮缩合所得那些；含氨基化合物的氨基甲酸酯，例如Leu，et.al.，(J.Med.Chem.42：3623-3628(1999))和Greenwald，et.al.，(J.Med.Chem.42：3657-3667(1999))所述那些；和含醇化合物的缩醛与缩酮，例如按照本领域已知的方法与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合所得那些。

本发明化合物可以利用本领域技术人员已知的方法或者新颖的本发明方法加以制备。具体而言，具有式I-VIb的本发明化合物可以如流程1中的示范反应所述加以制备。可选被取代的喹唑啉-2，4-二酮与磷酰氯反应生成对应的2，4-二氯喹唑啉，再与可选被取代的苯胺反应，例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺，生成取代的2-氯-4-苯胺基-喹唑啉。

流程1

具有式I-VIb的本发明化合物也可以如流程2中的示范反应所述加以制备。取代的2-氯-4-苯胺基-喹唑啉与亲核试剂(R₂)、例如羟胺在微波加热的异丙醇中反应，生成2-亲核试剂取代的-4-苯胺基-喹唑啉，例如取代的羟氨基。其他可以用在该反应中的亲核试剂包括NaOMe、NaN₃、NaSMe、NH₃、NH₂Me或NHMe₂，反应可以在室温或高温下进行。

流程2

具有式I-VIb、其中Ar是取代的芳基或杂芳基的本发明化合物可以如流程3中的示范反应所述加以制备。2，4-二氯喹唑啉与取代的芳基胺或杂芳基胺(Ar)反应，例如取代的吡啶-3-基胺，生成对应的4-Ar-氨基取代的2-氯-喹唑啉，再用卤代烷基烷基化，例如在碱的存在下，例如NaH，与甲基碘反应进行甲基化，生成对应的4-N-甲基-Ar-氨基取代的2-氯-喹唑啉。

流程3

作为替代选择，具有式I-VIb的本发明化合物也可以如流程4中的示范反应所述加以制备。N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺可以这样制备，在还原剂的存在下，例如NaCNBH₃，芳基胺或杂芳基胺与酮或醛反应，例如丙酮。然后使N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺与可选被取代的2，4-二氯喹唑啉反应，生成对应的4-取代的2-氯-喹唑啉。

流程4

具有式I-VIb的本发明化合物也可以如流程5中的示范反应所述加以制备。在酸的存在下，例如乙酸，可选被取代的2-氨基-苯甲酸、例如2-氨基-5-甲基-苯甲酸与氰酸钾反应生成对应的可选被取代的喹唑啉-2，4-二酮，例如6-甲基-喹唑啉-2，4-二酮，再借助与磷酰氯的反应转化为对应的可选被取代的2，4-二氯喹唑啉，例如6-甲基-2，4-二氯喹唑啉。可选被取代的2，4-二氯喹唑啉、例如6-甲基-2，4-二氯喹唑啉与取代的芳基胺或杂芳基胺反应，例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺，生成对应的4-取代的2-氯-喹唑啉，例如取代的2-氯-4-苯胺基-喹唑啉。

流程5

具有式I-VIb、其中R₂是可选被取代的烷基的本发明化合物可以如流程6中的示范反应所述加以制备。在HCl的存在下，2-氨基-苯甲酸甲基酯与可选被取代的乙腈反应，例如氟乙腈，生成对应的2-取代的喹唑啉-4(3H)-酮，例如2-氟甲基-喹唑啉-4(3H)-酮，再借助与磷酰氯的反应转化为2-取代的4-氯-喹唑啉，例如4-氯-2-氟甲基-喹唑啉。2-取代的4-氯-喹唑啉、例如4-氯-2-氟甲基-喹唑啉与取代的苯胺反应，例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺，生成对应的2-取代的4-苯胺基-喹唑啉，例如2-氟甲基-4-苯胺基-喹唑啉。其他可以用于该反应的取代的乙腈包括氯乙腈和溴乙腈，以及乙腈和丙腈。

流程6

具有式I-VIb、其中R₂是取代的烷基的本发明化合物也可以如流程7中的示范反应所述加以制备。取代的2-氯烷基-4-(N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺)-喹唑啉、例如N-甲基-2-氯甲基-4-苯胺基-喹唑啉与亲核试剂反应，例如NHMe₂，生成取代的2-二甲氨基甲基-4-苯胺基-喹唑啉。其他可以用在该反应中的亲核试剂包括NaOMe、NaN₃、NaSMe、NH₃、NH₂Me或NHMe₂，反应可以在室温和高温下进行。

流程7

具有式I-VIb、其中R₁是取代的烷基的本发明化合物可以如流程8中的示范反应所述加以制备。例如，在碱的存在下，例如NaH，可选被取代的4-(芳基胺或杂芳基胺)-喹唑啉、例如2-甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉与取代的卤代烷基反应，例如二氟甲基氯，生成对应的4-(N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺)-喹唑啉，例如2-甲基-N⁴-二氟甲基-4-(4-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉。

流程8

具有式I-VIb、其中R₂是烷基的本发明化合物可以如流程9中的示范反应所述加以制备。取代的2-氨基-苯甲酸、例如2-氨基-5-硝基-苯甲酸与乙酸酐反应生成对应的取代的2-甲基-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮，例如2-甲基-6-硝基-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮，再在二烷中用氨处理，转化为对应的喹唑啉-4(3H)-酮，例如2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4(3H)-酮。然后借助与磷酰氯的反应使该化合物转化为对应的4-氯-喹唑啉，例如4-氯-2-甲基-6-硝基-喹唑啉。4-氯-喹唑啉、例如4-氯-2-甲基-6-硝基-喹唑啉与取代的芳基氨或杂芳基氨反应，例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺，生成对应的4-(芳基氨基或杂芳基氨基)-喹唑啉，例如取代的2-甲基-6-硝基-4-苯胺基-喹唑啉。其他可以用于该反应的取代的2-氨基-苯甲酸包括2-氨基-4-硝基-苯甲酸、2-氨基-5-氯-苯甲酸。

流程9

被硝基取代的化合物可以借助在H₂下用Pd氢化还原生成氨基化合物，再借助重氮化作用继之以NaN₃处理转化为叠氮基化合物。

具有式I-VIb、其中环A是碳环的本发明化合物可以如流程10中的示范反应所述加以制备。可选被取代的5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4(3H)-酮与磷酰氯反应生成对应的可选被取代的5，6，7，8-四氢-4-氯喹唑啉，再与可选被取代的N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺反应，例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺，生成对应的可选被取代的5，6，7，8-四氢-4-(N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺)-喹唑啉。

流程10

具有式I-VIb、其中环A是杂芳基或杂环、例如吡啶并的本发明化合物可以如流程11中的示范反应所述加以制备。在碱的存在下(例如三乙胺)氨基-烟酸(例如2-氨基-烟酸)与乙酰氯反应生成对应的酰胺，再用乙酸铵处理生成对应的2-甲基-吡啶并[2，3-d](杂芳基或杂环)-4-醇，例如2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇。然后借助与磷酰氯的反应使所得化合物转化为对应的4-氯-2-甲基-吡啶并[2，3-d](杂芳基或杂环)，例如4-氯-2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶，再用可选被取代的芳基氨基或杂芳基氨基处理，例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺，生成对应的可选被取代的4-(芳基氨基或杂芳基氨基)-2-甲基-吡啶并[2，3-d](杂芳基或杂环)，例如取代的4-苯胺基-2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶。

流程11

其他示范化合物可以按照下列合成流程加以合成：

流程13

流程14

流程15

流程16

流程17

流程19

流程20

流程21

流程22

流程24

流程25

本发明的重要方面是发现了具有式I-VIb的化合物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的活化剂和细胞程序死亡的诱导剂。本发明的另一重要方面是发现了具有式I-Vc的化合物是微管蛋白聚合的抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗响应于活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶、诱导细胞程序死亡或抑制微管蛋白的疾病。例如，这些化合物可用于多种临床病症，其中存在异常细胞的失控细胞生长和扩散，例如在癌症的情况下。

本发明也包括治疗方法，包含对动物给予有效量的式I-Vc化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物，其中所述治疗方法可用于治疗癌症，这是一组以异常细胞的失控生长和扩散为特征的疾病。这类疾病包括但不限于何杰金氏病、非何杰金氏病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维耳姆斯氏肿瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞性肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰岛瘤、恶性类癌性癌、绒膜癌、蕈样真菌病、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、毛发细胞性白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、特发性血小板增多、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。

在实施治疗方法时，对表现一种或多种这些障碍症状的个体给予含有治疗有效浓度化合物的有效量组合物，所述组合物经过配制供口服、静脉内、局部和外用，治疗肿瘤形成疾病和其他疾病。给药的量有效改善或消除障碍的一种或多种症状。治疗特定疾病的化合物有效量是足以改善或者以一定方式减少与该疾病有关的症状的量。这类量可以作为单一剂量给予，或者可以按照一种制度给予，由此它是有效的。给药量可以治愈疾病，但是通常为了改善疾病症状而给予。通常需要反复给药，以实现症状的所需改善效果。

本发明在另一方面提供药物组合物，含有有效量的式I-VIb化合物或所述化合物的药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。

在一种实施方式中，提供了这样一种药物组合物，包含本文公开的式I-Vc化合物或所述化合物的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的组合。

优选的药物组合物包含式I-VIb化合物及其药学上可接受的盐、酯或前体药物，根据实施例145所述方法的测定，它们能够诱导天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化，优选地EC₅₀不大于1,000nM，更优选地EC₅₀不大于500nM，更优选地EC₅₀不大于200nM，更优选地EC₅₀不大于100nM，最优选地EC₅₀不大于10nM。其他优选的组合物包含式I-VIb化合物及其药学上可接受的盐、酯或前体药物，根据实施例147所述方法的测定，它们能够抑制微管蛋白聚合。

本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含式I-VIb化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知癌症化疗剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知癌症化疗剂的实例包括但不限于烷基化剂，例如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝分裂剂，例如秋水仙碱、长春花碱、紫杉醇和多西紫杉醇；拓扑I抑制剂，例如喜树碱和托泊替康；拓扑II抑制剂，例如阿霉素和依托泊苷；RNA/DNA抗代谢产物，例如5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢产物，例如5-氟-2’-脱氧-尿苷、ara-C、羟基脲和硫鸟嘌呤；EGFR抑制剂，例如Iressa^(gefitinib)和Tarceva^(erlotinib)；蛋白酶体抑制剂；抗体，例如campath、Herceptin^(trastuzumab)、Avastin^(bevacizumab)或Rituxan^(rituximab)。其他可以用于联合疗法的已知癌症化疗剂包括美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、Gleevec^(imatinib mesylate)和阿拉诺新。

在实施本发明方法时，本发明化合物可以与至少一种已知化疗剂一起作为单一药物组合物的一部分给药。作为替代选择，本发明化合物可以独立于至少一种已知癌症化疗剂给药。在一种实施方式中，本发明化合物和至少一种已知癌症化疗剂是基本上同时给药的，也就是说，这些化合物是同时或先后给药的，只要这些化合物同时在血液中达到治疗水平即可。在另一种实施方式中，本发明化合物和至少一种已知癌症化疗剂是按照它们各自的剂量方案给药的，只要这些化合物在血液中达到治疗水平即可。

已经报道过α-1-肾上腺受体拮抗剂、例如多沙唑嗪、特拉唑嗪和坦洛新能够经由细胞程序死亡的诱导而抑制前列腺癌细胞的生长(Kyprianou，N.，等人，Cancer Res 60：4550-4555，(2000))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知α-1-肾上腺受体拮抗剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知α-1-肾上腺受体拮抗剂的实例包括但不限于多沙唑嗪、特拉唑嗪和坦洛新。

已经报道过σ-2受体在多种肿瘤细胞类型中被高密度表达(Vilner，B.J.，等人，Cancer Res.55：408-413(1995))，σ-2受体激动剂、例如CB-64D、CB-184和氟哌啶醇在乳腺肿瘤细胞系中活化新颖的细胞程序死亡途径，强化抗肿瘤药的作用(Kyprianou，N.，等人，Cancer Res.62：313-322(2002))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知σ-2受体激动剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知σ-2受体激动剂的实例包括但不限于CB-64D、CB-184和氟哌啶醇。

已经报道过与洛伐他汀(HMG-CoA还原酶抑制剂)和丁氯倍他松(butyrate)(细胞程序死亡诱导剂)的联合疗法在小鼠路易斯肺癌模型中显示强抗肿瘤效果(Giermasz，A.，等人，Int.J.Cancer 97：746-750(2002))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知HMG-CoA还原酶抑制剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、托伐他汀和西伐他汀。

已经报道过HIV蛋白酶抑制剂、例如indinavir或沙奎那韦具有有力的抗血管生成活性，并且促进卡波济氏肉瘤的消退(Sgadari，C.，等人，Nat.Med.8：225-232(2002))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知HIV蛋白酶抑制剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知HIV蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于amprenavir、abacavir、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、indinavir、nelfinavir、tipranavir、ritonavir、沙奎那韦、ABT-378、AG 1776和BMS-232，632。

已经报道过合成的类视黄醇、例如芬维A胺(N-(4-羟基苯基)视黄酰胺，4HPR)在与其他化疗剂、例如顺铂、依托泊苷或紫杉醇的组合中、在小细胞肺癌细胞系中具有良好的活性(Kalemkerian，G.P.，等人，Cancer Chemother.Pharmacol.43：145-150(1999))。4HPR也据报道与γ-射线组合对膀胱癌细胞系具有良好的活性(Zou，C.，等人，Int.J.Oncol.13：1037-1041(1998))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知类视黄醇和合成类视黄醇或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知类视黄醇和合成类视黄醇的实例包括但不限于贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、芬维A胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺(retinamide)。

已经报道过蛋白酶体抑制剂、例如lactacystin在体内和体外肿瘤细胞中发挥抗肿瘤活性，包括对常规化疗剂耐受的那些。通过抑制NF-κB转录活性，蛋白酶体抑制剂也可以体内防止血管生成和转移，进一步增加癌细胞对细胞程序死亡的敏感性(Almond，J.B.，等人，Leukemia 16：433-443(2002))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知蛋白酶体抑制剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素(lactacystin)、MG-132和PS-341。

已经报道过酪氨酸激酶抑制剂、例如STI571(Gleevec^(imatinib mesylate))在与其他抗白血病剂、例如依托泊苷的组合中具有有力的协同效果(Liu，W.M.，等人Br.J：Cancer 86：1472-1478(2002))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知酪氨酸激酶抑制剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于Gleevec^(imatinib mesylate)、ZD1839 Iressa^(gefitinib)、SH268、genistein、CEP 2563、SU6668、SU11248和EMD121974。

已经报道过异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、例如法呢基-蛋白转移酶抑制剂R115777对人乳腺癌具备临床前期抗肿瘤活性(Kelland，L.R.，et.al.，Clin.Cancer Res.7：3544-3550(2001))。蛋白法呢基转移酶抑制剂SCH66336和顺铂在人癌细胞系中的协同性也有报道(Adjei，A.A.，等人，Clin.Cancer.Res.7：1438-1445(2001))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂(包括法呢基-蛋白转移酶抑制剂、香叶基香叶基-蛋白转移酶I型(GGPT酶-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶II型)或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例包括但不限于R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611和TAN-1813。

已经报道过细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)抑制剂、例如flavopiridol(一种黄酮类抗肿瘤药)在与其他抗癌剂、例如CPT-11(DNA拓扑异构酶I抑制剂)的组合中、在人结肠癌细胞中具有有力的协同效果(Motwani，M.，等人，Clin.Cancer Res.7：4209-4219，(2001))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知细胞周期蛋白-依赖性抑制剂的实例包括但不限于flavopiridol、UCN-01、roscovitine和奥罗莫沙(olomoucine)。

已经报道过在临床前期研究中发现COX-2抑制剂阻滞血管生成，抑制实体肿瘤转移，延缓植入胃肠癌细胞的生长(Blanke，C.D.，Oncology(Huntingt)16(No.4 Suppl.3)：17-21(2002))。因此，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知COX-2抑制剂或所述药物的药学上可接受的盐的组合。可以用于联合疗法的已知COX-2抑制剂的实例包括但不限于赛来考昔、伐地考昔(valecoxib)和罗非考昔。

本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种下列已知治疗用药通过生物缀合而成的生物缀合物：抗体，例如Herceptin^(trastuzumab)或Rituxan^(rituximab)；生长因子，例如DGF、NGF；细胞因子，例如IL-2、IL-4；或者任意与细胞表面结合的分子。抗体和其他分子将递送本文所述化合物至其靶点，使其成为有效的抗癌剂。生物缀合物也能增强治疗用抗体的抗癌效果，例如Herceptin^(trastuzumab)或Rituxan^(rituximab)。

与之相似，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与放射疗法的组合。在这种实施方式中，本发明化合物可以与放射疗法在相同时间或不同时间给药。

本发明的另外一种实施方式涉及对癌症手术后处理有效的组合物，包含本文所述化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)。本发明也涉及治疗癌症的方法，该方法手术除去癌症，然后用一种本文所述药物组合物处理动物。

在暴露于感染性因素之后，多种免疫机理迅速运转起来。依赖于感染的类型，发生T和B淋巴细胞的迅速克隆扩张，以对抗感染。感染后效应器细胞的消去是维持免疫内环境稳定的主要机理之一。已经显示效应器细胞的消去受到细胞程序死亡的调节。自身免疫疾病近来已被确定是作为细胞死亡失调的结果而发生的。在某些自身免疫疾病中，免疫系统引导其强大的细胞毒性效应器机理指向特化细胞，例如多发性硬化中的少突神经胶质细胞、糖尿病中的胰腺β细胞和桥本氏甲状腺炎中的甲状腺细胞(Ohsako，S.& Elkon，K.B.，Cell DeathDiffer.6：13-21(1999))。编码淋巴细胞细胞程序死亡受体的基因Fas/APO-1/CD95的突变据报道与缺陷性淋巴细胞细胞程序死亡和自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)有关，这是以慢性、组织学良性脾肿大、泛化性淋巴结病、血丙球蛋白过多和自身抗体生成为特征的(Infante，A.J.，等人，J.Pediatr.133：629-633(1998)andVaishnaw，A.K.，等人，J.Clin.Invest.103：355-363(1999))。据报道在T细胞依赖性辅助刺激信号的存在下，Bcl-2(它是具有抗细胞程序死亡活性的编程性细胞死亡调节剂bcl-2基因家族成员)在转基因小鼠发育中B细胞中的过度表达导致改性B细胞全体的生成和致病性自身抗体的产生(Lopez-Hoyos，M.，等人，Int.J.Mol.Med.1：475-483(1998))。因此显然很多类型的自身免疫疾病都是由细胞程序死亡过程的缺陷所导致的。这类疾病的一种治疗策略是启动导致自身免疫疾病的淋巴细胞中的细胞程序死亡(O′Reilly，L.A.& Strasser，A.，Inflamm.Res.48：5-21(1999))。

