CN1997730A - 搅拌罐反应器系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种搅拌罐反应器系统以及制备这样系统的方法。本发明还包括这种作为一次性反应器以及在带有一次性部件的套件中搅拌罐反应器的使用。

Description

搅拌罐反应器系统
有关申请的交叉引用
本申请根据35 USC 119(e)要求2004年4月27日提交的第60/565,908号美国临时专利申请的优先权(代理人案卷号为20695C-006800US)，其中全部公开内容在这里参照引入。
技术领域
本发明涉及一种搅拌罐反应器系统以及制备这样系统的方法。本发明还涵盖作为一次性生物反应器的搅拌罐反应器系统以及在具有一次性元件的套件中的使用。
背景技术
生物反应器或者发酵器包括各种容器，这些容器被用来发酵、酶反应、细胞培养、生物制品、化学试剂、生物制药、组织工程、微生物、植物代谢物、食品生产等等。从台式发酵罐到各种尺寸的独立单元，生物反应器在尺寸上是不同的。在一些生物反应器中用于无菌生产的严格无菌条件需要精密系统，以完成期望的产品容积。因此，在无菌生物反应器中产品的生产可能是昂贵的，这就形成了追求改善系统的动机。
传统的生物反应器经过单独一种中空纤维灌注培养基。这种生物反应器的各种缺陷包括不均匀细胞团块、难以取得典型细胞生长样本、由于无效的氧合作用和不能控制氧含量导致的性能差以及与细胞培养污染有关的问题。此外，例如pH值的微环境因素不能有效地控制，同时细胞的混合培养或者共培养也不可能。一些已知的生物反应器包括反应容器，多孔中空纤维的中心股贯穿其中延伸，营养液经过该反应容器被抽吸。该中空纤维的中心股被多个中空纤维股同心围绕，气态培养基通过这些中空纤维股传送。这些股的中空纤维还以这样方式构成，即例如氧或者二氧化碳的气态培养基可至少部分地从这些股流出或者分别地进入这些股内。与其他已知的装置相比，这类生物反应器可获得增强的培养基氧合作用。然而，细胞培养的偶然污染和不能对pH指标有效地控制是不断出现的难题。
由于需要的清洁、消毒和对标准生物反应器(即不锈钢或者玻璃反应器)的验证，从而增加了在无菌的生物反应器中生产细胞、生物制药、生物制品等等的费用。预先杀菌一次性生物反应器系统不需要终端用户清洁、杀菌或者验证，随着这种一次性生物反应器系统的发展，已经尝试解决这个问题。通过利用这种一次性的生物反应器系统可明显节约成本。此外，塑料重量轻，便于运输以及比不锈钢或者玻璃反应器需要更小空间。对利用在生物反应器中一次性元件已经有报道，其中这种生物反应器包括具有支撑壳体的反应器腔室。该支撑壳体的内腔镶有一次性衬里，并密封有附着于衬里上的顶板，以形成密封室。当衬里在顶部敞开时，一般地用于垂直取向的生物反应器，以阻止顶板被污染。尽管此系统提供了一次性衬里，但顶板和内腔仍然需要清洁和灭菌。
还有其他人尝试开发柔软的、一次性的塑料容器，这种容器不需要清洁或者灭菌，并只需要最少的验证工作。这种方法可包括水平旋转的柔软、一次性和可透气的细胞培养腔。该细胞培养腔由熔凝在一起的两片塑料制成。另外，培养腔用透气材料制成，并安装在水平旋转盘驱动器上，其中该驱动器支撑柔软培养腔，而不阻碍在薄膜表面上方的气流。该腔处于细菌培养箱(incubator)内，同时根据袋子的通透系数通过控制在该细菌培养箱内气压来控制氧气输送。袋子的旋转帮助袋子中内容物的混合。然而，细胞培养腔会经常限于在被控的气体环境内使用。特别是，细胞培养腔没有支撑机构，被限制成小容积。此外，该培养腔没有提供在旋转期间用于把培养基从培养腔中恒定抽入和抽出的入口和出口。
一些公司已经开发出大量不需要清洁或者灭菌的预先灭菌、一次性生物反应器。这种反应器由柔软不透气材料制成，形成袋子形状。该袋子局部填充有培养基，然后用连续穿过袋子顶部空间的空气膨胀。该培养基通过摇摆袋子而混合并充有气体，增加空气液体接触面。然而，由于一般没有支撑袋子的固定壳体，从而由于这些袋子在尺寸上增加而变得笨重并难以操纵。此外，在摇摆袋子内部的波动作用可产生破坏性的扰动力。某些细胞培养，特别是人类细胞培养在更温和的条件下会更好。
因此，一直存在着开发柔软、预先灭菌、一次性的生物反应器的需求，这种生物反应器容易操纵并几乎不需要培训就可以操作，但仍然能提供用于成功的细胞和组织培养而必要的气体输送和培养基组合。这种一次性生物反应器对于化学试剂、生物制药、生物制品、细胞、微生物、植物代谢物、食品等等的生产同样有用。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种具有一次性元件的搅拌罐反应器系统，例如带有固定轴承、轴和叶轮组件的柔软塑料袋子。本发明还涉及作为一次性生物反应器以及在具有一次性元件的套件中的此新颖搅拌罐反应器系统的利用。本发明的优点是多方面的。具体地说，该搅拌罐反应器系统可预先灭菌，同时不需要在培养或者生产系统中从批次到批次或者从产物到产物变化的就地蒸发(SIP)或者就地清洗(CIP)环境。因而，该系统通过确保批次到批次的零污染而需要很少的调节控制，并因此可以相当低的成本来操作，同时在使用前准备很少或者根本不需要准备。另外，该系统可以是不同于其他的一次性反应器系统的纯粹搅拌罐反应器系统。这就提供了附加的优点，即本发明可提供这样的流体动力环境，该环境可类似于传统的非一次性反应器系统那样按照比例变化各种尺寸。由于该系统一般不需要清洁或者灭菌，在细胞培养或者生产过程期间，它把柔软、易于使用、纯粹的搅拌罐反应器环境与零交叉污染结合起来。
本发明的一个方面是提供一种搅拌罐反应器系统，该系统包括带有至少一个开口的柔软袋子，其中该柔软袋子作为用于流体培养基的无菌容器；设置在该袋子内的轴；可联接到该轴上的叶轮，其中该叶轮用来搅动流体培养基，以提供流体动力环境；以及固定到轴以及柔软袋子开口上的轴承。柔软袋子可通过至少一个密封件或者O形环固定到轴和轴承上，从而柔软袋子内部保持无菌。该密封件或者O形环可附着到袋子上。该系统可以是一次性的并预先灭菌。该柔软袋子可还包括pH值传感器和溶解氧传感器，其中传感器结合到柔软袋子内。另外，该系统可包括封接到袋子上的至少一个内部小囊，其中该小囊具有可向外部敞开的一端，从而探头(也就是测温探头、pH值探头、溶解气体传感器、氧传感器、二氧化碳(CO2)传感器、细胞团块传感器、营养素传感器、渗透压力计等等)可被插入反应器中。该系统还包括在柔软袋子内的至少一个端口，例如管、过滤器、采样器、探头或者连接件件的装置可连接到该端口上。用于采样的端口；柔软袋子流入和流出的气流；流进柔软袋子并从其中流出的液体或者培养基流；接种；滴定；添加化学稳定剂；喷射；等等。
本发明的另一方面是提供一种搅拌罐反应器系统，该系统包括带有至少一个开口的柔软袋子，其中该柔软袋子作为用于流体培养基的无菌容器；设置在该袋子内的轴；可联接到该轴上的叶轮，其中该叶轮用来搅动流体培养基，以提供流体动力环境；以及固定到轴以及柔软袋子开口上的轴承。该系统可还包括例如在袋子外部的反应器壳体的壳体，其中该壳体包括至少容纳轴承和电机的支撑件，同时该柔软袋子容纳在壳体内。该壳体可还包括多个挡板，从而该柔软袋子围绕该挡板折叠。可选择的是，该系统还包括可位于袋子和壳体之间的加热器(例如加热板、蒸汽加热套、循环流体或者水加热器等等)。可选择的是，该加热器可结合到壳体内(例如带有结合的加热系统的固定反应器壳体)。
在发明的另一方面，该搅拌罐反应器系统包括具有产物回路的固定壳体，其中液流经过pH值传感器和溶解氧传感器，而这些传感器结合到壳体内。该固定壳体包括但是不局限于金属桶、塑料桶、木桶、玻璃桶等等。
本发明还设想一种用于制备搅拌罐反应器系统的方法，该方法包括提供带有至少一个开口的柔软袋子，其中该柔软袋子作为用于流体培养基的无菌容器；把带有固定其中的叶轮的轴插入到柔软袋子内，其中该叶轮用来搅动流体培养基，以提供流体动力环境；把轴承固定到轴上并固定到柔软袋子的开口上；以及把柔软袋子封接到轴和轴承上，从而柔软袋子内部保持无菌。通过此种方法制备的该搅拌罐反应器系统包括至少一个包括但不限于袋子、轴、叶轮和轴承的一次性元件。
本发明还包括套件，其中该套件包括搅拌罐反应器系统和使用说明书。该套件包括一次性的搅拌罐反应器系统。该套件还可包括这样的搅拌罐反应器系统，该系统带有至少一个例如袋子、轴、叶轮或者轴承的一次性元件。柔软袋子可通过至少一个密封件或者O形环固定到轴和轴承上，使得柔软袋子内部保持无菌。此外，该柔软袋子可包括pH值传感器和溶解氧传感器，其中传感器结合到柔软袋子内。该套件可还包括封接到该袋子上的至少一个内部小囊，其中该小囊包括向柔软袋子外部敞开的一端，从而探头可被插入反应器中。另外，该系统可在袋子内包括至少一个端口，用于使装置连接到该端口上，其中该装置包括但不局限于管道、过滤器、采样器、探头、连接件等等。
发明的另一方面提供了用于搅拌罐反应器系统的袋子。该袋子可以是一次性的柔软的塑料袋子。该袋子可还包括至少一个一次性元件，包括但不限于密封件、O形环、端口、小囊、管、过滤器、采样器、探头、传感器、连接装置等等。
在一个方面，本发明提供一种包括容器和旋转组件的反应器系统。该旋转组件可与容器的密封配合。该旋转组件可包括适于接纳驱动轴并与之可释放联接的可旋转轮毂，从而当驱动轴与可旋转轮毂可操作联接时，驱动轴的旋转促成可旋转轮毂的相应旋转。在相关方面，该系统可还包括与可旋转轮毂联接的叶轮，从而该叶轮位于容器内并适于与驱动轴的远端联接。在其他方面，旋转组件可包括壳体，借此该旋转组件经由壳体与容器的开口密封配合。同样地，该系统可包括驱动轴，其中可旋转轮毂和驱动轴可相对于壳体旋转。在另外一个相关方面，该旋转组件可包括位于壳体和可旋转轮毂之间的轴承组件。该旋转组件可还包括在可旋转轮毂和壳体之间环绕可旋转轮毂的密封装置。相关地，该轴承组件可包括多个轨道轴承，而密封装置可包括与可旋转轮毂联接的旋转盘、与壳体联接的抗磨板和位于旋转盘和抗磨板之间的动态密封件。在其他方面，密封件可包括两个或更多共面的密封件子单元。相关地，该轴承组件可包括轴颈轴承，而密封装置可包括与可旋转轮毂联接的旋转盘、与壳体联接的抗磨板和位于旋转盘和抗磨板之间的动态密封件。在类似方面，该叶轮可包括适于与驱动轴联接的花键。经常地，容器可包含柔软袋子。在另一方面，可旋转轮毂可通过柔性管与叶轮联接。
在一个方面，本发明提供一种包括容器和喷射器组件的反应器系统。该喷射器组件可位于容器内，并可包括柔软渗透性材料片和喷射器管道。在相关方面，该渗透性材料片可包括可透过蒸气以及抗水材料。在一些方面中，渗透性材料片可包括高密度聚乙烯纤维。在相关方面，喷射器组件可与容器的端口流体通道。同样地，该反应器系统可与容器开口密封配合的旋转组件和位于容器内并且与旋转组件联接的叶轮。该喷射器主体可锚定到容器内表面，并且在一些情况下，该喷射器组件的喷射器主体可以是大致的球形。
