CN87103285A - 用于口服的酸不稳定物质的药用制剂 - Google Patents

用于口服的酸不稳定物质的药用制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN87103285A
CN87103285A CN87103285.6A CN87103285A CN87103285A CN 87103285 A CN87103285 A CN 87103285A CN 87103285 A CN87103285 A CN 87103285A CN 87103285 A CN87103285 A CN 87103285A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acid
coating
fuse
sour unstable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN87103285.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1025151C (zh
Inventor
库尔特·英格马·洛夫格伦
阿克·冈纳·皮尔布兰特
安村满
森恒聪
小田稔
大石直宽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hassle AB
Original Assignee
Hassle AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10597119&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN87103285(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hassle AB filed Critical Hassle AB
Publication of CN87103285A publication Critical patent/CN87103285A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1025151C publication Critical patent/CN1025151C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Abstract

本文叙述了由芯子材料、一层或多层底包衣层和肠溶衣层组成的药用制剂，它们的制备方法及在治疗胃肠疾病中的应用。其中芯子材料含有酸不稳定化合物与呈碱性反应的化合物，或含有酸不稳定化合物有选择的碱性盐与碱性化合物；底包衣层含有在水中可溶解的或能迅速崩解的呈惰性反应的化合物，或水中可溶的能形成膜的聚合化合物，还可有选择地含有缓冲pH的碱性化合物。

Description

本发明是关于用于口服的含有酸不稳定物质的新的药用制剂，制备该制剂的方法，以及当应用该制剂时影响胃酸分泌并提供胃肠道细胞保护作用的方法。
当配制用于口服的药用剂型时，酸不稳定物质会给配方设计师带来一个问题。为了避免该物质在口服后与酸性胃液接触，解决该问题的一般方法是使该剂型包以肠溶衣。肠溶衣是一组物质/聚合物，它们的共同特点是它们实际上不溶于酸性介质而可溶于中性或碱性物质。对于在酸性介质中不稳定但是在中性和碱性介质中具有较好稳定性的物质，当制备和贮存时，加入呈碱性反应的无效成分以增加有效化合物的稳定性通常是有利的。
具有上述稳定性特点的一组化合物是具有通式（Ⅰ）的取代的苯并咪唑，或是化合物2-[（2-二甲氨基苄基）亚硫酰基]-苯并咪唑：
Figure 87103285_IMG3
式（Ⅰ）中A是有选择取代的杂环，R、R、R和R可以相同或不同，其定义见下面，R是氢或低级烷基。
具有通式（Ⅰ）的化合物本身在生物学上实际是无活性的，但在酸性介质中可以降解/转变成某些酶系统的有效抑制剂。
具有上述性质的化合物的实例，可以提到的有专利US-A-4045563、EP-B1-0005129和BE-898880;专利申请EP-85850258、EP-A1-0080602、EP-0127736、EP-0134400、EP-0130729、EP-0150586、DE-3415971、GB-2082580和SE-A-8504048-3。最后的专利申请叙述了2-（2-二取代的-氨基苄基）亚硫酰基苯并咪唑，例如2-（2-二甲氨基苄基）亚硫酰基苯并咪唑（亦称为NC-13000），并由S、OKabe教授在1985年10月17日在日本名古屋召开的“药物作用研讨会”上介绍，于壁细胞内在酸降解后，该类化物可与HK-三磷酸腺苷酶相互作用[例如，可参见B.Wallmark，A.Brandstrom和H.Larsson”在壁细胞内酸引起的奥美普拉唑（omepr    azole）转变成HK-三磷酸腺苷酶有效抑制剂的证明”，Biochemicaet    Biophysica    Acta    778，549-558，1984]。在专利US-4182766和专利申请GB-2141429，EP-0-146370及GB-2082580中还提到了具有相同性质的另外一些化合物。这些化合物的共同特点是在酸介质中，经过迅速地降解/转变，它们可以变化为生物学上有效的化合物。
具有上述通式（Ⅰ）的一些化合物的稳定性的实例列于下表1，其中给出在pH2和7的溶液中降解/转变的半存留期。
表1    具有下述结构式的化合物降解/转变的速率
Figure 87103285_IMG4
Figure 87103285_IMG5
化合 A R2R3转变为有效部分的半存留期（分钟）
物号    pH＝2    pH＝7
1.
Figure 87103285_IMG6
5-COOCH3;6-CH311 150
2.
Figure 87103285_IMG7
5-CH3;H 5.4 1700
3.
Figure 87103285_IMG8
5-CF3;H 1.9 122
4.
Figure 87103285_IMG9
5-CF3;H 2.0 8.8
5.