已知Fas-Fas配体(FasL)相互作用是免疫内环境稳定维持所需要的。以自身反应性T与B细胞应答和突出的甲状腺淋巴细胞浸润为特征的实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT)是良好的研究FasL治疗效果的模型。Batteux，F.，等人，(J.Immunol.162：603-608(1999))报道了通过向发炎的甲状腺直接注射编码FasL的DNA表达载体，抑制了甲状腺淋巴细胞浸润的形成，并且观察到浸润中T细胞死亡的诱导。这些结果显示甲状腺细胞上的FasL表达通过诱导致病性自身反应性浸润中T淋巴细胞的死亡，可能对进行中的EAT具有治愈效果。

已知双吲哚基马来酰亚胺VIII在人星形细胞瘤1321N1细胞和Molt-4T细胞中强化Fas-介导的细胞程序死亡；这两种细胞在没有双吲哚基马来酰亚胺VIII的存在下都耐受于抗-Fas抗体诱导的细胞程序死亡。双吲哚基马来酰亚胺VIII对Fas-介导的细胞程序死亡的强化作用据报道对于活化而非非活化的T细胞有选择性，并且是Fas-依赖性的。Zhou T.，等人，(Nat.Med.5：42-48(1999))报道了在两种模型中，即实验性变应性脑炎的路易斯大鼠模型和路易斯佐剂性关节炎模型，在自身抗原刺激期间对大鼠给予双吲哚基马来酰亚胺VIII防止T细胞-介导的自身免疫疾病症状的形成。因此，Fas-依赖性细胞程序死亡增强剂、例如双吲哚基马来酰亚胺VIII的应用可以在治疗上可用于更有效地消去有害细胞和抑制T细胞-介导的自身免疫疾病。因此，有效量的式I-Vc化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂)是自身免疫疾病的有效治疗手段。

牛皮癣是以鳞状红斑为特征的慢性皮肤疾病。补骨脂素加紫外线A(PUVA)是普遍使用的寻常牛皮癣的有效治疗手段。Coven，等人，Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.15：22-27(1999)报道了用补骨脂素8-MOP或TMP和UVA处理的淋巴细胞表现细胞程序死亡性细胞死亡所特有的DNA降解模式。Ozawa，等人，J.Exp.Med.189：711-718(1999)报道了T细胞细胞程序死亡的诱导可能是312nm UVB消散牛皮癣皮肤损伤的主要机理。低剂量甲氨蝶呤可以用于治疗牛皮癣，以恢复临床正常的皮肤。Heenen，等人，Arch.Dermatol.Res.290：240-245(1998)报道了低剂量甲氨蝶呤可以诱导细胞程序死亡，这种作用方式可能解释在用甲氨蝶呤治疗牛皮癣期间表皮增生的减少。因此，有效量的式I-Vc化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂)是过度增殖性皮肤疾病、例如牛皮癣的有效治疗手段。

滑膜细胞增生是类风湿性关节炎(RA)患者的特征。据信RA滑膜细胞的过度增殖以及滑膜细胞死亡的缺陷可以负责滑膜细胞增生。Wakisaka，等人，Clin.Exp.Immunol.114：119-128(1998)发现尽管RA滑膜细胞可能通过Fas/FasL途径经由细胞程序死亡而死亡，不过滑膜细胞的细胞程序死亡受到存在于滑膜内的促炎性细胞因子的抑制。Wakisaka，等人也提示促炎性细胞因子对细胞程序死亡的抑制作用可以有助于滑膜细胞的向外生长，引起RA患者的血管翳生成和关节破坏。因此，有效量的式I-Vc化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂)是类风湿性关节炎的有效治疗手段。

越来越多令人信服的证据表明，细胞程序死亡在促进急性炎性反应的消散中扮演主要角色。嗜中性白细胞被组成性编程，以经历细胞程序死亡，从而限制它们的促炎性潜力，引起巨噬细胞和半专门吞噬细胞的迅速、特异性与非炎性识别(Savill，J.，J.Leukoc.Biol.61：375-380(1997))。Boirivant，等人，Gastroenterology 116：557-565(1999)报道了从克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和其他炎性状态炎性区域分离的lamina propria T细胞表现减低了的CD2途径-诱导的细胞程序死亡。另外，来自发炎的克罗恩氏病组织的细胞的研究表明这种缺陷伴有升高了的Bcl-2水平。因此，有效量的式I-Vc化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物(它充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂)是炎症的有效治疗手段。

天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂也可以在病原体的消除中是可取的疗法，这类病原体例如HIV、丙型肝炎病毒和其他病毒病原体。长期持续性静止、继之以疾病进展可以解释为这些病原体的抗细胞程序死亡机理，引起细胞对病毒粒的持续性储藏。已经报道过HIV-1感染的T白血病细胞或外周血单核细胞(PBMC)在天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂Z-VAD-fmk的存在下经历增强了的病毒复制。此外，Z-VAD-fmk也刺激从HIV-1-感染的无症状个体衍生的活化PBMC中内源性病毒产生(Chinnaiyan，A.，等人，Nat.Med.3：333(1997))。因此，细胞程序死亡充当有益的宿主机理，以限制HIV的扩散，采用天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶/细胞程序死亡活化剂的新治疗剂可用于从被感染个体中清除病毒储藏。与之相似，HCV感染也触发抗细胞程序死亡机理，以逃避宿主的免疫监视，引起病毒存留和肝癌发生(Tai，D.I.，等人Hepatology 3：656-64(2000))。因此，细胞程序死亡诱导剂可用作HIV、HCV、HBV和其他感染性疾病的治疗剂。

斯腾特固定模(Stent)植入法已经成为新的标准血管成形术工艺。不过，斯腾特固定模中再狭窄仍然是冠状斯腾特固定模固定的主要限制。已经开发了新的方法，借助药物的局部给药以局部血管生物学的药理学调控为目标。这允许在精确的血管损伤部位与时间应用药物。大量具有抗增殖性质的药理学试剂目前正处于临床研究中，包括放线菌素D、雷帕霉素或紫杉醇涂覆的斯腾特固定模(Regar E.，等人，Br.Med.Bull.59：227-248(2001))。因此，细胞程序死亡诱导剂可用作预防或减少斯腾特固定模中再狭窄的治疗剂，它们是抗增殖性的。

本发明的另一重要方面是如下惊人发现，本发明化合物是有力和高效的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3活化剂、微管蛋白聚合抑制剂和拓扑异构酶抑制剂，即使在药物耐受性癌细胞中也是如此，这使这些化合物能够抑制药物耐受性癌细胞的生长和增殖，导致药物耐受性癌细胞的细胞程序死亡和细胞死亡。具体而言，本发明化合物不是MDR转运蛋白的底物，所述转运蛋白例如Pgp-1(MDR-1)、MRP-1和BCRP。鉴于如下事实这是特别惊人的，几乎所有商业上可获得的微管蛋白-作用性化疗剂都是多药耐受性(MDR)转运蛋白的底物。

多药耐受性是化疗失败的主要原因。药物耐受性通常是由药物借助ATP-结合弹夹(ABC)转运蛋白从细胞中的ATP-依赖性溢出所导致的。确切而言，ABCB1(MDR-1，P糖蛋白)、ABCC1(MRP1)和ABCG2(BCRP，MXR)通常在药物耐受性肿瘤中被过度表达，因而在药物耐受性中有牵连。与大多数对杀死药物耐受性癌细胞无效的标准抗癌药相比，本发明化合物有效杀死药物耐受性癌细胞。因此，本发明化合物可用于治疗药物耐受性癌症。

因而，本发明的另一方面是上述本发明方法和化合物应用于已经获取其他抗癌药耐受性的肿瘤。在一种实施方式中，本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗的癌症患者给药。在另一种实施方式中，本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗并且没有响应或者已形成这类其他抗癌化合物耐受性的患者给药。在另一种实施方式中，本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗并且不应于所述其他抗癌药的患者给药。本发明化合物可以用于治疗不响应于或耐受于任意其他抗癌剂的患者的癌症。这类其他抗癌剂的实例包括烷基化剂、抗有丝分裂剂、拓扑I抑制剂、拓扑II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、EGFR抑制剂、血管生成抑制剂、微管蛋白抑制剂(例如长春花碱、Taxol^(paclitaxel)及其类似物)、蛋白酶体抑制剂等，其中有些示范性化合物在上文已有提供，是本领域公知的，例如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、Gleevec^(imatinibmesylate)和阿拉诺新。这些化合物可以用于治疗患有任意响应于微管蛋白抑制或拓扑异构酶抑制的疾病类型(包括但不限于上述癌症类型)的患者，所述患者不响应于或者变得耐受于另一种治疗剂，例如另一种抗癌剂。

本发明范围内的药物组合物包括所有这样的组合物，其中本发明化合物的含量对实现其预期目的而言是有效的。尽管个体的需要各不相同，不过每种组分的最佳有效量范围的确定属于本领域的技能。通常，化合物对所治疗的动物、例如哺乳动物口服给药的剂量可以是0.0025至50mg/kg体重每天或者其药学上可接受的盐的等价量。优选地，口服给予大约0.01至大约10mg/kg体重。就肌内注射而言，剂量一般是口服剂量的大约一半。例如，适合的肌内剂量将是大约0.0025至大约25mg/kg体重，最优选大约0.01至大约5mg/kg体重。如果也给予已知癌症化疗剂，其给药量对实现其预期目的而言是有效的。这类已知癌症化疗剂对癌症有效的量是本领域技术人员熟知的。

单元口服剂量可以包含大约0.01至大约50mg、优选大约0.1至大约10mg本发明化合物。单元剂量可以每天给予一次或多次，为一片或多片，每片含有大约0.1至大约10mg、适宜大约0.25至50mg化合物或其溶剂化物。

在外用制剂中，化合物的浓度可以是大约0.01至100mg每克载体。

除了给予化合物的粗化学品以外，本发明化合物也可以作为药物制备物的一部分给药，其中含有适合的药学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于化合物加工成可以药用的制备物。优选地，制备物、特别是可以口服给药和可以用于优选给药类型的那些制备物、例如片剂、锭剂和胶囊剂，以及可以直肠给药的制备物、例如栓剂，以及适合于注射或口服的溶液，含有大约0.01至99％、优选大约0.25至75％活性化合物，以及赋形剂。

在本发明范围内也包括本发明化合物的无毒性药学上可接受的盐。酸加成盐是这样生成的，混合本发明化合物的溶液与药学上可接受的无毒性酸的溶液，所述酸例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等。碱盐是这样生成的，混合本发明化合物的溶液与药学上可接受的无毒性碱的溶液，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、Tris、N-甲基-葡糖胺等。

本发明药物组合物可以对任意可能体验本发明化合物有益效果的动物给药。在这类动物中首要的是哺乳动物，例如人和兽医动物，不过本发明不打算受此限制。

本发明药物组合物可以借助任意实现其预期目的的手段给药。例如，给药可以借助肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻内或外用途径。作为替代选择或者并行地，给药可以借助口服途径。给药剂量将依赖于受体的年龄、健康与体重、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率和所需效果的属性。

本发明药物制备物是以本身已知的方式制造的，例如借助常规的混合、造粒、制锭、溶解或冻干过程。因而，口用药物制备物可以这样得到，合并活性化合物与固体赋形剂，可选地研磨所得混合物和加工颗粒混合物，如果需要或必要的话在加入适合的助剂后，得到片剂或锭剂芯。

适合的赋形剂确切地有：填充剂，例如糖类，例如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制备物和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉糊，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂首先是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。锭剂芯带有适合的包衣，如果需要的话包衣耐受于胃液。为此，可以使用浓糖溶液，它可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了形成耐受胃液的包衣，使用适合的纤维素制剂的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸盐或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。可以向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素，例如用于鉴别或者为了描绘活性化合物剂量的组合。

其他可以口用的药物制备物包括由明胶制成的推入配合式胶囊剂以及由明胶和增塑剂、例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊剂。推入配合式胶囊剂可以含有颗粒形式的活性化合物，它可以混合有填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁，和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物优选地溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。另外，可以加入稳定剂。

可以直肠使用的可能药物制备物例如包括由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。适合的栓剂基质例如有天然或合成的甘油三酯、或者石蜡烃。另外，也有可能使用由活性化合物与基质的组合组成的直肠明胶胶囊剂。可能的基质材料例如包括液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。

适合于胃肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶性形式、例如水溶性盐的水溶液和碱性溶液。另外，可以给予活性化合物的悬液，为适当的油性注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或者合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)，或cremophor，或环糊精。水性注射悬液可以含有增加悬液粘度的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。可选地，悬液也可以含有稳定剂。

按照本发明的一个方面，在外用和胃肠外制剂中采用本发明化合物，用于治疗皮肤癌症。

借助适当载体的选择，本发明外用组合物优选地被配制成油剂、霜剂、洗剂、软膏剂等。适合的载体包括植物或矿物油、白矿脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子醇(大于C₁₂)。优选的载体是活性成分可溶于其中的那些。也可以包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，如果需要的话以及赋予颜色香味的试剂。另外，在这些外用制剂中可以采用透皮渗透增强剂。这类增强剂的实例参见美国专利Nos.3,989,816和4,444,762。

霜剂优选地从矿物油、自乳化蜂蜡与水的混合物配制而成，在该混合物中混合有溶解在少量油、例如杏仁油中的活性成分。这样一种霜剂的典型实例包括大约40份水、大约20份蜂蜡、大约40份矿物油和大约1份杏仁油。

软膏剂可以这样配制，混合活性成分在植物油、例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡，再使混合物冷却。这样一种软膏剂的典型实例包括大约30％杏仁油和大约70％白软石蜡，以重量计。

下列实施例是本发明方法和组合物的说明而非限制。常见于临床疗法中的各种条件和参数的其他适合修改和调整属于本发明的精神和范围，它们对本领域技术人员而言是显而易见的。

实施例1

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)2，4-二氯喹唑啉：将2，4-喹唑啉二酮(5.0g，30.8mmol)在净磷酰氯(50mL)中的悬液在回流下加热18h。在真空下浓缩反应混合物。粗产物经过色谱纯化(硅胶)，使用乙酸乙酯与己烷(1∶4)洗脱，得到2，4-二氯喹唑啉，为白色固体(4.8g，96％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.29(ddd，J＝8.4，2.1和0.9Hz，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.75(ddd，J＝8.1，4.8和3.0Hz，1H)。

b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：将2，4-二氯喹唑啉(300mg，1.51mmol)与4-甲氧基-N-甲基苯胺(248mg，1.81mmol)在含有一滴浓HCl的5ml异丙醇中的溶液在室温下搅拌8h。在反应混合物中观察到白色沉淀。将反应过滤，固体用异丙醇洗涤，在真空下干燥，得到白色粉末(260mg，87％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.66(dd，J＝8.4和0.9Hz，1H)，7.75(ddd，J＝8.1，7.5和0.9Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.14(ddd，J＝8.1，7.5，0.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.9和2.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)。

实施例2

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(250mg，1.25mmol)和4-甲基-N-甲基苯胺(196mg，1.43mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(210mg，84％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1和7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.49(s，3H)。

实施例3

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(60mg，0.302mmol)和4-氯-N-甲基苯胺(50mg，0.332mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(30mg，50％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(ddd，J＝8.1，7.5和2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(ddd，J＝8.1，7.5和2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)。

实施例4

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和4-硝基-N-甲基苯胺(46mg，0.302mmol)制备标题化合物，分离为黄色粉末(6mg，12％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.1，和2.4Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.1，7.5和2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(ddd，J＝8.1，7.5和2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，3.75(s，3H)。

实施例5

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和4-三氟甲氧基-N-甲基苯胺(20μL，0.302mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(22mg，44％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.93(dd，J＝8.4，和0.6Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.4，4.5和1.2Hz，1H)，7.29-7.22(m，4H)，7.06(ddd，J＝8.4，4.5和1.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，3.65(s，3H)。

实施例6

(2-氯-喹唑啉-4-基)-苯基-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和N-甲基苯胺(20μL，0.301mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(40mg，80％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.76(dd，J＝8.7，和1.5Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.1，6.6和1.5Hz，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.24-7.20(m，2H)，6.98(ddd，J＝8.7，6.6和1.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.7和1.5Hz，1H)，3.65(s，3H)。

实施例7

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和4-甲氧基苯胺(45mg，0.326mmol)制备标题化合物，分离为灰白色粉末(55mg，77％)。¹H NMR(CDCl₃)：10.25(s，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71-7.63(m，4H)，7.03-6.99(m，2H)，3.79(s，3H)。

实施例8

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和4-甲基苯胺(32mg，0.30mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(15mg，30％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.97-7.89(m，3H)，7.71(d，J＝6.6Hz，2H)，7.64(ddd，J＝8.4，6.6和2.1Hz，1H)，7.33(d，J＝6.6Hz，2H)，2.47(s，3H)。

实施例9

2-氯-4-(5-甲氧基吲哚-1-基)喹唑啉

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和5-甲氧基吲哚(40mg，0.302mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(14mg，28％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.91(s，1H)，8.70(ddd，J＝8.4，2.8和1.5Hz，1H)，8.01(ddd，J＝8.4，2.8和1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝6.9和1.5Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.0和2.4Hz，1H)，3.88(s，3H)。

实施例10

N²-羟基-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

将(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(15mg，0.050mmol)与盐酸羟胺(6.7mg，0.10mmol)在异丙醇中的混合物在130℃下用微波加热20min。在减压下蒸发溶剂。借助制备型TLC分离产物，为白色固体(6mg，40％)，使用丙酮∶己烷(1∶1)作为洗脱剂。¹H NMR(CDCl₃)：7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.4，6.9和1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-6.75(m，2H)，3.86(s，3H)，3.48(s，3H)。

实施例11

N²-(2-羟基乙基)-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(15mg，0.050mmol)和2-羟基乙基胺(20μL)制备标题化合物，分离为白色固体(12mg，80％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.43(ddd，J＝8.4，1，5和0.9Hz，1H)，7.35(ddd，J＝7.8，3.3和1.5Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.92-6.90(m，2H)，6.84(dd，J＝8.4和1.5Hz，1H)，6.66(ddd，J＝7.2，6.3和1.5Hz，1H)，3.91-3.89(m，2H)，3.83(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)，3.48(s，3H)。

实施例12

N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(10mg，0.033mmol)和7M氨的甲醇溶液(1mL)制备标题化合物(5mg，50％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.44(m，2H)，7.16(m，2H)，6.96-6.95(m，2H)，6.88(dd，J＝8.4和1.5Hz，1H)，6.72(ddd，J＝8.7，6.6和1.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)。

实施例13

N²-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(45mg，0.151mmol)和3，7-二甲基-2，6-二烯-辛胺(60μL，0.301mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(15mg，33％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.7，6.6和1.5Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.91-6.85(m，3H)，6.65(ddd，J＝8.7，6.6和1.5Hz，1H)，5.41(t，J＝7.5Hz，1H)，5.11(ddd，J＝6.6，5.1和1.2Hz，1H)，4.15(d，J＝6.9Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.50(s，3H)，2.12-2.03(m，4H)，1.75(s，3H)，1.70(s，3H)，1.61(s，3H)。

实施例14

N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-N²-(2-吗啉-4-基-乙基)-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(10mg，0.033mmol)和2-吗啉-4-基-乙基胺(30μL)制备标题化合物，分离为白色粉末(10mg，100％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.42(dd，J＝8.7和1.2Hz，1H)，7.36(ddd，J＝8.1，6.6和1.5Hz，1H)，7.10-7.09(m，2H)，6.92-6.86(m，3H)，6.67(ddd，J＝8.1，6.6和1.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.75-3.62(m，6H)，3.52(s，3H)，2.55-2.44(m，6H).