在另一方面，本发明提供一种生物反应器系统，该系统包括与驱动电机联接的框架支撑件，位于该框架支撑件壳体内的柔软袋子。该柔软袋子可包括一个或多个端口，用于把细胞培养物和培养基引入到柔软袋子内；与框架支撑件支架联接并与柔软袋子开口密封配合的旋转组件。该旋转组件可包括可适于容纳驱动电机的驱动轴并与之联接的轮毂。该系统可还包括与轮毂联接用于搅动细胞培养物和培养基的叶轮。该叶轮可位于柔软袋子内并适于与驱动轴联接。在一个方面中，该生物反应器系统可包括探头组件。该探头组件可包括与柔软袋子联接的端口、与端口联接的Pall连接件、与Pall连接件联接的套筒、与套筒联接的联接件以及结构设计成与该联接件联接并穿过套筒、Pall连接件和端口插入并局部进入柔软袋子的探头。
在一个方面，本发明提供一种用于制造反应器系统的方法。该方法可包括把容器与旋转组件联接。该旋转组件可与容器开口密封配合。该旋转组件可包括可适于容纳驱动轴并与之联接的轮毂。该方法还可包括与轮毂联接的叶轮，其中该叶轮位于容器内。该方法可还包括对反应器系统进行灭菌。在相关方面，该灭菌步骤可包括用伽马辐射对系统进行处理。
在另一方面，本发明提供一种用于制备反应器系统的方法。该方法可包括把反应器系统的旋转组件壳体联接到框支架上。该方法还可包括把反应器系统的容器至少部分地放置在框架壳体内，并把驱动轴插入到旋转组件的轮毂内。该轮毂可位于在轴承和壳体之间的旋转组件壳体内；该方法还可包括把驱动轴的远端联接到叶轮上。该叶轮可位于容器内并与轮毂联接。该方法还可包括把无功分量经由端口引入容器内。
在一个实施例中，本发明提供一种反应器系统套件。该套件可具有包括容器的反应器系统。该反应器系统还包括与容器开口密封配合的旋转组件。该旋转组件可包括可适于容纳驱动轴并与之联接的轮毂和与轮毂联接的叶轮。该叶轮可位于容器内并适于与驱动轴联接。该套件还包括使用说明书。
附图说明
当与附图结合时，可更好地理解本发明，其中这些附图用于说明优选实施例。然而，应该理解的是，发明不局限于在附图中披露的具体实施例。
图1示出了搅拌罐反应器系统一个实施例的纵向截面，其中该搅拌罐反应器系统放入到固定壳体内。
图2示出了探头连接的一个实施例，以说明探头可经由无菌或者消毒连接件固定到搅拌罐反应器系统上。
图3A和3B示出了根据本发明一个实施例的反应器系统的剖视图。
图4A示出了根据本发明一个实施例的旋转组件的剖视图。
图4B示出了根据本发明一个实施例的旋转组件的剖视图。
图5示出了根据本发明一个实施例的旋转组件的剖视图。
图6示出了根据本发明一个实施例的旋转组件的部分剖视图。
图7示出了根据本发明一个实施例的旋转组件的透视图。
图8示出了根据本发明一个实施例的旋转组件的剖视图。
图9示出了根据本发明一个实施例的旋转组件的剖视图。
图10示出了根据本发明一个实施例的叶轮的剖视图。
图11示出了根据本发明一个实施例的叶轮的部分剖面图。
图12示出了根据本发明一个实施例的驱动轴芯体的透视图。
图13示出了根据本发明一个实施例的叶轮的剖视图。
图14A示出了根据本发明一个实施例的叶轮的透视图。
图14B示出了根据本发明一个实施例的叶轮的透视图。
图15示出了根据本发明一个实施例的喷射器主体的剖视图。
图16示出了根据本发明一个实施例的喷射器组件的剖视图。
图17示出了根据本发明一个实施例的喷射器组件的剖视图。
图18示出了根据本发明一个实施例的喷射器组件的剖视图。
图19示出了根据本发明一个实施例的喷射器组件的剖视图。
图20示出了根据本发明一个实施例的反应器系统的局部透视图。
图21示出了根据本发明一个实施例的反应器系统的局部透视图。
图22示出了根据本发明一个实施例的反应器系统的局部透视图。
图23示出了根据本发明一个实施例的反应器系统的剖视图。
图24示出了根据本发明一个实施例的反应器系统的透视图。
图25示出了根据本发明一个实施例的反应器系统的透视图。
图26示出了根据本发明一个实施例的探头组件2600。
图27A为根据本发明一个实施例的探头组件探头端口分组件的视图。
图27B示出了根据本发明一个实施例的探头组件探头套件分组件。
图27C示出了根据本发明一个实施例的探头组件高压灭菌分组件。
图28A示出了根据本发明一个实施例的探头组件。
图28B示出了根据本发明一个实施例的探头组件。
图29提供了利用根据本发明一个实施例的反应器系统产生的数据的曲线图。
图30提供了利用根据本发明一个实施例的反应器系统产生的数据的曲线图。
图31提供了利用根据本发明一个实施例的反应器系统产生的数据的曲线图。
图32提供了利用根据本发明一个实施例的反应器系统产生的数据的曲线图。
图33提供了利用根据本发明一个实施例的反应器系统产生的数据的曲线图。
图34提供了利用根据本发明一个实施例的反应器系统产生的数据的曲线图。
具体实施方式
在一些实施例中，术语“柔软袋子”可指保持流体培养基的容器。根据尺寸、强度和容积需求，该袋子可包括一层或多层柔软或者半柔软防水材料。袋子的内表面可以是平滑的，并提供灭菌环境(例如用于培养细胞或者其他的有机体、用于食品生产等等)。该袋子可包括一个或者多个开口、小囊(例如用于插入一个或多个探头、器械等等)、端口(例如用于一个或者多个探针、装置等等的连接)等等。此外，该袋子可为在传统搅拌罐生物反应器中的固体器皿提供一次性替换物。该柔软袋子还包括轴、叶轮、轴承和密封圈或者O形圈，并可全都是一次性的。
在一些实施例中，术语″流体培养基″可指任何生物流体、细胞培养基、组织培养基、微生物培养物、植物代谢物培养物、食品、化学试剂、生物制药等等。该流体培养基不局限于任何特别的一致性，而它的粘性可从高到中等再到低变化。当流体培养基是细胞培养基时，该系统例如以批次模式、半批次模式、补料模式(fed-batch mode)或者连续模式操作。
在一些实施例中，术语″叶轮″可指被用来搅动或者混合搅拌罐反应器系统(例如生物反应器)内容物的装置。该叶轮可通过搅拌或者其他的机械运动来搅动流体培养基。本发明的叶轮包括但是不局限于拉什顿(Rushton)、舰船、水翼艇、倾斜浆叶(pitched blade)式以及任何其他市场上买得到的叶轮。
在一些实施例中，本发明的″流体动力″环境是指这样的环境，其中可受流体运动影响，并把力作用给在搅拌罐反应器系统内这些流体中浸入的固体上。
本发明包括一次性使用生物反应器、搅拌罐反应器等等。这种反应器具有各种应用场合，例如通过批次细胞培养的治疗蛋白质的生产。相关地，这些系统可用于细胞生长以及CHO及其他细胞系的抗体产生。在该反应器内的流体动力环境具有良好特征，同样可按比例调节成为其他搅拌罐生物反应器。
一次性使用的生物过程容器可用于生物制药培养基、缓和剂及其他产品的存储器。使用这些存储容器系统，可开发出用于培养基和缓和剂制备的几个混合系统，往往达到10,000公升以上的工业规模。这种混合系统和生物反应器可使用用于混合反应器内容物的各种装置，例如脉动盘、叶片式拌合机、摇摆台、叶轮等等。这些系统最适合用于化学加工中。该反应器的操作特性很好确定，并很容易预测以及按比例变化成各种尺寸。在生物制药工业中，这种搅拌罐生物反应器可确定为用于制造来自包括动物细胞培养物的各种各样生物系统生物产品的装置。用于生物系统的方法可利用搅拌罐生物反应器以实验室规模开发，并利用沿用已久的按比例增加方法学以10,000公升以上的工业规模转换成搅拌罐生物反应器。对于搅拌罐生物反应器，例如叶尖速度、功率输入、雷诺数和氧气传输系数的设计参数很容易确定，并被用来按比例增加(scale-up)。
该系统的一次性使用部分可包括具有以下一次性使用集成部件的柔软塑料容器：轴承、轴和叶轮组件；喷射器组件；用于传感器探头灭菌配件的端口；以及用于液体和气体进入和排出的各种端口。一次性使用生物反应器可利用医学级薄膜制造。在一些情况中，一次性使用生物反应器的其他部件可由容易加工的材料制造，这些材料不一定是USP Class VI材料。该叶轮可以是通过柔软外罩附着于轴承组件上的倾斜浆叶叶轮。该叶轮和外罩可与内轴承组件一起旋转，其中该内轴承组件利用各种密封组件与外轴承组件隔离。外轴承组件可直接固定到该一次性使用容器上。喷射器可包括封接到一次性使用容器底部上的多孔薄膜。喷射气体可在穿过预先固定的灭菌过滤器后通过端口引入到多孔薄膜和容器底部之间的空间。pH值和dO2传感器可以或者可以不是该一次性使用容器的一部分，同时可利用Pall Kleenpack连接件连接到生物反应器上。工业标准12mm传感器可被校准，然后该连接件的一半通过蒸汽灭菌。连接件的另一半可预先附着于容器上，使传感器直接接触而插入反应器内容物中。用于顶隙气体的端口和管道、热井、培养基入口、滴定件、采样件、收获件和各种脉动进给件可预固定并与容器一起预先灭菌。
固定支撑器皿容纳电机和驱动轴组件、加热套以及用于进入和排出的开口以及探头，并可保持一次性使用容器。驱动轴可贯穿柔软外罩通过一次性使用轴承安装，并锁定到叶轮。此轴可利用充足功率的标准生物反应器混合器电机来驱动。例如通过电热带把热量提供给生物反应器内容物，其中该加热带与一次性使用容器侧部直接接触。固定支撑器皿可以是移动式的，并可以位于用于控制反应器容积的磅秤上。
该系统可利用具有在工业上承认的性能跟踪记录的标准传感器和控制器操作。在一些实施例中，不需要用于在现场蒸汽灭菌或者清洁的控制系统，同时通常被用来实验室规模生物反应器的控制器足以控制pH值、dO2浓度以及该一次性使用生物反应器的温度。一次性使用生物反应器往往不需要在现场清洁或者灭菌。同样地，也消除了控制系统成本和操作费用以及消除了对例如用于较大压力器皿蒸汽灭菌的清洁蒸汽的公用设施。此外还消除了用于制造硬壁压力器皿的费用，其中该硬壁压力器皿用于应对在现场蒸发期间产生的应力。同样地，用于现场清洁控制系统和公用设施的资本和操作费用也成为不必要的开支。由清洁度技术要求支配的传统不锈钢器皿的设计要点同样不需要。
在一些实施例中，一次性使用生物反应器可以是在使用后丢弃的封闭系统。这样就省去了清洁验证分析的需要。在产物批次之间交叉污染的可能性也同时降低了。在一些实施例中，与隔离传统生物反应器系统中需要的固定资产和设施的成本相比，在一次性使用生物反应器中需要同时容纳多个产品的费用支出可降低。一次性使用生物反应器可利用医学级薄膜制造，用于该薄膜的规范性文件是现成的。一次性使用生物反应器的其他产品连接部件可由USP Class VI材料制造。由这些材料制造的生物过程容器的当前用途包括生物反应器运送和采收以及最终产物大量中间物的运输和存储。