Figure 87103285_IMG10
-OCH3;H 3.7 1620
6. 5-OCH3;H 4.0 3900
7. 5-C2H5;H 33 未测定
取代的亚砜（例如EP-B1-0005129中所述的取代苯并咪唑类）是胃酸分泌的有效抑制剂。在呈酸性反应的介质和中性的介质中，取代的苯并咪唑类易于降解/转变。
需要在壁细胞内在酸性环境中活化其活化部分才能有效，这是上述化合物固有的特点。在壁细胞内，活化了的化合物与酶相互作用，在胃粘膜中壁细胞是生成盐酸的媒介。已知含有亚砜基、可与H+K+-三磷酸腺苷酶在壁细胞内相互作用的所有取代的苯并咪唑类化合物均含在酸性介质中降解。
避免使酸不稳定物质与酸性胃液接触的药用剂型必须要包肠溶衣。但是普通的肠溶衣是由酸性化合物制备的。如果用这样普通的肠溶衣进行包衣，那么酸不稳定物质会由于直接或间接地与这样的酸性肠溶衣接触而迅速地分解，结果使制剂明显地变色，并且随时间的推移有效化合物的含量要减少。
为了提高贮存稳定性，含有酸不稳定物质的芯子还必须含有呈碱性反应的成分。如果该碱性芯子用适量的普通肠溶衣聚合物包衣，例如用乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣，那么在该剂型进入小肠之前存在于胃中时就会使包衣溶解，并使芯子中所含的有效药物在邻近小肠的部位溶解，这将使水或胃液通过肠溶衣扩散进入芯子。扩散的水或胃液将会溶解紧贴近肠溶衣层的芯子，并且在包衣剂型的里面形成碱性溶液。该碱性溶液将会影响肠溶衣并且最终使肠溶衣溶解。
在DE-A1-3046559中叙述了使剂型包衣的方法。为了得到在结肠中才释放有效药物的剂型，首先用含微晶纤维素的水不溶层包衣，然后第二层包肠溶衣。在小肠中，该制备方法不能按所希望的方式释放出上述具有通式（Ⅰ）的化合物。
US-A-2540979叙述了口服的肠包衣剂型，其中肠溶衣与第二层和/或第一层不溶的“蜡”层合并。该制备方法不适用于含有式（Ⅰ）化合物的芯子，因为像乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）这样的物质与式（Ⅰ）化合物之间直接地接触会使式（Ⅰ）化合物降解和变色。
DE-B2-2336218叙述了由一种或多种普通的肠溶衣聚合物和一种或多种不溶性的纤维素衍生物组成的透析膜的制备方法。在胃液中，这样的膜不会给予酸不稳定的式（Ⅰ）化合物适当的保护。
DE-A1-1204363叙述了三层包衣的方法。第一层在胃液中可溶，但在肠液中不可溶。第二层是与pH无关的水可溶层，第三层是肠溶衣。该制剂以及在DE-A1-1617615中所述的制剂结果形成在胃液中不溶解并仅在肠液中慢慢溶解的剂型。如果要求药物在小肠中迅速地释放，那么该类制剂不能用于式（Ⅰ）化合物。为了使药物在回肠中释放，DE-A1-1204363叙述了三层包衣，但该目的不属于本发明的范围。GB-A-1485676叙述了得到在小肠中发气泡的制剂的方法。该制剂可由含有效药物和起泡成分组成系统（如碳酸盐和/或碳酸氢盐及药用合格的酸的组合物）的芯子包肠溶衣而得到。该配方不适用于含式（Ⅰ）化合物的药用剂型，因为在芯子中式（Ⅰ）化合物与存在的酸接触结果会导致式（Ⅰ）化合物降解。
WO85/03436叙述了一种药用制剂，其中芯子含有效药物与缓冲剂成分（例如磷酸二氢钠）的混合物，以便保持恒定的pH和恒定的扩散速率，该芯子用能控制扩散的第一包衣层包衣。如果要求有效药物在小肠内迅速地释放，那么该配方不能适用于酸不稳定的化合物。在芯子上直接应用肠溶衣也会有害地影响上述含酸不稳定化合物的剂型的贮存稳定性。
按照本发明，已经发现已知的酸不稳定化合物[式（Ⅰ）]可以配制成肠溶衣剂型，通式（Ⅰ）中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且可以是
（a）氢
（b）卤素，例如F、Cl、Br、I
（c）-CN
（d）-CHO
（e）CF3
（f）
Figure 87103285_IMG13
（g）-O-C-R12
（h）-CH（OR13）2
（i）-（Z）n-B-D
（j）含直到10个碳原子的芳基
（k）含直到10个碳原子的芳氧基，该芳氧基可由含1-6个碳原子的烷基有选择地取代。
（l）含1-6个碳原子的烷硫基
（m）-NO2
（n）含1-6个碳原子的烷基亚硫酰基
（o）或者其中相邻的基团R1、R2、R3和R4与苯并咪唑环中相邻的碳原子一起共同形成五、六或七元单环，或九、十、十一元的双环，这些环可以是饱和的或不饱和的，并且可以含0-3个选自-N-和-O-的杂原子，并且可以用1-4个取代基有选择地取代，这些取代基可以选自带有1-3个碳原子的烷基，含4-5个碳原子的亚烷基，结果形成了螺环化合物，或者2个或4个上述取代基一起共同形成一个或2个氧代基（ ），因此，如果R1和R2，R2和R3或R3和R4与苯并咪唑环中相邻的碳原子共同形成2个环，那么它们可以相互稠合，在该式中R11和R12（可以相同或不同）为：
（a）含直到10个碳原子的芳基
（b）含1-4个碳原子的烷氧基
（c）在各烷氧基部分含1-3个碳原子的烷氧基烷氧基
（d）在烷氧基部分含1-2个碳原子、并且在芳基部分含直到10个碳原子的芳基烷氧基
（e）含直到10个碳原子的芳氧基
（f）在烷基部分含1-3个碳原子的二烷基氨基，或者
（g）用含1-3个碳原子的烷基有选择取代的吡咯烷子基（pyrrolidino）或者哌啶子基;
R13是
（a）含1-4个碳原子的烷基，或
（b）含2-3个碳原子的亚烷基;
Z是 -O-或 ;
n是    零或1;
B是
（a）含1-6个碳原子的亚烷基
（b）含3-6个碳原子的环亚烷基
（c）含2-6个碳原子的亚链烯基
（d）含3-6个碳原子的环亚烷基，或
（e）含2-6个碳原子的亚炔基;
D是
（a）H
（b）-CN
（d）-（Y）m-（
Figure 87103285_IMG17
）r-R10
其中R9是
（a）含1-5个碳原子的烷氧基，或
（b）在烷基部分含1-3个碳原子的二烷基氨基;
m是    零或1;
r是    零或1;
Y是
（a）-O-
（b）-NH-
（c）-NR10-;
R10是
（a）H
（b）含1-3个碳原子的烷基
（c）在烷基部分含1-2个碳原子并且在芳基部分含直到10个碳原子的芳基烷基
（d）含直到10个碳原子的芳基;
R5是H、CH3或C2H5;
Figure 87103285_IMG18
A主要是吡啶基其中R6和R8可以相同或不同，它
（a）H或
（b）含1-6个碳原子的烷基;
R7是
（a）H
（b）含1-8个碳原子的烷基
（c）含1-8个碳原子的烷氧基
（d）含2-5个碳原子的链烯氧基
（e）含2-5个碳原子的炔氧基
（f）在各烷氧基中含1-2个碳原子的烷氧基烷氧基