实施例15

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(15mg，0.050mmol)和吗啉(30μL)制备标题化合物，分离为白色粉末(10mg，66％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，6.91-6.85(m，3H)，6.67(ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz，1H)，3.94-3.90(m，4H)，3.85-3.81(m，7H)，3.52(s，3H)。

实施例16

N²-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N⁴-(4-甲基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺(50mg，0.177mmol)和3，7-二甲基-2，6-二烯-辛胺(50μL，0.265mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(7mg，14％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.1，6.6和1.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(ddd，J＝8.1，6.6和1.5Hz，1H)，5.41(dd，J＝6.9和5.7Hz，1H)，5.11(dd，J＝5.7和4.2Hz，1H)，4.15(t，J＝6.9Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.12-2.03(m，4H)，1.75(s，3H)，1.68(s，3H)，1.61(s，3H)。

实施例17

N⁶-(4-甲氧基-苯基)-N⁶-甲基-9H-嘌呤-2，6-二胺

借助与实施例1b相似的工艺从2-氨基-6-氯-9H-嘌呤(100mg，0.546mmol)和4-甲氧基-N-甲基-苯胺(127mg，0.656mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(5mg，5％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.54(s，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.66(s，3H)。

实施例18

N²，N⁴-二甲基-N²，N⁴-二苯基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和N-甲基苯胺(40μL，0.401mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(33mg，66％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.54(dd，J＝8.2和0.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4和1.Hz，1H)，7.44-7.29(m，6H)，7.21-7.10(m，4H)，6.86(dd，J＝8.4和0.9Hz，1H)，6.67(ddd，J＝8.4，7.2和1.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.33(s，3H)。

实施例19

N²，N⁴-双(4-氯-苯基)-N²，N⁴-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(60mg，0.302mmol)和4-氯-N-甲基苯胺(72mg，0.513mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(50mg，83％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.44(m，4H)，7.32-7.27(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.25(s，3H)。

实施例20

(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

将2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.386mmol)、4-甲氧基-N-甲基苯胺(55mg，0.401mmol)与乙酸钠(60mg，0.732mmol)在四氢呋喃(5mL)与水(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物蒸发至干，使用乙醇/水使残余物结晶，分离为白色固体(60mg，60％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.19(s，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.09-7.07(m，2H)，6.16(s，1H)，4.03(s，3H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H)，3.32(s，3H)。

实施例21

(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.386mmol)和4-甲氧基苯胺(49mg，0.386mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(10mg，10％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.10(s，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.23(s，1H)，6.96-6.94(m，2H)，4.07(s，3H)，3.99(s，3H)，3.85(s，3H)。

实施例22

(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.386mmol)和N-甲基-对-甲苯基胺(49mg，0.386mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(8mg，8％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.26(s，1H)，3.92(s，3H)，3.61(s，3H)，3.28(s，3H)，2.37(s，3H)。

实施例23

6，7-二甲氧基-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-N²-(2-吗啉-4-基-乙基)-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(50mg，0.139mmol)和2-吗啉-4-基-乙基胺(25μL，0.167mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(27mg，54％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.13(s，1H)，3.95(s，3H)，3.84(s，3H)，3.77-3.74(m，4H)，3.71-3.66(m，2H)，3.60(s，3H)，3.25(s，3H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59-2.56(m，4H).

实施例24

6，7-二甲氧基-N²-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(60mg，0.167mmol)和3，7-二甲基-2，6-二烯-辛胺(50mg，0.424mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(68mg，85％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.29(s，1H)，5.41(dd，J＝6.9和6.0Hz，1H)，5.12(ddd，J＝6.9，5.1和4.2Hz，1H)，4.69(t，J＝4.5Hz，1H)，4.12(t，J＝5.7Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.79(s，3H)，3.49(s，3H)，3.30(s，3H)，2.13-2.05(m，4H)，1.75(s，3H)，1.69(s，3H)，1.61(s，3H)。

实施例25

(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉：借助与实施例1a相似的工艺从5，6，7，8-四氢-4-喹唑啉酮(50mg，0.301mmol)和磷酰氯(5mL)制备标题化合物，分离为灰白色固体(20mg，40％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.60(s，1H)，2.75 (m，2H)，1.76(m，4H)，1.53(m，2H).

b)(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：借助与实施例1b相似的工艺从4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(20mg，0.099mmol)和4-甲氧基-N-甲基苯胺(16mg，0.111mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(25mg，83％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.60(s，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.87-6.82(m，2H)，3.83(s，3H)，3.39(s，3H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，1.76(m，4H)，1.53(m，2H).

实施例26

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苄基)-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和N-甲基-4-甲氧基苄基胺(45mg，0.302mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(30mg，60％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.93(dd，J＝8.4和1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4和1.5Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.4，7.5和1.5Hz，1H)，7.34-7.26(m，3H)，6.96-6.92(m，2H)，4.94(s，2H)，3.83(s，3H)，3.31(s，3H)。

实施例27

(2-氯-喹唑啉-4-基)-吡啶-4-基-胺

向搅拌着的2，4-二氯喹唑啉(42mg，0.21mmol)与4-氨基吡啶(21mg，0.22mmol)的3mL无水异丙醇悬液加入一滴浓HCl，将混合物搅拌过夜。观察到固体沉淀，将混合物过滤，固体用冷异丙醇洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体(38mg，0.13mmol，61％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：8.60(d，J＝7.5Hz，2H)，8.18-8.20(m，2H)，8.07-8.10(m，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H).

实施例28

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺

将2，4-二氯喹唑啉(61mg，0.31mmol)、5-氨基-2-甲氧基吡啶(40mg，0.32mmol)与乙酸钠(38mg，0.46mmol)在3mL溶剂(THF∶水/1∶1)中的混合物在60℃下搅拌45min。将反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释。用饱和NaCl洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(86mg，0.30mmol，98％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.38(d，J＝3.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.7和3.0Hz，1H)，7.89-7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，3.96(s，3H)。

实施例29

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉和2，3-二甲氧基苯胺制备标题化合物(84％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：8.57(s，宽峰，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.86(m，3H)，7.55-7.61(m，1H)，7.15(t，J＝8.7Hz，1H)，6.73-6.75(m，1H)，4.00(s，3H)，3.91(s，3H)。

实施例30

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉和2，4-二甲氧基苯胺制备标题化合物(92％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：8.59(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(s，宽峰，1H)，7.75-7.81(m，3H)，7.52(ddd，J＝8.4，6.6和2.1Hz，1H)，6.52-6.59(m，2H)，3.95(s，3H)，3.82(s，3H)。

实施例31

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉和2，5-二甲氧基苯胺制备标题化合物(98％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：8.59(d，J＝3.0Hz，1H)，8.53(s，宽峰，1H)，7.78-7.87(m，3H)，7.57(ddd，J＝8.4，6.6和1.8Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.7和3.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)。

实施例32

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉和3-甲氧基苯胺制备标题化合物(80％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.79-7.87(m，3H)，7.54-7.62(m，3H)，7.20-7.35(m，3H)，6.76(dd，J＝8.4和2.1Hz，1H)，3.87(s，3H)。

实施例33

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉和2-甲氧基苯胺制备标题化合物(35％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：8.76-8.79(m，1H)，8.50(s，宽峰，1H)，7.77-7.88(m，3H)，7.54-7.59(m，1H)，7.09-7.13(m，2H)，6.95-6.99(m，2H)，4.00(s，3H)。

实施例34

(4-甲氧基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺

借助与实施例2 8相似的工艺从4-氯喹唑啉和4-甲氧基-N-甲基苯胺制备标题化合物(79％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：8.81(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(ddd，J＝8.1，5.4和2.7Hz，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.03-7.06(m，2H)，6.9-6.93(m，2H).

实施例35

(4-甲基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺

借助与实施例28相似的工艺从4-氯喹唑啉和4-甲基-N-甲基苯胺制备标题化合物(80％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：8.23(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(ddd，J＝8.4，6.3和1.8Hz，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.00-7.10(m，4H)，3.61(s，3H)，2.39(s，3H)。

实施例36

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺

向在0℃下冷却的(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(19.4mg，0.068mmol)的1mL DMF溶液加入甲基碘(100μL，1.61mmol)，继之以氢化钠(60％油悬液，5mg，0.13mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温，搅拌1h。向反应混合物加入50μL水进行猝灭，用25mL乙酸乙酯稀释，用水(25mL×3)、饱和NaCl洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(14.3mg，0.048mmol，70％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.06(d，J＝2.7Hz，1H)，7.57-7.79(m，1H)，7.60(ddd，J＝8.1，6.6和1.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7和2.7Hz，1H)，7.09(ddd，J＝8.1，6.6和1.2Hz，1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.82(dd，J＝8.7和0.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.61(s，3H)。

实施例37

(2-氯-喹唑啉-4-基)-异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺

a)异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺：在室温下，向搅拌着的对-甲氧基-苯胺(443mg，3.60mmol)与丙酮(265μL，3.61mmol)的10mL无水甲醇溶液加入一滴冰乙酸，继之以历经0.5h分批加入NaCNBH₃(226mg，3.60mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌3h。在真空下除去溶剂，将残余物溶于50mL乙酸乙酯。将溶液用5％NaHCO₃、饱和NaCl洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经过色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(287mg，1.92mmol，48％)。¹H NMR(CDCl₃)：6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝6.7Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.54(m，1H，J＝6.3)，2.94(s，宽峰，1H)，1.92(d，J＝6.3Hz，6H).

b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺：借助与实施例27相似的工艺从异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺和2，4-二氯喹唑啉制备标题化合物(51％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：8.30-8.34(m，1H)，8.17-8.22(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，1.09(d，J＝8.4Hz，2H)，3.62(m，1H)，3.79(s，3H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H).

实施例38

(2-氯-喹唑啉-4-基)-环己基-(4-甲氧基-苯基)-胺

a)环己基-(4-甲氧基-苯基)-胺：借助与实施例37a相似的工艺从环己酮和对-甲氧基苯胺制备标题化合物(60％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.57(d，J＝9.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.16(m，1H)，2.34(m，1H)，1.61-1.89(m，5H)，1.05-1.42(m，5H).

b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-环己基-(4-甲氧基-苯基)-胺：借助与实施例27相似的工艺从环己基-(4-甲氧基-苯基)-胺和2，4-二氯喹唑啉制备标题化合物(93％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：8.32(dd，J＝8.4和1.5Hz，1H)，8.22(ddd，J＝8.4，7.5和1.5Hz，1H)，8.05-8.09(m，1H)，7.93(ddd，J＝8，6.9，0.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，3.27-3.34(m，1H)，1.89-1.92(m，2H)，1.73-1.76(m，2)，1.36-1.62(m，3H)，1.07-1.28(m，3H).

实施例39

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-胺和甲基碘制备标题化合物(71％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94-7.01(m，3H)，6.87(dd，J＝8.1和1.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.56(s，3H)。

实施例40

(2-氯-喹唑啉-4-基)-乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺和乙基碘制备标题化合物(58％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.69-7.72(m，1H)，7.53(ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz，1H)，7.09-7.14(m，2H)，6.94-6.70(m，3H)，6.83-6.87(m，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，1H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H).

实施例41

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-胺和甲基碘制备标题化合物(91％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.70-7.73(m，1H)，7.54(ddd，J＝8.7，6.3和2.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93-7.23(m，2H)，6.50-6.57(m，2H)，3.87(s，3H)，3.67(s，3H)，3.52(s，3H)。

实施例42

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-胺和甲基碘制备标题化合物(78％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.72-7.75(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.4，5.7和2.1Hz，1H)，6.98-7.00(m，2H)，6.92-6.92(m，2H)，6.78-6.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3,58(s，3H)，3.56(s，3H)。

实施例43

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺和甲基碘制备标题化合物(60％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.74-7.76(m，1H)，7.57(ddd，J＝8.4，6.0和1.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，6.89(dd，J＝8.1和2.4Hz，1H)，6.75-6.81(m，2H)，3.65(s，3H)，3.37(s，3H)。

实施例44

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺和甲基碘36制备标题化合物(72％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)，6.87-7.04(m，4H)，3.67(s，3H)，3.56(s，3H)。

实施例45

(2-氯-喹唑啉-4-基)-环戊基-(4-甲氧基-苯基)-胺

a)环戊基-(4-甲氧基-苯基)-胺：借助与实施例37a相似的工艺从环戊酮和对-甲氧基苯胺制备标题化合物(68％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.18(m，1H)，2.23(m，1H)，1.82-2.01(m，2H)，1.52-1.73(m，4H)，1.38-1.49(m，2H).

b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-环戊基-(4-甲氧基-苯基)-胺：借助与实施例27相似的工艺从环戊基-(4-甲氧基-苯基)-胺和2，4-二氯喹唑啉制备标题化合物(39％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：8.31(dd，J＝8.7和1.3Hz，1H)，8.12(ddd，J＝8.4，7.2和1.3Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.93(ddd，J＝8.3，7.2和1.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，3.24-3.33(m，1H)，2.22-2.01(m，2H)，1.51-1.75(m，4H)，1.32-1.49(m，2H).

实施例46

N²-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(10mg，0.033mmol)和盐酸组胺(16mg，0.10mmol)制备标题化合物，分离为白色固体(7mg，70％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.52(s，1H)，7.49(brd，J＝3.9Hz，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.03-6.96(m，3H)，6.83(ddd，J＝8.4，4.5和3.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.03(t，J＝6.6Hz，2H).

实施例47

N²-(3-二甲氨基-丙基)-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(15mg，0.050mmol)和N¹，N¹-二甲基-丙烷-1，3-二胺(16μL，0.070mmol)制备标题化合物，分离为白色粉末(11mg，73％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.43(dd，J＝8.4和1.2Hz，1H)，7.34(ddd，J＝7.8，6.6和1.2Hz，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.89-6.86(m，3H)，6.65(ddd，J＝8.1，6.6和1.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.61(t，J＝6.9Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.41(t，J＝6.9Hz，2H)，2.28(s，6H)，1.89(m，2H).

实施例48

N²-(2-羟基乙基)-N⁴-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺(12mg，0.040mmol)和乙醇胺(28μL)制备标题化合物，分离为灰白色固体(8mg，66％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.03(brd，J＝3.0Hz，1H)，7.47-7.35(m，3H)，6.91(brd，J＝8.7Hz，1H)，6.78-6.73(m，2H)，5.56(brs，1H)，3.94(s，3H)，3.93-3.90(m，2H)，3.70-3.56(m，2H)，3.48(s，3H)。

实施例49

N⁴-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基胺(10mg，0.030mmol)和7M氨的甲醇溶液(1mL)制备标题化合物(3mg，30％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.04(dd，J＝2.9，0.6Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.39(dd，J＝5.7和2.7Hz，1H)，6.92(brd，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.78(m，2H)，5.65(s，2H)，3.96(s，3H)，3.54(s，3H)。

实施例50

N²-(2-羟基乙基)-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺

借助与实施例10相似的工艺从(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(26mg，0.079mmol)和乙醇胺(30μL)制备标题化合物，分离为白色粉末(14mg，54％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.14(dd，J＝6.6和2.1Hz，2H)，6.91(d，J＝6.6和2.1Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.25(s，1H)，3.90(s，3H)，3.92-3.88(m，2H)，3.80(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)，3.49(s，3H)，3.28(s，3H)。

实施例51

(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，6-二氯-9H-嘌呤(50mg，0.265mmol)和4-甲氧基-N-甲基苯胺(40mg，0.291mmol)制备标题化合物，分离为灰白色粉末(10mg，20％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.81(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，3H)。

实施例52

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基羧基苯基)-甲基-胺

借助与实施例1b相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉(30mg，0.152mmol)和4-甲基氨基-苯甲酸甲基酯(27mg，0.167mmol)制备标题化合物，分离为灰白色粉末(25mg，83％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.08-8.04(m，2H)，7.81(ddd，J＝8.4，5.4和1.2Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.7，3.9和1.8Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.06(ddd，J＝8.4，7.8和0.9Hz，1H)，6.99(ddd，J＝7.5，1.2和0.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.70(s，3H)。

实施例53

(2-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

向(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(50mg，0.167mmol)的2mL甲醇溶液加入甲醇钠(500μL，25wt％甲醇溶液)。将溶液在80℃下搅拌1h，用50mL乙酸乙酯稀释。将溶液用水洗涤，干燥，浓缩。产物利用小二氧化硅柱纯化，分离为灰白色固体(22mg，54％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.7，5.4和2.4Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，4.14(s，3H)，3.86(s，3H)，3.64(s，3H)。

实施例54

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-羟基苯基)-甲基胺

向在-20℃下冷却的(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(100mg，0.334mmol)的30mL二氯甲烷溶液缓慢加入60μL BBr₃(0.668mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌2h，然后升温至室温。在该温度下搅拌另外2h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用冷5％碳酸氢钠洗涤。将有机相干燥，浓缩。残余物经过小二氧化硅柱纯化，使用乙酸乙酯与己烷(1∶3)作为洗脱剂，得到产物(57mg，57％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.65-7.56(m，2H)，7.04-6.87(m，5H)，3.59(s，3H)。

实施例55

(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)2-氟甲基-喹唑啉-4(3H)-酮：在室温下，向2-氨基-苯甲酸甲基酯(151mg，1mmol)与氟-乙腈(0.14mL，2.5mmol)的二烷(5mL)溶液滴加浓HCl(0.05mL)。将混合物在80℃下搅拌24h，然后冷却至室温。收集所得固体，溶于水(10mL)，将溶液用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH7，用乙酸乙酯萃取。蒸发萃取液，残余物经过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到70mg(39％)标题化合物。

b)(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：将2-氟甲基-喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，0.39mmol)在磷酰氯(2mL)与N，N-二甲基苯胺(0.035mL，0.27mmol)中的悬液在回流下加热12小时。将反应混合物倒在冰上，过滤收集沉淀，然后洗涤，干燥，得到4-氯-2-氟甲基-喹唑啉，直接用于下一反应。向4-氯-2-氟甲基-喹唑啉与(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(160mg，1.2mmol)的异丙醇(5mL)溶液加入浓HCl(0.05mL)，将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。蒸发萃取液，残余物经过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到11mg(9.5％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.87-7.84(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，5.60(s，1H)，5.44(s，1H)，3.85(s，3H)，3.60(s，3H)。

实施例56

(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)6-甲基-喹唑啉-2，4-二酮：向2-氨基-5-甲基苯甲酸(0.758g，5mmol)与氰酸钾(0.673g，8.3mmol)的水(20mL)悬液加入乙酸(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌24h。真空过滤收集白色固体，用水洗涤，在真空中干燥(0.736g，84％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：9.90(br s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.50(br s，1H)，2.25(s，3H)。

b)(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：在氩下，将上述6-甲基-喹唑啉-2，4-二酮(201mg，1.14mmol)和N，N-二甲基苯胺(0.2mL)在磷酰氯(5mL)中回流过夜。在减压下蒸馏除去溶剂。将紫色残余物溶于异丙醇(10mL)。加入N-甲基-对-茴香胺(201mg，1.465mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物经过柱色谱纯化(SiO₂，EtOAc∶己烷5-25％)，得到产物，为浅黄色固体(62mg，17％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.89-6.86(m，2H)，6.63(s，1H)，3.86(s，3H)，3.60(s，3H)，2.09(s，3H)。

