CN87102602A - 纤维状骨填料及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

一种具有优异的生物相容性的纤维状骨填料。此种骨填料含有羟基磷灰石纤维。这种羟基磷灰石是“完整”的，即羟基磷灰石基本上保留其所含之羟基。

Description

本发明涉及填补骨缺损或空洞的骨填料。

骨折或切除骨瘤手术可能会形成骨缺损或空洞。为了填补这种骨缺损或空洞，通常采用自体移植术，即用患者身体内其他部位的骨料来进行填补。有时骨料也取自患者的近亲。但是，采用这些方法都必须在患者或其近亲身上施行手术，以取得骨料作填补缺损或空洞之用。因此，对患者或其近亲是一个很大的负担。此外，当需填补的骨缺损或空洞很大时，就难以得到足够量的骨料。

为解决此问题，已经研制了人造骨填料。已知的作为骨填料的材料包括金属和陶瓷。从生物相容性观点来看，这些材料中以磷酸钙基化合物为最好。在磷酸钙基化合物中，羟基磷灰石特别优越，因它是骨骼的一种成份。通常用的羟基磷灰石骨填料有颗粒状、粉末状（日本专利公开Japanese    Patent    Disclosure（Kokai）NO.54841/81）或纤维状（日本专利公开Japanese    Patent    Disclosure（Kokai）NO.57-117621）。颗粒状或粉末状骨填料的缺点是不便于手术操作。至于纤维状骨填料，虽然其操作比颗粒状或粉末状容易，但是当纤维材料在进行熔融纺丝时，羟基磷灰石中的羟基会发生分解，以致降低其生物相容性。

本发明的目的在于提供一种骨填料，它具有优异的生物相容性;易于操作;并适用于填入复杂形状的骨缺损或空洞中。

本发明的这一目的及其他目的，可通过生产一种含有完整羟基磷灰石的纤维状骨填料来达到。这里“完整”一词的含意是指羟基磷灰石基本上保留其所含之羟基。本发明的骨填料最好是呈无纺织物状、棉絮状、脱脂棉状或粗纱状。

因为本发明的骨填料含有“完整”的羟基磷灰石，故其生物相容性非常好，而且无排斥反应，也不出现巨细胞。此外，由于这种骨填料是纤维状的，故可将其填入复杂形状的骨缺损或空洞中。因此，手术操作容易，并且与缺损或吻合得很好。再者，由于这种骨填料具有促进骨生长的能力，所以骨缺损或空洞的修复时间要比常规法更短。而且，由于本发明的骨填料含有完整的羟基磷灰石，所以当新的骨组织生成时，它能很好地被吸收，并成为骨骼的一部分。

附图是描述本发明的骨填料生产工艺的示意图。

如上所述，如果羟基磷灰石是经熔融纺丝而成为纤维状时，羟基磷灰石中至少有一部分羟基发生分解，以致骨填料的生物相容性降低。本发明研究出一种生产工艺，可以得到含有完整羟基磷灰石的纤维，使羟基磷灰石基本上保留了其全部羟基。这种完整羟基磷灰石纤维可由使用特殊粘合剂的溶液纺丝法得到，此方法将在下面予以详述。

本发明的纤维状骨填料的纤维含有完整的羟基磷灰石。羟基磷灰石的含量最好是25%（重量），50%（重量）更佳。因为羟基磷灰石是骨骼的一种成分，从生物相容性观点来看，基本上是由完整的羟基磷灰石组成的纤维是最适宜的。但应指出，如果纤维基本上是由羟基磷灰石组成，其强度会降低。因此，为了增加纤维的强度，可在纤维中掺入增强材料，例如磷酸钙基化合物和水玻璃。从生物相容性观点来看，最好以磷酸钙基化合物作为增强材料。增强材料在纤维中的含量通常是25%（重量）或更低。骨填料中可以含水，其水含量通常是50%（重量）或更低。