（g）含直到10个碳原子的芳基
（h）在烷基部分含1-6个碳原子并且在芳基部分含直到10个碳原子的芳基烷基
（i）含直到10个碳原子的芳氧基，该芳氧基可以由含1-6个碳原子的烷基有选择地取代
（j）在烷氧基部分含1-6个碳原子并且在芳基部分含直到10个碳原子的芳基烷氧基
（h）二烷基氨基烷氧基，其中在氨基氮上有含1-2个碳原子的烷基取代基并且在烷氧基中含1-4个碳原子
（l）含1个氧原子和3-7个碳原子的氧杂环烷基
（m）含2个氧原子和4-7个碳原子的氧杂环烷氧基
（n）含1个氧原子和4-7个碳原子的氧杂环烷基烷基
（o）含2个氧原子和4-6个碳原子的氧杂环烷基烷氧基，或
（p）R6和R7，或R7和R8与在吡啶环中相邻的碳原子一起共同形成环，其中由R6和R7，或R7和R8构成的部分是
-CH＝CH-CH＝CH-
-O-（CH2）p-
-S-（CH2）v-
-CH2（CH2）p-
-O-CH＝CH-
-NH-CH＝CH-
Figure 87103285_IMG19
其中p是2、3或4，v是2或3，氧和氮原子总是连接在吡啶环的4位;条件是R6、R7和R8中至多1个是氢。
本发明的目的在于研究定义如上的具有通式（Ⅰ）的酸不稳定化合物[除奥美普拉唑（Omeprazole）之外]的肠溶衣剂型，化合物奥美普拉唑的化学名为5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。按照本发明，另一个可以是肠溶衣的化合物为2-（2-二甲基氨基苄基）亚硫酰基苯并咪唑。新的制剂在酸性介质中抗溶解，在中性-碱性介质中可迅速地溶解，并且在长期贮存中具有良好的稳定性。新剂型的特征叙述如下。将含有酸不稳定的化合物与碱性化合物的混合物，或酸不稳定化合物有选择的碱性盐与碱性化合物的混合物的芯子包二层或二层以上，第一层在水中可溶，或在水可迅速地崩解，并且第一层由非酸性的，可供药用的惰性物质所组成。第一层把肠溶衣碱性芯子材料与外层（即肠溶衣）隔开。以适当的方法处理最后的肠包衣剂型，使水份含量降低到很低的水平，以便得到在长期贮存中具有良好的稳定性的剂型。
特别适用于本发明药用剂型的化合物的实例列于表1。
在pH小于4的水溶液中，表1中化合物1-6降解的半存留期在大多数情况下不到10分钟。在中性pH值，降解反应也进行得较快，例如在pH＝7，降解的半存留期为10分钟至65小时。而在较高的pH值，溶液中大多数化合物有较好的稳定性。在固体状态稳定性是相同的。降解可由呈酸性反应的物质催化。酸不稳定的化合物在与呈碱性反应的物质的混合物中是稳定的。
从上述关于酸不稳定化合物的稳定性特点中可以看出，上述化合物的口服剂型必须要保护，使其免于与呈酸性反应的胃液接触，以便到达小肠而未降解。
芯子
酸不稳定的有效化合物与惰性的、最好为水可溶的普通药用成分相混合，以便在最终混合物中得到合适浓度的有效化合物，并且与呈碱性反应的或惰性的药学上可以接受的一些物质混合，当水被混合物的颗粒吸收时或水小量地被加到混合物中时，结果在有效化合物各个颗粒的周围形成了pH大于7，最好不小于8的“微观pH”（“micro-pH”）。这样的物质可从下述物质中进行选择;但并不限于下述物质，例如磷酸、碳酸、柠檬酸或其他合适的弱的无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐;通常用于抗酸制剂的物质，例如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁;氧化镁或复合物，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、（Mg6Al2（OH）16）CO3.4H2O）、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O，其中n不是整数并小于2，或为类似化合物;有机的pH-缓冲物质，例如三羟甲基氨基甲烷或其他类似的药用合格的pH缓冲物质。通过应用有效化合物呈碱性反应的盐，例如酸不稳定化合物的钠、钾、镁、钙盐等，或者单独应用，或者与上述普通的缓冲物质合并使用，也可以获得粉状混合物稳定的高pH值。
然后，用一般的制剂方法将粉状混合物配制成小碎粒，即配制成丸剂或片剂。丸剂、片剂或明胶胶囊可被用作为下步过程的芯子。
隔离层
含有酸不稳定化合物的呈碱性反应的芯子必须与含游离羧基的肠溶衣聚合物隔离，否则在包衣过程中或在贮存中，会引起酸不稳定化合物的降解/变色。底衣层（隔离层）也可用作pH缓冲层，其中由外层向碱性芯子扩散的氢离子可以和从碱性芯子向包衣物表面扩散的羟基反应。选用通常用于抗酸配方中的一组化合物引入隔离层，该隔离层缓冲pH的作用可以进一步地增强，抗酸配方中的化合物有例如氧化镁，氢氧化镁或碳酸镁、氢氧化物铝或氢氧化钙，碳酸铝或碳酸钙，硅酸铝或硅酸钙;复合的铝/镁化合物，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O，（Mg6Al2（OH）16CO3.4H2O），MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O，其中n不是整数并小于2，或为类似化合物;或者为其他药用合格的pH-缓冲物质，例如磷酸、柠檬酸或其他合适的弱无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐。
隔离层由1个或多个水可溶的惰性层组成，该层选择性地含pH缓冲物质。
用普通包衣的方法，在合适的包衣锅或在流化床装置中，应用水和/或一般的有机溶剂作为包衣溶液，可以将隔离层包到芯子（丸剂或片剂）上。用作隔离层的材料系选自药用合格的水可溶的惰性化合物或用作包衣膜的聚合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。隔离层的厚度不少于2微米，对于小的圆丸剂，最好不少于4微米;对于片剂，最好不少于10微米。
对于片剂，应用于包衣的另一个方法是干包衣技术。首先，含酸不稳定化合物的片剂按上述方法压制。应用合适的制片机，围绕上述片剂压制另一层。外层（隔离层）是由在水中可溶或在水中可迅速崩解的药用合格的片剂赋形剂所组成。隔离层的厚度不少于1毫米。普通的增塑剂、色素、二氧化钛、滑石和其他添加剂也可包含在隔离层中。
对于明胶胶囊，其本身可用作隔离剂。
肠溶衣层
用一般的包衣技术，例如锅包衣或流化床包衣，应用聚合物在水和/或合适有机溶剂中的溶液或应用该聚合物的胶乳混悬液，可以将肠溶衣层包到底包衣的芯子上。可以应用的肠溶衣聚合物有例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯[如商品名为EudragitRL 12，5或EudragitR100，（ROehm pharma）的已知化合物]，或可用于得到肠溶衣的类似化合物。