与实施例56相似地制备实施例57-64。

实施例57

(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)7-甲基-喹唑啉-2，4-二酮：白色固体：¹H NMR(DMSO-d₆)10.07(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝0.6，9.0Hz，1H)，6.54(br s，1H)，2.30(s，3H)。

b)(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：浅黄色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.51(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.96-6.91(m，2H)，6.83(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.59(s，3H)，2.38(s，3H)。

实施例58

(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)5-甲基-喹唑啉-2，4-二酮：灰白色固体：¹H NMR(CDCl₃)11.04(s，2H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，2.65(s，3H)。

b)(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：浅黄色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.64-7.61(m，1H)，7.54(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.75-6.68(m，4H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)，2.11(s，3H)。

实施例59

(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)8-甲基-喹唑啉-2，4-二酮：浅褐色固体：¹H NMR(DMSO-d₆)11.43(s，1H)，10.50(s，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，2.43(s，3H)。

b)(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：¹HNMR(CDCl₃)7.42-7.39(m，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.94-6.87(m，3H)，6.84(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.60(s，3H)，2.63(s，3H)。

实施例60

(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)6-氯-喹唑啉-2，4-二酮：白色固体：¹H NMR(DMSO-d₆)11.44(s，1H)，11.28(s，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H).

b)(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：黄色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，6.78(dd，J＝0.6，2.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.61(s，3H)。

实施例61

6-氯-N²，N⁴-双-(4-甲氧基-苯基)-N²，N⁴-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺

从实施例60的反应中分离标题化合物。黄色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(t，J＝1.5Hz，1H)，7.09-7.04(m，2H)，6.94-6.80(m，5H)，6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.62(s，3H)，3.27(s，3H)。

实施例62

(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)7-氯-喹唑啉-2，4-二酮：白色固体：¹H NMR(DMSO-d₆)11.42(s，1H)，11.26(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H).

b)(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：浅黄色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.98-6.92(m，3H)，6.80(d，J＝9.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.60(s，3H)。

实施例63

5-氯-N²，N⁴-双-(4-甲氧基-苯基)-N²，N⁴-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺

a)5-氯-喹唑啉-2，4-二酮：白色固体：¹H NMR(DMSO-d₆)11.28(s，2H)，7.55td(td，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H).

b)5-氯-N²，N⁴-双-(4-甲氧基-苯基)-N²，N⁴-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺：黄色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.26(m，3H)，6.93-6.88(m，2H)，6.81(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.75-6.65(m，4H)，3.83(s，3H)，3.73(s，3H)，3.61(s，3H)，3.33(s，3H)。

实施例64

(5-氯-2-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

从实施例63的反应中分离标题化合物。白色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.45-7.36(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.13(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，5.09(m，1H)，3.85(s，3H)，3.57(s，3H)，1.30(d，J＝6.3Hz，6H).

实施例65

(异喹啉-1-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

在密封的试管中，将1-氯异喹啉(50mg，0.31mmol)与(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(300mg，2.2mmol)的混合物在140℃下加热过夜。粗产物经过硅胶色谱纯化(5-6％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(46mg，0.17mmol，57％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.22(d，1H，5.7)，7.68(d，1H，J＝8.1)，7.62(d，1H，J＝8.7)，7.47(ddd，1H，J＝0.9，6.9，8.1)，7.24(d，1H，J＝6.0)，7.19(ddd，1H，J＝1.5，6.9，8.7)，6.94(m，2H)，6.79(m，2H)，3.76(s，3H)，3.52(s，3H)。

实施例66

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(喹啉-4-基)-胺

在密封的试管中，将4-氯喹啉(50mg，0.31mmol)与(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(300mg，2.2mmol)的混合物在140℃下加热过夜。粗产物经过硅胶色谱纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(60mg，0.23mmol，74％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.77(d，1H，J＝5.1)，8.00-8.04(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.55(ddd，1H，J＝1.5，6.9，8.4)，7.22(ddd，1H，J＝1.5，6.9，8.1)，6.99(d，1H，J＝4.8)，6.92(m，2H)，6.89(m，2H)，3.77(s，3H)，3.43(s，3H)。

实施例67

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲二氧基苯基)-甲基-胺

a)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲二氧基苯基)-胺：借助与实施例1b相似的工艺从3，4-亚甲二氧基苯基胺和2，4-二氯喹唑啉制备标题化合物，分离为固体(45％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.81-7.83(m，3H)，7.51-7.56(m，2H)，7.44(d，1H，J＝2.1)，6.98(dd，1H，J＝2.1，8.1)，6.82(d，1H，J＝8.1)，6.01(s，2H).

b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲二氧基苯基)-甲基-胺：借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲二氧基苯基)-胺制备标题化合物，分离为固体(66％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.73-7.76(m，1H)，7.58(m，1H)，7.07(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.4)，6.72(m，1H)，6.68(m，1H)，6.06(s，2H)，3.59(s，3H)。

与实施例67相似地制备实施例68-70。

实施例68

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺：¹H NMR(CDCl₃)：7.77-7.86(m，3H)，7.51-7.60(m，3H)，7.12(dd，1H，J＝2.4，8.4)，6.90(d，1H，J＝8.4)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)。

b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺：¹H NMR(CDCl₃)：7.72-7.75(m，1H)，7.57(ddd，1H，J＝1.5，6.6，8.4)，7.01(ddd，1H，J＝1.2，6.9，8.7)，6.88-6.96(m，2H)，6.73-6.81(m，2H)，3.94(s，3H)，3.80(s，3H)，3.63(s，3H)。

实施例69

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基-苯基)-甲基-胺

a)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基-苯基)-胺：¹H NMR(CDCl₃)：7.78-7.87(m，3H)，7.68-7.74(m，2H)，7.60(s，宽峰，1H)，7.56(ddd，1H，J＝3.3，9.9，12.0)，7.33-7.39(m，2H)，7.03-7.16(m，5H).

b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基-苯基)-甲基胺：¹H NMR(CDCl₃)：7.74-7.77(m，1H)，7.59(ddd，1H，J＝1.5，6.6，8.4)，7.36-7.42(m，2H)，7.10-7.20(m，3H)，7.03-7.10(m，5H)，6.97-7.00(m，1H)，3.64(s，3H)。

实施例70

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺

a)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-胺：¹H NMR(CDCl₃)：7.76-7.84(m，3H)，7.52-7.62(m，4H)，6.95(m，2H)，3.94(t，2H，J＝6.6)，1.83(hex，2H，J＝7.2)，1.05(t，3H，J＝7.5).

b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺：¹H NMR(CDCl₃)：7.71-7.74(m，1H)，7.55(ddd，1H，J＝1.5，6.9，8.4)，7.10-7.16(m，2H)，7.00(ddd，1H，J＝1.5，6.9，8.4)，6.91-6.96(m，3H)，3.96(t，2H，J＝6.6)，1.84(hex，2H，J＝7.5)，1.08(t，3H，J＝7.5).

实施例71

4-(4-甲氧基-苯氧基)-喹唑啉

在0℃下，向搅拌着的4-甲氧基苯酚(75mg，0.60mmol)与4-氯-喹唑啉(125mg，76mmol)的3mL DMF溶液加入氢化钠(60％油悬液，30mg，0.75mmol)，然后使反应混合物升温至室温，搅拌5h。向反应加入50μL水进行猝灭，用25mL乙酸乙酯稀释。用水(25mL×3)、饱和NaCl洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(134mg，0.53mmol，89％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.78(s，1H)，8.38(m，1H)，7.89-8.02(m，2H)，7.67(m，1H)，7.19(m，1H)，7.00(m，1H)，3.86(s，3H)。

实施例72

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

a)4-氯-2-甲基-喹唑啉：将搅拌着的2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(5g，31.2mmol)的POCl₃(100mL)悬液在120℃下加热3h。在真空下除去过量POCl₃，然后向残余物加入碎冰和200mL饱和NaHCO₃，混合物用乙酸乙酯萃取(200mL×2)。合并萃取液，用水、饱和NaCl洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(5-8％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.5g，14.0mmol，45％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.21-8.25(m，1H)，7.89-7.99(m，2H)，7.66(ddd，1H，J＝1.8，6.6，8.7)，2.87(s，3H)。

b)(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐：借助与实施例1b相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(2.31g，12.9mmol)和(4-甲氧基苯基)-甲基-胺(2.0g，14.6mmol)制备标题化合物，分离为固体(2.90g，9.18mmol，71％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.53(dd，1H，J＝0.6，8.1)，7.7(ddd，1H，J＝1.2，7.2，8.4)，7.22(m，2H)，7.13(ddd，1H，J＝1.2，7.2，8.7)，7.05(m，2H)，6.76(d，1H，J＝8.7)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，2.96(s，3H)。

实施例73

(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)2-氯甲基-喹唑啉-4(3H)-酮：在室温下，向2-氨基-苯甲酸甲基酯(0.26mL，2mmol)与氯-乙腈(0.16mL，4.0mmol)的二烷(8mL)溶液滴加浓HCl(1.0mL)。将混合物在80℃下加热24h，然后冷却至室温。收集所得固体，溶于水(10mL)，溶液用2N NaOH中和至pH7。过滤收集沉淀，然后用水洗涤，干燥，得到309mg(79.6％)标题化合物。

b)(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：将2-氯甲基-喹唑啉-4(3H)-酮(256mg，1.32mmol)、磷酰氯(1.23mL，13.2mmol)与N，N-二甲基苯胺(0.34mL，2.64mmol)在氯仿(10mL)中的混合物在回流下加热4h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到180mg 4-氯-2-氯甲基-喹唑啉。在室温下，将该中间体(170mg，0.80mmol)和(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(131.7mg，0.96mmol)在含有浓HCl(0.05mL)的异丙醇(5mL)中搅拌过夜。有沉淀生成，过滤收集，然后洗涤，干燥，得到231mg(92％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.03-7.00(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，4.73(s，2H)，3.85(s，3H)，3.62(s，3H)。

实施例74

(2-乙基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例73相似的工艺分三步制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.03-6.89(m，4H)，3.83(s，3H)，3.60(s，3H)，2.97(q，J＝7.5Hz，2H)，1.44(t，J＝7.8Hz，3H).

实施例75

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例72b相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(108mg，0.605mmol)和4-甲氧基-苯基胺(89.4mg，0.73mmol)制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：11.28(brs，1H)，8.73(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(t，J＝7.5Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.66(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.60(s，3H)。

实施例76

(2-羟基甲基-喹唑啉-4-基)-4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

向(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺盐酸盐(67mg，0.19mmol)的1，4-二烷(3mL)溶液加入2N NaOH水溶液(1mL)。将混合物在80℃下加热24h，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到25mg标题化合物(44％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.78-7.75(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.02-7.00(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，4.79(s，2H)，3.85(s，3H)，3.59(s，3H)。

实施例77

(2-二甲氨基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例76相似的工艺从(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺和二甲胺制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.00-6.96(m，3H)，3.78(s，3H)，3.63(s，2H)，3.50(s，3H)，2.33(s，6H).

实施例78

(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

将4-氯-2-甲基-喹唑啉(450mg，2.52mmol)、4-二氟甲氧基-苯基胺(0.32mL，2.52mmol)与乙酸钠(248.07mg，3.02mmol)在6mL溶剂(THF∶水＝1∶1)中的混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物用30mL乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶5)作为洗脱剂，得到713mg标题化合物(94％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.87-7.76(m，5H)，7.51(t，J＝8.4Hz，1H))，7.40(brs，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76-6.27(三个单峰，1H)，2.71(s，3H)。

实施例79

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

借助与实施例78相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(150mg，0.84mmol)和3-氟-4-甲氧基-苯基胺(118.5mg，0.84mmol)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.89-7.75(m，4H)，7.53-7.48(m，1H))，7.38-7.34(m，2H)，7.0(t，J＝8.7Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.71(s，3H)。

实施例80

(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

借助与实施例78相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(100mg，0.56mmol)和4-异丙氧基-苯基胺(84.66mg，0.56mmol)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.84-7.72(m，3H)，7.70-7.66(m，2H))，7.50-7.45(m，1H)，7.30(brs，1H)，6.96-6.93(m，2H)，4.59-4.51(m，1H)，2.68(s，3H)，1.36(d，J＝6.3Hz，6H).

实施例81

(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

借助与实施例78相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(100mg，0.56mmol)、4-乙基-苯基胺(0.07mL，0.56mmol)制备标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)：7.85-7.78(m，2H)，7.76-7.71(m，3H))，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(brs，1H)，7.24(s，2H)，2.70-2.69(m，5H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H).

实施例82

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-胺

借助与实施例78相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(89.3mg，0.5mmol)、2，4，6-三甲氧基-苯基胺(91.6mg，0.5mmol)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，J＝6.6Hz，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，6.81(brs，1H)，6.25(s，2H)，3.87(s，3H)，3.79(s，6H)，2.57(s，3H)。

实施例83

(4-甲氧基-苯基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(4-甲氧基-苯基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(51mg，0.16mmol)和甲基碘(0.07mL，1.09mmol)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：8.64-8.61(m，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.48(m，4H)，7.18-7.14(m，2H)，7.08-6.98(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H)。

实施例84

(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺(710mg，2.36mmol)和甲基碘(1.03mL，16.52mmol)制备标题化合物(40.8％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：7.77(dd，J＝8.4Hz，J＝0.9Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.17-7.10(m，4H)，7.06-6.99(m，2H)，6.78(d，J＝0.6Hz，0.25H)，6.54(d，J＝0.9Hz，0.5H)，6.29(d，J＝0.9Hz，0.25H)，3.62(s，3H)，2.75(s，3H)。

实施例85

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺(250mg，0.88mmol)和甲基碘(0.39mL，6.18mmol)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.09-6.82(m，5H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，2.73(s，3H)。

实施例86

(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺(164.3mg，0.56mmol)和甲基碘(0.25mL，3.92mmol)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.10-6.86(m，6H)，4.57-4.52(m，1H)，3.58(s，3H)，2.72(s，3H)，1.36(d，J＝6Hz，6H).

实施例87

(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺(122mg，0.46mmol)和甲基碘(0.2mL，3.25mmol)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09-6.92(m，4H)，3.61(s，3H)，2.73-2.63(m，5H)，1.26(d，J＝7.5Hz，3H).

实施例88

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-胺(56mg，0.17mmol)和甲基碘(0.1mL，1.6mmol)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(t，J＝8.1Hz，1H)，6.18(s，2H)，3.86(s，3H)，3.63(s，6H)，3.44(s，3H)，2.70(s，3H)。

与实施例56相似地制备实施例89-90化合物。

实施例89

(2，8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)8-氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮：白色固体：¹H NMR(DMSO-d₆)11.47(s，1H)，10.77(s，1H)，7.88(m，1H)，7.78(m，1H)，7.18(m，1H).

b)(2，8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：灰白色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.66(dd，J＝2.7，6.3Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.97-6.89(m，4H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)。

实施例90

(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)5-氯-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮：白色固体：¹H NMR(DMSO-d₆)11.28(s，2H)，7.55(m，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H).

b)(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：黄色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.67(m，1H)，7.52(m，1H)，7.16(m，1H)，6.80-6.69(m，4H)，3.76(s，3H)，3.65(s，3H)。

实施例91

(5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

a)5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-醇：在0℃下，向2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(305mg，1.82mmol)与4-N，N-二甲氨基吡啶(20mg，0.16mmol)的DMF/甲苯(2∶6mL)悬液加入三乙胺(1.1mL，7.9mmol)，继之以在氩下缓慢加入乙酰氯(0.40mL，5.6mmol)。将悬液在室温下搅拌19h。加入乙酸铵(0.62g，8.0mmol)，将反应混合物进一步在90℃下搅拌5h。过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到灰白色固体(103mg，30％)：¹H NMR(CDCl₃)10.69(s，1H)，7.66(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.53(s，3H)。

b)(5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺：借助与实施例56b相似的工艺制备标题化合物，为白色固体：¹H NMR(CDCl₃)7.51(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝0.9，8.4Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.85-6.72(m，2H)，6.56(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，3.25(s，3H)，2.68(s，3H)。

实施例92

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-胺

a)2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇：在0℃氩下，向2-氨基-烟酸(277mg，2mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(20mg，0.16mmol)、三乙胺(1.1mL，7.9mmol)的DMF(2mL)溶液缓慢加入乙酰氯(0.35mL，4.9mmol)。立即生成白色沉淀。然后将混合物在90℃下加热3.5h，然后加入乙酸铵(0.601g，7.8mmol)。将混合物搅拌1h，冷却至室温，用水(20mL)稀释。用EtOAc萃取(2×50mL)，萃取液经MgSO₄干燥，蒸发。粗产物经过柱色谱纯化(SiO₂，EtOAc∶MeOH/0-10％)，得到灰白色固体(47mg，16％)：¹H NMR(DMSO-d₆)11.40(s，1H)，9.01(dd，J＝2.1，4.8Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，2.66(s，3H)。

b)(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-胺：向2-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇(47mg，0.32mmol)的甲苯(2mL)溶液加入磷酰氯(0.05mL，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.12mL，0.69mmol)。将溶液在室温下搅拌25h，然后加入(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(45mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌22h。蒸发溶剂，粗产物经过柱色谱纯化(SiO₂，EtOAc∶己烷/30-100％)。收集产物，为灰白色固体(6mg，7％)：¹H NMR(CDCl₃)8.22(dd，J＝2.1，4.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.96-6.92(m，2H)，6.88(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.60(s，3H)，2.05(s，3H)。

实施例93

(4-羟基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

在-78℃氩下，向(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺盐酸盐(106mg，0.336mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢加入三溴化硼(1M CH₂Cl₂溶液，0.75mL)。除去冷却浴，使反应混合物在1.5h内缓慢升温至10℃。将反应混合物用水(10mL)猝灭，用2N NaOH碱化至pH＝10，用EtOAc萃取(2×25mL)。将EtOAc萃取液干燥，蒸发，得到浅褐色残余物。粗产物经过柱色谱纯化(SiO₂，EtOAc∶己烷/15-50％)，得到产物，为白色固体，进一步从MeOH中重结晶纯化：¹HNMR(丙酮-d₆)8.74(s，1H)，7.75(m，1H)，7.67(m，1H)，7.20-7.18(m，3H)，7.12(m，1H)，7.04-6.99(m，2H)，3.64(s，3H)，2.79(s，3H)。

实施例94

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从2，4-二氯喹唑啉和4-乙氧基苯胺制备标题化合物(32％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.81(m，1H)，7.65(m，1H)，7.32(m，2H)，7.03(m，1H)，6.73(m，3H)，4.09(q，J＝7.2，2H)，1.49(t，J＝7.2，3H).