如上所述，根据本发明的搅拌罐一次性使用生物反应器可提供用于细胞生长的具有良好特性的流体动力环境。混合特征很容易计算并转换为较大的搅拌罐反应器。因此，既可在较大的一次性使用生物反应器中，也可在较大的传统搅拌罐生物反应器中，在实验室规模或者中型规模开发的工艺可按比例直接扩大到商业规模。诸如每单位容积的功率输入、叶尖速度、氧气传输系数或者几何相似性的按比例增加参数可维持在较大的比例。在一些实施例中，本发明提供一种具有这样设计的搅拌罐反应器，其中该设计包括由贯穿一系列旋转密封件隔离的驱动轴驱动的回转叶轮。这种设计可提供把混合和质量传递需要的能量传递到反应器内容物的有用和有效装置。
本发明还可包括工业标准传感器和控制器技术或者与之匹配。在该工业中开发的标准是，对穿过与该反应器内容物直接接触的DN25(Inglold型)端口插入12mm直径的pH值和dO2传感器的使用。例如一次性使用生物反应器的系统可包含与反应器内容物直接接触的相同的12mm直径的pH值和dO2传感器。在生物反应器操作期间，用于这些传感器的校准和标准化程序很容易执行。另外，从这些传感器中的输出可与工业上使用的电流控制器匹配。利用PID控制器来维持pH值、dO2浓度和温度也可用于这种生物反应器。作为具有标准传感器的搅拌罐生物反应器，这些控制策略可直接转移到一次性使用生物反应器上。由于该一次性使用生物反应器可以是独立单元，因此它可利用任何类型的控制器控制，其中该控制器借助于给定设备是优选的。
A.搅拌罐反应器系统
在一些实施例中，本发明的搅拌罐反应器系统提供用于各种目的的柔软一次性袋子，其中各种目的包括培养细胞、微生物或者植物代谢物以及加工食品、化学试剂、生物制药和生物制品。该一次性袋子可包括例如轴、叶轮和轴承的一次性元件，并设计成能嵌入到例如反应器壳体的固定壳体内。该袋子可还包括一个或多个开口、小囊、端口等等。该搅拌罐反应器系统允许用户轻松并几乎不用培训就能操作细胞培养或者生产。特别是，该一次性系统不需要清洁或者灭菌。此外，该系统在生产过程之间不需要连续的验证。因此，它把几乎没有交叉污染的柔软、易于使用、纯粹的搅拌罐反应器环境结合起来。
参见附图，图1示出了具有至少一个开口的柔软袋子104和具有可联接的叶轮113的搅动轴112。如图所示，该搅动轴112和联接的叶轮113位于袋子104内部。此外，该搅动轴112连接到轴承105上，其中该轴承105可通过热焊和/或通过密封件或O形圈6封接到袋子上。该袋子104、搅动轴112、叶轮113和包括密封件或者O形圈106的轴承105可选择地是一次性的。该一次性袋子可以是柔软的塑料袋子。该袋子104可通过至少一个密封件或者O形圈106固定到搅动轴112和轴承105上，从而使该袋子内保持无菌。如图1所示，该密封件或者O形圈可进一步固定到该袋子上。此外，该一次性搅拌罐反应器系统可连接到容纳轴承105和电机101的支撑件或者一个或者多个支架103上。在一个实施例中(如图1所示)，支撑件103为电机和轴承座103，其中该搅动轴112的上端进一步连接到电机联轴节102上。该电机联轴节102连接到电机101上，而该电机驱动引起袋子14内部流体动力环境的搅动轴12和叶轮113的搅拌运动。该袋子14设计成能嵌入到例如桶或者腔的壳体111内。该壳体111可以是金属桶、塑料桶、木桶、玻璃桶或者由固体材料制成的任何其他桶或者腔。在本发明的一个实施例中，壳体还包括多个挡板，其中袋子围绕该挡板折叠。在另一个实施例中，该袋子104还包括顶部端口(单一或者多个)108、底部端口(单一或者多个)109、以及侧部端口(单一或者多个)110，其中柔性管107可与这些端口中一个或多个连通。
该搅拌罐反应器系统可选择性地包括例如加热板、蒸汽加热套或者循环流体或者水加热器等加热器。在一个实施例中，该加热器位于袋子104和壳体111之间。在另一个实施例中，加热器容纳在壳体111内(例如容纳在反应器壳体和袋子之间的双壁内)。在又一个实施例中，该搅拌罐反应器系统位于培育器内。该加热器能进行特殊培养或者生产的加热或者取暖。这对于常常在37℃下生长的细胞培养物来说特别重要。
在本发明的一个实施例中，袋子104、轴承105、密封件或者O形圈106、管107、顶部端口108、底部端口109、侧部端口110、轴112和叶轮113是一次性的。电机101、电机联轴节102、支架或电机和轴承座103以及壳体111是固定的。
B.装置和端口
搅拌罐反应器可还包括传感器及其他装置。在一个实施例中，该袋子包括pH值传感器和溶解氧传感器，其中传感器结合到袋子内。这样，传感器可与柔软袋子一起是一次性的。在另一个实施例中，传感器可连接到袋子上，并且是独立的单元。这种传感器在灭菌后可选择地再利用。在另一个实施例中，该系统包括其中液流经过pH值传感器和溶解氧传感器的产物回路，其中这些传感器结合到反应器壳体内。该系统是柔性的，并提供供应各种备选设备(例如传感器、探头、装置、小囊、端口等等)的可选择方法。该系统还可包括封接到袋子上的一个或者多个内部小囊。在一个优选实施例中，该小囊具有至少向袋子外部敞开的一端，以把探头插入到反应器(也就是袋子)内，同时保持在该袋子外部上。该探头例如可以是测温探头、pH值探头、溶解气体传感器、氧气传感器、二氧化碳传感器、细胞团块传感器、培养基传感器、渗透压力计或者任何其他能测试或者检验培养或者生产的探头。在另一个优选实施例中，该系统在袋子中包括至少一个端口，用于把装置连接到端口上。这种装置包括但是不局限于管、过滤器、连接件、探头和采样器。把各种端口结合到袋子内可使气体流入到该袋子内以及从该袋子流出，同时使液体流入到袋子和从该袋子流出。这种端口还可以对在袋子内培养基或者培养物进行采样或者测试。通过利用任何理想的管道连接技术，管道、过滤器、连接件、探头采样器或者其他装置可连接到端口上。密封或者附着到柔软袋子上的小囊和端口可与该袋子一起是一次性的。该袋子还可包括封接到袋子上可与该袋子一起是一次性的喷射器(即反应器中把空气喷射到培养基内的元件)。
具体地说，端口可结合到柔软袋子的任何位置上，以适应下面情况：
顶隙气体进入
顶隙气体排出
喷射气体进入
测温探头
pH探头
溶解氧探头
其他想要的探头
采样机构
培养基进入
滴定剂进入
培菌体进入
培养基供应
向外采收
每个端口可具有固定到端口上的柔性管，培养基袋子、采样装置、过滤器、气体管路或者采收泵可通过无菌或者消毒连接件固定到该端口上。在一个实施例中，在袋子制造期间，该端口封接到柔软袋子上，并与该袋子组件一起灭菌。
可用来与柔性管形成消毒连接的装置如下：
WAVE无菌管熔凝器
TERUMO无菌管道焊接机
PALL KLEENPAK连接件
利用无菌技术在层流净化罩下进行的连接
利用金属管道和感应加热器进行的BAXTER Hayward专用的″热对热″连接
在另一个实施例中，固定到适当不锈钢阀门组件上的柔性管可单独灭菌(例如通过高压灭菌器)，然后用作把一次性生物反应器连接到传统反应器或者加工管线上的路径。阀门组件用于把传统的现场蒸发(SIP)连接到传统反应器或者其他的过程中，而柔性管用于与在一次性反应器上的端口形成无菌或者消毒连接。
参见附图，图2示出了一种探头连接，其中该连接可用在本发明一个实施例的搅拌罐反应器系统中。如图2所示，探头201可连接到延伸到PALL连接件203一半处的柔软套筒202或者袋子上。该PALL连接件203可连接到PALL连接件205的另一半，以在探头和搅拌罐反应器系统之间提供无菌连接。该PALL连接件203、205包括罩204和过滤器207，以保持连接部位无菌。无菌套管206从PALL连接件205的另一半延伸到搅拌罐反应器系统的反应器器皿209的反应器端口208。为了固定探头，该PALL连接通过去掉罩204、与连接件203、205配合、除去过滤器207以及把连接件的活动部分滑动到位而实现。随着柔软套筒或者袋子聚集或者压缩210，探头传感器尖端212然后被推到反应器内。探头传感尖端212接着与反应器器皿209内部直接接触。夹子211围绕探头和套管放置，以把反应器内容物与PALL连接组件隔离密封。因此，当在PALL连接件203、205两个半份之间形成无菌连接时，柔软套筒202或者袋子被压缩210，同时探头与培养物或者生产培养基接触。
在一个实施例中，探头可单独地灭菌(例如通过高压灭菌器)，然后通过无菌或者消毒连接固定于反应器上。例如，通过把探头201插入到PALL KLEENPAK连接件203的一半内，并利用如上所述以及图2所示的柔软套筒或者袋子202把该探头封接到连接件上，形成探头组件。该套筒从探头外端延伸到达PALL连接件的倒钩部。此组件单独地灭菌。PALL连接件205的另一半通过将容纳探头的柔性管206连接到反应器209的端口208上。此组件作为反应器的一部分灭菌。在第6,655,655号美国专利中详细描述了该PALL连接件，该专利的内容在这里全部引入以参照。
图3A和3B示出了根据本发明一个实施例的反应器系统300的横截面图。反应器系统300可包括与容器302联接的旋转组件301。选择性地，反应器系统300可包括叶轮340。在一些实施例中，旋转组件301与容器302中的开口或者孔密封配合。同样地，旋转组件301可包括与容器302中的开口或者孔联接的壳体360。一般地，叶轮340位于容器302内部。旋转组件301可通过支架308支撑或者保持。
在一些实施例中，旋转组件301可包括与叶轮340联接的轮毂320，而该轮毂320可通过连接件390与叶轮340联接。选择性地，轮毂320可与叶轮340直接联接。在一些实施例中，轮毂320在形状上为管状，并包括限定通过其中纵向延伸通路320a的内表面。在一个实施例中，环形倒钩321径向地环绕轮毂320外表面并从其中向外伸出。倒钩321可用于与连接件390形成密封连接。
连接件390可以在形状上为管状，并可包括一个内表面，该内表面限定了穿过其中纵向延伸的通路390a。在一些实施例中，连接件390包括柔性管，而该柔性管具有与轮毂320密封啮合而连接的第一端和与叶轮340密封啮合而连接的相对的第二端。轮毂320，或者单独或者与连接件390一起，能够提供密封通道，其中驱动轴304可被接纳并可拆卸地与叶轮340联接。因此，驱动轴304由于不直接地接触容器302的内容物而可在灭菌情况下重复使用。此外，通过把柔性管作为连接件390使用，例如袋子组件的柔软容器302很容易卷起或者折叠，以方便运输、存储或者加工。
旋转组件301往往包括位于轮毂320和壳体360之间的轴承组件370。轴承组件370可包括轴颈轴承，其中该轴颈轴承可与壳体360是固定关系，而轮毂320可相对于轴颈轴承和壳体360旋转。轮毂320可包括用于接纳扣环或者卡环的引导件324，该引导件324可辅助把轮毂320相对于轴颈轴承保持在适当的位置。