本发明的骨填料的纤维，其直径没有限制，但一般为1至30微米，最好是1至10微米。本发明的纤维状骨填料的重量也没有限制，但通常是5克/米²至500克/米²。

本发明的纤维状骨填料可由使用特殊粘合剂的溶液纺丝法制备。此粘合剂对人体应当是无害的，而且最好是水溶性的。可优先选用能满足这些条件的高分子物质。在这些可作粘合剂使用的水溶性高分子物质中，以聚乙烯醇、聚羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、胶原、支链淀粉和几丁质等为宜。其中支链淀粉最好。高分子物质的分子量最好是20，000至2，000，000，而50，000至1，000，000尤好。这些高分子物质可以单独使用或组合使用。

作为生产原料的羟基磷灰石最好呈超细微粒状。这些超细微粒最好是条形，直径在5毫微米至1微米为宜。这种羟基磷灰石微粒可由熟知的常规方法制备。例如，将磷酸水溶液加到含有钙离子的碱性溶液（PH7-11）中，就能产生羟基磷灰石细粒。

在本发明的纤维状骨填料的生产工艺中，用含有上述粘合剂和羟基磷灰石的水悬浮液为原料。水悬浮液中含水量以10-90%（重量）为好，50-70%（重量）更好，尤以60-65%（重量）为最好。悬浮液中羟基磷灰石含量以5-70%（重量）为好，15-30%（重量）更好，尤以15-20%（重量）为最好。悬浮液中粘合剂含量以5-40%（重量）为好，15-30%（重量）更好，尤以20-25%（重量）为最好。如果羟基磷灰石含量少于5%（重量），则所得到的纤维状材料的强度低;若羟基磷灰石的含量大于70%（重量），则水悬浮液的粘度变得过高而不合需要。

为提高悬浮液的流动性以改善羟基磷灰石的分散性，需要时可在悬浮液中加入碳酸基表面活性剂，增塑剂和/或软化剂。也可加入消泡剂。这些试剂的含量一般是0.01-5%（重量）。当使用上述增强材料时，应将这些增强材料分散于悬浮液中。应当指出，当增强材料是Ca₃（PO₄）₂时，它能在下面要描述的烧结步骤中形成。

水悬浮液可在约20-70℃温度下制备。

下面将参照附图来描述本发明的纤维状骨填料的生产工艺，其原料为上述的悬浮液。

水悬浮液经进料管1进入罐2。然后将悬浮液送至喷丝嘴5，并借齿轮泵4将其从嘴中喷出，齿轮泵由马达3驱动。空气经鼓风机6进入环绕喷丝嘴5的喷气嘴7，并由喷气嘴7喷出。气流速度约为5至1000米/秒，空气温度约为20至60℃。可采用喷丝嘴和喷气嘴的组合装置，喷气嘴可成排分布或环形分布。由于水悬浮液和空气同时喷射，所以水悬浮液将形成一束细纤维8。纤维的直径可通过控制空气速度来调节，一般约为1至30微米，最好是1至10微米。空气速度越高，纤维直径就越细。当空气速度为1000米/秒时，所得纤维之直径约为1微米。当空气速度为300米/秒和30米/秒时，纤维直径分别为约3-5微米和20微米。

所生成的细纤维束8在加热器9中干燥。加热器9可以是红外加热器、远红外加热器或微波加热器。纤维束在加热器9中干燥和固化，其含水量减少至10%（重量）或更少，最好是7%（重量）或更少。如果干燥不够充分，则可能得不到由细纤维组成的纤维状材料。加热温度根据喷丝嘴5喷出物料的流量、空气流的温度以及空气的流量而改变。加热器9的温度范围通常约为200至500℃（纤维束温度约为80至150℃）。如果加热温度太高，则粘合剂有可能分解。

经干燥的纤维束收集在转动的集料器11中，纤维束以交叉方向进入集料器，从而得到纤维状材料。集料器11可以是金属网滚筒或金属网带。最好使用两个旋转方向相反的金属网滚筒。如果纤维束进入两个滚筒的接触部分，就可得到体积很大的、呈三维分布的纤维材料，即棉絮状或脱脂棉状的纤维材料。如果纤维束进入滚筒的非接触部分，就可得到平面的、呈二维分布的纤维材料，即无纺织物状的纤维材料。使用环形分布的一组喷丝嘴时，得到粗纱状的纤维材料。控制集料器的转动速度，可以得到重量为5克/米²至500克/米²的纤维材料。所生产的纤维材料绕于卷轴13上。