实施例95

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基喹唑啉和3-氨基-5-甲氧基吡啶制备标题化合物(32％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.51(d，J＝1.8，1H)，8.12(m，1H)，7.72-7.89(m，3H)，7.49(m，2H)，6.81(d，J＝8.7，1H)，3.89(s，3H)，2.68(s，3H)。

实施例96

(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基喹唑啉和2-氟-4-甲氧基苯胺制备标题化合物(79％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.54(m，1H)，7.83(m，2H)，7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，7.47(s，宽峰，1H)，6.74-6.81(m，2H)，3.83(s，3H)，2.70(s，3H)。

实施例97

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-胺制备标题化合物(28％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.73(m，1H)，7.55(m，1H)，7.12(m，2H)，7.00(m，1H)，6.93(m，3H)，4.07(q，J＝7.2，2H)，3.61(s，3H)，1.46(t，J＝7.2，3H).

实施例98

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺制备标题化合物(28％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.03(d，J＝2.7，1H)，7.77(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.1，6.3，1.8，1H)，7.38(dd，J＝8.7，3.0，1H)，7.01(m，2H)，6.76(d，J＝9.0，1H)，3.96(s，3H)，3.59(s，3H)，2.73(s，3H)。

实施例99

(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺制备标题化合物(51％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.76(d，J＝8.1，1H)，7.55(ddd，J＝8.1，6.3，1.8，1H)，6.98-7.11(m，3H)，6.66-6.76(m，2H)，3.83(s，3H)，3.54(s，3H)，2.73(s，3H)。

实施例100

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺

向冷却至0℃的4-氯-2-甲基喹唑啉(1.4g，7.84mmol)与(4-硝基-苯基)-甲基胺(1.09g，7.16mmol)的20mL二甲基甲酰胺溶液加入氢化钠(0.6g，60％油悬液，15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，加入200μL水进行猝灭。用150mL乙酸乙酯稀释，用水(100mL×3)、饱和NaCl洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.41g，4.78mmol，67％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.14(m，2H)，7.91(m，1H)，7.71(ddd，J＝8.4，6.6，1.8，1H)，7.19-7.32(m，2H)，7.05(m，2H)，3.76(s，3H)，2.82(s，3H)。

实施例101

(4-氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

将(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基胺(200mg，0.68mmol)在25mL乙酸乙酯中的混合物在50psi下用披钯碳(70mg)氢化4h，将反应混合物通过C盐垫过滤，浓缩。所得粗产物经过色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(140mg，78％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.71(m，1H)，7.51(ddd，J＝8.4，6.9，1.5，1H)，7.09(m，1H)，6.93-7.05(m，3H)，6.68(m，2H)，3.74(s，宽峰，2H)，3.56(s，3H)，2.71(s，3H)。

实施例102

(4-叠氮基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

向(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-氨基-苯基)-甲基胺(20mg，0.076mmol)的1.2mL 1N HCl溶液加入100μL甲醇，冷却至0℃。加入一滴浓HCl，将溶液在0℃下搅拌0.25h。向溶液滴加亚硝酸钠(25mg，0.36mmol)的200μL水溶液。将反应混合物搅拌0.5h，然后加入叠氮化钠(25mg，0.38mmol)的300μL水溶液，继之以另一批叠氮化钠(25mg，0.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、继之以饱和氯化钠洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(20-25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(19.8mg，0.068mmol，90％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.76(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.1，6.3，1.8，1H)，7.13(m，2H)，6.98-7.13(m，4H)，3.61(s，3H)，2.74(s，3H)。

实施例103

(4-氨基-2，6-二溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺和

实施例104

(4-氨基-2-溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

向在12℃下冷却的(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-氨基-苯基)-甲基胺(53mg，0.20mmol)在1.8mL冰乙酸中的混合物滴加溴(64mg，0.40mmol)的1mL冰乙酸溶液。将混合物搅拌1min，向反应混合物加入1mL饱和硫代硫酸钠进行猝灭。将反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(25-30％乙酸乙酯/己烷)，得到两种化合物：(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-氨基-2，6-二溴-苯基)-甲基-胺(17.5mg，0.041mmol，21％)：¹H NMR(CDCl₃)：7.78(m，1H)，7.58(ddd，J＝8.1，6.6，1.2，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.09(m，1H)，4.62(s，宽峰，2H)，3.54(s，3H)，2.72(s，3H)和(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-氨基-2-溴-苯基)-甲基-胺(15mg，0.045mmol，22％)：¹H NMR(CDCl₃)：7.75(m，1H)，7.55(ddd，J＝8.4，6.9，1.5，1H)，7.31(d，J＝2.7，1H)，7.13(m，1H)，7.03(ddd，J＝8.1，6.9，1.2，1H)，6.91(dd，J＝8.1，2.1，1H)，6.74(d，J＝8.7，1H)，4.18(s，宽峰，2H)，3.55(s，3H)，2.72(s，3H)。

实施例105

(4-二甲氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

向(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-氨基-苯基)-甲基胺(14mg，mmol)在1.5mL 37％甲醛水溶液与10μL冰乙酸中的溶液加入氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物加入50μL 1N HCl进行猝灭。用50mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、继之以饱和氯化钠洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(12.4mg，0.042mmol，80％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.71(m，1H)，7.50(ddd，J＝8.4，6.9，1.5，1H)，7.03-7.09(m，3H)，6.95(ddd，J＝8.1，6.6，0.9，1H)，6.70(m，2H)，3.57(s，3H)，2.99(s，6H)，2.71(s，3H)。

实施例106

(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基喹唑啉和4-乙氧基苯胺制备标题化合物(93％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.83(m，1H)，7.81(m，1H)，7.42(m，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.46(ddd，J＝8.4，6.9，1.5，1H)，7.37(s，宽峰，1H)，6.92-6.97(m，2H)，4.06(q，J＝6.9，2H)，2.68(s，3H)，1.43(t，J＝6.9，3H).

实施例107

(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-胺制备标题化合物(67％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.71-7.74(m，1H)，7.51(ddd，J＝8.1，6.6，1.5，1H)，7.09(m，2H)，6.95-7.04(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，4.04(q，J＝6.9，2H)，3.58(s，3H)，2.72(s，3H)，1.44(t，J＝6.9，3H).

实施例108

(4-甲氧基-苯基-2，3，5，6-d₄)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

a)(4-甲氧基-苯基-2，3，5，6-d₄)-甲基乙酰胺：向(4-羟基-苯基-2，3，5，6-d₄)-乙酰胺(0.410g，2.46mmol)的15mL二甲基甲酰胺溶液加入甲基碘(1mL，16.1mmol)，将溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(0.25g，60％油悬液，6.3mmol)，将混合物在0℃下搅拌2h。向反应混合物加入100μL水进行猝灭，用100mL乙酸乙酯稀释。用水(100mL×3)、饱和NaCl洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.380g，1.93mmol，78％)。¹H NMR(CDCl₃)：3.83(s，3H)，3.23(s，3H)，1.86(s，3H)。

b)(4-甲氧基-苯基-2，3，5，6-d₄)-甲基胺：将(4-甲氧基-苯基-2，3，5，6-d₄)-甲基乙酰胺(280mg，1.41mmol)在15mL 2N HCl中的混合物回流4h。将反应混合物冷却至0℃，用冷2N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机萃取液，用饱和NaCl洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(199mg，1.28mmol，90％)。¹H NMR(CDCl₃)：3.75(s，3H)，3.22(s，宽峰，1H)，2.80(s，3H)。

c)(4-甲氧基-苯基-2，3，5，6-d4)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺：借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基喹唑啉和(4-甲氧基-苯基-2，3，5，6-d₄)-甲基胺制备标题化合物(65％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.73(m，1H)，7.52(ddd，J＝8.4，6.3，1.8，1H)，6.93-7.03(m，2H)，3.84(s，3H)，3.59(s，3H)，2.71(s，3H)。

实施例109

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

a)2-甲基-6-硝基-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮：将2-氨基-5-硝基苯甲酸(2.0g，10.9mmol)在20mL乙酸酐中的混合物回流2h。将反应混合物冷却至室温，收集所得沉淀，用冷二乙醚洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物(1.45g，7.01mmol，64％)。¹H NMR(CDCl₃)：9.05(d，J＝2.4，1H)，8.61(dd，J＝9.0，2.7，1H)，7.71(d，J＝7.9，1H)，2.55(s，3H)。

b)2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-酮：在密封的试管中，将2-甲基-6-硝基-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(200mg，0.97mmol)在氨的二烷溶液(0.5M，2.5mL，1.25mmol)中的溶液在70℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，收集所得沉淀，用冷二乙醚洗涤，干燥。粗产物直接用于下一步。

c)4-氯-2-甲基-6-硝基-喹唑啉：将2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-酮(100mg，0.49mmol)与二异丙基乙胺(250μL)在3mL甲苯中的混合物加热至120℃达1h，然后加入磷酰氯(50μL，0.54mmol)，将混合物在80℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，倒在冰(约15g)上，用饱和NaHCO₃碱化，用75mL乙酸乙酯萃取。将有机层用水(50mL)、1N柠檬酸(50mL)、水(50mL)和饱和NaCl洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(65.5mg，0.29mmol，60％)。¹H NMR(CDCl₃)：9.17(d，J＝2.4，1H)，8.69(dd，J＝9.3，2.4，1H)，8.13(d，J＝9.3，1H)，2.93(s，3H)。

d)(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺：借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基-6-硝基-喹唑啉和(4-甲氧基-苯基)-甲基胺制备标题化合物(87％收率)。¹H NMR(CDCl₃)：8.27(dd，J＝9.3，2.7，1H)，7.82(d，J＝2.4，1H)，7.75(d，J＝9.0，1H)，7.18(m，2H)，7.01(m，1H)，3.88(s，3H)，3.65(s，3H)，2.73(s，3H)。

实施例110

(6-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助实施例101所述工艺从(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺制备标题化合物(70％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.59(d，J＝9.0，1H)，7.07(m，2H)，6.99(dd，J＝8.7，2.4，1H)，6.88(m，2H)，6.16(d，J＝2.1，1H)，3.48(s，宽峰，2H)，3.82(s，3H)，3.55(s，3H)，2.68(s，3H)。

实施例111

(6-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助实施例102所述工艺从(6-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺制备标题化合物(83％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.69(d，J＝9.0，1H)，7.10-7.18(m，3H)，6.95(m，2H)，6.62(d，J＝2.4，1H)，3.84(s，3H)，3.59(s，3H)，2.70(s，3H)。

实施例112

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-7-硝基-喹唑啉-4-基)-胺

借助实施例109所述工艺从2-氨基-4-硝基苯甲酸制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：8.56(d，J＝2.4，1H)，7.68(dd，J＝9.3，2.7，1H)，7.08-7.14(m，3H)，6.92-6.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.61(s，3H)，2.73(s，3H)。

实施例113

(7-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助实施例101所述工艺从(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-7-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃/d₄-甲醇)：7.11-7.15(m，2H)，6.93-6.96(m，2H)，6.86(m，1H)，6.63(d，J＝9.3，1H)，6.35(dd，J＝9.3，2.4，1H)，3.86(s，3H)，3.60(s，3H)，2.65(s，3H)。

实施例114

(7-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助实施例102所述工艺从(7-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.36(d，J＝2.4，1H)，7.08-7.13(m，2H)，6.88-6.96(m，3H)，6.59(dd，J＝9.0，2.4，1H)，3.84(s，3H)，3.57(s，3H)，2.69(s，3H)。

实施例115

(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

a)N-(3，5-二溴-4-羟基苯基)乙酰胺：向在0℃下冷却的N-(4-羟基苯基)乙酰胺(0.50g，3.03mmol)在冰乙酸(1mL)、甲醇(1mL)与二氯甲烷(5mL)中的溶液加入溴(1g，6.25mmol)的1mL冰乙酸溶液，将混合物在0℃下搅拌2h。加入另外的溴(1g，6.25mmol)的1mL冰乙酸溶液，将混合物在0℃下搅拌0.75h。将反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，用1M Na₂SO₃(100mL)、水、半饱和NaHCO₃(100mL)和饱和NaCl(100mL)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(40-45％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.52g，1.61mmol，5 3％)。¹H NMR(CDCl₃)：9.96(s，宽峰，1H)，9.64(s，宽峰，1H)，7.77(s，2H)，2.01(s，3H)。

b)N-(3，5-二溴-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺：借助与实施例108a相似的工艺从N-(3，5-二溴-4-羟基苯基)乙酰胺(510mg，1.58mmol)制备标题化合物(460mg，1.36mmol，86％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.39(s，2H)，3.92(s，3H)，3.22(s，3H)，1.92(s，3H)。

c)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲基胺：借助与实施例108b相似的工艺从N-(3，5-二溴-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(426mg，1.26mmol)制备标题化合物(323mg，1.09mmol，87％)。¹H NMR(CDCl₃)：6.72(s，2H)，3.8 0(s，3H)，3.67(s，宽峰，1H)，2.78(d，J＝5.1，3H).

d)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺：借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉和(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲基胺制备标题化合物(61％收率)。¹HNMR(CDCl₃)：8.35(dd，J＝9.3，2.4，1H)，7.86(d，J＝2.1，1H)，7.84(d，J＝9.0，1H)，7.47(m，1H)，7.44(s，2H)，3.98(s，3H)，3.66s，3H)，2.75(s，3H)。

实施例116

4-(N-甲基-N-(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酸

借助实施例1b所述工艺从4-氯-2-甲基喹唑啉和4-(甲基氨基)苯甲酸制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：8.42-8.39(m，1H)，8.28(m，2H)，7.84(m，1H)，7.45(m，2H)，7.37(m，1H)，7.22(m，1H)，6.84(d，J＝1H，8.4)，3.91(s，3H)，3.01(s，3H)。

实施例117

乙基4-(N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基氨基)喹唑啉-2-羧酸酯

利用实施例1b所述工艺从乙基4-氯喹唑啉-2-羧酸酯和(4-甲氧基-苯基)-甲基胺制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.98-8.02(m，1H)，7.61(ddd，J＝1H，8.1，6.9，1.5)，7.08-7.17(m，3H)，7.01-7.05(m，1H)，6.91-6.96(m，2H)，4.56(q，J＝2H，7.2)，3.84(s，3H)，3.71(s，3H)，1.50(t，J＝2H，7.2).

实施例118

4-(N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基氨基)喹唑啉-2-羧酸

将乙基4-(N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基氨基)喹唑啉-2-羧酸酯(560mg，1.66mmol)与氢氧化钠(126mg，3.15mmol)在25mL甲醇与水(1∶3)中的混合物在室温下搅拌5h。在真空下除去溶剂，将残余物溶于50mL水，酸化至pH3。收集白色沉淀，用水洗涤，干燥(380mg，1.23mmol，74％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.02-8.05(m，1H)，7.68(ddd，J＝1H，8.4，6.9，1.5)，7.14-7.20(m，3H)，7.02-7.05(m，1H)，6.94-6.99(m，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)。

实施例119

琥珀酰亚氨基4-(N-甲基-N-(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酸酯

将4-(N-甲基-N-(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酸(250mg，0.852mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(75mg，0.653mmol)与二环己基碳二亚胺(135mg，0.653mmol)的50mL二氯甲烷溶液回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，用水(3×100mL)、饱和NaCl洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化(75％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(170mg，0.435mmol，51％)。¹HNMR(CDCl₃)：8.06(m，2H)，7.95(m，1H)，7.71(m，1H)，7.11-7.22(m，4H)，3.76(s，3H)，2.84(s，3H)，2.81-2.92(m，4H).

实施例120

(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

将(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(150mg，0.5mmol)与甲硫醇钠(105mg，1.5mmol)在5mL溶剂(THF∶MeOH∶水＝3∶1∶1)中的混合物在70℃下搅拌4h。将反应混合物用30mL乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶5)作为洗脱剂，得到11mg标题化合物(7％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.93-6.89(m，4H)，3.84(s，3H)，3.58(s，3H)，2.67(s，3H)。

实施例121

(2-叠氮基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例120相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(150mg，0.5mmol)与叠氮化钠(97.5mg，1.5mmol)在5mL溶剂(THF∶MeOH∶水＝3∶1∶1)中的混合物制备标题化合物(4％)。¹HNMR(CDCl₃)：8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H)。

实施例122

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

在密封的试管中，将(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(150mg，0.5mmol)与2.0M二甲胺的甲醇溶液(2.0mL，4mmol)的混合物在70-80℃下搅拌过夜。将混合物过滤，真空浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶9)作为洗脱剂，得到128mg标题化合物(83％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.11-7.08(m，2H)，6.90-6.85(m，3H)，6.65-6.59(m，1H)，3.82(s，3H)，3.51(s，3H)，3.30(s，6H).

实施例123

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺

借助与实施例122相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(150mg，0.5mmol)和2.0M甲胺的THF溶液(2.0mL，4mmol)制备标题化合物(53.7％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.90-6.87(m，3H)，6.69-6.64(m，1H)，4.95(brs，1H)，3.82(s，3H)，3.50(s，3H)，3.11(d，J＝5.1Hz，3H).

实施例124

(4-氟-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(178.6mg，1.0mmol)和(4-氟-苯基)-甲基-胺(125mg，2.52mmol)制备标题化合物(46.8％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.76(dd，J＝0.9Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.16-7.00(m，6H)，3.60(s，3H)，2.73(s，3H)。

实施例125

(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

a)3-氨基-6-甲氧基-哒嗪：在密封的试管中，将3-氨基-6-氯-哒嗪(500mg，3.86mmol)、甲醇钠(1.0mL，4.4mmol，25％w/w)与铜粉(331mg，5.17mmol)在甲醇(3mL)中的混合物在160℃下加热24h。冷却后，将反应混合物用甲醇(10mL)稀释，过滤，真空浓缩滤液。残余物经过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶2)作为洗脱剂，得到413mg标题化合物(85.7％)。¹H NMR(CDCl₃)：6.81(m，2H)，4.62(brs，2H)，4.00(s，3H)。

b)(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲基-胺：在0℃下，向3-氨基-6-甲氧基-哒嗪(90mg，0.72mmol)的THF(2mL)溶液加入氢化钠(44mg，1.08mmol，60％油分散体)，继之以甲基碘(0.07mL，1.08mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温，搅拌另外2h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶2至1∶1)作为洗脱剂，得到6.0mg标题化合物(6.0％)。¹H NMR(CDCl₃)：6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(d，J＝10.5Hz，1H)，4.29(brs，1H)，4.01(s，3H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H).

c)(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺：在0℃下，向(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲基-胺(10mg，0.072mmol)的DMF(1mL)溶液加入氢化钠(4.3mg，0.11mmol，60％油分散体)，继之以4-氯-2-甲基-喹唑啉(12.9mg，0.072mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温，搅拌另外2h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯与己烷(1∶2至1∶1)作为洗脱剂，得到2.0mg标题化合物(10％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.94(d，J＝9.3Hz，1H)，6.81(d，J＝9.6Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.85(s，3H)，2.78(s，3H)。

实施例126

(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

a)2-氨基-5-甲氧基-吡嗪：借助与实施例125a相似的工艺从2-氨基-5-溴-吡嗪(500mg，2.87mmol)和甲醇钠(1.0mL，4.4mmol，25％w/w)制备标题化合物(29％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.76(s，1H)，7.56(s，1H)，4.20(brs，2H)，3.88(s，3H)。

b)(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺：借助与实施例125c相似的工艺从2-氨基-5-甲氧基-吡嗪(105mg，0.84mmol)和4-氯-2-甲基-喹唑啉(150mg，0.84mmol)制备标题化合物，得到106mg标题产物。

c)(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺：借助与实施例36相似的工艺从(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺(106mg，0.40mmol)制备标题化合物(56％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.17-7.05(m，2H)，3.94(s，3H)，3.70(s，3H)，2.78(s，3H)。

实施例127

(4-羟基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

借助与实施例1b相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(818mg，4.58mmol)和4-羟基-苯胺(500mg，4.58mmol)制备标题化合物，得到498mg(43％)灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：9.51(s，1H)，9.34(s，1H)，8.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(t，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.48(m，4H)，6.79(d，J＝7.8Hz，2H)，2.45(s，3H)。

实施例128

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺

借助与实施例122相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺(69mg，0.23mmol)和2.0M二甲胺的甲醇溶液(4mL，8mmol)制备标题化合物(51％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75-6.66(m，2H)，3.94(s，3H)，3.51(s，3H)，3.30(s，6H).

