CN88103535A - 三环吡啶酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于具有上面通式的新化合物和当其具有一个或多个碱性取代基的药物上可接受的酸加成盐，其制备方法以及将其制成药物配方的方法，本化合物具有有效药理学性质，尤其具有松弛肌肉，镇静—催眠，焦虑和/或抗惊厥活性，能用于控制和防止肌肉紧张，紧张状态，失眠，焦虑和/或惊厥，式中Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf定义如同说明书。
Description
本发明是关于具有下列通式A化合物和当具有一个或多个硷性取代基的药物上可接受的酸加成盐
式中Ra代表任意由卤，三氟甲基，硝基，低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基;Rb，Rc连同由α标记的碳原子是代表任意由卤，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基或一或二（低级烷基）氨基取代的式（a） 
Cα-S-CH＝CH-，（b） 
Cα-CH＝CH-S-或（c） 
Cα-CH＝CH-CH＝CH-基团;Rd代表式-（A1）m-（CO）n-（Q1A2）q-R1，m，n和q分别表示数0或1，A1表示低级亚烷基，A2表示低级亚烷基，直接的键或-CO-基团，Q1表示一个氧原子或-NR2-基团，R1代表氢，羟基，氰基，硝基，卤，低级烷氧基，低级烷基，低级烷氧羰基，芳基，式-NR3R4基团或通过一个碳原子相连的5元饱和，部分不饱和或芳族杂环，该环可任意由一个或二个低级烷基取代，以及任意由一个（C3-6）-环烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级羟烷基，低级烷氧烷基，低级烷酰氧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，氨基甲酰基，一或二（低级烷基）氨基甲酰基，氧代或亚烷二氧基，R2表示氢，低级烷基或芳基，R3和R4分别表示氢，低级烷基，低级烷氧烷基，低级二烷氧烷基，低级亚烷二氧基烷基，低级氰烷基，低级卤代烷基，低级羟烷基，低级二羟烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基或任意由羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级羟烷基，低级烷氧烷基，低级烷酰氧基烷基，氧代，氨基甲酰基，一或二（低级烷基）氨基甲酰基或低级亚烷二氧基取代的（C3-7）环烷基，或R3和R4与氮原子一起组成一个3至7元的饱和N-杂环，该杂环可任意由一或二个低级烷基取代和任意由一或二个羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级羟烷基，低级烷氧烷基，低级烷酰氧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，氨基甲酰基，一或二（低级烷基）氨基甲酰基，氧代或低级亚烷二氧基取代，并且杂环能含有作为环组成的氧或硫原子或基团 
N-R5，R5表示氢，低级烷基，低级羟烷基，低级烷氧烷基，低级烷酰氧基烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基或一或二（低级烷基）氨基甲酰基;Re代表氢，低级烷基，低级烷酰基，芳基羰基，芳基（低级烷酰基），芳基（低级烷基）或低级链烯基;Rf代表氢或低级烷基;当q代表数字1和A2为基团-CO-时，n须为数字0;当q代表数字0和n为1或q代表1和A2为基团-CO-时，R1须不为氰基，硝基，卤或低级烷氧羰基;当q代表数字1和A2为一个直接的键时，R1须不为羟基，氰基，硝基，卤，低级烷氧羰基，低级烷氧基和-NR3R4。
这些三环吡啶酮衍生物具有有价值的药理学性质，能用于控制或预防疾病。尤其它们具有松弛肌肉，镇静一催眠，焦虑（anxiolgtic）和/或抗惊厥活性，因此能用于控制或防止肌肉紧张，紧张状态，失眠，焦虑和/或惊厥。
本发明目的是：上式A化合物和前面所指的它的盐;它们的制备方法;式A化合物和其前指的盐作为治疗活性物质的用途;由这些新的活性物质制成的药剂和其制法;这些活性物质用于控制或防止疾病的用途;以及他们用于制备具有松弛肌肉，镇静一催眠，焦虑和/或抗惊厥活性的药剂。
术语“低级”表示具有最多为7个，较好最多为4个碳原子的基团和化合物。术语“烷基”无论是单独还是组合成如烷酰基，烷酰氧基和烷氧烷基，表示为直链或支链饱和烃基如甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。术语“环烷基”表示环状饱和烃基如环丙基和环己基。术语“烷氧基”表示连接在氧原子上的烷基，如甲氧基和乙氧基。术语“羟烷基”表示由羟基取代的烷基，如羟甲基和2-羟基乙基。术语“烷酰基”和“烷酰氧基”表示脂肪酸基如乙酰基和乙酰氧基。术语“亚烷基”是表示具有二个自由价的直链或支链饱和烃基，例如亚甲基，1，2-亚乙基和1，3-亚丙基。术语“卤”表示氟，氯，溴和碘的四种形式。
术语“芳基”最好代表任意由卤，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基或一或二（低级烷基）氨基取代的苯基。