旋转组件301也可包括密封装置380，该密封装置380可位于轮毂320和壳体360之间。密封装置380例如可包括抗磨板382和一个或多个密封件384，其中该密封件384例如可以是动密封件。抗磨板382可环绕轮毂322并与之联接。密封件384可位于抗磨板382和壳体360之间。旋转组件301也可包括位于抗磨板382和轮毂322之间的一个或多个密封件392，其中密封件392例如可以是静密封件。在一些实施例中，密封件384包括一个或多个V形环，而密封件392包括一个或多个O形环。在图3A所示的实施例中，密封件384包括两个V形环，而密封件包括一个O形环。环形凸缘322也可从轮毂320外表面上径向向外伸出，并抵靠密封件392设置。
在使用中，轮毂320的结构设计成可接纳或者容纳与电机(未示出)可选择联接的驱动轴304。在一些实施例中，轮毂320的结构设计成这样，即通过形成在轮毂320上的一个或者多个轮毂切口322与位于驱动轴304上端的一个或多个突耳306联接。叶轮340可包括花键342，而该花键342的结构设计成与驱动轴304下端联接。驱动轴304可位于轮毂322内，并与轮毂322和叶轮340联接。例如，驱动轴304可贯穿通路320a延伸。同样地，驱动轴304可贯穿通路390a延伸。驱动轴304可通过电机旋转，从而使轮毂320、连接件390和叶轮340旋转。随后，叶轮340对容器302的内容物进行搅动。随着轮毂320通过驱动轴304旋转，当抗磨板382和轮毂320两者相对于壳体360旋转一致时，密封件392就在抗磨板382和轮毂320之间提供了密封。当壳体360保持静止时，密封件384在抗磨板382和壳体360之间提供了密封，而其中抗磨板382相对于壳体360旋转。在一些实施例中，密封件384在抗磨板382和壳体360之间提供真空密封。如在这里所示的那样，密封件384可彼此共面布置。
在一些实施例中，轮毂320与驱动轴304可拆卸地啮合，从而驱动轴304的环形旋转促进轮毂320的环形旋转。尽管在图3A中示出的实施例示出了与轮毂切口322联接的驱动轴突耳306，然而本发明也可采用用于实现此功能的各种联接装置。在此外可选择的实施例中，当驱动轴304与轮毂320联接时，夹子、销子、套爪、啮合齿或者其他紧固件可用于把驱动轴304可拆卸地固定到轮毂320上。同样地，本发明设想到任何各种联接装置，用于把驱动轴304与叶轮340可拆卸联接，这些联接装置包括如上所述的联接装置，从而驱动轴304的旋转促进叶轮340旋转。
根据本发明的一个实施例，反应器系统300可通过把容器302与旋转组件301联接而制造，从而容器302和旋转组件301彼此密封配合。例如，旋转组件301可与容器302的开口联接。旋转组件301可制造成包括轮毂320，而该轮毂320可与叶轮340联接，从而叶轮340位于容器302内部。此外，反应器系统例如可通过伽马辐射灭菌。
根据本发明的另一个实施例，反应器系统300可通过把旋转组件301的壳体360联接到框支架308上并把容器302至少部分地放置在框架或者容器壳体(未示出)内。驱动轴304可插入到轮毂320内，而驱动轴304的远端可与叶轮340联接。此外，例如细胞和培养基的反应成分可通过端口310被引入容器302。
容器302可包括任何各种材料。在一些实施例中，容器302包括不透水材料的柔软袋子，这些材料例如为低密度聚乙烯，或者厚度在大约0.1mm到大约5mm之间范围或者在大约0.2mm到大约2mm之间范围的聚合物片。也可使用其他厚度。该材料由单层材料构成，或者可包括两层或更多层，其中这些层可封接在一起，或者分离以形成双层容器。在这些层封接在一起的情况中，该材料可包括层压或者挤压材料。该层压材料包括两个或更多单独形成的层，这些层随后通过粘合剂而固定一起。挤压材料可包括单个整体的片，该片具有不同材料两层或者更多层，其中这些材料层通过接合层分开。所有这些层可同时地共挤压。可用于本发明的挤压材料的一个例子是，可从犹他州洛根的HyClone实验室股份有限公司购得的HyQ CX3-9薄膜。该HyQ CX3-9薄膜是用cGMP设备生产的三层9mil流延薄膜。外层是与超低密度聚乙烯产物接合层一起共挤压的聚酯弹性体。可用于本发明的挤压材料的另一个例子是，也可从cGMP实验室股份有限公司购得的HyQ CX5-14流延薄膜。该HyQ CX5-14流延薄膜包括聚酯弹性体外层、超低密度聚乙烯接合层和位于它们之间的乙烯-乙烯醇共聚物阻挡层。在另一个例子中，可使用由吹塑薄膜的三个独立网形成的多网薄膜。两个内网每个均为4mil单层聚乙烯薄膜(被HyClone称为BM1薄膜)，而外阻挡网为5.5mil厚6-层共挤压薄膜(被HyClone称为HyQ BX6薄膜)。
图4A示出了根据本发明一个实施例的旋转组件401的剖视图。图4B示出了与连接件490和叶轮440联接的图4A所示旋转组件401的横截面视图。旋转组件401可包括位于轮毂420和壳体460之间的轴承组件470。如在这里所示的那样，轴承组件470包括两个轨道轴承，这两个轴承与壳体460形成固定关系。轮毂420可相对于该轨道轴承旋转。轮毂420可包括用于接收扣环或者卡环的引导件424、424a，该引导件可辅助地把轮毂420相对于轨道轴承保持在适当的位置。
旋转组件401还可包括位于轮毂420和壳体460之间的密封装置480。密封装置480可包括例如抗磨板482、一个或多个密封件484和转盘450。转盘450可环绕轮毂420并与之联接。密封件484位于转盘450和抗磨板482之间。抗磨板482可通过贯穿壳体柱428插入的螺钉或者螺栓而与壳体460联接。旋转组件401还可包括位于转盘450和轮毂422之间的一个或多个密封件492。在一些实施例中，密封件484包括一个或多个V形环，而密封件492包括一个或多个O形环。在图4A和4B所示的实施例中，密封件484包括三个V形环，而密封件492包括一个O形环。旋转组件401还可包括一个或多个密封件426，以在轮毂420和壳体460顶部之间提供密封，同时还可包括一个或多个密封件462，以在壳体460和抗磨板482之间提供密封。如在这里所示的那样，密封件426包括一个V形环，同时密封件462包括一个O形环。
在使用中，轮毂420的结构设计成接纳或者容纳驱动轴(未示出)。在一些实施例中，轮毂420的结构设计成通过轮毂切口422与驱动轴的突耳联接。随着轮毂420通过驱动轴旋转，当转盘450和轮毂420相对于壳体460一致旋转时，密封件492在它们之间形成密封。当壳体460保持静止时，密封件484在转盘450和抗磨板482之间提供密封，其中转盘450相对于抗磨板482和壳体460旋转。在一些实施例中，密封件484在转盘450和抗磨板482之间提供真空密封。如在这里所示的那样，密封件484可彼此共面布置。
图5示出了根据本发明一个实施例的旋转组件501的剖视图。旋转组件501可包括位于轮毂520和内壳体560之间的轴承组件570。如在这里所示的那样，轴承组件570包括两个轨道轴承，其中这两个轨道轴承与内壳体560成固定关系。轮毂520可相对于该轨道轴承旋转。轮毂520可包括用于接纳扣环或者卡环的引导件524、524a，其中扣环或者卡环可辅助把轮毂520相对于轨道轴承保持在适当的位置。
旋转组件501还可包括密封装置580。密封装置580例如可包括底板583和一个或多个密封件584。密封件584可位于轮毂520和内壳体560之间。顶板587可通过贯穿壳体柱528插入的螺钉或者螺栓与内壳体560联接。旋转组件501还可包括位于顶板587和壳体体561之间的一个或多个密封件591。在一些实施例中，密封件584包括一个或多个V形环，同时密封件591包括一个或多个O形环。在图5所示的实施例中，密封件584包括三个V形环，而密封件591包括一个O形环。旋转组件501还可包括一个或多个密封件526，以在轮毂520和顶板587之间提供密封。如在这里所示那样，密封件526包括一个V形环。
在使用中，轮毂520的结构设计成接纳或者容纳驱动轴(未示出)并与之联接。当轮毂520通过驱动轴旋转并相对于内壳体560旋转时，密封件在轮毂520和内壳体560之间提供密封。在一些实施例中，密封件584在轮毂520和内壳体560之间提供了真空密封。如在这里所示的那样，密封件584可彼此共面布置。
图6示出了根据本发明一个实施例的旋转组件601的部分剖视图。旋转组件601可包括位于轮毂620和内壳体660之间的轴承组件670。如在这里所示的那样，该轴承组件670的下轨道轴承与内壳体660是固定关系。轮毂620可相对于该轨道轴承旋转。轮毂620可包括用于接纳扣环或者卡环的引导件624a，其中扣环或者卡环可辅助把轮毂620相对于轨道轴承保持在适当的位置。
旋转组件601还可包括密封装置680。密封装置680可包括例如一个或多个密封件684。密封件684可位于轮毂620和内壳体660之间。在一些实施例中，密封件684包括一个或多个V形环。在图6所示的实施例中，密封件684包括三个V形环。
在使用中，轮毂620的结构设计成接纳或者容纳驱动轴(未示出)并与之联接。当轮毂620通过驱动轴旋转并相对于内壳体660旋转时，密封件684在轮毂620和内壳体660之间提供密封。在一些实施例中，密封件684在轮毂620和内壳体660之间提供了真空密封。如在这里所示的那样，密封件684可彼此在一个分层的平面布置。
图7示出了根据本发明一个实施例的旋转组件701的透视图。旋转组件701可包括具有一个或多个轮毂切口722的轮毂720。在使用中，轮毂720的结构设计成接纳或者容纳驱动轴704并与之联接。轮毂切口722的设计成与一个或多个驱动轴突耳706联接。顶板787可通过贯穿壳体柱顶板孔787a插入的螺钉或者螺栓与内壳体760联接。当轮毂720通过驱动轴704旋转时，轮毂720相对于顶板787和壳体760旋转。旋转组件701还可包括一个或多个密封件726，以在轮毂720和顶板787之间提供密封。如在这里所示那样，密封件726包括一个V形环。
图8示出了根据本发明一个实施例的旋转组件801的剖视图。旋转组件801可包括具有一个或多个轮毂切口822的轮毂820。如在这里所示的那样，轴承组件870与壳体823是固定关系。在使用中，轮毂820的结构设计成接纳或者容纳驱动轴804并与之联接。轮毂切口822的结构设计成与一个或多个驱动轴突耳806联接，其中这些驱动轴突耳806位于驱动轴杆806a的相对两端。当轮毂820通过驱动轴804旋转时，轮毂820相对于壳体823、轴承组件870和壳体860旋转。