实施例129

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺

借助与实施例122相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺(69mg，0.23mmol)和2.0M甲胺的THF溶液(4mL，8mmol)制备标题化合物，得到20mg(30％)黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)：8.02-8.01(m，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，6.76-6.70(m，2H)，5.01(brs，1H)，3.95(s，3H)，3.50(s，3H)，3.12(d，J＝5.1Hz，3H).

实施例130和131

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(顺式-4-甲基环己基)-胺和(2-氯-喹唑啉-4-基)-(反式-4-甲基环己基)-胺

借助与实施例28相似的工艺从2，4-二氯-喹唑啉和4-甲基环己基-胺制备标题化合物。色谱分离两种异构体(10-12％乙酸乙酯/己烷)。(2-氯-喹唑啉-4-基)-(顺式-4-甲基环己基)-胺：¹H NMR(CDCl₃)：7.66-7.79(m，3H)，7.46(ddd，J＝1.8，6.3，8.4，1H)，5.96(d，宽峰，J＝6.6，1H)，4.49(m，1H)，1.68-1.87(m，7H)，1.25(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H).(2-氯-喹唑啉-4-基)-(反式-4-甲基环己基)-胺：¹H NMR(CDCl₃)：7.67-7.78(m，3H)，7.43(ddd，J＝1.8，6.6，8.4，1H)，5.78(d，宽峰，J＝7.5，1H)，4.22(m，1H)，2.15-2.21(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，1.11-1.46(m，5H)，0.94(d，J＝6.6，3H).

实施例132

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(顺式-4-甲基环己基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(顺式-4-甲基环己基)-胺制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.88(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.68(ddd，J＝1.5，6.9，8.4，1H)，7.37(ddd，J＝1.5，6.9，8.4，1H)，4.36(m，1H)，3.24(s，3H)，1.86-2.00(m，3H)，1.61-1.75(m，6H)，1.05(d，J＝7.2，3H).

实施例133

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(反式-4-甲基环己基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(反式-4-甲基环己基)-胺制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.89(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.68(ddd，0.9，6.6，8.1，1H)，7.37(ddd，J＝1.2，6.6，8.1，1H)，4.38(m，1H)，3.21(s，3H)，1.67-1.95(m，6H)，1.39(m，1H)，1.4-1.25(m，2H)，0.93(d，J＝6.3，3H).

实施例134

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(吡嗪-2-基)-甲基-胺

借助与实施例100和36相似的工艺分两步从4-氯-2-甲基-喹唑啉和2-氨基-吡嗪制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：8.27(dd，J＝1.5，2.4，1H)，8.13-8.14(m，2H)，7.95(d，J＝8.4，1H)，7.77(ddd，J＝1.5，6.6，8.4，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.34(ddd，J＝0.9，6.6，8.1，1H)，3.78(s，3H)，2.83(s，3H)。

实施例135

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(吡啶-4-基)-胺

借助与实施例100相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉和4-氨基-吡啶制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：8.58(m，1H)，7.79-7.93(m，5H)，7.70(s，宽峰，1H)，7.55(ddd，J＝1.2，6.9，8.1，1H)，2.79(s，3H)。

实施例136

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(吡啶-4-基)-甲基-胺

借助与实施例125c相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉(0.178g，2.13mmol)和(吡啶-4-基)-甲基-胺(0.108g，1.84mmol)制备标题化合物(0.224g，49％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.39(m，2H)，7.91(d，J＝8.4，1H)，7.73(ddd，J＝1.2，6.6，8.4，1H)，7.41(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，6.79-6.82(m，2H)，3.70(s，3H)，2.83(s，3H)。

实施例137

(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

a)2-氨基-5-甲氧基-吡啶：在密封试管中，将2-氨基-5-碘-吡啶(1g，4.54mmol)的20mL绝对甲醇溶液与400mg铜粉和甲醇钠(6mmol)的混合物在160℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用80mL甲醇稀释，通过C盐垫过滤。浓缩滤液，残余物经过色谱纯化(80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(174mg，31％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.78(d，J＝2.7，1H)，7.09(dd，J＝3.0，9.0，1H)，6.48(d，J＝9.0，1H)，3.78(s，3H)。

b)(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺：借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基-喹唑啉和2-氨基-5-甲氧基-吡啶制备标题化合物。

实施例138

(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：8.31(d，3.3，1H)，7.80(d，J＝8.4，1H)，7.58(ddd，J＝1.5，6.6，8.4，1H)，7.13(dd，J＝3.3，9.0，1H)，6.99-7.10(m，2H)，6.82(d，J＝9.0，1H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)，2.76(s，3H)。

实施例139

二氟甲基-(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

在15mL高压反应容器中，将(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺(100mg，0.35mmol)的3mL二甲基甲酰胺溶液冷却至-78℃。将二氟氯甲烷(约0.8mL)压缩到溶液中，然后加入碳酸铯(160mg，0.49mmol)。将反应容器密封，在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，再冷却至-78℃，打开密封试管，升温至室温，放置2h。将反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，有机层用水洗涤(50mL×3)，继之以饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷，6滴三乙胺/500mL溶剂)，得到标题化合物(35mg，0.111mmol，32％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.35(dd，J＝1.8，8.1，1H)，7.35-(m，3H)，7.25(t，J＝72.1，1H)，7.21-7.25(m，2H)，6.86-6.91(m，2H)，3.82(s，3H)，2.48(s，3H)。

实施例140

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-蝶啶-4-基)-甲基-胺

a)4-氯-2-甲基-蝶啶：将6-氯-2-甲基-嘧啶-4，5-二胺(37mg，0.233mmol)与1，4-二烷-2，3-二醇(32mg，0.266mmol)在0.8mL绝对乙醇中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物蒸发至干，残余物经过柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(41mg，0.227mmol，97％)。¹H NMR(CDCl₃)：9.24(d，J＝1.8，1H)，9.05(d，J＝1.5，1H)，2.99(s，3H)。

b)(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-蝶啶-4-基)-甲基-胺：借助与实施例28相似的工艺从4-氯-2-甲基-蝶啶和(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺制备标题化合物(67％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.73(d，J＝1.8，1H)，8.22(d，J＝1.8，1H)，7.07-7.10(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，2.73(s，3H)。

实施例141

(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺

a)2-氨基-5-甲氧基-嘧啶：借助与实施例125a相似的工艺从2-氨基-5-碘-嘧啶(2.0g，9.0mmol)和甲醇钠(10mL，44mmol，25％w/w)制备标题化合物(21％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.05(s，2H)，4.78(brs，2H)，3.81(s，3H)。

b)(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺：借助与实施例125c相似的工艺从2-氨基-5-甲氧基-嘧啶(240mg，1.92mmol)和4-氯-2-甲基-喹唑啉(343mg，1.92mmol)制备标题化合物，得到283mg标题产物(55％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.69(dd，J＝1.5Hz，J＝8.1Hz，1H)，8.43(s，2H)，7.73-7.67(m，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，3.95(s，3H)，2.58(s，3H)。

实施例142

(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺

借助与实施例36相似的工艺从(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺(170mg，0.64mmol)制备标题化合物(50％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.12(s，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，2.83(s，3H)。

实施例143

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺和类似物作为实体肿瘤细胞中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂的鉴别

在37℃下，使人乳腺癌细胞系T-47D和DLD-1根据由美国典型菌种保藏中心设计的培养基组分混合物+10％FCS(InvitrogenCorporation)生长在5％CO₂-95％湿度温育器中。供养T-47D和DLD-1细胞的融合率在50与80％之间，细胞密度为0.1至0.6×10⁶细胞/mL。在600×g下收获细胞，按0.65×10⁶细胞/mL重新悬浮在适当的培养基+10％FCS中。向含有2.5μL 10％DMSO的RPMI-1640培养基溶液的384-孔微量滴定平板的小孔加入22.5μL细胞等分试样，所述培养基溶液含有0.16至100μM(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺或其他供试化合物(最终浓度0.016至10μM)。向含有2.5μL无供试化合物的10％DMSO的RPMI-1640培养基溶液的384-孔微量滴定平板的小孔加入22.5μL细胞等分试样作为对照样品。搅动混合样品，然后在37℃下，在5％CO₂-95％湿度温育器中温育48h。温育后，从温育器中取出样品，加入25μL含有下列成分的溶液：14μMN-(Ac-DEVD)-N′-乙氧羰基-R110荧光底物(Cytovia，Inc.；WO99/18856)、20％蔗糖(Sigma)、20mM DTT(Sigma)、200mM NaCl(Sigma)、40mM Na PIPES缓冲液pH7.2(Sigma)和500μg/mL溶血卵磷脂(Calbiochem)。搅动混合样品，在室温下温育。利用荧光平板读数器(Model SPECTRAfluor Plus，Tecan)，在加入底物溶液后大约1-2min读取初始读数(T＝0)，采用485nm激发波长和530nm发射波长，以测定对照样品的背景荧光。温育3h后，如上读取样品荧光(T＝3h)。

计算：

如下利用相对荧光单位值(RFu)计算样品读数：

RFU_(T＝3h)-对照RFU_(T＝0)＝净RFU_(T＝3h)

借助(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺或其他供试化合物与对照样品的净RFU值之比，确定天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化的活性。借助S形剂量-响应计算法(Prism 3.0，GraphPad Software Inc.)测定EC₅₀(nM)。

天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性(Ratio)和效力(EC₅₀)总结在表I中。

表I：天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性和效力

实施例化合物	T-47D(24hr)		T-47D(48hr)
实施例化合物	T-47D(24hr)		T-47D(48hr)			比率	EC₅₀(nM)	比率	EC₅₀(nM)
1	8.7	2	NA	NA		比率	EC₅₀(nM)	比率	EC₅₀(nM)
1	8.7	2	NA	NA	2	6.7	31	NA	NA
3	8.1	79	NA	NA	2	6.7	31	NA	NA
3	8.1	79	NA	NA	4	7.1	872	NA	NA
5	10.3	24	NA	NA	4	7.1	872	NA	NA
5	10.3	24	NA	NA	6	6.7	219	NA	NA
7	1.2	＞10000	1.0	＞10000	6	6.7	219	NA	NA
7	1.2	＞10000	1.0	＞10000	8	1.0	＞10000	NA	NA
9	NA	NA	1.8	＞10000	8	1.0	＞10000	NA	NA
9	NA	NA	1.8	＞10000	10	NA	NA	12.8	48
11	9.0	8	12.5	10	10	NA	NA	12.8	48
11	9.0	8	12.5	10	12	5.3	8	12.8	9
13	8.9	260	NA	NA	12	5.3	8	12.8	9
13	8.9	260	NA	NA	14	9.7	1345	12.3	1326
15	5.7	56	11.5	89	14	9.7	1345	12.3	1326
15	5.7	56	11.5	89	16	7.6	296	NA	NA
17	3.0	7945	NA	NA	16	7.6	296	NA	NA
17	3.0	7945	NA	NA	18	1.0	＞10000	1.0	＞10000
19	1.0	＞10000	1.0	＞10000	18	1.0	＞10000	1.0	＞10000
19	1.0	＞10000	1.0	＞10000	20	13.1	161	NA	NA
21	1.0	＞10000	1.0	＞10000	20	13.1	161	NA	NA
21	1.0	＞10000	1.0	＞10000	22	1.0	＞10000	1.0	＞10000
23	1.0	＞10000	1.0	＞10000	22	1.0	＞10000	1.0	＞10000
23	1.0	＞10000	1.0	＞10000	24	1.0	＞10000	2.4	9460
25	NA	NA	5.8	42	24	1.0	＞10000	2.4	9460
25	NA	NA	5.8	42	26	NA	NA	15.7	178
27	NA	NA	1.0	＞10000	26	NA	NA	15.7	178
27	NA	NA	1.0	＞10000	28	1.0	＞10000	1.0	＞10000
29	NA	NA	1.0	＞10000	28	1.0	＞10000	1.0	＞10000
29	NA	NA	1.0	＞10000	30	NA	NA	1.0	＞10000
31	8.0	317	14.7	563	30	NA	NA	1.0	＞10000
31	8.0	317	14.7	563	32	NA	NA	1.0	＞10000
33	NA	NA	1.0	＞10000	32	NA	NA	1.0	＞10000
33	NA	NA	1.0	＞10000	34	7.5	7	NA	NA
35	7.2	141	NA	NA	34	7.5	7	NA	NA
35	7.2	141	NA	NA	36	6.7	6	NA	NA

37	3.3	2693	NA	NA
37	3.3	2693	NA	NA	38	3.4	2933	NA	NA
39	4.5	693	NA	NA	38	3.4	2933	NA	NA
39	4.5	693	NA	NA	40	NA	NA	6.1	47
41	NA	NA	12.4	20	40	NA	NA	6.1	47
41	NA	NA	12.4	20	42	8.6	282	14.6	265
43	NA	NA	14.7	34	42	8.6	282	14.6	265
43	NA	NA	14.7	34	44	NA	NA	14.3	501
45	NA	NA	1.0	＞10000	44	NA	NA	14.3	501
45	NA	NA	1.0	＞10000	46	12.8	2184	9.4	2272
47	NA	NA	11.5	187	46	12.8	2184	9.4	2272
47	NA	NA	11.5	187	48	NA	NA	12.5	137
49	7.5	29	13.4	22	48	NA	NA	12.5	137
49	7.5	29	13.4	22	50	NA	NA	1.0	＞10000
51	NA	NA	0.9	＞10000	50	NA	NA	1.0	＞10000
51	NA	NA	0.9	＞10000	52	NA	NA	10.8	6
53	8.3	5	11.4	11	52	NA	NA	10.8	6
53	8.3	5	11.4	11	54	NA	NA	12.5	46
55	NA	NA	9.0	1	54	NA	NA	12.5	46
55	NA	NA	9.0	1	56	NA	NA	4.9	5
57	NA	NA	6.2	432	56	NA	NA	4.9	5
57	NA	NA	6.2	432	58	NA	NA	10.8	1
59	NA	NA	7.1	11	58	NA	NA	10.8	1
59	NA	NA	7.1	11	60	NA	NA	6.5	13
61	NA	NA	9.2	4046	60	NA	NA	6.5	13
61	NA	NA	9.2	4046	62	NA	NA	12.7	316
63	NA	NA	10.9	427	62	NA	NA	12.7	316
63	NA	NA	10.9	427	64	NA	NA	1	＞10000
65	NA	NA	13.7	599	64	NA	NA	1	＞10000
65	NA	NA	13.7	599	66	7.2	18	12.5	22
67	NA	NA	12.5	38	66	7.2	18	12.5	22
67	NA	NA	12.5	38	68	NA	NA	13.1	4
69	NA	NA	1	＞1000	68	NA	NA	13.1	4
69	NA	NA	1	＞1000	70	NA	NA	11.3	42
71	NA	NA	6.9	2265	70	NA	NA	11.3	42
71	NA	NA	6.9	2265	72	9.0	2	7.4	2
73	6.2	679	5.7	543	72	9.0	2	7.4	2
73	6.2	679	5.7	543	74	6.6	15	5.3	36
75	1.5	＞10000	NA	NA	74	6.6	15	5.3	36
75	1.5	＞10000	NA	NA	76	5.6	7	14.1	8
77	5.7	700	12.3	2107	76	5.6	7	14.1	8
77	5.7	700	12.3	2107	78	0.6	＞10000	NA	NA
79	0.7	＞10000	NA	NA	78	0.6	＞10000	NA	NA
79	0.7	＞10000	NA	NA	80	8.3	5752	NA	NA
81	1.9	＞10000	NA	NA	80	8.3	5752	NA	NA
81	1.9	＞10000	NA	NA	82	1.0	＞10000	NA	NA

83	NA	NA	10.8	168
83	NA	NA	10.8	168	84	6.7	8	NA	NA
85	7.6	2	NA	NA	84	6.7	8	NA	NA
85	7.6	2	NA	NA	86	6.2	41	NA	NA
87	6.3	25	NA	NA	86	6.2	41	NA	NA
87	6.3	25	NA	NA	88	7.6	556	NA	NA
89	NA	NA	7.8	24	88	7.6	556	NA	NA
89	NA	NA	7.8	24	90	10.6	2	NA	NA
91	8.3	4	NA	NA	90	10.6	2	NA	NA
91	8.3	4	NA	NA	92	10.1	16	NA	NA
93	11.3	65	NA	NA	92	10.1	16	NA	NA
93	11.3	65	NA	NA	94	NA	NA	1.0	＞10000
95	1.0	＞10000	NA	NA	94	NA	NA	1.0	＞10000
95	1.0	＞10000	NA	NA	96	1.0	＞10000	NA	NA
97	NA	NA	9.0	5	96	1.0	＞10000	NA	NA
97	NA	NA	9.0	5	98	5.4	14	12.9	8
99	6.9	4	NA	NA	98	5.4	14	12.9	8
99	6.9	4	NA	NA	100	8.9	474	NA	NA
101	9.5	175	NA	NA	100	8.9	474	NA	NA
101	9.5	175	NA	NA	102	8.8	5	11.3	16
103	9.3	552	NA	NA	102	8.8	5	11.3	16
103	9.3	552	NA	NA	104	8.6	134	NA	NA
105	8.5	2	NA	NA	104	8.6	134	NA	NA
105	8.5	2	NA	NA	106	1.1	＞10000	NA	NA
107	5.2	5	NA	NA	106	1.1	＞10000	NA	NA
107	5.2	5	NA	NA	108	4.8	1	NA	NA
109	4.6	274	NA	NA	108	4.8	1	NA	NA
109	4.6	274	NA	NA	110	8.8	7	NA	NA
111	9.4	32	NA	NA	110	8.8	7	NA	NA
111	9.4	32	NA	NA	112	1.0	＞10000	NA	NA
113	3.7	735	NA	NA	112	1.0	＞10000	NA	NA
113	3.7	735	NA	NA	114	7.2	130	NA	NA
115	1.0	＞10000	NA	NA	114	7.2	130	NA	NA
115	1.0	＞10000	NA	NA	116	1.0	＞10000	NA	NA
117	7.4	134	NA	NA	116	1.0	＞10000	NA	NA
117	7.4	134	NA	NA	118	1.0	＞10000	NA	NA
119	11.8	4288	NA	NA	118	1.0	＞10000	NA	NA
119	11.8	4288	NA	NA	120	5.2	8	NA	NA
121	8.8	30	NA	NA	120	5.2	8	NA	NA
121	8.8	30	NA	NA	122	8.2	16	NA	NA
123	8.2	8	NA	NA	122	8.2	16	NA	NA
123	8.2	8	NA	NA	124	5.2	408	NA	NA
125	8.3	385	NA	NA	124	5.2	408	NA	NA
125	8.3	385	NA	NA	126	7.6	55	NA	NA
127	1.2	＞10000	NA	NA	126	7.6	55	NA	NA
127	1.2	＞10000	NA	NA	128	10	58	NA	NA