通过一个碳原子连接的5元饱和，部分不饱和或芳族杂环，其中较好含有作为杂环组成的一个氧或硫原子或一个亚氨基或低级烷基亚氨基，以及任意含有一个或二个氮原子，连接组成杂环的碳原子较好邻近于一个杂原子或位于二个杂原子之间。前面所指可取代杂环的例子有2-噁唑啉-2-基，3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基，3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基，2-噻唑啉-2-基，2-四氢呋喃基和2-噻唑基。
-NR3R4可能情况的“含有作为环组成的氧或硫原子或 
N-R5基的3至7元饱和N-杂环”，其一方面表示只含有一个杂原子，即通过氮原子连接的杂环，另一方面表示具有二个杂原子，即前面提到的氮原子和一个氧或硫原子，或另外第二个氮原子的杂环。
如上提到能进一步取代的这些杂环例子有：2-（低级烷氧烷基）-1-氮杂环丁基，3-（低级烷氧基）-1-氮杂环丁基，3-羟基-1-氮杂环丁基，2-（低级羟烷基）-1-氮杂环丁基，2-（低级烷酰氧基烷基）-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧羰基）-1-吡咯烷基，3-（低级烷氧基）-1-吡咯烷基，3-羟基-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧烷基）-1-吡咯烷基，2-（低级羟烷基）-1-吡咯烷基，2-（低级羟烷基）-4-羟基-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧烷基）-4-（低级烷氧基）-1-吡咯烷基，4-吗啉基，2，6-二（低级烷基）-4-吗啉基，4-硫代吗啉基，1-哌嗪基，1-（低级烷基）-4-哌嗪基，1-（低级烷氧烷基）-4-哌嗪基，1-（低级烷酰基）-4-哌嗪基，4-（低级羟烷基）-1-哌嗪基，4-氧代-1-哌啶基，4-（低级烷氧基）-1-哌啶基，4-（低级烷氧羰基）-1-哌啶基，4-羟基-1-哌啶基，4-（低级烷基氨基甲酰基）-1-哌啶基，4-（低级烷酰氧基）-1-哌啶基，2-（低级烷氧烷基）-1-哌啶基，2-（低级羟烷基）-1-哌啶基，3-（低级烷氧基）-1-哌啶基，4，4-（低级亚烷二氧基）-1-哌啶基和3-羟基-1-哌啶基。
符号Ra较好表示任意是在间位由卤或三氟甲基取代的苯基，最好为苯基。
符号Rb和Rc连同α标记的碳原子较好为式（a） 
Cα-S-CH＝CH-或（c） 
Cα-CH＝CH-CH＝CH-的基团，并且可任意由卤取代，其中最好为式 
Cα-S-CH＝CH-或 Cα-CH＝CCl-CH＝CH-基团。
在较佳的实例中，Rd表示-CONR3R4基，其中R3表示低级烷基或者低级烷氧烷基和R4表示氢或低级烷基，或R3和R4连同氮原子一起表示一个4，5或6元饱和N-杂环，该环上任意由一个或二个低级烷基取代，或任意由羟基，低级烷氧基，低级羟烷基或低级烷氧烷基取代，并且环上可含作为环组成的氧原子。
在更佳的实例中，R3代表低级烷基或低级烷氧烷基和R4代表氢或低级烷基，或R3和R4连同氮原子一起表示1-氮杂环丁基，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基，它们可任意由一个或二个低级烷基取代或者任意由羟基，低级烷氧基，低级羟烷基或低级烷氧烷基取代。
在最佳实例中，R3代表低级烷基或2-（低级烷氧基）乙基，R4代表氢或低级烷基，或R3和R4连同氮原一起表示3-（低级烷氧基）-1-氮杂环丁基，3-（低级烷氧基）-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧烷基）-1-吡咯烷基或4-吗啉基。
Re较好代表氢或低级烷基，尤其为氢或甲基。Rf较好代表氢或甲基，尤其为氢。
下面所列化合物是式A类物质的具体较佳例子：
4-[（10-氯6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉和
（R）-1-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷。
本发明更好的一类物质的例子为：
1-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，
10-氯-6，7-二氢-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，
（R）-1-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10基）羰基]-3-甲氧吡咯烷，
1-[（4，5-二羟-4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，
1-[（4，5-二氢-5-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）-羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷和
4，5-二氢-N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺。
新的式A化合物和其具有碱性取代基的药物上可接的酸加成盐能按本发明如下制备：
1）任意在有甲酸存在下，用氢硼化碱金属或其衍生物对下式化合物进行还原反应
式中Ra，Rb，Rc和Rf定义如上，或