旋转组件801还包括位于轮毂820和壳体823之间的密封装置880。密封装置880例如可包括一个或多个外密封件884和一个或多个内密封件886。密封件884可位于轮毂套820a外表面和壳体823之间，而密封件886可位于轮毂套823内表面和壳体823之间。壳体823可与壳体860固定。在一些实施例中，密封件884包括一个或多个V形环，而密封件886包括一个或多个油密封件。在图8所示的实施例中，密封件884包括一个V形环，而密封件886包括一个油密封件。轮毂820可与柔性管890联接。
图9示出了根据本发明一个实施例的旋转组件901的剖视图。旋转组件901可包括可与驱动轴904可释放联接的轮毂920。如在这里所示的那样，轴承组件970的两个轴承与壳体923是固定关系。在使用中，轮毂920的结构设计成接纳或者容纳驱动轴904并与之联接。当轮毂920通过驱动轴904旋转时，轮毂920相对于壳体923、轴承组件970和壳体960旋转。
旋转组件901还可包括位于轮毂920和内壳体923a之间的密封装置980。密封装置980例如可包括一个或多个外密封件984和一个或多个内密封件986。密封件984可位于轮毂920和密封件986之间，而密封件986可位于密封件984和内壳体923a之间。壳体923可与壳体960固定并通过一个或多个密封件962与壳体960成密封关系。在一些实施例中，密封件984包括一个或多个V形环，密封件986包括一个或多个油密封件，同时密封件962包括一个或多个O形环。在图9所示的实施例中，密封件984包括两个V形环，密封件986包括两个油密封件，而密封件962包括两个O形环。轮毂920可与柔性管990联接。
图10示出了根据本发明一个实施例的叶轮1040的剖视图。叶轮1040可联接连接件1090，而该连接件1090可与轮毂(未示出)联接。叶轮1040可包括与驱动轴1004的花键1005联接的叶轮花键1042。
图11示出了根据本发明一个实施例的叶轮1140的部分剖面图。叶轮1104可包括叶轮倒钩安装件1141，其中该安装件1141可通过连接件1190与旋转组件轮毂(未示出)联接。驱动轴1104可通过其放置在叶轮孔1142内而固定到叶轮1140上。当驱动轴1104插入到叶轮孔1142内时，端盖1107可到达叶轮基座1143的远端。如在这里所示的那样，驱动轴1104是空心的，并适于接纳芯体1108。驱动轴1104联接端盖1107。芯体1108包括可操作地与球1103结合的球凹坑1102。在第一球结构1103a中，球1103位于球凹坑1102内。随着芯体1108沿着空心驱动轴1104朝叶轮孔1142远端向前推进，弹簧1109被压缩，而球1103移动到驱动轴开口1104a内的开口1104a和叶轮基座开口1143a内，从而采用第二球结构1103b。芯体1108的远端可使端盖1107与驱动轴1104隔开。在一些实施例中，芯体1108与端盖1107螺纹啮合，而端盖1107可阻止弹簧1109把芯体1108从空心驱动轴1104中向后推出。
图12示出了根据本发明一个实施例的驱动轴芯体1208的透视图。驱动轴芯体1208包括球凹坑1202、端盖1207、弹簧1209和球1203。如在这里所示的那样，球1203可采用第一球结构1203a和第二球结构1203b。
图13示出了根据本发明一个实施例的叶轮1340的剖视图。叶轮1340可包括用于与驱动轴1304的正方形花键1305联接的正方形花键1342。叶轮1340可通过连接件1390与轮毂(未示出)联接。为了清楚起见，在此图中没有示出叶轮叶片。
图14A示出了根据本发明一个实施例的叶轮1440a的透视图。叶轮1440a可包括与叶轮主体1446a联接的一个或多个叶轮叶片1445a。在一些实施例中，叶轮叶片1445a可与叶轮主体1446a分开加工。叶轮叶片1445a可以由各种材料制成，这些材料包括迭尔林(Delrin)、高密度聚乙烯(HDPE)等等。叶轮叶片1446a可以由各种材料制成，这些材料包括高密度聚乙烯等等。
图14B示出了根据本发明一个实施例的叶轮1440b的透视图。叶轮1440b可包括一个或多个叶轮叶片1445b和叶轮主体1446b。在一些实施例中，叶轮1440b可作为单一部件模制。而叶轮1440b可由各种材料制成，这些材料包括中低密度聚乙烯、低密度聚乙烯、Dow Engage聚烯烃弹性体等等。
图15示出了根据本发明一个实施例的喷射器主体1500的剖视图。喷射器主体1500可包括渗透性材料片。在一些实施例中，喷射器主体1500包括可透过蒸气以及抗水材料。在有关实施例中，喷射器主体1500包括高密度聚乙烯纤维。例如，喷射器主体1500可包括Tyvek材料。喷射器主体1500可通过喷射器管道1510与容器(未示出)端口流体连通。如图15所示，喷射器主体1500可以是环形或者圈形。相关地，喷射器主体1500可包括用于锚定到容器(未示出)内表面的基座1502。该基座材料可包括或者可不包括透气性材料。在其他实施例中，一片或多片透气性材料可与容器内部直接封接，借此该喷射器主体1500内部在一侧(例如主体的顶侧)和在另一侧(例如主体的底侧)的容器对应部分包括透气性材料。
在一些实施例中，喷射器主体的渗透性设计成当不使用时流体被阻止流入喷射器。同样地，该喷射器可制造成当它经受足够高气压时只允许气体穿过该渗透性材料。喷射器主体往往包括软的、柔性材料。在一些实施例中，喷射器主体1500可直接焊接到容器上，从而确保适当放置和对准。当与例如柔软袋子的软容器联接时，喷射器主体1500可有效地与柔软袋子折叠，用于存储和运输，同时与柔软袋子同时灭菌以及丢弃，从而不用随后清洁。喷射器主体1500可提供小气泡，这样可促进气体扩散到流体内。可以理解的是，其他类型喷射器可与本系统一起使用。
各种材料或者组件可用于把气体输送到生长室内。例如这些材料包括由Teflon(聚四氟乙烯)、聚砜、聚丙烯、硅酮、Kynar(聚偏二氟乙烯)等等制成的管状形式的多孔材料。在一些实施例中，用于把气体输送到生长室内。正如所指出的那样，喷射器主体1500可包括Tyvek材料，该材料可用于生物反应器内，用于使活性气体散布。同样地，该材料可用于利用不活泼气体输送的生长室中。Tyvek薄膜的渗透性可利用Gurley Hill Porosity的定量性能来进行测量。在一些实施例中，这种材料范围值在大约6到大约30(sec/100cc IN2)之间。根据Bendtsen Air Permeability透气性方法测定的渗透率范围往往在大约400到大约2000(ml/min)之间。
在一些实施例中，渗透性材料具有较高的渗透性，同时维持疏水性、强度、可焊性、生物适合性和伽玛稳定性。经常期望的是，在生物工艺容器(BPCs)制造中经常发现具有这样的柔性材料，其中该材料容易地焊接到在薄膜或者端口结构中使用的普通材料中。例如，软纸状薄膜的柔软特性可使其在生物反应器制造、包装、负载和使用期间折叠。还希望的是，使喷射材料的表面积和形状能根据焊接或者切割图案进行修改或者改变。选择性地，替代把喷射器主体沉浸到容器内容物中，可使用渗透性外皮对生物反应器的液体内容物封装，从而提供了较宽的散布面积。
把喷射器主体焊接到端口或者容器表面上可提供高位的表面积，同时提供低分布(low-profile)的喷射。在一些实施例中，这可降低在叶轮附近的紊流和/或降低细胞积聚在裂缝、接缝或者缝隙的可能性。经常地，传统的喷射结构依赖于对喷射环的利用，其中该喷射环具有位于叶轮下面的较小的孔眼。喷射器还可包括对特别小孔径的利用。这种多孔材料作为烧结金属或者陶瓷金属中经常见到。利用例如Tyvek的一次性材料在避免或者减少与一些传统喷射器涉及的污染以及清洁上是有帮助的，而其中在传统喷射器中清洁有时包括清洁这种单元的许多洞、孔和缝隙。例如，在一些喷射器中较小空隙区可形成细胞碎片容纳和积聚的区域，而这些容纳和积聚导致污染情况增加。在一些情况中，这会在随后的细胞流动中继续。
喷射单元在细胞培养中的一个目的是辅助氧气(kLa)质量传递，而这对于生长中细胞呼吸来说往往是必需的。用于一次使用生物反应器的喷射方法的优点是，例如Tyvek的气体渗透膜的迂回孔结构可对氧气质量传递产生有益影响，而其中的氧气来自穿过喷射器引入的大量气体。在一些实施例中，由于较小气泡对质量传递有益，因此理想的是把较小气泡引入到生物反应器内。穿过渗透膜的质量传递可独立于由于气泡导致的质量传递而发生。相关地，在液柱内较长的气体滞留时间以及高表面和容积之比经常具有理想的效果。人们通常认为，气泡大小由表面张力效应控制，内在地与盐、蛋白质、糖和培养基的微观和宏观成分相关。用实验方法计算的kLa值、目视观察以及来自生物反应器运行的数据往往表明：气泡大小以及改善的质量传递(可能的话)是本喷射方法的特性。液体的成分和流变性、混合强度、流体的更新率、气泡大小细胞团的存在以及界面的吸收特性均影响例如氧气等气体到细胞的质量传递。质量传递的主要驱动力包括表面积和浓度梯度。多数情况下，在搅拌罐生物反应器中氧气质量传递的主要阻力源可以是围绕气体气泡周围的液体膜。
例如Tyvek的喷射材料可用于穿过薄膜的气体的传递。相关地，通过引入Tyvek和类似的气体渗透膜，表面积很容易增加。在一些实施例中，通过直接穿过喷射入口恒定补充，在薄膜和液体界面之间的氧梯度可维持在较高水平。此外，随着叶轮泵培养基直接落在喷射器表面上，迅疾的混合强度也可有益于质量传递。通过利用薄膜可使氧气穿过大的薄膜表面而进行质量传递，这是除了在液柱内上升气泡的形成之外附加的。在很多情况下，小气泡能导致生物反应器顶部的较多泡沫，根据亨利定律和与局部压力有关的气体溶解度，这样对细胞的生存能力和kLa有不利的影响。该边界层经常导致对大量液体内的溶解氧水平的控制能力的降低。一般地，由于过量可导致排放过滤阻碍和流动受阻，因此希望的是避免或者减轻泡沫的存在。在这里描述的新颖喷射器方法可提供期望的质量传递性能，并往往与传统系统相比产生泡沫程度降低。这应归于通过喷射器引入的较大效率但更少气体，从而保持目标氧溶解度。
Tyvek在一些方面与材料Gore-Tex类似的是，它具有疏水特性，但仍然允许水蒸汽穿过。对于医学级的Tyvek相对较大孔径，可以是大约20(微米)，且表面能可以是大约25到大约32(达因/cm)。如在这里别处提到的那样，有益的是，当喷射器浸没同时未使用时，在靠近喷射器附近的进气流中使用止回阀以降低通过薄膜的不希望的水蒸汽传递。实际的水分转移率可随着使用的培养基和特定的应用场合而大大改变。湿气渗透率(MTVR)范围往往从大约1500到大约1640(g/m2/24hrs)。本发明还设想以可替换改装套件形式对这些喷射器方法的利用，而其中的可替换改装套件可用于传统的生物反应器。这种套件可提高kLa，并对通常用于蒸汽灭菌生物反应器的一套硬件进行替换，其中这些硬件难以杀菌或清洁。