所得到的靠粘合剂粘合在一起的纤维材料最好经烧结处理以除去粘合剂。烧结可在温度约500至1300℃下进行，最好约600至1200℃，在约650至1100℃时更好。如果烧结温度高于1300℃则羟基磷灰石中的羟基可能分解。如果烧结在1100℃至1300℃温度下进行，则产生Ca₃（PO₄）₂，从而可改善纤维强度。

制得的纤维状骨填料可以填补于骨骼的缺损或空洞中。当纤维状骨填料与颗粒状或粉末状羟基磷灰石填料配合使用时，也可获得很好的结果。如将填料浸渍于水、生理盐水、软骨素溶液、透明质酸溶液或胶原溶液中，则骨填料的生物相容性可进一步提高。浸渍液量一般约为1至20%（重量），最好是5至10%（重量）。软骨素溶液、透明质酸溶液和胶原溶液的溶剂最好是水，溶液浓度最好约为1至20%（重量）。如果需要，纤维状骨填料的厚度可经压延处理加以控制。这种经压延过的纤维材料在水、生理盐水、软骨素溶液、透明质酸溶液或胶原溶液中浸渍后，其生物相容性也可提高。

例1

含有9%（重量）的平均分子量为200，000的支链淀粉、42%（重量）的羟基磷灰石粉末（颗粒直径为5至80毫微米）、1%（重量）的分散剂（碳酸基表面活性剂）以及48%（重量）的水的悬浮液，在室温下进行强烈搅拌，使支链淀粉均匀地分散于水溶液体系中。该水悬浮液进行消泡处理后，由直径为0.3毫米的喷丝嘴喷出。同时，空气从环绕喷丝嘴的喷气嘴中以300米/秒的速度喷出，以形成纤维束。然后，纤维束经红外加热器加热，使水份蒸发。干燥后的纤维束进入两个反向旋转的金属网滚筒的接触部分，从而得到棉絮状纤维材料。这种棉絮状羟基磷灰石纤维材料在升温速度为50℃/小时，并升温至1100℃的条件下进行烧结，并在此温度下保持2小时。

所得之棉絮状纤维材料的重量约为200克/米²，并具有足够的强度。构成此种棉絮的纤维的直径为5微米。

在12支猫（公的和母的）的胫骨的中间部位，沿着骨头的纵向钻两个洞，以形成人为骨缺损。将上面所得的纤维状骨填料填充于这些空洞中，直至骨髓腔。

进行骨填料填补手术后1星期、2星期和4星期时，相继分离出空洞周围的骨组织，并立刻用10%的福尔马林溶液将其定形。除渣后，将其包埋于树脂中，制成剖面。用不同的染色法将剖面染色以制备病理标本。用显微镜观察所得之标本，结果如下：

1星期后

在与羟基磷灰石填料接触的海绵层部位，生长了成纤维细胞，而且产生了新骨束和成骨细胞。羟基磷灰石与骨皮质的粘结稀疏。只有部分骨膜侵入羟基磷灰石。在羟基磷灰石周围未观察到异体膜。

2星期后

海绵层中新骨束的增殖、骨皮质断口处成骨细胞的成骨作用和生长非常显著。羟基磷灰石比1星期时的样品更加密实。骨膜已基本上将整个羟基磷灰石包盖住。骨皮质和羟基磷灰石彼此之间已由骨胶原纤维牢固地粘结在一起。完全观察不到巨细胞的生殖及其他异体反应。