129	10	27	NA	NA
129	10	27	NA	NA	130	1.2	＞10000	NA	NA
131	1.2	＞10000	NA	NA	130	1.2	＞10000	NA	NA
131	1.2	＞10000	NA	NA	132	1.2	＞10000	NA	NA
133	1.2	＞10000	NA	NA	132	1.2	＞10000	NA	NA
133	1.2	＞10000	NA	NA	134	1.2	＞10000	NA	NA
135	1.2	＞10000	NA	NA	134	1.2	＞10000	NA	NA
135	1.2	＞10000	NA	NA	136	1.2	＞10000	NA	NA
137	1.2	＞10000	NA	NA	136	1.2	＞10000	NA	NA
137	1.2	＞10000	NA	NA	138	5.0	15	NA	NA
139	5.6	4662	NA	NA	138	5.0	15	NA	NA
139	5.6	4662	NA	NA	140	7.0	27	NA	NA
141	1.2	＞10000	NA	NA	140	7.0	27	NA	NA
141	1.2	＞10000	NA	NA	142	7.5	141	NA	NA

NA=不适用

也鉴别了下列取代的N′-甲基-N′-(喹唑啉-4-基)苯甲酰肼和类似物是有力的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂，因而可用于治疗上文讨论的各种疾病和障碍。

因而，(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(实施例1)和类似物被鉴别为有力的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化剂和细胞程序死亡诱导剂，因而可用于治疗上文讨论的各种疾病和障碍。

实施例144

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺和类似物作为抑制细胞增殖的抗肿瘤形成化合物的鉴别(GI₅₀)

如实施例143生长和收集T-47D、DLD、H1299、MX-1和SW620细胞。向含有5μL 10％DMSO的RPMI-1640培养基溶液的96-孔微量滴定平板的小孔加入90μL细胞等分试样(4.4×10⁴细胞/mL)，所述培养基溶液含有10nM至100μM(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(最终浓度1nM至10μM)。向含有5μL10％DMSO的RPMI-1640培养基溶液、无化合物的96-孔微量滴定平板的小孔加入45μL细胞等分试样作为最大细胞增殖(L_Max)的对照样品。搅动混合样品，然后在37℃下、在5％CO₂-95％湿度温育器中温育48h。温育后，从温育器中取出样品，加入25μL CellTiter-Glo^TM试剂(Promega)。搅动混合样品，在室温下温育10-15min。然后利用发光平板读数器(ModelSPECTRAfluor Plus，Tecan)读取平板，得到L_test值。

初始细胞数的基线GI₅₀(抑制50％细胞增殖的剂量)是这样测定的，向含有5μL 10％DMSO的RPMI-1640培养基溶液的96-孔微量滴定平板的小孔分别加入45μL细胞或45μL培养基。搅动混合样品，然后在37℃下、在5％CO₂-95％湿度温育器中温育0.5h。温育后，从温育器中取出样品，加入25μL CellTiter-Glo^TM试剂(Promega)。搅动混合样品，在37℃下、在5％CO₂-95％湿度温育器中温育10-15min。如上读取荧光，(L_Stert)定义了用作GI₅₀测定基线的初始细胞数的发光。

计算：

GI₅₀(抑制50％细胞增殖的剂量)是其中[(L_Test-L_Start)/(L_Max-L_Start)]＝0.5的浓度。

GI₅₀(nM)总结在表II中。

表II：癌细胞中的GI₅₀

	GI₅₀(nM)
	GI₅₀(nM)				细胞系	实施例1	实施例7	实施例34	实施例36
T-47D	8	＞10000	503	111	细胞系	实施例1	实施例7	实施例34	实施例36
T-47D	8	＞10000	503	111	DLD	8	＞10000	76	89
H1299	6	＞10000	59	53	DLD	8	＞10000	76	89
H1299	6	＞10000	59	53	MX-1	5	＞10000	73	73
SW620	3	＞10000	55	70	MX-1	5	＞10000	73	73

实施例145

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺和类似物作为微管蛋白聚合抑制剂的鉴别

根据4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)荧光变化的测量(Barron，D.M.等人，Analytical Biochem.，2003，315，49-56)，使用冻干微管蛋白(Cytoskeleton #ML113，1mg，MAP-rich)测定供试化合物对微管蛋白聚合的影响。按96孔平板格式加入每种供试化合物的1μL系列稀释液(来自100x DMSO储备溶液)，与94μL非-GTP补充的微管蛋白上清液预温育30分钟。加入5μL DAPI/GTP溶液引发聚合作用，在37℃下温育30分钟。在Tecan Spectraflour Plus上读取荧光，激发波长为350nm，发射波长为485nm。与非聚合的微管蛋白相比(使用长春花碱和秋水仙碱测定基线)，聚合的微管蛋白(DMSO，含有微管蛋白稳定剂Taxol(paclitaxel))得到更高的DAPI荧光。根据Prism3.0的计算，微管蛋白抑制IC₅₀是减少DAPI荧光达50％的浓度。IC₅₀总结在表III中。

表III：微管蛋白聚合活性的抑制

实施例	天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化(EC₅₀，nM)	微管蛋白聚合的抑制(IC₅₀，nM)
实施例	天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化(EC₅₀，nM)	微管蛋白聚合的抑制(IC₅₀，nM)	1	2	＜500
2	31	3000	1	2	＜500
2	31	3000	6	219	4000
7	＞10000	＞5000	6	219	4000
7	＞10000	＞5000	12	8	2000
13	260	6000	12	8	2000
13	260	6000	20	161	3000
25	42	2000	20	161	3000
25	42	2000	31	317	10000
34	7	1000	31	317	10000
34	7	1000	35	141	4000
36	6	＜1000	35	141	4000
36	6	＜1000	41	20	＜1000
42	282	5000	41	20	＜1000
42	282	5000	43	34	2000
44	501	10000	43	34	2000
44	501	10000	65	599	10000
72	2	＜1000	65	599	10000

因而，(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(实施例1)和类似物被鉴别为有力的微管蛋白聚合抑制剂，因而可用于治疗上文讨论的疾病和障碍。

实施例146

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺作为多药耐受性细胞中的细胞毒性化合物的鉴别

化合物在多药耐受性细胞中的细胞毒性可以这样测定，对过度表达多药耐受性泵MDR-1的细胞系给予化合物，再测定细胞系的生存力。已知NCI-ADR/Res和P388/ADR细胞系过度表达多药耐受性泵MDR-1(也称P-糖蛋白-1；Pgp-1)；而MCF-7和P388细胞系不过度表达多药耐受性泵MDR-1、MRP-1或BCRP。

从美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA)获得NCI-ADR/Res、MCF-7、P388和P388/ADR细胞系，供养在RPMI-1640培养基中，所述培养基补充有10％FCS、10单位/mL青霉素与链霉素、2mM Glutamax和1mM丙酮酸钠(Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)。就化合物测试而言，将细胞平板接种在96孔平皿中，浓度为1.5×10⁴细胞/孔。使细胞粘附于平板过夜，然后与最终浓度为0.13nM至10μM的化合物温育72小时。然后使用ATP-lite试剂(Perkin Elmer，FosterCity，CA)评估细胞生存力。在Wallac Topcount发光读数器(PerkinElmer，Foster City，CA)上读取平板，在Prism软件(GraphpadSoftware，Inc.，San Diego，CA)中对结果作图。进行非线性回归与可变斜率分析，得到IC₅₀浓度值。

如下测试实施例1化合物、docetaxel和长春花碱杀死多药耐受性细胞的能力，对NCI-ADR/Res、MCF-7细胞、P388和P388/ADR细胞给予这些化合物，再测定细胞的生存力。实施例1化合物在全部四种细胞系中维持几乎相等的效力，而已知MDR-1底物长春花碱和docetaxel在MDR-1过度表达细胞系中显示效力的丧失，如下表IV所示。

表IV：实施例1化合物在MDR-1过度表达细胞系中的细胞毒性

细胞系	IC₅₀(nM)
	IC₅₀(nM)			实施例1化合物	长春花碱	Docetaxel
	MCF-7	2.9	0.5	实施例1化合物	长春花碱	Docetaxel	2
NCI/ADR-RES	MCF-7	2.9	0.5	1.3	3	410	2
NCI/ADR-RES	P388	1.1	2.6	1.3	3	410	7
P388/ADR	P388	1.1	2.6	2.7	2.8	127	7

因而，(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺被鉴别为多药耐受性细胞中的细胞毒性化合物，因而可用于治疗上文讨论的疾病和障碍。

实施例147

检测细胞程序死亡的碘化丙锭与膜联蛋白V流式细胞计类测定法

化合物对人细胞系的坏死性对细胞程序死亡性杀死作用可以利用双重膜联蛋白V-FITC与碘化丙锭(PI)染色加以测定。磷脂酰丝氨酸向原生质膜外部小叶倾倒是所有细胞程序死亡性细胞所特有的。膜联蛋白V是在二价阳离子(钙)的存在下与磷脂酰丝氨酸结合的血清蛋白。PI是从肝细胞中排除的DNA斑，用于区分具有完整或受损原生质膜的细胞。

将细胞按不同密度平板接种在6孔平板中，用不同浓度化合物处理18-72小时。使细胞生长在补充有10％FCS的RPMI-1640培养基中。在任意测定中DMSO浓度不超过0.1％v∶v。收获小孔中的所有细胞，用含有钙和镁的冷Hanks缓冲盐水溶液(HBSS)(Invitrogen，Carlsbad CA)冲洗一次。洗涤后谨慎抽吸上清液，重新悬浮在100μL膜联蛋白V-FITC(膜联蛋白V/PI细胞程序死亡检测试剂盒；R & DSystems TA4638；Minneapolis，MN)的结合缓冲溶液(10mM HEPES pH7.4，150mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl₂，1.8mM CaCl₂和2％牛血清白蛋白w∶v)。在冰上暗处温育15分钟。在分析样品之前，用1X结合缓冲溶液调节体积至500μL，每份样品加入25μL PI。可以在流式细胞计(Becton-Dickenson，Franklin Lake，NJ)上量化染色。

实施例148

注射剂

赋形剂量

活性化合物 5mg

PEG-400 5g

TPGS 10g

苄醇 0.5g

乙醇 2g

D5W 加至50mL

选自式IV的化合物(活性化合物)的注射剂可以按照下列方法制备。将5mg活性化合物溶于d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、PEG-400、乙醇与苄醇的混合物。加入D5W至总体积为50mL，混合该溶液。将所得溶液通过0.2μm一次性过滤单元过滤，贮存在25℃下。通过改变活性化合物在混合物中的比例或者改变溶液的总量，制备不同强度和体积的溶液。

实施例149

片剂

活性化合物 100.0mg

乳糖 100.0mg

玉米淀粉 50.0mg

氢化植物油 10.0mg

聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg

270.0mg

选自式I-VIb的化合物(例如实施例1化合物)(活性化合物)的片剂可以按照下列方法制备。混合100mg活性化合物与100mg乳糖。加入适量干燥用水，干燥混合物。然后掺合混合物与50mg玉米淀粉、10mg氢化植物油和10mg聚乙烯吡咯烷酮。将所得颗粒压制成片。通过改变活性化合物在混合物中的比例或者改变片剂的总重量，可以制备不同强度的片剂。

实施例150

胶囊剂

活性化合物 100.0mg

微晶纤维素 200.0mg

玉米淀粉 100.0mg

硬脂酸镁 400.0mg

800.0mg

含有100.0mg选自式I-VIb的化合物(例如实施例1化合物)(活性化合物)的胶囊剂可以按照下列方法制备。混合100mg活性化合物与200mg微晶纤维素和100mg玉米淀粉。然后向混合物掺合400mg硬脂酸镁，将所得掺合物包封在明胶胶囊中。通过改变活性化合物与药学上可接受的载体的比例或者改变胶囊的大小，可以制备不同强度的剂量。

实施例151

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺作为拓扑异构酶抑制剂的鉴别

化合物抑制松弛超螺旋DNA中拓扑异构酶II活性的能力可以这样测定，向DNA样品加入化合物，再测量拓扑异构体的生成。向DNA样品加入拓扑异构酶II导致拓扑异构体的生成，当在凝胶上展开时，它的移行快于开环DNA，慢于超螺旋DNA底物。使用溴化乙锭和依托泊苷(VP16)作为对照，前者是已知的嵌入剂，后者是已知的拓扑异构酶II抑制剂。

从TopoGEN，Inc.(Columbus，Ohio)获得测定试剂。合并10μLD/W、2μL 10x TOPO II测定缓冲液和1μL(0.25μg)pRYG DNA，制备样品。按不同浓度向样品加入5μL(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(实施例1化合物)、溴化乙锭或VP16。向样品加入2μL TOPO II(20μL反应中4个单位)，将样品在37℃水浴中温育50分钟。加入2μL 10％SDS。加入蛋白酶K(500μg/mL)，将样品再次在37℃水浴中温育50分钟。将一半反应装上没有溴化乙锭的1％凝胶，在20伏/cm下、在1XTAE缓冲液中展开2小时。将凝胶用0.5μg/mL溴化乙锭染色10秒钟，在D/W中去染色30秒钟。所得凝胶图像如图1所示。

含有100μM实施例1化合物的样品中超螺旋DNA含量的检查表明DNA松弛的抑制作用是实质性的。结果符合拓扑异构酶II的抑制作用以及化合物并非对拓扑异构酶II、而是对DNA本身的影响，例如化合物嵌入到DNA底物中。为了区别拓扑异构酶II活性的直接抑制作用和嵌入作用，测定实施例1化合物对拓扑异构酶I-介导的超螺旋DNA松弛的影响。

合并10μL D/W、2μL 10x TOPO II测定缓冲液和1μL(0.25μg)I型DNA，制备样品。按不同浓度向样品加入5μL(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(实施例1化合物)、溴化乙锭或VP16。向样品加入1μL TOPO I(20μL反应中5个单位)，将样品在37℃水浴中温育50分钟。加入2μL 10％SDS。加入蛋白酶K(500μg/mL)，将样品再次在37℃水浴中温育50分钟。将一半反应装上没有溴化乙锭的1％凝胶，在20伏/cm下、在1XTAE缓冲液中展开2小时。将凝胶用0.5μg/mL溴化乙锭染色10秒钟，在D/W中去染色30秒钟。所得凝胶图像如图2所示。

如图2所示，已知嵌入剂溴化乙锭完全消除超螺旋DNA的拓扑异构酶I-依赖性松弛，正如它消除超螺旋DNA的拓扑异构酶II-依赖性松弛一样(见图1)。相反，实施例1化合物和已知拓扑异构酶II抑制剂VP16对拓扑异构酶I活性没有明显的影响。

实施例152

放射性标记的(4-叠氮基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺和类似物作为拓扑异构酶抑制剂的鉴别

将30单位(15μL)人II型拓扑异构酶(p170 Form)(TopoGEN，Inc.，Columbus，Ohio)与50nM放射性标记的实施例102化合物在室温下温育60分钟。

放射性标记的实施例102化合物

放射性标记的实施例102化合物储备溶液是16.67μM，60Ci/mmol，1mCi/mL，American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO。将样品用距离3.5cm的短波长W光源(254nm)UV照射(+)10分钟，或者不照射(-)。向样品加入8μL 5x样品缓冲液(150mM Tris，pH6.8，50％甘油，1％SDS，50mM二硫苏糖醇，62mg/ml溴酚蓝)，沸腾5分钟。然后将全部样品装上6％Tris-甘氨酸SDS-凝胶(10孔，1.5mm厚度)(Invitrogen，Carlsbad，California)。将凝胶用含1％库马斯艳蓝的40％甲醇、7.5％乙酸染色2小时，然后在若干变化的去染色剂(40％甲醇，7.5％乙酸)中去染色。然后在室温下将凝胶在Amplify(Amersham，Piscataway，NJ)中温育30分钟，然后在凝胶干燥器上、在80℃Whatman滤纸上干燥2小时。将经过干燥的凝胶置于膜式弹夹中的Hyperfilm(Amersham)上，在-80℃下放置5-7天。所得凝胶图像如图3所示。这些结果表明当光活化时，该化合物充分与拓扑异构酶II结合，足以交联该酶。

现已充分描述了本发明，将为本领域技术人员所理解的是，在广泛和等价的条件、制剂和其他参数范围内可以实施相同的发明，而不影响本发明或其任意实施方式的范围。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均全文结合在此作为参考文献。

Claims

1、化合物在制备用于在需要治疗的哺乳动物中抑制微管蛋白的药物中的用途，所述化合物是根据式Ia的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

A环是6-元芳基、杂芳基或碳环；

R₁是甲基或乙基；

Ar是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

R₂-R₆和R₁₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其条件是若A是芳基或杂芳基，则没有取代基R₁₄-R₁₇；

B、D、Q、T、U和V独立地是C或N，其中B和D至少有一个是氮；其中若B或D是N，则在该N上没有取代基；其中若A是杂芳基，Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。

2、根据权利要求1的用途，其中B和D都是N。

3、根据权利要求1-2任意一项的用途，其中若A是芳基或杂芳基，U是C，则R₅是U上的唯一取代基，R₅是H或F。

4、权利要求1-3任意一项的用途，其中所述化合物是根据式Ib的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基；

5、根据权利要求4的用途，其中R₉是可选被1-7个F取代的C_1-6烷氧基；或者当R₉是H时，R₈是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，各自可选地被1-9个F取代。

6、根据权利要求1的用途，其中所述化合物是根据式II的或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R₁-R₆、R₁₂、R₁₃、Ar、B、D、Q、T、U和V是如权利要求1所定义的；当U是C时，R₅是H或F。

7、根据权利要求1-3任意一项的用途，其中所述化合物是根据式III的或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R₁-R₆、R₁₂-R₁₇、B、D和Ar是如权利要求1所定义的。

8、根据任意权利要求1-3、6和7的用途，其中Ar是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是如权利要求1所定义的。

9、根据权利要求1-8任意一项的用途，其中R₂是由下列基团组成的组的成员：H、卤代基、N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基-C_1-4烷基、C_1-4烷基和-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基。

10、根据权利要求1的用途，其中所述化合物是根据式IV的或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

A环是6-元碳环、芳基或杂芳基；

R₁是甲基或乙基；

R₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其条件是若A是芳基或杂芳基，则没有取代基R₁₄-R₁₇；