可以理解的是，任何各种渗透膜可用作喷射材料。在一些实施例中，这种薄膜可由高密度聚乙烯纤维组成，该高密度聚乙烯纤维被加热封接到厚度在大约50微米到大约250微米之间的网上。该纤维一般地具有在大约2微米到大约8微米之间的直径，并可通过瞬时纺丝工艺或者其他方法来生产。
在其他的实施例中，喷射材料可包括穿孔的薄膜片，例如具有较小穿孔的低密度PE薄膜片。这可以是塑料管、模制塑料、成形薄膜或者平面薄膜形式。例如，该较小穿孔可以冲压、模制或者压印到薄膜上。如上所述，这种喷射材料或者结构可固定到容器上。在一些实施例中，喷射机构可包括渗透膜和穿孔膜的组合。
图16示出了根据本发明一个实施例的喷射器组件1600的剖视图。喷射器组件1600可包括渗透性材料片1605和喷射器管道1610。如在这里所示的那样，渗透性材料片1605在形状上为环形的。喷射器组件1600可通过喷射器管道1610与容器(现在示出)端口流体连通。该片材1605的内环1603和外环1604每个均可锚定到容器1602的内表面，从而渗透性材料片1605随着与容器1602的联接而限定了环形空间。
图17示出了根据本发明一个实施例的喷射器组件1700的剖视图。喷射器组件1700可包括任意数量的渗透性材料片1705、喷射器管1730和喷射器管道1710。喷射器组件1700可通过喷射器管道1710与容器的端口1720流体连通。如在这里所示的那样，喷射器组件1700可包括喷射器主体1706，该喷射器主体1706由两个沿着它们的外环1704联接在一起的渗透性材料片1705制成。可以理解的是，喷射器主体1706可设计成各种形状，这些形状包括球体、柱体、箱体、锥体、不规则的形状等等，并可包括渗透性和不可渗透性材料或者表面的任何组合。
图18示出了根据本发明一个实施例的喷射器组件1800的剖视图。喷射器组件1800可包括渗透性材料片1805和喷射器管道1810。喷射器组件1800可通过喷射器管道1810与容器1802的端口1820流体连通。如在这里所示的那样，渗透性材料片1805在形状上圆形的。该片材1805的外环1804可锚定到容器1802的内表面，从而渗透性材料片1805随着与容器1802联接而限定了圆顶状空间。通过利用例如在这里示出的圆顶的不同尺寸形状，例如在这里描述那些的喷射器组合结构可允许对渗透性材料1805的表面积和对应的气体流速条件进行调节。本发明的一些实施例可包括与套管并行联接的止回阀，这样可阻止流体回流，而其中的套管固定于喷射器管道1810上。
图19示出了根据本发明一个实施例的喷射器组件1900的剖视图。喷射器组件1900可包括渗透性材料片1905和喷射器管道1910。喷射器组件1900可通过喷射器管道1910与容器(未示出)端口流体连通。如在这里所示的那样，渗透性材料片1905在形状上是圆形的。材料片1905的外环1904可联接喷射器管道1910，从而该渗透性材料板1905随着与喷射器管道1910联接而限定圆顶状空间。
图20示出了根据本发明一个实施例的反应器系统2000的局部透视图。反应器系统2000可包括联接驱动轴2004的驱动电机2095。反应器系统2000还可包括与驱动电机2095联接的框架支撑件2097。在使用中，驱动轴2004可与旋转组件2001联接，以对与旋转组件2001联接的容器(未示出)的内容物进行混合和搅动。在一些实施例中，旋转组件2001通过支架(未示出)与框架支撑件2097联接。图21示出了根据本发明一个实施例的反应器系统2100的局部透视图。反应器系统2100可包括与驱动轴2104联接的驱动电机(未示出)。反应器系统2100还可包括与驱动电机2197联接的框架支撑件2197。驱动轴2004可包括驱动轴突耳2006或者与之一起操作，其中该突耳的结构设计成与旋转组件轮毂(未示出)的切口联接。驱动轴突耳2006往往用于把来自驱动电机的扭矩传递到旋转组件轮毂。
图22示出了根据本发明一个实施例的反应器系统2200的局部透视图。反应器系统2200可包括联接驱动轴2204的驱动电机2295。在使用中，驱动轴2204可与旋转组件2201联接，以对与旋转组件2201联接的容器(未示出)的内容物进行混合和搅动。夹具2205可同时与旋转组件2201联接。在此实施例中，驱动电机2295包括直角齿轮降速电机，而该直角齿轮降速电机可使操作员在不移动驱动电机2295的情况下把驱动轴2204穿过该驱动电机2295。包括直角齿轮降速电机、平行轴齿轮电机和空心轴电机的实施例可提供提高的对准性，并使在驱动电机2295和旋转组件2201之间的连接容易。图23示出了根据本发明一个实施例的反应器系统2300的剖面图。反应器系统2300可包括联接驱动轴2304的驱动电机2395。驱动轴2304可包括锥形元件2304a或者与之联接，而其中锥形元件2304a的结构设计成与对应的电机2395的接纳元件2395a结合。锥形元件2304a可在驱动轴2304和驱动电机2395之间提供提高的对准性。
图24示出了根据本发明一个实施例的反应器系统2400的透视图。反应器系统2400可包括与支撑架2413联接的容器壳体2411。支撑架2413可用于支撑传感探头(未示出)及反应器系统的其他元件。容器壳体2411可通过支框2497与驱动电机2495联接。图25示出了根据本发明一个实施例的反应器系统2500的透视图。反应器系统2500可包括与支撑架2513联接的容器壳体2511。容器壳体2511可通过支框2597与驱动电机2595联接。
图26示出了根据本发明一个实施例的探头组件2600。如在这里看到的那样，探头组件2600处于与反应器容器接合前的缩回形态。探头组件2600可包括溶解氧和pH值探头2610以及用于提供消毒连接的PallKleenpak连接件2620。探头组件2600还包括端口2630、套筒2640和联接件2650，同时这三个部件可利用Pall连接件2620促进探头2610集成到反应器内。在一些实施例中，端口2630和阴型Pall连接件2620f可以是反应器容器(未示出)一部分或者与之成为一体。套筒2640、联接件2650和阳型Pall连接件2620m可作为分开组件制造或者提供给用户。用户可把想要的探头安装到这种组件中，然后对整个探头组件灭菌。端口2630、套筒2640和联接件2650可使用Pall连接件2620促进探头2610集成到生物反应器内。
图27A为根据本发明一个实施例的探头组件的探头端口分组件2702的视图。探头端口分组件2702可包括与阴型Pall连接件2620f联接的生物工艺容器端口2730。端口2730例如可以通过凸缘平面2734热焊接到容器(未示出)内。端口2730还可包括唇形密封件2732，该唇形密封件能阻止来自容器的流体或者物质回流到探头组件或者越过凸缘2734平面。在一些实施例中，端口2730和阴型Pall连接件2620f与容器整体制造。
图27B示出了根据本发明一个实施例的探头组件的探头套件分组件2704。探头套件分组件2704可包括联接件2750、套筒2740和阳型Pall连接件2620m。探头套件分组件2704可作为单独的套件提供给最终用户。套筒2740可通过联接件2750的倒钩安装件(未示出)与联接件2750联接。同样地，套筒2740可通过阳型Pall连接件2620m的倒钩安装件(未示出)与阳型Pall连接件2620m联接。
图27C示出了根据本发明一个实施例的探头组件高压灭菌分组件2706。该高压灭菌器分组件2706包括探头2710、联接件2750、套筒2740和阳型Pall连接件2620m。最终用户可把期望的探头2710安装到如上所述的探头套件分组件2704内，并对形成的高压灭菌组件2706灭菌。在灭菌后，用户可把阳型Pall连接件2620f和阴型Pall连接件2620f结合，并完成探头与流体流的接合。在一些实施例中，套筒2740为可塌陷并可使探头2710移动的柔性构件，而联接件2750可在套筒2740和探头2710之间形成分界面。
图28A示出了根据本发明一个实施例的探头组件2800。探头组件2800包括探头2810、联接件2850、套筒2850、阳型Pall连接件2820m、阴型Pall连接件2820f和端口2830。示出的探头组件2800处于第一连接构造，其中探头组件与容器接合，然而该探头仍然没有被引入流体流内。图28B示出了根据本发明一个实施例的探头组件，其中探头组件2800处于第二连接构造，使得套筒2840塌陷，同时探头2710的远端被引入容器的流体流内。
C.培养物
该搅拌罐反应器系统可设计成能容纳例如生物流体的流体培养基、细胞培养基、微生物培养物、食品等等。当可流动培养基是细胞培养基时，该系统例如以批次模式、半批次模式、补料模式(fed-batchmode)或者连续模式操作。一批培养物可以是大量细胞培养物，其中细胞培菌液在槽或者发酵器内以最大密度培养，并成批采收和处理。补料培养物可以是这样的培养物，其中配有新鲜营养素(例如生长限定基质)或者添加剂(例如产物母体)。连续培养物可以是这样的悬浮培养物，其中通过流入新鲜的培养基而连续地配有营养素，同时培养物体积通常是恒定的。同样地，连续发酵可参照这样的方法，其中在指数生长期(exponential growth phase)，通过连续添加新鲜培养基，而这通过从生物反应器中去除细胞悬液而精确地平衡，细胞或者微生物保持在培养物内。此外，该搅拌罐反应器系统可用于悬浮物、灌注液或者微载体培养物。通常，该搅拌罐反应器系统可作为任何传统的搅拌罐反应器，其中带有任何种类的搅拌器，例如拉什顿(Rushton)、水翼艇、倾斜浆叶(pitched blade)或者舰船式的。参考图1，该搅动轴112可相对于壳体111以任何角度或者位置安装，例如在中心竖立、偏心竖立或者15度偏心。控制搅拌罐反应器可通过传统方式，而不需要就地蒸发(SIP)或者就地清洗(CIP)控制。实际上，本发明的系统不局限于无菌的生物反应器操作，而是可以用于任何操作中，其中清洁产物利用搅拌罐混合，例如不需要清洁空间的食品生产或者任何清洁空间的组合
D.套件