水基聚合物分散剂，例如Aquateric（FMC公司）、EudragitRL 100-55（ROehm pharma）、包衣CE5142（BASF）也可以用作肠溶衣。肠溶衣层可以有选择地含有药用合格增塑剂，例如鲸蜡醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸酯类[如商品名为CitroflexR（Rfizer）的柠檬酸三邻苯二甲酸酯、琥珀酸二丁酯或类似的增塑剂。
对于各个肠溶衣聚合物，通常要选定增塑剂用量的最佳数值，一般为肠溶衣聚合物的1-20%。分散剂（如滑石）、着色剂和色素也可以包含在肠溶衣层中。
本发明具体的制剂包括由酸不稳定的化合物与呈碱性反应的化合物相混合而得到的芯子，或者包括由酸不稳定化合物有选择的碱性盐与呈碱性反应的化合物相混合而得到的芯子。混悬于水中的芯子形成溶液或混悬液，混悬液的pH值高于其中用作肠溶衣的可溶性聚合物形成的溶液。芯子用水可溶的或在水中能迅速崩解的包衣材料包衣，该包衣材料有选择地含有pH缓冲物质，这样可使碱性芯子与肠溶衣隔开。如果没有该隔离层，那么抵抗胃液作用的时间会太短，因此该剂型的贮存稳定性将会是不能令人满意的短。底衣层剂型最后包肠溶衣，以使该剂型除了在中性-碱性介质（例如在小肠邻近部位的液体）中能迅速地崩解/溶解之外，该剂型不溶于酸性介质，小肠的邻近部位才是应该溶解的位置。
最后的剂型
最后的剂型或者是肠溶衣的片剂或胶囊剂，或者就肠溶衣的丸剂来说，可以将其分配在硬明胶囊或小药囊中，或者将丸剂配制成片剂。对于长期贮存的稳定性，含酸不稳定化合物的最后剂型（肠溶衣片剂、胶囊剂或丸剂）的水份含量要低，这是最重要的，水份最好不超过1.5%（重量）。
方法
制备口服剂型的方法是本发明的另一方面内容。在制得芯子之后，芯子首先包隔离层，然后包肠溶衣层。包衣按上述方法进行。
本发明的制剂在减少胃酸分泌和/或提供胃肠细胞保护作用方面特别的有利。通常一天服用本发明制剂1-数次。每天服用的有效物质的常用剂量可以改变，并可根据各种因素（例如患者个体需要，服用的方式和疾病的情况）。变化。一般来说，剂量范围1-400毫克/天有效物质。应用新的口服剂型治疗上述疾病的方法是本发明又一方面内容。
以下述实例详细叙述本发明：
实例
实例1-3举例说明本发明。
实例1
未包衣的丸剂
Figure 87103285_IMG20
将干燥的成分（Ⅰ）在混合器中予混合。加入混悬有效化合物的制颗粒液体（Ⅱ），并将块团用湿法混合均匀。湿的团块通过挤压机压制，并且制成小丸剂。使丸剂干燥，并分选合适大小的颗粒。
包底衣的丸剂
Figure 87103285_IMG21
在流化床装置内，将聚合物溶液（Ⅲ）喷到未包衣的丸剂上。喷雾器放置在流化床的上方。
包有肠溶衣的丸剂
Figure 87103285_IMG22
在流化床装置内，用置于流化床上方的喷雾器将聚合物溶液（Ⅳ）喷到包底衣的丸剂上。在干燥至水含量为0.5%之后，将包有肠溶衣的丸剂分类，并装入硬明胶胶囊，装的量为284毫克，相当于25毫克有效化合物1，将30粒胶囊与干燥剂一起装入容器内密闭。
实例2
用表1中化合物2的钠盐进行配制
未包衣的丸剂
按实例1所述方法配制，但用化合物2的钠盐与混合物Ⅰ中的其他成分加在一起。
包底衣的丸剂
未包衣的丸剂    500克
Figure 87103285_IMG24
用Ⅲ包底衣的丸剂    500克
Figure 87103285_IMG25
按以前所述，在流化床装置中以连续的顺序将底包衣层Ⅲ和Ⅳ应用于未包衣的丸剂。
包有肠溶衣的丸剂
底包衣的丸剂    500克
按实例1所述方法配制肠溶衣丸剂。
实例3
用表1化合物6进行配制。本实例给出本发明的1单位剂量的成分。
片芯
化合物6（表1）    15毫克
乳糖    119毫克
羟丙基纤维素（低级取代）    5毫克
羟丙基纤维素    1毫克
滑石    5毫克
Mg（OH）215毫克
总量    160毫克
首先用已知的技术制备具有上述成分并且每片重为160毫克的片芯。
隔离层（内层）
羟丙基纤维素    2毫克
含水滑块石    0.3毫克
[Al2O3.6MgO.CO2.12H2O]
隔离层（外层）
羟丙基纤维素    2毫克
用已知的包衣技术，将两个隔离层包到片芯上。
肠溶衣层
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯    7毫克
鲸蜡醇    0.5毫克
用已知的肠包衣技术，将肠溶衣溶液喷雾到包了两层隔离层的片芯上。

Claims (14)

1、含有酸不稳定化合物作为有效成分的口服药用制剂，其特征在于，它是由芯子材料、在该芯子材料上的一层或多层呈惰性反应的底包衣层和外层肠溶衣层组成，芯子材料含有效成分与呈碱性反应的化合物，或者含有有效成分有选择的碱性盐与呈碱性反应的化合物，底包衣层含有在水中可溶的或能迅速崩解的片剂赋形剂或水可溶的能形成膜的聚合化合物，在呈碱性反应的芯子和外层肠溶衣之间可以有选择地含有缓冲pH的碱性化合物。
2、按照权利要求1所述的制剂，其中酸不稳定的化合物具有通式（Ⅰ）（奥美普拉唑除外），或者酸不稳定化合物为2-[（2-二甲基氨基苄基）亚硫酰基]-苯并咪唑
Figure 87103285_IMG1
其中A为有选择取代的杂环基，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且最好为氢、低级烷基、低级烷氧基、-CF3、
Figure 87103285_IMG2
低级烷基或氢，R5为氢或低级烷基，其中“低级”是指1-6个碳原子，奥美普拉唑的化学名为5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
3、按照权利要求1所述的制剂，其中底包衣层包括氧化镁、氢氧化镁或复合物[Al2O3.6MgO.CO2.12H2O或MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O]中一种或多种物质，其中n不是整数并且小于2。
4、按照权利要求2或3所述的制剂，其中底包衣包括二层或多层的底层。
5、按照权利要求4所述的制剂，其中底包衣包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
6、按照权利要求1所述的制剂，其中碱性芯子包括酸不稳定化合物和使酸不稳定化合物微小环境的pH为7-12的缓冲pH的碱性化合物。