11、根据权利要求10的用途，其中A环是芳基或杂芳基，U是C，R₅不是烷氧基。

12、根据权利要求10或11的用途，其中A环是芳基或杂芳基，U是C，R₅是H或F。

13、根据权利要求10的用途，其中A环是碳环。

14、根据权利要求10-13任意一项的用途，其中W、X、Y和Z都是C。

15、根据权利要求10-13任意一项的用途，其中W、X、Y和Z有一个是N。

16、根据权利要求10-13任意一项的用途，其中W、X、Y和Z有两个是N。

17、根据权利要求1-3、6和10-16任意一项的用途，其中Q、T、U和V有一个是N。

18、根据权利要求1-3、6和10-16任意一项的用途，其中Q、T、U和V有两个是N。

19、根据权利要求1-3和6-16任意一项的用途，其中B和D有一个是N。

20、根据权利要求1-3和6-16任意一项的用途，其中B和D都是N。

21、根据权利要求1-20任意一项的用途，其中所述药物用于治疗真菌感染。

22、根据权利要求7、13、15和16任意一项的用途，其中所述药物用于活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3或诱导细胞程序死亡。

23、根据权利要求7、13、15和16任意一项的用途，其中所述药物用于治疗响应于细胞程序死亡诱导的疾病。

24、权利要求23的用途，其中所述药物用于治疗癌症、自身免疫疾病、自身免疫性淋巴增殖综合征、滑膜细胞增生、炎症、病毒感染和斯腾特固定模中再狭窄。

25、根据权利要求1-20任意一项的化合物在制备用于在需要治疗的哺乳动物中抑制拓扑异构酶II的药物中的用途。

26、根据式IV的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R₁是甲基或乙基；

A环是碳环、芳基或杂芳基；

其中若A是碳环，W、X、Y和Z都是碳原子(即C)，则如果R₁是乙基，R₈、R₉和R₁₀至少有一个不是H；

其中若A是芳基，W、X、Y和Z都是C，则(1)R₉不是(C_1-3烷基)OC(O)烷氧基-；和(2)若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H或卤代基；

其中若A是杂芳基，W、X、Y和Z都是C，那么，若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H或C_1-6烷基。

27、根据权利要求26的化合物，其中所述化合物是根据式IVa的化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基；

28、权利要求27的化合物，其中R₉选自-OR_9a，其中R_9a是甲基、乙基、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)或氟代乙基；-N₃；-N(CH₃)₂；-NHCH₃；和-COOR_9b，其中R_9b是H或C_1-2烷基。

29、权利要求27或28的化合物，其中确切地X、Y、W和Z有一个是N。

30、权利要求27或28的化合物，其中确切地X、Y、W和Z有两个是N。

31、权利要求27-30任意一项的化合物，其中B和D都是N。

32、权利要求26的化合物，其中所述化合物是根据式IVb的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基；

R₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、(C_2-6)烯基-O-、(C_2-6炔基)-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中可选地任意两个相邻的R₇-R₁₁基团一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环；

33、根据权利要求32的化合物，其中：

R2是由下列基团组成的组的成员：H、卤代基、N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基和-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基(优选F)、CH₃或OCH₃；

R₉是OH、Cl、N₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基-C_1-4烷基、C_1-4烷基、-COOR^c或-N(R^a)(R^b)，其中R^c是C_1-3烷基，R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-4烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；每个成员可选地被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、OH或C_1-4烷基；可选地两个相邻的R₈、R₉和R₁₀基团可以一起构成3-、4-、5-或6-元碳环或杂环。

34、权利要求32或33的化合物，其中R₉选自：-OR_9a，其中R_9a是甲基、乙基、氟代甲基(例如CH₂F，CHF₂，CF₃)或氟代乙基；-N₃；-N(CH₃)₂；-NHCH₃；和-COOR_9b，其中R_9b是H或C_1-2烷基。

35、权利要求32-34任意一项的化合物，其中B和D都是N。

36、权利要求26的化合物，其中所述化合物是由式V代表的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基；

R₅是H、F、Cl、N₃、甲基、甲氧基或NH₂，其条件是当R₅是甲氧基时，R₁是甲基；

37、权利要求36的化合物，其中若U是C，则R₅是H、F或N₃。

38、权利要求36的化合物，其中若U是C，则R₅是H。

39、权利要求36-38任意一项的化合物，其中R₂是H；卤代基；N₃；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基，优选甲基或乙基；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_1-6羟基烷基(优选C_2-3羟基烷基，更优选-CH₂CH₂OH)或者可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)或C_2-3羟基烷基(优选-CH₂CH₂OH)，其中可选地R^a和R^b一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环。

40、权利要求36-38任意一项的化合物，其中R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

41、权利要求36-38任意一项的化合物，其中R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F。

42、权利要求36-41任意一项的化合物，其中R₉选自H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基(优选甲基或乙基)或C_1-3卤代烷基(优选一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基(即甲基、乙基、丙基、异丙基)或C_1-3卤代烷基(例如氟代烷基，优选氟代甲基，即CH₂F、CHF₂、CF₃)；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

43、权利要求36-41任意一项的化合物，其中R₉是N₃；-OR_9a，其中R_9a是可选被1-7个F取代的C_1-3烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基。

44、权利要求36-41任意一项的化合物，其中R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃。

44、权利要求36-42任意一项的化合物，其中若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H。

45、权利要求36-42任意一项的化合物，其中若R₉是烷基，则R₂不是H。

46、权利要求36-45任意一项的化合物，其中确切地W、X、Y和Z有一个是是N。

47、权利要求36-45任意一项的化合物，其中W、X、Y和Z有两个是N。

48、权利要求36-47任意一项的化合物，其中D是N。

49、权利要求36-47任意一项的化合物，其中B和D都是N。

50、权利要求36-49任意一项的化合物，其中Q、T、U和V有一个是N。

51、权利要求36-49任意一项的化合物，其中Q、T、U和V有两个是N。

52、权利要求36-49任意一项的化合物，其中Q、T、U和V都是C。

53、权利要求26的化合物，其中所述化合物是根据式VIa的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基；

R₅是H或F；

Q、T、U和V独立地是C或N，其中Q、T、U和V至少有一个是N，当Q、T、U或V是N时，在该N上没有取代基，其条件是若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是烷基或卤代烷基。

54、权利要求53的化合物，其中：

R₁是甲基或乙基；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自H；OH；Cl；C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；C_1-3烷基取代的氨基；-N₃；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基；

可选地R₈和R₉一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

55、权利要求53或54的化合物，其中若R₉是H，则R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；Cl；N₃；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)。

56、权利要求53或54的化合物，其中若R₉是H，则R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基。

57、权利要求53或54的化合物，其中若R₉是H，则R₈或R₁₀或者二者是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

58、权利要求53的化合物，其中R₉选自OH；N₃；

-(C_0-3烷基)CO₂R^b，其中R^b是可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基(例如氟代烷氧基)、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-3烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或被-N(R^e)(R^f)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与N一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，R^e和R^f与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；或者

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

59、权利要求53的化合物，其中R₉是OH；Cl；N₃；C_1-3烷基；C_1-3卤代烷基；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

60、权利要求53或54的化合物，其中R₉是-OR_9a，其中R_9a是可选被1-7个F取代的C_1-3烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基或N₃。

61、权利要求53或54的化合物，其中R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₂。

62、权利要求53-61任意一项的化合物，其中R₂是H；卤代基；N₃；可选被OH或卤代基取代的C_1-6烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基取代的C_1-6烷基；-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基、C_1-6羟基烷基或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基或C_2-3羟基烷基，或者可选地R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环。

63、权利要求53-61任意一项的化合物，其中R₂是H；卤代基；可选被OH或卤代基(优选F，例如一氟、二氟或三氟)取代的C_1-3烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被卤代基取代的C_1-3烷基(优选C_1-3烷基，更优选CH₃)；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基、C_2-3羟基烷基。

64、权利要求53-61任意一项的化合物，其中R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

65、权利要求53-61任意一项的化合物，其中R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F。

66、权利要求53-65任意一项的化合物，其中当R₉是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基时，R₂不是H。

67、权利要求53-65任意一项的化合物，其中若R₉是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，则R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基、C_1-3羟基烷基、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

68、权利要求53的化合物，其中：R₁是甲基；R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、CH₂OH、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₂OH、OCH₃或SCH₃；R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、F或Cl；R₅是H；R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；R₉选自-OR_9a，其中R_9a选自甲基、乙基、氟代甲基(例如CH₂F、CHF₂、CF₃)和氟代乙基；-NHCH₃；-N(CH₃)₂；-N₃；和-COOR_9b，其中R_9b是H、甲基或乙基。

69、权利要求53的化合物，其中：R₁是CH₃；R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F；R₃是H、-CH₃、-OCH₃或Cl；R₄是H、CH₃或NH₂；R₅是H；R₆是H或CH₃；R₇和R₁₁独立地是H或F；R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；R₉是-OCH₃或-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃。

70、权利要求53-69任意一项的化合物，其中确切地Q、T、U和V有一个是N。

71、权利要求53-69任意一项的化合物，其中确切地Q、T、U和V有两个是N。

72、权利要求26的化合物，其中所述化合物是根据式VIb的：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是甲基或乙基；

R₅是H或F；

其条件是R₉不是-O(C_1-6烷基)C(O)O(C_1-6烷基)，若R₉是H，则R₈和R₁₀不都是H，或者一个是H，另一个是卤代基。

73、权利要求72的化合物，其中若R₉是H，则R₈和R₁₀至少有一个不是H或卤代基或C_1-6烷基。

74、权利要求72或73的化合物，其中：

R₂是H；卤代基；N₃；可选被1-4个取代基取代的C_1-6烷基，取代基独立地是OH或卤代基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基取代的C_1-6烷基；-CO₂-R_2f，其中R_2f是C_1-6烷基；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基或可选被-N(R_2d)(R_2e)取代的C_1-6烷基，其中R_2d和R_2e独立地是H、OH、C_1-3烷基或C_2-3羟基烷基，其中R_2b和R_2b与它们都连接的氮原子一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中R_2b和R_2c不都是OH，R_2d和R_2e不都是OH；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基；N₃；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、CH₃，可选地R_2b和R_2c一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环，其中R_2b和R_2c不都是OH；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、卤代基、CH₃或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H；卤代基；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基(优选甲基或乙基)；

R₉选自H；羟基；Cl；N₃；C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

75、权利要求72或73的化合物，其中：

R₂是H；卤代基；N₃；可选被1-4个取代基取代的C_1-6烷基，取代基是OH或卤代基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基取代的C_1-6烷基；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基，或者R_2b和R_2c与它们都连接的氮原子一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环；

R₃是H；卤代基；C_1-3烷基；或者C_1-3烷氧基；

R₄和R₆独立地是H；卤代基；N₃；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；或者-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是H、OH(R_2b和R_2c不都是OH)、CH₃，或者R_2b和R_2c一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

R₇、R₈、R₁₀和R₁₁独立地是H、卤代基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或C_1-3烷硫基；

R₉选自H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

76、权利要求72或73的化合物，其中：

R₁是甲基或乙基；

R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃；

R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；

R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、N₃、F或Cl；

R₅是H；

R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；

R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；

R₉选自H；OH；N₃；Cl；C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；-OR_9a，其中R_9a是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R_2b)(R_2c)，其中R_2b和R_2c独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基；

可选地R₈和R₉一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

其条件是当R₉是H时，R₈和R₁₀至少有一个是OCH₃，当R₉是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基或Cl时，R₂是Cl或甲基或乙基。

77、权利要求72或73的化合物，其中R₉选自H；Cl；N₃；

可选被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，每个取代基独立地是OH、卤代基、C_1-3烷氧基、(卤代)C_1-3烷氧基、-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基或C_1-3烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；

-(C_0-3烷基)CO₂R^d，其中R^d是C_1-6烷基；

-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-4羟基烷基、C_1-3烷基或-N(R^e)(R^f)，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)或C_1-3烷基；其中可选地R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，可选地R^e和R^f与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；或者

-(C_0-3烷基)C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H或C_1-3烷基；

可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

78、权利要求72或73的化合物，其中R₉是H；OH；Cl；N₃；C_1-3烷基；C_1-3卤代烷基；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基；可选地R₉和R₈与R₁₀之一一起构成3-、4-、5-或6-元杂环。

79、权利要求72-78任意一项的化合物，其中R₂是H；卤代基；N₃；可选被OH或卤代基取代的C_1-6烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被OH或卤代基取代的C_1-6烷基；-CO₂R^d，其中R^d是C_1-3烷基；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基或可选被-N(R^e)(R^f)取代的C_1-6烷基，其中R^e和R^f独立地是H、OH(R^e和R^f不都是OH)、C_1-3烷基或C_2-3羟基烷基，其中可选地R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起可以构成3-、4-、5-或6-元杂环。

80、权利要求72-78任意一项的化合物，其中R₂是H；卤代基；可选被OH或卤代基取代的C_1-3烷基；-XR_2a，其中X是S或O，R_2a是可选被卤代基取代的C_1-3烷基；或者-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_1-3烷基(优选CH₃)、C_2-3羟基烷基。

81、权利要求72-78任意一项的化合物，其中R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

82、权利要求72-78任意一项的化合物，其中R₂是H、甲基、Cl、CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F。

83、权利要求72-82任意一项的化合物，其中若R₉是H，则R₈或R₁₀或者二者独立地是OH；N₃；-XR_9a，其中X是O或S，R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-NH(R^a)或-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基。

84、权利要求72-82任意一项的化合物，其中若R₉是H，则R₈或R₁₀或者二者独立地是N₃；-OR_9a，其中R_9a是C_1-4烷基或C_1-3卤代烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基。

85、权利要求72-82任意一项的化合物，其中若R₉是H，则R₈或R₁₀或者二者是C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

86、权利要求72-85任意一项的化合物，其中若R₉是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，则R₂不是H，优选地R₂是甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、C_1-3羟基烷基(优选CH₂OH或CH₂CH₂OH)、NH₂、NH₂OH、-NHCH₂CH₂OH、NHCH₃、N(CH₃)₂、N₃、吗啉代基、OCH₃、OC₂H₅或SCH₃。

87、权利要求72-82任意一项的化合物，其中R₉是N₃；-OR_9a，其中R_9a是可选被1-7个F取代的C_1-3烷基；-N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立地是C_1-3烷基；或者-COOR_9b，其中R_9b是C_1-3烷基。

88、权利要求72-82任意一项的化合物，其中R₉是-OCH₃、-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃。

89、权利要求72的化合物，其中R₁是CH₃；R₂是H、甲基、乙基、Cl、F、氟代甲基(CH₂F，CHF₂，CF₃)、CH₂OH、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₂OH、OCH₃或-SCH₃；R₃是H、CH₃、OCH₃、F或Cl；R₄和R₆独立地是H、CH₃、NH₂、F或Cl；R₅是H；R₇和R₁₁独立地是H、F或OCH₃；R₈和R₁₀独立地是H、F、Cl或OCH₃；R₉选自-OR₁₂，其中R₁₂是甲基、乙基、氟代甲基或氟代乙基；-NHCH₃；N(CH₃)₂；N₃；和-COOR₁₃，其中R₁₃是甲基或乙基。

90、权利要求72的化合物，其中：R₁是CH₃；R₂是H、甲基、Cl、-CH₂OH、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-OCH₃、-SCH₃或-CH₂F；R₃是H、-CH₃、-OCH₃或Cl；R₄是H、CH₃或NH₂；R₅是H；R₆是H或CH₃；R₇和R₁₁独立地是H或F；R₈和R₁₀独立地是H、F或OCH₃；R₉是-OCH₃或-OC₂H₅、-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-OCHF₂或N₃。

91、权利要求72的化合物，其中R₁是CH₃；R₂是Cl、甲基或CH₂F；R₃是H、CH₃、F或Cl；R₄、R₅和R₆是H；R₇、R₈、R₁₀和R₁₁独立地是H或F；R₉是-OCH₃或-N(CH₃)₂。

92、选自下组的化合物：

N²-羟基-N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

N⁴-(4-甲氧基-苯基)-N⁴-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-胺；

(2-二甲氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和

(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

93、选自下组的化合物：

(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；

(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-乙基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-羧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

乙基4-(N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基氨基)喹唑啉-2-羧酸酯；

(2-羟基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-二甲氨基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-羟基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；

(4-氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-叠氮基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氨基-2，6-二溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-氨基-2-溴-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-二甲氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(6-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(6-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-7-硝基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(2，4，6-三甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；

(7-氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(7-叠氮基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(4-氟-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；和

二氟甲基-(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

94、选自下组的化合物：

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-环己基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基羧基苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-羟基苯基)-甲基胺；

(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲二氧基苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺；

(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基-胺；

(2，8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和

(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

95、选自下组的化合物：

(4-甲氧基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺；和

(4-甲基-苯基)-甲基-喹唑啉-4-基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

96、选自下组的化合物：

(2-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺；和

(5-氯-2-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

97、化合物(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

98、化合物(2-叠氮基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

99、化合物(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

100、化合物(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苄基)-甲基胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

101、化合物(异喹啉-1-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

102、化合物(4-甲氧基-苯基)-甲基-(喹啉-4-基)-胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

103、化合物(4-二甲氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

104、药物组合物，包含有效量的根据权利要求26-103任意一项的化合物与药学上可接受的载体的混合物。

105、药物组合物，包含有效量的根据权利要求26-103任意一项的化合物和另一种抗癌剂，所述抗癌剂选自由烷基化剂、抗有丝分裂剂、拓扑I抑制剂、拓扑II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、EGFR抑制剂、血管生成抑制剂、微管蛋白抑制剂、蛋白酶体抑制剂、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、Gleevec^和阿拉诺新组成的组。

106、根据权利要求26-103任意一项的化合物制造药物的用途，该药物可用于在哺乳动物中抑制微管蛋白。

107、根据权利要求26-103任意一项的化合物制造药物的用途，该药物可用于在哺乳动物中抑制拓扑异构酶II。

108、根据权利要求26-103任意一项的化合物制造药物的用途，该药物可用于诱导细胞程序死亡。

109、根据权利要求26-103任意一项的化合物制造药物的用途，该药物可用于治疗哺乳动物响应于细胞程序死亡诱导的疾病。

110、根据权利要求106-109任意一项的用途，用于治疗癌症、自身免疫疾病、自身免疫性淋巴增殖综合征、滑膜细胞增生、炎症、病毒感染、斯腾特固定模中再狭窄和真菌感染。

111、根据权利要求26-103任意一项的化合物治疗患者的用途，所述患者已经用另一种抗癌剂治疗并且不响应于该抗癌剂，或者已经形成对这类其他抗癌剂的耐受性。

112、根据权利要求26-103任意一项的化合物治疗患者的用途，所述患者不应于另一种抗癌剂。

113、权利要求111或112的用途，其中所述其他抗癌剂选自由烷基化剂、抗有丝分裂剂、拓扑I抑制剂、拓扑II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、EGFR抑制剂、血管生成抑制剂、微管蛋白抑制剂、蛋白酶体抑制剂、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、Gleevec^和阿拉诺新组成的组。

114、权利要求113的用途，其中所述其他抗癌剂是长春花碱、紫杉醇或其类似物。