2）式Re1-X与下式化合物进行烷基化或酰化反应，
式中X为离去基团，Re1为低级烷基，低级烷酰基，芳基羰基，芳基低级烷酰基，芳基低级烷基或低级链烯基，Ra，Rb，Rc，Rd和Rf定义如前，或
3）在有任何强碱的存在下，下式化合物同式R1-COOH羧酸的反应衍生物进行反应
式中A1、Q1、m、Ra、Rb、Rc、Re和Rf定义如前，以及R1定义如前，和
4）如需要，把所得具有碱性取代基的式A化合物转化成药物上的可接受的酸加成盐。
上面的操作可按本领域技术人员已知的方法和类似的方法进行。
按照变化的操作1，能制得Re为氢（其反应是在有甲酸存在下进行）或甲基的式A化合物。使用的还原剂较好是酸性条件下的氰基氢硼化钠或氢硼化锂。氰基氢硼化钠还原反应所用的合适溶剂例如为醇化盐酸如甲醇化盐酸，乙酸和甲酸和其混合物与低级醇如甲醇和醚如四氢呋喃的溶液。醚类如四氢呋喃用作于氢硼化锂还原的溶剂较好。该反应于室温下进行较理想。
其中Re为低级烷基，低级烷酰基，芳基羰基，芳基低级烷酰基，芳基低级烷基或低级链烯基的式A化合物，能按变化的操作2）制备。在烷基化的情况下，离去基团X最好是卤原子如氯，溴或碘原子，而在酰基化的情况下，离去基团X最好是囟原子如氯原子或Re1-COO-基团。合适的溶剂是卤代低级烃如二氯甲烷和氯仿，开链或环醚如乙醚和四氢呋喃，低级脂肪酸酯如乙酸乙酯，低级醇类如甲醇，丙酮，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。在用液体酐类进行酰基化的情况下，酐也可用作为溶剂。反应较好是在室温至反应混合物沸点温度的范围内进行。
其中Rd为式-（A1）m-Q1-CO-R1（式中A1，Q1，R和m定义如前）的式A化合物能按变化的操作3）进行制备。
式Ab化合物与式ⅩⅢ的羧酸反应衍生物如羧酸氯的反应适合于有碱存在下的惰性有机溶剂中进行。当Re为氢和Q为氧原子时，所用合适的强碱如氢化钠。
式A化合物中具有一或多个碱性取代基时，能按变化的操作4）的方法被转换成药物上可接受的酸加成盐。可以理解到这盐不仅可以是无机酸的盐，还可以是有机酸的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐等。
用作为起始物质的式Ⅰ化合物能按如下制备
a）在高温下，通式（Ⅱ）化合物与通式HC＝C-Rd1（Ⅲ）或H2C＝CH-Rd1（Ⅳ）（其中Rd1表示氰基，硝基或式-CO-（Q1A2）q-R1基团，这里A2，Q1和R1定义如前）反应，或与苯基乙烯基亚砜反应，如需要可用强碱处理所得的环加成产
式中Ra，Rb，Rc和Rf定义如前，或
b）通式Ⅵ化合物与通式Ⅴ化合物反应
式Ⅵ中Rb，Rc，Rd和Rf定义如前;式Ⅴ中R为低级烷基，R1为氢或低级烷基，Ra定义如前，并且当R1为氢时，于高温下进行，而R1为低级烷氧基时则在强碱存在下进行，然后对R1为氢所得的环缩合产物进行脱氢，或
c）对含有酯化羧基的式Ⅰ化合物进行水解，或
d）通式Ⅰa的羧酸与式HO-A21-R1（式中A21表示低级亚烷基或一个直接的键，R1定义如前）进行酯化
式中A1，Ra，Rb，Rc，m和Rf定义如前，或
e）分别用式HNR2-A21-R1（Ⅸ）或HNR3R4（Ⅹ）（其中A21，R1，R2，R3和R4定义如前）的胺或氨或一或二（低级烷基）胺把上面通式Ⅰa的羧酸或通式（Ⅷa）的羧酸或其反应衍生物转换成相应的酰胺，
式Ⅷa中，A22为低级亚烷基或-CO-，R31和R41连同氮原子一起代表任意由一个或两个低级烷基取代的3至7元饱和N-杂环，该杂环由一羧基取代和可含有作为环组成的一个氧或硫原子或 
N-R5，A1，Q1，Ra，Rb，Rc，R5，m，n，q和Rf定义如前，或
f）在碱存在下，通式Ⅰb1化合物与式X-A21-R1（X为离去基团，R21和R1定义如前）反应，或含游离羟基的式Ⅰ化合物与式ⅫR-X（其中R为低级烷基和X定义如前）反应
式中A1，Ra，Rb，Rc，m和Rf定义如前，或
q）在酸接合剂存在下，通式Ⅰb与式（ⅩⅢ）R1-COOH（R1定义如前）的羧酸反应衍生物进行反应
式中A1，Q1，Ra，Rb，Rc，m和Rf定义如前，或
h）在还原剂存在下，通式Ⅰc化合物与前面式Ⅸ或Ⅹ的胺反应
式中A1，Ra，Rb，Rc，m和Rf定义如前，或
i）还原通式Ⅰd化合物或前面式Ⅰa化合物或其反应衍生物
式中R11代表硝基，氰基或低级烷氧羰基，A1，Ra，Rb，Rc，m和Rf定义如前，
j）氧化前面式Ⅰb1的醇或式Ⅰe的醇
式中A1，A2，Q1，Ra，Rb，Rc，m，n，q和Rf定义如前，R32和R42连同氮原子一起表示一个3至7元饱和的N-杂环，该环可任意由一个或二个低级烷基取代和一个羟基取代，并且能含有作为环组成的氧或硫原子或 
N-R5，其中R5定义如前，
k）下列通式的异氰酸盐分别与前面的式Ⅹ的低级醇或胺或与前面式Ⅰb化合物反应，
式中A1，Ra，Rb，Rc，m和Rf定义如前，R33为氢，低级烷基或（C3-7）环烷基，或
1）下式化合物与低级烷基卤化镁反应
式中X1为卤原子，A1，Ra，Rb，Rc，m和Rf定义如前，或
m）在下式化合物的噻吩环上卤化
式中Q4代表前面的基团（a）或（b），Ra，Rd和Rf定义如前，或
n）在碱存在下，前面式Ⅷc化合物与下式化合物反应
HYN＝C（NH2）-R″ ⅩⅤ，H2N-CHR″-CHR′″-Y′H ⅩⅥ
H2N-NH＝C（R″）＝Y″ ⅩⅦ
式中Y代表氧原子或-NR″′-基团，Y1为氧原子或基团-NH-，Y″为氧或硫原子，R″和R′″分别为氢或低级烷基，