4星期后

羟基磷灰石已收敛，纤维间的间隙变小。海绵层中的成骨作用进一步增长。骨皮质断口处的成骨作用也进一步增长。骨胶原纤维侵入羟基磷灰石。骨膜完全将羟基磷灰石复盖住。

如上所述，使用本发明的骨填料，在羟基磷灰石填料填补后仅一星期，就可观察到成纤维细胞的生长以及骨束和成骨细胞的产生。如果使用通常的填料，这些现象在填补填料后1至3个月才能观察到。此外，使用本填料未发生异体反应。随着时间的推移，成骨细胞的成骨作用和生长很快加速，以致全部复盖羟基磷灰石。同时，新生的骨组织与人为缺损处的周围部分的骨组织迅速地一体化。所以，本发明的骨填料与通常的羟基磷灰石填料相比，具有更高的生物相容性，并具有促进成骨作用的能力。

例2

将例1中所得之棉絮状羟基磷灰石填料与羟基磷灰石粉末（直径为20至100微米的球形粒子，并于700℃下进行过烧结），以重量比为5∶1相混合，并按例1进行试验，结果同例1。

例3

按例1制得平均直径为10微米的棉絮状纤维羟基磷灰石，按例1方法进行试验，结果同例1。

例4

在按例1所得的羟基磷灰石填料中加入水或生理盐水，所得之湿的羟基磷灰石填料按例1进行试验。结果同例1。

例5

在例1、例2和例3的骨填料中分别加入浓度为20%（重量）的软骨素水溶液，加入量为填料的20%（重量）。所得之填补料按例1进行试验，结果也同例1。

例6

在例1、例2和例3的骨填料中分别加入了浓度为20%（重量）的胶原水溶液，加入量为填料的20%（重量）。所得之填料按例1进行试验，结果同例1。

Claims (22)

1、一种纤维状骨填料，它包括含有完整羟基磷灰石的纤维。

2、权利要求1的纤维状骨填料，其中完整羟基磷灰石在纤维中的含量至少为25%。

3、权利要求2的纤维状骨填料，其中完整羟基磷灰石在纤维中的含量至少为50%。

4、权利要求3的纤维状骨填料，其中纤维基本上由完整羟基磷灰石组成。

5、权利要求1的纤维状骨填料，其中骨填料呈无纺非织物状、棉絮状、脱脂棉状或粗纱状。

6、权利要求1的纤维状骨填料，其中纤维含有增强材料。

7、权利要求6的纤维状骨填料，其中增强材料是Ca₃（PO₄）₂。

8、权利要求1的纤维状骨填料，其中纤维的直径约为1至30微米。

9、权利要求8的纤维状骨填料，其中纤维的直径约为1至10微米。

10、一种生产权利要求1的纤维状骨填料的生产工艺，包括下列步骤：

将含有羟基磷灰石和粘合剂的水溶液制成纤维;

将纤维收集于转动的表面上以得到纤维状骨填料。

11、权利要求10所述的生产工艺，还包括收集纤维之前使纤维加热干燥的步骤。

12、权利要求11所述的生产工艺，还包括将所得之纤维状骨填料进行的烧结步骤。

13、权利要求10所述的生产工艺，其中水溶液中含水10至90%（重量）、含羟基磷灰石5至70%（重量），含粘合剂5至40%（重量）。

14、权利要求13所述的生产工艺，其中水溶液中含水50至70%（重量）、含羟基磷灰石15至30%（重量），含粘合剂15至30%（重量）。

15、权利要求14所述的生产工艺，其中水溶液中含水60至65%（重量）、含羟基磷灰石15至20%（重量），含粘合剂20至25%（重量）。

16、权利要求10所述的生产工艺，其中粘合剂选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、胶原、支链淀粉和几丁质等化合物。

17、权利要求16所述的生产工艺，其中粘合剂是几丁质。

18、权利要求16所述的生产工艺，其中粘合剂的分子量是20，000至2，000，000。

19、权利要求18所述的生产工艺，其中粘合剂的分子量是50，000至1，000，000。

20、权利要求12所述的生产工艺，其中烧结温度为500至1300℃。

21、权利要求20所述的生产工艺，其中烧结温度为600至1200℃。

22、权利要求21所述的生产工艺，其中烧结温度为650至1100℃。

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