7、按照权利要求6所述的制剂，其中碱性化合物包括氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁，氢氧化铝，碳酸、磷酸或柠檬酸的铝、钙、钠或钾盐，复合的铝/镁化合物Al2O3.6MgO.CO2.12H2O或MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O，其中n不是整数并且小于2。
8、按照权利要求1所述的制剂，其中碱性芯子包括酸不稳定化合物的碱性盐，例如钠，钾，镁，钙或铵盐。
9、按照权利要求7所述的制剂，其中碱性芯子包括酸不稳定化合物的碱性盐与惰性碱性化合物的混合物。
10、按照权利要求1所述的制剂，其中肠溶衣包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，并可有选择地含有增塑剂。
11、按照权利要求1所述的制剂，其中含有酸不稳定化合物的最后剂型的水份含量不应超过1.5%（重量）。
12、制备含有酸不稳定化合物的口服药用制剂的方法，该方方包括将含有酸不稳定化合物与呈碱性反应的化合物混合组成的芯子，或含有酸不稳定化合物有选择的碱性盐与呈碱性反应的化合物混合组成的芯子，包一层或多层呈惰性反应的底包衣层包衣，然后包底包衣的芯子再用肠溶衣包衣。
13、治疗胃肠道疾病的方法，其特征在于，以治疗上有效的量给需要进行治疗的患者服用权利要求1的制剂。
14、权利要求1所述的制剂用于制备治疗胃肠疾病的药剂。
CN87103285A 1986-04-30 1987-04-30 含酸不稳定化合物的口服药用制剂的制备方法 Expired - Lifetime CN1025151C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8610573 1986-04-30
GB08610573A GB2189699A (en) 1986-04-30 1986-04-30 Coated acid-labile medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN87103285A true CN87103285A (zh) 1987-11-18
CN1025151C CN1025151C (zh) 1994-06-29

Family

ID=10597119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN87103285A Expired - Lifetime CN1025151C (zh) 1986-04-30 1987-04-30 含酸不稳定化合物的口服药用制剂的制备方法

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4853230A (zh)
EP (3) EP0244380B1 (zh)
JP (1) JPH0667837B2 (zh)
KR (1) KR950004886B1 (zh)
CN (1) CN1025151C (zh)
AR (1) AR243377A1 (zh)
AT (2) ATE139692T1 (zh)
AU (1) AU603568B2 (zh)
CA (1) CA1302891C (zh)
CS (1) CS268535B2 (zh)
CY (1) CY1860A (zh)
DD (1) DD260222B5 (zh)
DE (3) DE244380T1 (zh)
DK (1) DK169987B1 (zh)
DZ (1) DZ1078A1 (zh)
EG (1) EG18517A (zh)
ES (2) ES2010648T3 (zh)
FI (1) FI91708C (zh)
GB (1) GB2189699A (zh)
GR (2) GR890300156T1 (zh)
HK (2) HK104095A (zh)
HU (1) HU198385B (zh)
IE (1) IE61837B1 (zh)
IS (1) IS1918B (zh)
MY (1) MY102675A (zh)
NO (1) NO174952C (zh)
NZ (1) NZ220097A (zh)
PH (1) PH24440A (zh)
PL (1) PL265417A1 (zh)
PT (1) PT84786B (zh)
SU (1) SU1709894A3 (zh)
YU (1) YU46421B (zh)
ZA (1) ZA872379B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101822671A (zh) * 2009-03-06 2010-09-08 信谊药厂 雷贝拉唑组合物及其制备方法
CN101190208B (zh) * 2006-11-30 2011-11-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种含有盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备方法
WO2022116796A1 (zh) 2020-12-02 2022-06-09 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸及其制备方法和包含它的制剂
WO2023025231A1 (zh) 2021-08-26 2023-03-02 丽珠医药集团股份有限公司 用于干混悬剂的干混悬颗粒及其制备方法和用途

Families Citing this family (225)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US5160743A (en) * 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5006346A (en) * 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
JP2967492B2 (ja) * 1989-05-11 1999-10-25 中外製薬株式会社 腸内適所放出経口製剤
GR1002098B (en) * 1989-06-08 1995-12-28 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical composition having good stability
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
IT1245890B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari.