然后环化所得产物，或
o）下式化合物与低级醇反应
式中A1代表C1-6亚烷基，Ra，Rb，Rc，Rf和m定义如前，或
p）对其中m为0的式Ⅰa的羧酸进行脱酸反应，或
q）对其中吡啶酮环上Rd为氢的式Ⅰ化合物进行卤化，或
r）断开下式化合物上的乙缩醛基团
式中R7和R8各自为低级烷基，或一起表示低级亚烷基，Ra，Rb，Rc和Rf定义如前，或
s）下式化合物与前面式Ⅹ的胺反应
式中X2代表苯氧基，A1，Ra，Rb，Rc，Rf和m定义如前。
在上面的一些操作中，起始物质中可能存在的活性氨基，羧基和/或羟基必须用保护基保护。对本技术领域人员来说，能容易地理解这些情况，并且对具体情况选择所需的合适保护基也是轻而易举的。
其中Rd代表氢、氰基，硝基或式-CO-（Q1A2）q-R1基团，和q，A2，Q1和R2定义如前的式Ⅰ化合物能按变化的操作a）进行制备。反应能容易地于惰性溶剂中进行，溶剂的沸点需高温，最好高于80℃。合适的溶剂例如为芳香族烃类如苯，甲苯和二甲苯，反应最好于溶剂的回流温度下进行。
当采用高温下进行式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或苯基乙烯基亚砜的反应，便能直接得到相应的式Ⅰ化合物。当式Ⅱ化合物与式Ⅳ化合物进行反应，首先得到相应的下式桥硫的环加成产物;
式中Ra，Rb，Rc，Rd1和Rf定义如前，
接着通过强碱处理转化成相应的式Ⅰ化合物。碱的合适例子有低级醇碱金属如甲醇钠，在这例子中相应的低级醇能用作为溶剂。该反应最好于溶剂的回流温度下进行。
R1为氢的式Ⅴ化合物按变化的操作b）与式Ⅵ化合物的反应可没有溶剂下或有高沸点的溶剂存在进行。合适溶剂的例子有芳族烃类如苯，甲苯和二甲苯。但环缩合反应最好在没有溶剂存在下，在约80℃至约150℃温度范围内进行。接着用合适的氧化剂如二氧化锰对所得的环缩合产物，即下式化合物进行脱氢。
式中Ra，Rb，Rc，Rd和Rf定义如前。合适溶剂的例子有芳族烃类如苯，甲苯和二甲苯。脱氢反应较好是在约室温至所用溶剂的沸点温度之间，最好在沸点温度下进行。
按照变化的操作b），在强碱如氢化钠存在下的惰性溶剂（最好是醚如四氢呋喃）中，R1为低级烷氧基的式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应得到相应的式Ⅰ化合物。反应温度范围为室温至反应混合物的沸腾温度。
按照变化的操作c），水解含有酯化的羧基的式Ⅰ化合物，从而得到相应的游离的羧酸。水解可按已知的方法来进行，最好是在低级醇例如甲醇和乙醇或低级醇和水的混合物中，用氢氧化碱金属如氢氧化钠和氢氧化钾进行水解反应。这反应温度适宜室温至反应混合物的沸点温度，较好是反应混合物的沸腾温度。
其中Rd为式-（A1）m-CO-O-A21-R1基团和A1，A21，R1和m定义如前的式Ⅰ化合物，可按变化的操作d），通过式Ⅰa的羧酸与式Ⅶ的醇酯化而制得。酯化例如能在酯化剂存在下于惰性有机溶剂中进行，合适溶剂的例子有N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物等，有机磺酰囟如甲基磺酰氯，对甲苯磺酰氯和均三甲基苯磺酰氯等。合适溶剂的例子有囟代烃类如二氯甲烷，三氯甲烷等。合适碱的例子有叔胺如三乙胺，三正丁胺等。反应较好是在室温至溶剂回流温度的范围内进行。
还可以如下进行所期望的酯化反应;首先把式Ⅰa的羧酸转换成其反应衍生物，然后在碱存在下再与式Ⅶ的醇反应。相应的酰氯是较佳的反应衍生物，合适碱的例子有前面所提的叔胺。反应较好是在约室温至反应混合物回流温度的范围内进行，室温进行较便利。
其中A21为低级亚烷基和R1为氢的式Ⅶ的醇的酯化反应，即低级醇的酯化反应也可如下完成，通过羧酸与N，N-二甲基甲酰胺二（低级烷基）乙缩醛的反应来完成。N，N-二甲基甲酰胺二（低级烷基）乙缩醛的反应最好是在惰性溶剂如芳族烃的苯中，于反应混合物的回流温度下进行。
其中Rd代表-（A1）m-CO-NR2-A21-R1或-（A1）m-CO-NR3R4基团，A1，A21，R1，R2，R3，R4和m定义如前的式Ⅰ化合物能按变化的操作e），由式Ⅰa的羧酸或其反应衍生物与式Ⅸ或Ⅹ的胺进行反应制得。
按照变化的操作e），式Ⅷa的羧酸或其反应衍生物与一或二（低级烷基）胺的氨类反应能制得相应的式Ⅰ化合物，其中R1为-NR3R4基，R3和R4为氮一起为一个3至7元饱和的N-杂环，该环可任意由一个或二个低级烷基取代和由一个氨基甲酰基或一或二（低级烷基）氨基甲酰基所取代，并且能含有作为环组成的氧或硫原子或 
N-R5基团，这里R5定义如前。
如果所采用的起始物质是式Ⅰa或Ⅷa的游离羧酸，酰胺反应最好在有缩合剂如N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物存在下，于惰性有机溶剂和有碱存在下进行。合适溶剂的例子有芳族烃类如苯，甲苯和二甲苯，合适碱的例子有前面提到的叔胺类。碱存在下能直接与相应的胺反应的较佳反应羧酸衍生物是其相应的酰氯。合适的碱为上面所提的叔胺类，合适溶剂的例子有芳族烃类如苯，甲苯和二甲苯和醚类如二噁烷。在这二种情况下，反应较好在室温至反应混合物的回流温度之间范围内进行。
按照变化的操作f），一方面能制备得式Ⅰ化合物，其中Rd代表式-（A1）m-O-A21-R1基团，A1，A21，R1和m定义如前;另一方面还能制得含有以低级烷基醚形式酯化的羟基的式Ⅰ化合物。