本发明包括套件，其中该套件包括搅拌罐反应器系统和使用说明书。在一个实施例中，套件包括一次性搅拌罐反应器系统。因此，该套件包括至少一个例如袋子、轴、叶轮或者轴承的一次性元件。该套件可以全部是一次性的。柔软、一次性袋子可通过一个密封件或者O形环固定到轴和轴承上，使得袋子内部保持无菌。另外，该袋子包括pH值传感器和溶解氧传感器，其中传感器结合到袋子内并和袋子一起是一次性的。该套件还可包括一个或多个封接到袋子上的内部小囊。该小囊具有敞开到袋子外部的一端，从而探头可被插入反应器中。该探头例如可以是测温探头、pH值探头、溶解气体传感器、氧传感器、二氧化碳(CO2)传感器、细胞团块传感器、营养素传感器、渗透压力计等等。此外，该系统可在袋子内包括至少一个端口，用于使装置连接到该端口上，其中该装置包括但不局限于管道、过滤器、采样器、探头、连接件等等。端口可允许采样、滴定、化学稳定剂添加、喷射等等。此套件的优点在于，它可有选择地全部为一次性的，并通过遵循附加的说明书易于使用。此套件根据优选的培养物体积而具有不同的尺寸，并可与任何期望的反应室或者桶一起使用。此套件预先灭菌，并不需要验证或者清洁。套件能用于细胞培养物、微生物培养物、植物代谢物培养物、食品、化学试剂、生物制药等等。
在另一个实施例中，套件包括保持一次性袋子的壳体或者桶。这种壳体或者桶可与袋子一起配备或者分别提供。
E.实例
以下具体的实例是用来说明发明，而不应该理解为限制权利要求的范围。
(1)一次性生物反应器
本发明的搅拌罐反应器系统的一个实例是一次性生物反应器，或者一次性使用生物反应器(SUB)。该生物反应器与带有嵌入搅动和可联接传感器(例如pH值传感器、温度传感器、溶解氧(dO2)传感器等等)的250升培养基袋子相似。该反应器通过传统的控制器操作。该搅拌器(例如搅动轴和叶轮)和轴承是一次性的，并可嵌入到袋子内。电机安装在容纳袋子的250升桶上的支撑件(例如电机和轴承座)或者支架上。在尺寸、形状和操作上，此生物反应器与带有无菌衬里的不锈钢反应器相似，然而，此发明的生物反应器与传统的不锈钢反应器相比具有许多优点。可以理解的是，这种培养基袋子的尺寸和容积可根据工业需要而按比例增加和减小。
最重要的是，不需要清洁和蒸汽灭菌。该袋子通过辐射而预先灭菌，从而备用。实际上，在培养启动或者在培养回合之间不需要清洁、灭菌、验证或者测试。因此，该生物反应器在培养回合之间提供了零交叉污染的培养环境。在传统系统中，成本大部分与同步进行的清洁(CIP)和同步进行的蒸发(SIP)以及垫架(skid)形状和监视这些功能的控制系统有关。这些成本在一次性生物反应器中去掉了，同时多种产品可同时以及更容易培养或者制造。
该一次性生物反应器可通过利用较大的培养袋子和较大的容纳该袋子的桶而很容易按比例增大。在不需要任何大量指导或者清洁情况下，可同时操作多个生物反应器。该生物反应器为具有良好混合特性的纯粹的搅拌罐。因而该生物反应器具有附加的优点是，它可按比例变化，同时如果需要的话，它的内容物可转移到不锈钢反应器中。值得注意的是，该生物反应器把容易使用与低成本和适应性结合起来，并因此提供了用于细胞培养的新技术平台。
(2)细胞培养物
本发明的一次性生物反应器可用于一批培养中，其中在该培养物中，细胞培植到新鲜的培养基中。当细胞生长时，它们消耗培养基中的营养素，同时废物积聚。对于分泌的产物，当培养按常规进行时，细胞通过过滤或者离心步骤从产物中分离。对于病毒体的生产，在培养物生长阶段期间，细胞感染病毒，使病毒体表达，然后采收。由于在生物反应器中为零交叉污染，因此对于成批培养物工作良好。
生物反应器还可以用于灌注培养，其中产物和/或废物培养基连续去除，同时去除的体积由新鲜培养基取代。当除去废物时，新鲜培养基的恒定添加为细胞提供了营养素，这些营养素要求获得较高的细胞浓度。不同于成批培养的经常变化条件，该灌注方法提供了获得和保持在平衡状态中培养的方式，其中细胞浓度和生产率可维持在稳定状态。这可如同在任何传统不锈钢反应器中那样容易地在一次性袋子中实现。对于病毒体的生产，该灌注过程能使细胞浓度增加，从而使后感染病毒滴定度增加。对于分泌产物，通过只增加培养袋子的尺寸，在该生物反应器中的灌注为用户提供了增加生产率的机会。最重要的是，由于系统在生产过程中是零交叉污染，因此不需要灭菌、验证或者清洁。
(3)批数据1
图29提供了利用根据本发明一个实施例的反应器系统产生的数据的图象。在200升CDM4培养基中的人胚肾(HEK)293细胞在250升容积的反应器系统中培养。在该图象中示出的其他参数中，对于大约成批培养的第一个14天，该反应器系统培养的活细胞密度增加。
(4)批数据2
图30-34示出了从根据本发明一个实施例的用于哺乳动物细胞培养的一次性使用生物反应器系统中获得的数据。描述了一次性使用搅拌罐生物反应器的可缩放质量传递特征。说明书示出了来自利用250-升原型系统的成批培养的细胞生长和代谢、抗体产生以及抗体特征数据并把这些数据与来自类似规模的传统不锈钢生物反应器的结果进行比较。
材料和方法-混合分析。根据基液的添加，通过跟踪在反应器内pH值随着时间变化，估计在各种搅动速率下在生物反应器内的混合时间。该反应器用典型细胞培养基填充到250升的工作体积。在时间零点处，500ml 1N NaOH添加到反应器顶部，同时组合的pH玻璃电极用于测量从时间零点直到pH值稳定的pH值。绘制pH值对时间的图象，同时从图象上估计出需要到达95％最终pH值的时间。
利用已经在化学和制药工业中沿用已久的标准计算方法来确定主要按比例增加参数。
混合雷诺数、NRe是流体运动和惯性力的比率，用于确定混合状态，或者层流或者涡流：
NRe＝NDi 2ρ/μ
输入到反应器的能量Po、反应器每一体积V与液体混合和质量传递发生的规模有关，并取决于叶轮功率指数Np：
Po/V＝NpρN3Di 5/V
叶轮功率指数取决于叶轮形状，并且是叶片数、叶片宽度和叶片间距的函数。Np还是叶轮与反应器侧面和底部的间隙的函数。对于各种叶轮形式，功率指数用文件充分证明。
叶轮速度vi与叶轮附近流体切应力有关；
vi＝πNDi
在上述公式中，N＝叶轮旋转速度；Di＝叶轮直径；ρ＝流体密度以及μ＝流体粘度。
材料和方法-氧气传递分析。在适当的条件下，通过跟踪在溶解氧dO2浓度随着时间变化，在各种搅动和喷射率下估计容积氧气输送系数kLa。反应器用典型细胞培养基充填到250升的工作容积，同时dO2传感器安装在反应器内。为了准备每个实验，氮气穿过生物反应器喷射，直到dO2浓度低于大约20％空气饱和度(saturation with air)。对于每个实验，设定搅动率，然后以期望的速率喷射空气。测量随时间变化的dO2浓度，直到浓度达到大约80％空气饱和度。根据以下质量平衡公式，从CL与dCL/dt的图象中可估计出kLa值：
dCL/dt＝kLa(C*-CL)
其中dCL为dO2浓度，而C*为CL的平衡值。
材料和方法-细胞培养程序。对于传统的300升工作容积不锈钢反应器来说已经开发了细胞培养过程，其中该细胞培养过程用来证明一次性使用生物反应器的性能。在传统反应器中已经证明的细胞株、培养基和过程参数在该一次性反应器中重复进行。
使用的细胞是表示人类单克隆抗体的CHO细胞。利用标准方法细胞被解冻并保持在T-烧瓶中。然后，细胞在被引入传统的不锈钢110升培菌液生物反应器前，从T-烧瓶中膨胀到常规1升的膨胀袋子内。一旦细胞到达1.6×106cells/ml的浓度，来自传统110升生物反应器的45升用作一次性使用生物反应器的培菌液。这样，在预先确定细胞浓度下的来自受控生物反应器的按指数规律生长的细胞作为一次性生物反应器的培菌液。
利用标准、市场上买得到的、化学性质确定的细胞培养基。在成批培养的特定点，添加作为非动物来源但不是化学性质确定的市场上买得到的营养素供料。在成批培养期间，根据需要，每天添加右旋葡萄糖和左谷氨酰胺溶液，以在整批保持在1和3mg/liter之间的右旋葡萄糖浓度和在1和3mMol/liter之间左谷氨酰胺浓度。
利用标准、工业采纳的传感器和控制器完成一次性使用生物反应器的控制。温度、pH值和dO2反馈控制器利用比例、积分和微分(PID)控制来操作。通过插入在反应器内温度计插孔中的铂阻温度计来测量温度，同时通过电热套把该温度控制在37℃。利用组合pH值玻璃电极测量pH值，其中该组合pH值玻璃电极与生物反应器内容物直接接触。通过把CO2添加到顶部空间或者把1M Na2CO3添加到培养物，pH值控制在7.1。利用dO2传感器测量dO2浓度，其中该dO2传感器与生物反应器内容物直接接触。通过以大约0.2liters/min喷射O2，把dO2浓度控制在30％的空气饱和度。搅动没有通过反馈控制，然而维持在110rpm的单个设定点，并每天核查。利用磅秤测量在生物反应器中的水平。
利用无菌连接装置把采样系统固定到生物反应器上，而在成批培养期间，根据需要，该采样系统用来抽出10毫升样本。样本至少每天抽出一次。利用Nova BioProfile 200分析器立即分析样本，其中该分析器提供培养物pH值、dO2、dCO2、右旋葡萄糖和左旋谷氨酰胺浓度。根据需要，该pH值探头是标准化的，而根据Nova测定值添加右旋葡萄糖和左旋谷氨酰胺。利用锥虫蓝染料排除法，根据血细胞计数器计数，确定每个样本的存活的及全部细胞浓度。样本通过0.2μm过滤器过滤，并储存，用于随后的用于利用抗体滴度的基于Igen的化验分析。
根据样本测定值来计算主要的细胞培养参数。从样本数据中可直接计算出最大活细胞浓度、在采收时累积细胞时间、最终抗体浓度和消耗的总葡萄糖和谷氨酰胺。如同成批培养那样，只对培养的指数生长期来确定细胞的特定生长率。从接种后一到四天，特定生长率由活细胞浓度Xv的回归拟合计算：dXv/dt＝μt
为了与一次使用结果相比，获得利用类似规模的传统不锈钢生物反应器进行的一系列成批培养的结果。为一次未来观测，用于传统生物反应器制表的数值范围为95％预测区间：
Xmean±tα/2，n-1·s√(1+(1/n))
其中Xmean＝样本平均值，s＝样本标准差，n＝样本大小，以及tα/2，n-1为适当的学生t-统计量。
利用传统的不锈钢生物反应器制造工艺建立的程序，通过过滤和净化(与离子交换色谱法结合的基于A蛋白的亲和纯化)一次性使用生物反应器的表层漂浮物被采收、净化。生成的净化抗体被特征化，并与从传统的不锈钢过程中得来的抗体相比较。利用碳水化合物(CHO)分布图、SDS-PAGE(降低和非降低)、SEC-HPLC、SEC-MALS(多角光散射)、BIACore捆绑、RP-HPLC、毛细管电泳等电聚焦(CEIEF)和MALDI-TOF质谱法分析来表征由一次性使用生物反应器得来的该净化抗体。获得的结果与在传统不锈钢生物反应器中生产的抗体得到的结果相比较。
结果-混合分析。需要到达95％均一性的时间随搅动速度增加而减少。每个实验重复两次，在表1中示出了平均混合时间。
             表1-一次性使用生物反应器混合分析
搅动速度(每分钟转数)     50     100     200