IT1245891B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali.
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US6764697B1 (en) 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US7070806B2 (en) * 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
ZA937382B (en) * 1992-10-06 1994-04-29 Warner Lambert Co Novel composition for peroral therapy of cognitionimpairment and a process therefor
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
TW280770B (zh) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH07223970A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管内適所放出製剤
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SI1078628T1 (sl) * 1994-07-08 2009-04-30 Astrazeneca Ab Večenotska tabletirana dozirna oblika
US5508276A (en) * 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
PL186605B1 (pl) * 1995-09-21 2004-01-30 Pharma Pass Llc Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US6544523B1 (en) 1996-11-13 2003-04-08 Chiron Corporation Mutant forms of Fas ligand and uses thereof
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5910319A (en) 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6296876B1 (en) * 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19752843C2 (de) * 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
AU1671799A (en) * 1997-11-28 1999-06-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
ATE348601T1 (de) 1998-05-18 2007-01-15 Takeda Pharmaceutical Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole
UA69413C2 (uk) 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
AUPP437698A0 (en) 1998-06-30 1998-07-23 Baumgart, Karl Methods for treatment of coronary, carotid and other vascular disease
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
DK1105105T3 (da) 1998-08-12 2006-07-17 Altana Pharma Ag Oral administrationsform til pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoler
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EP1121437B1 (en) 1998-10-15 2008-02-20 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Metastatic breast and colon cancer regulated genes
WO2000026185A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method of using same
TWI242000B (en) 1998-12-10 2005-10-21 Univ Southern California Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
ES2310055T3 (es) 1998-12-16 2008-12-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinasa humana dependiente de ciclina (hpnqalre).
US6210716B1 (en) * 1999-02-26 2001-04-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release bupropion formulation
US6197329B1 (en) 1999-05-03 2001-03-06 Drugtech Corporation Anti-nausea compositions and methods
CN1361683A (zh) 1999-06-07 2002-07-31 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
WO2001028559A1 (fr) 1999-10-20 2001-04-26 Eisai Co., Ltd. Procede de stabilisation de composes benzimidazoles
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
DE60134956D1 (de) 2000-01-10 2008-09-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Gene differentiell experimiert in brudtkrebs
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US6306435B1 (en) 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US6749867B2 (en) 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
ES2403238T3 (es) 2000-12-07 2013-05-16 Takeda Gmbh Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido
AU2002231654A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Pharmaceutical paste comprising an acid-labile active ingredient
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
CA2440588C (en) * 2001-03-13 2010-02-09 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US7309783B2 (en) * 2001-05-09 2007-12-18 The University Of Connecticut Mammalian early developmental regulator gene
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US6543389B2 (en) 2001-06-26 2003-04-08 Pfizer Inc. Insecticidal pet collar
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
JP2005509605A (ja) * 2001-09-28 2005-04-14 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 可食性組成物と可食性外皮を含む剤形
CA2463690C (en) * 2001-10-17 2011-08-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Granules containing acid-unstable chemical in large amount
ES2198195B1 (es) 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
WO2004016242A2 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
US20050191353A1 (en) * 2002-08-16 2005-09-01 Amit Krishna Antarkar Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
US7135324B2 (en) * 2002-09-04 2006-11-14 The University Of Connecticut Viral recombinases, related articles, and methods of use thereof
JP4169329B2 (ja) * 2002-10-04 2008-10-22 村樫石灰工業株式会社 消石灰系塗材組成物
ES2534713T3 (es) 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
CA2503150A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US6893660B2 (en) * 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
JP2006516574A (ja) 2003-02-05 2006-07-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール安定化方法
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP1617842A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral pharmaceutical formulations comprising acid-labile active ingredients and a water-soluble sugar derivate, use thereof and the suitable process for manufacturing these