式Ⅰb1化合物与式Ⅺ化合物的反应或含有一个游离羟基的式Ⅰ化合物与式Ⅻ化合物的反应在用强碱于惰性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等中能便利地进行，所用合适的强碱例如氢化碱金属或氢氧化碱金属如氢化钠，氢氧化钾和氢氧化钠。反应便利于在0℃至室温的范围里进行。X标记的离去基团最好是卤原子，特别是氯，溴，碘原子，或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。在低级烷基醚的制备中，X也可能代表一个低级烷基氧基磺酰氧基，也就是在该情况里，烷化剂是二（低级烷基）硫酸酯如硫酸二甲酯。
其中Rd代表式-（A1）m-Q1-CO-R1基团，和A，Q，R和m定义如前的式Ⅰ化合物能按变化的操作g）来进行制备。
式Ⅰb化合物与式ⅩⅢ羧酸的反应衍生物如酰氯的反应便利于在酸接合剂如叔胺存在下，于惰性有机溶剂中进行。合适溶剂的例子有芳族烃类如苯，甲苯和二甲苯，以及卤代烃类如二氯甲烷。当R1为低级烷基时，能采用相应的羧酸酐，并且此时吡啶便利地用作为溶剂和酸接合剂。反应较好在约0℃至溶剂沸点的温度范围内进行。
按照变化的操作h），能制得式Ⅰ化合物，其中Rd代表式-（A1）m-CH2-NR2A21-R1或-（A1）m-CH2-NR3R4基团，A1，A21，R1，R2，R3，R4和m各定义如前。该反应较好在低级醇的溶剂中，氰基氢硼化钠作为还原剂下进行，室温有利于反应，并且较好使用氢氯化物形式的胺。
按照变化的操作i），能制得式Ⅰ化合物，其中Rd代表式-（A1）m-R12基团，R12为氨基，氨甲基，羟甲基或甲基，并且A1和m定义如前。合适还原剂的挑选取决于二方面因素，所用的起始原料和所期望的所得产物。例如可使用乙硼烷/四氢呋喃把其中R11为氰基的式Ⅰd化合物还原成相应的氨甲基化合物。例如可用硫化钠的低级醇如甲醇把其中R11为硝基的式Ⅰd化合物还原得相应的氨基化合物。可使用氢硼化锂把其中R11为低级烷氧羰基的式Ⅰd化合物还原成相应的羟甲基化合物，以及用氢硼化钠的四氢呋喃和/或二甲基甲酰胺能把式Ⅰa化合物的酰基氯还原成相应的羟甲基化合物。例如能用甲硼烷/四氢呋喃把式Ⅰa的羧酸还原得到相应的甲基化合物。
按照变化的操作j）能制备得到式Ⅰ化合物，其中Rd为式-（A1）m-CHO或-（A1）m-（CO）n-（Q1A2）q-NR34R44基团，式中R34和R44一起代表一个3至7元饱和的N-杂环，该环可任意由一个或二个低级烷基取代和由一个氧基团取代，并且能含有作为环组成的氧或硫原子或 
N-R5基团，A1，A2，Q1，R5，m，n和q定义如前。式Ⅰb1和Ⅰe的醇类氧化可按已知的方法和本领域技术人员惯用的方法来进行。例如，室温下，于卤代烃如二氯甲烷中的二氧化锰能进行所需的氧化反应。而且，于卤代烃如二氯甲烷的氯铬酸吡啶鎓在室温下，以及于卤代烃如二氯甲烷的二甲基亚砜/三氟乙酸酐在约-70℃下也都能进行所期望的氧化反应。
按照变化的操作k），通过式Ⅷb的异氰酸盐与低级醇或式Ⅹ的胺反应或式ⅩⅣ的异氰酸盐与式Ⅰb化合物反应制得式Ⅰ化合物，其中Rd表示式-（A1）m-NHCO-R13，-（A1）m-NHCO-NR3R4或-（A1）m-Q1-CO-NH-R33基团，R13为低级烷氧基，并且A1，Q1，R3，R33，R4和m定义如前。该反应有利于在惰性溶剂中进行，例如在芳族烃类如苯，甲苯或二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷或醚类如二噁烷中进行。反应最好在约室温至反应混合物沸腾的温度范围内进行。如果所用的起始原料的式ⅩⅣ异氰酸盐中的R33为氢，采用保护形式将较好。在该情况下，尤其合适的保护基团是三氯乙酰基，在反应完成后，能通过水解例如碳酸钾/水除去该保护基。
按照变化的操作1）可制得式Ⅰ化合物，其中Rd为式-（A1）m-CO-R14基团，R14为低级烷基，A1和m如上定义。溶剂较好采用醚类如四氢呋喃，反应温度范围较好为-78℃至室温。
按照变化的操作m）可制得式Ⅰ化合物，其中Rb和Rc同α标志的碳原子一起表示由卤取代的式 
Cα-S-CH＝CH-（h）或C-CH＝CH-S-（i）基团。较好采用元素如元素溴作为卤化剂，合适溶剂的例子有卤代烃如三氯甲烷。卤化反应较好在0℃至约室温的范围内进行。
按照变化的操作n）能制得式Ⅰ化合物，其中Rd代表式-（A1）-R15基团，R15为一个经由连接碳原子的5元部分不饱和的或芳族杂环，该杂环可任意由一个或二个低级烷基取代，A1和m定义如前。式Ⅷc化合物同式ⅩⅥ，ⅩⅦ或ⅩⅧ的化合物反应较好在惰性溶剂中，于约0℃至反应混合物回流温度的范围内进行，惰性溶剂例如：囟代烃如二氯甲烷或芳香烃如苯，甲苯或二甲苯。合适碱的例子有前面所提的叔胺。按照已有方法和本领域技术人员惯用的方法进行所得产物的环化反应。环化反应例如可如下进行，在有催化量强酸如对甲苯磺酸存在下，通过回收剂如甲苯除去形成的反应水。而且，在醚例如四氢呋喃中的偶氮羧酸二乙酯/三苯基膦也能用于环化反应。
按照变化的操作o）能制得式Ⅰ化合物，其中Rd代表式-（A1）m-CH2-R16基团，A1为C1-6烷基和R16为低级烷氧羰基，m定义如前。式Ⅷd偶氮酮与低级醇的反应较好在有银催化剂如氧化银存在下进行，采用低级醇作为溶剂较好。在高温下进行该反应，较好在反应混合物的沸腾温度下进行。
按照变化的操作p）制备得到其中Rd为氢的式Ⅰ化合物。较好通过干燥加热，尤其是在真空，温度约200℃至约300℃范围内干燥加热来进行式Ⅰa羧酸的脱羧反应。