特性混合时间(秒)     90     60     45
另外，对于一次性使用生物反应器的主要按比例增加参数很容易计算。如表2所示，利用典型搅拌罐生物反应器的设计标准来设计该一次性使用生物反应器，而叶轮是典型的倾斜浆叶形状。在没有挡板情况下，通过偏心并与垂直方向成20度角安装叶轮，避免了在反应器中旋涡的形成。
                 表2-一次性使用生物反应器设计元件
    槽高度(在工作容积下)     1.5槽直径
    叶轮直径     0.33槽直径
    浆叶的叶轮数     3
    叶轮片倾斜     45度
    叶轮片高度     0.5叶轮直径
    叶轮与槽底部的间隙     1叶轮直径
    叶轮与槽侧面的间隙     0.5叶轮直径
    叶轮功率数(计算的)     2.1
利用来源于表2的功率数，对于各种搅动速度，特征性的按比例增加参数可容易地计算出，如在表3中列出的那样。
    表3-一次性使用生物反应器按比例增加参数
搅动速度(每分钟转数)     50     100     200
尖端速度(厘米/秒)     53     106     213
每单位容积功率输入(hp/1000升)     0.0022     0.018     0.143
混合雷诺数     34,000     69,000     137,000
结果-氧气传输分析。如图30所示，对于穿过喷射器空气的各种流量和对于各种搅动速度，确定测定体积的氧气传输系数kLa。如期望的那样，kLa随空气流量增加以及随搅动速度增加而增加，但有一个例外。在200每分钟转数下，kLa比在100每分钟转数下低。此差异应归于在较高的搅动速率下在kLa上增加的表面效应。(由于实验程序的原因，顶部空间包含氮气和空气的混合物。)需要进一步的实验对表面效应定量。
如期望的那样，这些结果与相同几何形状的传统搅拌罐生物反应器的氧气传输特征比较。在细胞培养基中平衡氧浓度的典型理论值(literature value)为0.18mMol/liter，而对于典型的动物细胞培养的氧吸收比速度为0.15mMol/109cells/hr。从上述图表(搅动＝100rpm；喷射速率＝1.0liter/min；kLa≈10hr-1)范围的中间操作，利用空气作为喷射气体，该一次性使用生物反应器适合能保持大于10×106cells/ml的细胞浓度，而利用氧气作为喷射气体，该细胞浓度大于50×106cells/ml。
结果-成批细胞培养。为了证明用于细胞培养产物的一次性使用生物反应器的适合性，在成批培养中生长产生人单克隆-抗体的CHO细胞，并与在类似规模的传统不锈钢生物反应器中进行的相同细胞株和方法中得到的实际结果进行比较。此过程已经在特别为细胞培养设计的300升Abec传统不锈钢反应器中重复五次。在表4中对来自两个反应器的主要细胞培养参数进行比较。
    表4-一次性使用和传统生物反应器批次结果
一次性使用生物反应器(n＝1) 传统生物反应器(n＝5)*
细胞培养持续时间(小时) 285 282±8
最大活细胞浓度(106cells/ml) 7.6 7.4±2.4
采收时累积活细胞时间(109cell·hr/L) 1214 1019±171
细胞的具体指数生长速率(1/hr) 0.027 0.028±0.010
采收时抗体的浓度(历史％) 112 100±33
消耗的总葡萄糖数(mg/L) 14.2 15.7±9.4
消耗的总谷氨酰胺数(mMol) 16.4 18.9±2.4
    *范围是用于一次未来观测的预测间隔
一次性使用生物反应器是最初的样机。作为第一次使用的样机，在成批培养期间对控制器PID参数调整若干次。在批次期间，由于这些调整，在pH值、dO2浓度、喷射器流量和搅动速度上有时发生暂时的漂移。不管这些漂移，从该生物反应器得到的结果相当于从传统不锈钢中得到的结果。在图31中示出了通过Nova分析器测量的脱机样本的pH值、dO2和dCO2浓度的图象。
在以下附图中示出了从一次性使用生物反应器得到的详细结果。以0.33×106cells/mL培养一次性使用生物反应器，并达到7.6×106cells/mL的最大细胞密度。在批次曲线期间的生长部期间，存活率保持在90％以上。图32示出了总的和活细胞浓度以及百分比存活率。
图33示出了在采收时最终滴定度百分比的随着时间的抗体滴度。随着细胞浓度下降，此细胞株典型的是，大约50％抗体产生在该批次的下半批。
图34中示出了累积葡萄糖和谷氨酰胺消耗量。用于一次性使用生物反应器的葡萄糖和谷氨酰胺消耗量与传统搅拌罐生物反应器得到的历史结果相比较。
在表5中包含了化验结果的摘要。在任何场合，从该一次性使用生物反应器得到的抗体呈现的结果与在传统不锈钢生物反应器中产生的结果相同。
    表5-一次性使用和传统生物反应器蛋白质分析结果
    化验   传统生物反应器   一次性使用生物反应器
    碳水化合物(CHO)分布图   可与参考值比较   可与参考值比较
    降低的SDS-PAGE   可与参考值比较   可与参考值比较
    没降低的SDS-PAGE   可与参考值比较   可与参考值比较
    SEC-MALS   ～150KD，＞98％单体   ～150KD，＞98％单体
    BIACore Binding   省略说明   省略说明
    CEIEF   省略说明   省略说明
    MALDI-TOF Mass Spec.   ～150Kd   可与参考值比较
    RP-HPLC   ＞95％纯度(省略)   ＞95％纯度(省略)
    缩氨酸绘图   可与参考值比较
在不脱离发明精神和范围情况下，本发明的各种修改和变形对本领域技术人员是显而易见的。尽管已经结合具体的优选实施例描述了发明，应当理解的是，要求保护的发明不应过分地限于这种具体的实施例。实际上，那些对本领域技术人员显而易见的用于实现发明的描述方式的各种修改，规定为在权利要求书的范围内。

Claims (26)

1.一种反应器系统，该系统包括：
容器；
与该容器的开口密封配合的旋转组件，该旋转组件包括适于接纳驱动轴并与该驱动轴可释放地联接的可旋转轮毂，从而当该驱动轴与该可旋转轮毂可操作地联接时，该驱动轴的旋转促进该可旋转轮毂的相应旋转。
2.如权利要求1的反应器系统，还包括与所述可旋转轮毂联接的叶轮，该叶轮位于所述容器内并适于与所述驱动轴的远端联接。
3.如权利要求1的反应器系统，其中所述旋转组件还包括壳体，该旋转组件通过该壳体与所述容器的开口密封配合。
4.如权利要求3的反应器系统，还包括所述驱动轴，其中所述可旋转轮毂和所述驱动轴设置为可相对于所述壳体旋转。
5.如权利要求3的反应器系统，其中所述旋转组件还包括位于所述壳体和可旋转轮毂之间的轴承组件。
6.如权利要求1的反应器系统，其中所述旋转组件还包括在所述可旋转轮毂和壳体之间环绕该可旋转轮毂设置的密封装置。
7.如权利要求6的反应器系统，其中轴承组件包括多个轨道轴承，且所述密封装置包括与所述可旋转轮毂联接的旋转盘、与所述壳体联接的抗磨板和位于该旋转盘和抗磨板之间的动态密封件。
8.如权利要求7的反应器系统，其中所述密封件包括共面布置的两个或更多个密封件子单元。
9.如权利要求6的反应器系统，其中轴承组件包括轴颈轴承，且所述密封装置包括与所述可旋转轮毂联接的抗磨板和位于所述壳体和抗磨板之间的动态密封件。
10.如权利要求9的反应器系统，其中所述密封件包括共面布置的两个或更多个密封件子单元。
11.如权利要求1的反应器系统，其中所述叶轮包括适于与所述驱动轴联接的花键。
12.如权利要求1的反应器系统，其中所述容器包括柔软袋子。
13.如权利要求1的反应器系统，其中所述可旋转轮毂通过柔性管与所述叶轮联接。
14.一种反应器系统，该系统包括：
容器；以及
位于该容器内的喷射器组件，该喷射器组件包括柔软渗透性材料片和喷射器管道。
15.如权利要求14的反应器系统，其中所述渗透性材料片包括可渗透蒸气并且防水的材料。
16.如权利要求14的反应器系统，其中所述渗透性材料片包括高密度聚乙烯纤维。
17.如权利要求14的反应器系统，其中所述喷射器组件与所述容器的端口流体连通。
18.如权利要求14的反应器系统，还包括：
与所述容器的开口密封配合的旋转组件；以及
位于该容器内并与所述旋转组件联接的叶轮。
19.如权利要求14的反应器系统，其中所述喷射器主体锚定到所述容器的内表面。
20.如权利要求19的反应器系统，其中所述喷射器组件的喷射器主体大致为球形。
21.一种生物反应器系统，该系统包括：
与驱动电机联接的框架支撑件；
位于该框架支撑件的壳体内的柔软袋子，该柔软袋子包括一个或多个端口，用于把细胞培养物和培养基引入到该柔软袋子内；
与该框架支撑件的支架联接并与该柔软袋子的开口密封配合的旋转组件，该旋转组件包括适于容纳所述驱动电机的驱动轴并与该驱动轴联接的轮毂；以及
与所述轮毂联接用于搅动细胞培养物和培养基的叶轮，该叶轮位于所述柔软袋子内并适于与所述驱动轴联接。
22.如权利要求21的生物反应器系统，该系统还包括探头组件，该探头组件包括：
与所述柔软袋子联接的端口；
与该端口联接的Pall连接件；
与该Pall连接件联接的套筒；
与该套筒联接的联接件；以及
探头，该探头的结构设计成与所述联接件联接并穿过所述套筒、Pall连接件和端口并部分地插入到所述柔软袋子内。
23.一种用于制造反应器系统的方法，该方法包括：
联接容器和旋转组件，该旋转组件与容器的开口密封配合，该旋转组件包括适于容纳驱动轴并与该驱动轴联接的轮毂；
联接叶轮和轮毂，所述叶轮设置在所述容器内；以及
对所述反应器系统进行灭菌。
24.如权利要求23的方法，其中所述灭菌步骤包括用伽马辐射对所述系统进行处理。
25.一种用于制备反应器系统的方法，该方法包括：
把该反应器系统的旋转组件的壳体联接到框架支架上；
把该反应器系统的容器至少部分地放置在框架壳体内；
把驱动轴插入到所述旋转组件的轮毂内，该轮毂位于轴承和所述壳体之间的所述旋转组件的壳体内；
把所述驱动轴的远端联接到叶轮上，该叶轮位于所述容器内并与所述轮毂联接；以及
把反应成分经由端口引入到所述容器内。
26.一种反应器系统套件，该套件包括：
反应器系统，该反应器系统包括：
容器；
与该容器的开口密封配合的旋转组件，该旋转组件包括适于容纳驱动轴并与该驱动轴联接的轮毂；
与该轮毂联接的叶轮，该叶轮位于所述容器内并适于与所述驱动轴联接；以及
使用说明书。
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