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
EP2112920B1 (en) * 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
DE10341414A1 (de) * 2003-09-05 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe
US20050053669A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs
WO2005027878A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Delayed released dosage forms
US20050118267A1 (en) * 2003-09-19 2005-06-02 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
CN1321642C (zh) * 2003-12-12 2007-06-20 南京长澳医药科技有限公司 泮托拉唑钠肠溶微丸
US20070141150A1 (en) * 2003-12-30 2007-06-21 Raghupathi Kandarapu Pharmaceutical composition
EP1720527A2 (en) * 2004-03-03 2006-11-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
CN104292321A (zh) 2004-03-29 2015-01-21 株式会社嘉尔药物 新的半乳凝素9 突变体蛋白质及其用途
US7491263B2 (en) 2004-04-05 2009-02-17 Technology Innovation, Llc Storage assembly
SI1746980T1 (sl) 2004-05-07 2012-03-30 Nycomed Gmbh Farmacevtska dozirna oblika ki obsega pelete kot tudi postopek za njeno pripravo
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8658216B2 (en) 2004-12-23 2014-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
EP1845982A2 (en) * 2005-02-02 2007-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
WO2006111853A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of acid labile drug
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
AU2006242067B2 (en) * 2005-04-28 2012-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Stabilized composition
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
EP1747776A1 (en) * 2005-07-29 2007-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1967211A4 (en) 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical PROCESS FOR PRODUCING SOLID PREPARATION DISINTEGRATING IN ORAL CAVITY
EP1973532A1 (en) * 2006-01-16 2008-10-01 Jubilant Organosys Limited Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
CN101453993A (zh) 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
EP1872778A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition with rabeprazole sodium
DK2046334T3 (da) * 2006-07-25 2014-08-25 Vecta Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til at hæmme mavesyresekretion ved at anvende derivater af små dicarboxylsyrer i kombination med PPI
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20110174855A1 (en) * 2006-11-29 2011-07-21 Yakima Products, Inc. Vehicle top carriers
TR201910825T4 (tr) 2006-12-22 2019-08-21 Ironwood Pharmaceuticals Inc Yemek borusu rahatsizliklarini tedavi̇ etmek i̇çi̇n yöntemler ve bi̇leşi̇mler
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CN104069088A (zh) 2007-10-12 2014-10-01 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
CN101980700A (zh) 2008-02-20 2011-02-23 密苏里大学董事会 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
KR20110079641A (ko) 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법
CA2753444A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Gopi Venkatesh Controlled-release compositions comprising a proton pump inhibitor
SG176724A1 (en) 2009-06-25 2012-01-30 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
US20110008432A1 (en) * 2009-06-25 2011-01-13 Pozen Inc. Method for Treating a Patient in Need of Aspirin Therapy
CN101991543A (zh) * 2009-08-10 2011-03-30 杭州赛利药物研究所有限公司 一种奥美拉唑肠溶干混悬剂及其制备方法
JP2011037787A (ja) * 2009-08-13 2011-02-24 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 塩基性薬物のｐＨに依存しない安定放出組成物
EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20140328861A1 (en) 2011-12-16 2014-11-06 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 Antagonist and a Proton Pump Inhibitor for the Treatment of Eosinophilic Esophagitis
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
AU2013235422B2 (en) 2012-03-19 2016-12-15 Buck Institute For Research On Aging APP specific BACE inhibitors (ASBIs) and uses thereof
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
AU2013299656C1 (en) 2012-08-07 2017-06-22 Buck Institute For Research On Aging Multi-component formulation for improving neurological function
US9623047B2 (en) 2012-12-27 2017-04-18 Photo Finish Supplements, Llc Composition and method for improving gastrointestinal health of equine
AU2014207680B2 (en) 2013-01-15 2018-09-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
JP6471100B2 (ja) 2013-02-12 2019-02-13 バック・インスティテュート・フォー・リサーチ・オン・エイジング Ｂａｃｅ仲介性ａｐｐプロセシングを調節するヒダントイン
MX2016008689A (es) 2013-12-30 2016-09-06 Avery Dennison Corp Peliculas de impresion.
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CA2936740C (en) 2014-10-31 2017-10-10 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CN108601746A (zh) 2016-01-08 2018-09-28 加利福尼亚大学董事会 用于运载物递送的具有脂质双层包衣的中孔二氧化硅纳米颗粒
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN109563089B (zh) 2016-05-12 2023-06-16 巴克老年研究所 促进app正常加工的化合物
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6981088B2 (ja) * 2017-01-27 2021-12-15 ニプロ株式会社 経口固形製剤
CA3067162A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Glytech Llc. Treatment of depression with nmda antagonists and d2/5ht2a or selective 5ht2a antagonists
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CA3127448A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Aeovian Pharmaceuticals, Inc. Mtorc modulators and uses thereof