按照变化的操作q）能制得Rd为卤的式Ⅰ化合物。本卤化反应的合适卤化剂为N-卤代酰亚胺和N-卤代酰胺如N-氯琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺和N-氯乙酰胺等。使用卤代烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等作为溶剂是较好的。进行反应的温度范围约0℃至反应混合物的沸腾温度，较好于室温进行反应。
按照变化的操作r），通过断开式Ⅷe化合物的乙酰基制得Rd为-CHO的式Ⅰ化合物。断开反应较好在酸如对甲苯磺酸和酮如环己酮，丙酮等存在下，通过乙酰转移作用来完成。进行反应的温度范围为室温至反应混合物沸腾的温度。
按照变化的操作s）能制得其中R1为式-（A1）m-OCO-NR3R4基团的式Ⅰ化合物。所用的合适溶剂的例子有醚类如四氢呋喃，二噁烷和乙醚，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。反应便利于室温进行。
用作为起始原料的式Ⅱ，Ⅷa，Ⅷb，Ⅷc，Ⅷd，Ⅷe和Ⅷf化合物能按如下描述的进行制备。
式Ⅱ化合物例如能通过下式化合物
式中Rb，Rc和Rf定义如前，
与下式化合物反应制得
Ra-CHX2-COX1ⅩⅫ或 
ⅩⅩⅢ
式中X1和X2各自为卤，Ra定义如前。
式ⅩⅪ化合物与式ⅩⅫ化合物（其中X1较好为氯和X2较好为溴）的反应较好在室温于卤代烃如氯仿中进行，然后用碱性胺如三乙胺进行处理。式ⅩⅪ化合物与ⅩⅫ化合物的反应较好在室温于惰性溶剂如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等中进行。
通过水解相应的式Ⅰ低级烷基酯可制得式Ⅷa的羧酸。能按已知的方法，如相似于变化的操作c）的方法进行水解。
通过在惰性溶剂中，用光气处理式Ⅰb化合物（其中Q1为式-NH-基）制得式Ⅷb异氰酸酯。合适溶剂的例子有卤代烃如氯仿和1，2-二氯乙烷。然而，式Ⅷb异氰酸酯也可这样制得，在惰性有机溶剂中，用叠氮化物如叠氮钠或叠氮三甲基硅将式Ⅷc的酰卤转化成相应的叠氮羧酸，并加热重排得相应的异氰酸酯。合适溶剂的例子有醚类如二噁烷，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚等，酮类如乙基甲基酮等等。重排反应的温度约在80℃和以上。
式Ⅰa的羧酸同卤化剂反应可制得式Ⅷc的酰卤。合适卤化剂的例子有亚硫酰氯，草酰氯，五氯化磷等。在较佳操作中，使用过量的亚硫酰氯，在室温和无另外溶剂下进行反应。
式Ⅷd的重氮酮可通过重氮甲烷在惰性有机溶剂中处理式Ⅷc的酰囟进行制备，合适溶剂的例子有醚类如四氢呋喃，二噁烷和乙醚，反应较好在约0℃至约10℃的温度范围内进行。
按类似于变化的操作a），式HC≡C-CH（OR7）OR8（其中R7和R8定义如前）为起始原料制得式Ⅷe化合物。
式Ⅷf化合物能如下制备，在有碱如碱性胺（如吡啶）存在下，在惰性溶剂例如醚（如二噁烷）中，式Ⅰb化合物同三氯甲酸苯酯进行反应。
余下用作为起始原料的化合物是属于一类已知物质。
如前所述，式A化合物具有有价值的药理学性质。具体地说明，他们显示出显著的松弛肌肉，镇静一催眠，抗惊厥和/或焦虑活性，而且低毒性。这些性质例如可用下面描述的抗pentetrazole试验来的显示，通常认为这试验是用来表明以上这些性质的。
在动物实验中，将试验用化合物经口服给药于老鼠，30分钟后经腹膜内给pentetrrazole 120mg/kg，在注射1-4分钟后，在未经保护动物（未注射试验化合物）的前和/或后肢引起前弓反张和强力扩张。每一剂量的试验物质采用10只实验动物。经对保护实验动物计数后，按概率单位方法测定ED50。ED50是指对50%的实验动物由于pente-trazole引起的痉挛发作具有保护作用的剂量。由前面实例描述的一类式A化合物中的代表性化合物所得的结果列入以下表中。而且，表中所列数据是这些化合物单次口服给药老鼠情况下的急性毒性（LD50）（mg/kg）。
表
化合物 ED50（mg/kg） LD50（mg/kg）口服
A 3.1 ＞3000
B 0.44 ＞3000
C 0.56 -
D 0.23 -
E 1.4 -
F 3.3 3000
G 8.2 ＞5000
H 0.29 ＞5000
A＝4-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉
B＝（R）-1-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷
C＝1-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]2，3-二氮杂萘-1-基）羰基）-3-甲氧基氮杂环丁烷
D＝10-氯-6，7-二氢-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺
E＝（R）-1-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷
F＝1-[（4，5-二氢-4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧氮杂环丁烷
G＝1-[（4，5-二氢-5-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷
H＝4，5-二氢-N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺
式A化合物和具有碱性取代基的式A化合物的药物上可接受酸加成盐能用作为药物，例如药物制剂。药物制剂能口服给药，如片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶囊，溶液，乳剂或悬浮液。而且，还可以采用例如栓剂形式进行直肠给药，或例如注射形式进行肠胃外给药。
为了制备药物制剂，可用药物上的惰性无机或有机载体来处理本发明的产品。能使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐等作为例如片剂，包衣片剂，糖衣片和硬明胶囊的载体。用于软明胶囊的合适载体例如有蔬菜油、石蜡、脂肪，半固体和液体的多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶囊的情况里，通常不需要用载体。用于溶液制备的合适载体例子有水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。注射液所用的合适载体例子有水，醇，多元醇，甘油，蔬菜油等。栓剂所用的合适载体例子有无然或十八烷酸丙三酯，石蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等。
在药物制剂中也可含有防护剂，加溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，增香剂，适于变化渗透压的盐类，缓冲剂，涂层剂或抗氮剂。制剂还可含有其它治疗有效的物质。含有本发明产品和治疗活性载体的药物以及它们的制备方法，其包括把本发明得到的产品，（以及如需要）一个或多个其它治疗有效物质制成盖仑氏制剂的给药形式都属于本发明的目的。
如前所说，本发明产品能用于控制或防止疾病，尤其用于控制惊厥和焦虑状况方面，以及用于制备松弛肌肉，镇静一催眠，抗惊厥和或焦虑活性的药物。用量能在宽范围内变化，当然在各自具体情况下，用量需符合各自要求。在口服给药时，每天用量为约1mg至约100mg的范围。
下面实施例用于更详细地描述本发明，然而，他们并非是对发明范围的限制。
实施例1
于170ml乙腈中的13.9克7-硝基-1（2H）-2，3-二氮杂萘酮和16.3克lawesson试剂被加热回流45分钟。乘热过滤反应混合物。冰浴冷却过滤液，抽吸过滤得到结晶体。经真空干燥和重结晶得到黄色晶体的7-硝基-1（2H）-2，3-二氮杂萘硫酮，熔点233-234℃（甲醇/乙腈）。
实施例Ⅱ
a）在氩气下，把66.95克噻吩并[2，3-d]哒嗪-7（6H）-硫酮悬浮于3200ml的二氯甲烷，随后滴加入102.7克α-溴苯基乙酰氯。室温搅拌混合物约30分钟，然后滴加入121ml三乙胺，从而混合物冷至25-30℃，再经搅拌约40分钟。真空蒸去溶剂后，剩余物用1000ml水和200ml醚处理，并搅拌混合物约30分钟。抽吸过滤分离的晶体，分别用水和醚洗涤并干燥过夜。1000ml水研制干燥的晶体，经抽吸过滤得到的红紫色晶体用水洗涤和真空干燥，得到3-羟基-2-苯基噻唑并[3，2-b]噻唑并[2，3-d]哒嗪-4-鎓氢氧化物（内盐），熔点260-264℃（分解）。
按相似方法
b）由7-氯-1（2H）-2，3-二氮杂萘硫酮和α-溴苯基乙酰氯制备，并经重结晶得到9-氯-3-羟基-2-苯基噻唑并[2，3-d]哒嗪-4-鎓氢氧化物（内盐），熔点296-298℃（氯仿）;
c）由4-甲基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7（6H）-硫酮和α-溴苯基乙酰氯得到7-羟基-4-甲基-8-苯基噻唑并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-6-鎓氢氧化物（内盐），熔点294-296℃（氯仿）。
实施例Ⅲ
a）0.41克7-硝基-1（2H）-2，3-二氮杂萘硫酮和0.37克3-苯基-2，2-二氰基环氧乙烷在10ml丙酮中加热回流30小时。经冰浴冷却所得紫色晶体进行抽吸过滤，并醚洗涤和真空干燥，得到9-硝基-3-羟基-2-苯基噻唑[2，3-a]-2，3-二氮杂萘-4-鎓氢氧化物（内盐），熔点303-305℃。
按相似方法
b）由7-氯-1（2H）-2，3-二氮杂萘硫酮和3-（氯苯基）-2，2-二氰基环氧乙烷制得9-氯-2-（对氯苯基）-3-羟基噻唑[2，3-a]-2，3-二氮杂萘鎓氢氧化物（内盐），熔点＞300℃（N，N-二甲基甲酰胺/乙醚）。
c）由7-氯-1（2H）-2，3-二氮杂萘硫酮和3-（间氯苯基）-2，2-二氰基环氧乙烷得到9-氯-2-（间氯苯基）-3-羟基噻唑[2，3-a]-2，3-二氮杂萘鎓氢氧化物（内盐），熔点298-300℃（N，N-二甲基甲酰胺）。
d）由7-氯-1（2H）-2，3-二氮杂萘硫酮和3-（邻氯苯基）-2，2-二氰基环氧乙烷得到9-氯-2-（邻氯苯基）-3-羟基噻唑[2，3-a]-2，3-二氮杂萘鎓氢氧化物（内盐），熔点289-291℃（N，N-二甲基甲酰胺）。
实施例Ⅳ
a）在除湿下，13.5克3-羟基-2-苯基噻唑并[3，2-a]-2，3-二氮杂萘鎓氢氧化物（内盐）和8.1ml丙炔酸甲酯在200ml甲苯中加热回流24小时。然后冷却混合物并在冰浴下搅拌1小时。抽滤晶体，干燥和甲苯重结晶得到黄色晶体的4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯，熔点174-175℃。
按相似方法