CN112516100A (zh) * 2020-12-31 2021-03-19 珠海润都制药股份有限公司 一种艾司奥美拉唑镁肠溶片及其制备方法
ES2924573A1 (es) * 2021-03-18 2022-10-07 Aora Health S L Sistema de administracion en multiples sitios para administracion diferencial en el tracto gastrointestinal
WO2023166488A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Revagenix, Inc. Broad spectrum aminoglycosides and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540979A (en) * 1948-04-24 1951-02-06 Smith Kline French Lab Enteric coating
GB760403A (en) * 1952-10-16 1956-10-31 Abbott Lab Improvements in or relating to enteric coatings
GB862376A (en) * 1957-10-10 1961-03-08 Pfizer & Co C Sustained release pharmaceutical tablet
US3131123A (en) * 1959-03-13 1964-04-28 Lab Francais De Therapeutique Enteric tablets and manufacture thereof
GB1190387A (en) * 1966-05-24 1970-05-06 Green Cross Corp Enteric Coated Medicaments
ZA743391B (en) * 1974-05-28 1975-08-27 A Warren Therapeutic products
JPS5157813A (en) * 1974-11-14 1976-05-20 Sankyo Co Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5867616A (ja) * 1981-10-15 1983-04-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 腸溶性マイクロカプセル
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
JPS5920219A (ja) * 1982-07-26 1984-02-01 Shin Etsu Chem Co Ltd 腸溶性コ−テイング製剤の製造方法
DE3233764A1 (de) * 1982-09-11 1984-03-15 R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach Verfahren zur herstellung oraler dosierungseinheiten
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
JPS6019715A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Nisshin Flour Milling Co Ltd 安定なイソカルボスチリル製剤
AU571312B2 (en) * 1984-02-10 1988-04-14 Nycomed Danmark A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
US4685918A (en) * 1985-02-01 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Lipid osmotic pump
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
JPS62277322A (ja) * 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101190208B (zh) * 2006-11-30 2011-11-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种含有盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备方法
CN101822671A (zh) * 2009-03-06 2010-09-08 信谊药厂 雷贝拉唑组合物及其制备方法
WO2022116796A1 (zh) 2020-12-02 2022-06-09 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸及其制备方法和包含它的制剂
WO2023025231A1 (zh) 2021-08-26 2023-03-02 丽珠医药集团股份有限公司 用于干混悬剂的干混悬颗粒及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA1302891C (en) 1992-06-09
CS307387A2 (en) 1989-06-13
EP0565210A2 (en) 1993-10-13
HU198385B (en) 1989-10-30
PH24440A (en) 1990-06-25
CN1025151C (zh) 1994-06-29
DK169987B1 (da) 1995-04-24
IE61837B1 (en) 1994-11-30
DK215987A (da) 1987-10-31
YU46421B (sh) 1993-10-20
DE3783386T2 (de) 1993-05-06
AR243377A1 (es) 1993-08-31
ES2010648A4 (es) 1989-12-01
ES2089277T3 (es) 1996-10-01
KR870009718A (ko) 1987-11-30
NO174952C (no) 1994-08-10
IE871106L (en) 1987-10-30
EP0244380A3 (en) 1988-10-19
EP0244380A2 (en) 1987-11-04
US4853230A (en) 1989-08-01
NO871791L (no) 1987-11-02
PL265417A1 (en) 1988-07-21
JPS62258316A (ja) 1987-11-10
FI91708B (fi) 1994-04-29
EP0502556A1 (en) 1992-09-09
HUT44171A (en) 1988-02-29
FI871914A (fi) 1987-10-31
ES2010648T3 (es) 1994-07-16
DE3751851T2 (de) 1996-10-31
EP0565210A3 (zh) 1995-06-07
GR3007448T3 (zh) 1993-07-30
IS1918B (is) 2004-03-15
CS268535B2 (en) 1990-03-14
DD260222B5 (de) 1998-07-09
HK55497A (en) 1997-05-09
FI871914A0 (fi) 1987-04-29
DK215987D0 (da) 1987-04-28
NO871791D0 (no) 1987-04-29
HK104095A (en) 1995-07-07
PT84786B (pt) 1989-12-29
DZ1078A1 (fr) 2004-09-13
ZA872379B (en) 1987-12-30
YU68087A (en) 1988-08-31
CY1860A (en) 1987-04-16
EG18517A (en) 1993-04-30
PT84786A (en) 1987-05-01
EP0244380B1 (en) 1993-01-07
DE244380T1 (de) 1990-02-08
JPH0667837B2 (ja) 1994-08-31
DE3751851D1 (de) 1996-08-01
GB2189699A (en) 1987-11-04
ATE139692T1 (de) 1996-07-15
AU603568B2 (en) 1990-11-22
ATE186639T1 (de) 1999-12-15
EP0502556B1 (en) 1996-06-26
NO174952B (no) 1994-05-02
AU7192287A (en) 1987-11-05
MY102675A (en) 1992-09-30
DE3783386D1 (de) 1993-02-18
IS3222A7 (is) 1987-10-31
EP0565210B1 (en) 1999-11-17
SU1709894A3 (ru) 1992-01-30
KR950004886B1 (ko) 1995-05-15
NZ220097A (en) 1990-04-26
GB8610573D0 (en) 1986-06-04
FI91708C (fi) 1994-08-10
GR890300156T1 (en) 1990-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1025151C (zh) 含酸不稳定化合物的口服药用制剂的制备方法
CN1212833C (zh) 苯并咪唑衍生物的口服给药的药物制剂及其制备方法
CN1028962C (zh) 稳定性药物的生产方法
CN1171582C (zh) 口服药用延释剂型
CN1051225C (zh) 稳定的胃酸耐受奥美拉唑微粒组合物及其制备方法
CN1020852C (zh) 用作口服的新的药用制剂
CN1141097C (zh) 含有稳定化的苯并咪唑类化合物的组合物
RU2170090C2 (ru) Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека
CN1126946A (zh) 新药物制剂
CN1051922C (zh) 包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物
CN1245155C (zh) 口服药用脉冲释放剂型
CN1134666A (zh) 多单元片剂i
CN1134668A (zh) 含有质子泵抑制剂的多单元药物制剂
CN1117567C (zh) 帕罗西汀控释组合物
CN1126533C (zh) 有机组合物的改进或有关有机组合物的改进
CN1183047A (zh) 含有质子泵抑制剂和抗酸剂或藻酸盐的口服药物剂型
CN1264574C (zh) 口服制剂
CN1028232C (zh) 具有治疗活性的取代的苯并咪唑的制备方法
CN1723021A (zh) 稳定的口服固体药物组合物
CN1682719A (zh) 一种含有石杉碱甲的肠溶包衣缓释片剂及制备方法
CN1827089A (zh) 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂
CN1713896A (zh) 球形体、其制备方法以及药物组合物
CN1546025A (zh) 泮托拉唑钠肠溶微丸
CN1072601A (zh) 血管紧张素转化酶抑制剂与钙拮抗剂联合用于治疗蛋白尿
CN1073446A (zh) 取代的苯并咪唑及其制备工艺和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
C17 Cessation of patent right