b）由3-羟基-2-苯基噻唑并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-鎓氢氧化物（内盐）和丙炔酸甲酯制备，并经乙腈重结晶得黄色晶体的7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯，熔点198-199℃。
c）由9-氯-3-羟基-2-苯基噻唑并[2，3-a]-2，3-二氮杂萘-4-鎓氢氧化物（内盐）和丙炔酸甲酯制备，并经乙腈重结晶得到黄色晶体的10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯，熔点234-236℃。
d）由9-硝基-3-羟基-2-苯基噻唑并[2，3-a]-2，3-二氮杂萘-4-鎓氢氧化物（内盐）和丙炔酸甲酯得到-10-硝基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯，熔点227-230℃。（N，N-二甲基酰胺/甲醇）;
e）由9-氯-2-（对氯苯基）-3-羟基噻唑并[2，3-a]-2，3-二氮杂萘鎓氢氧化物（内盐）和丙炔酸甲酯制得10-氯-3-（对氯苯基）4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯，熔点233-237℃（2-丙醇/N，N-二甲基甲酰胺）;
f）由7-羟基-4-甲基-8-苯基噻唑并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-6-鎓氢氧化物（内盐）和丙炔酸甲酯制得4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯，熔点183-184℃（乙酸乙酯）;
g）由9-氯-2-（间氯苯基）-3-羟基噻唑并[2，3-a]-2，3-二氮杂萘鎓氢氧化物（内盐）和丙炔酸甲酯制得10-氯-3-（间氯苯基）-4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯，熔点234-235℃（N，N-二甲基甲酰胺/甲醇）;
h）由9-氯-2-（邻氯苯基）-3-羟基噻唑并[2，3-a]-2，3-二氮杂萘鎓氢氧化物（内盐）和丙炔酸甲酯制得10-氯-3-（邻氯苯基）-4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯，熔点220-222℃（乙腈）。
实施例Ⅴ
a）氩气下，300ml乙醇溶解11克4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯，然后滴加入3.7克氢氧化钾的30ml水溶液，加热回流混合物至反应完全。将反应混合物冷至室温并注入到2200ml水中。通过加入1N盐酸水溶液调节混合物的PH值至7，经两级（每次300ml二氯甲烷）萃取除去杂质。含水相用2N盐酸水溶液酸化至PH1，抽滤形成的晶体。经水洗和真空干燥得黄色晶体的4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-d]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸，熔点236-237℃（分解）。
按相似的方法
b）由7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯制备，并经二甲基甲酰胺重结晶得到黄色晶体的7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸，熔点262-264℃（分解）。
c）由10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯制备，并经乙腈/二甲基甲酰胺重结晶得到黄色晶体的10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸，熔点242（分解）;
d）由4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯得到4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]-哒嗪-10-羧酸，熔点243-245℃（乙腈/N，N-二甲基甲酰胺）。
实施例Ⅵ
a）在除湿下，把3.68克4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸悬浮于80ml甲苯，然后加入5.1ml亚硫酰氯和0.2mlN，N-二甲基甲酰胺，并室温搅拌混合物2小时。真空蒸发反应混合物，剩余物溶于甲苯，再真空蒸发溶液。所得纯的酰氯溶于90ml二恶烷，并接连地加入6.52ml三乙胺和1，4克3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。室温搅拌混合物至反应完全。真空除去溶剂后，剩余物用200ml水和100ml饱和氯化钠水溶液的混合物处理，将混合物冷却至约2℃并搅拌30分钟。抽滤结晶体并用15ml水洗涤2次。70℃真空干燥所得晶体，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并50ml水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和蒸发。结晶体和上面所得物质合并后，在150ml醚中搅拌30分钟。过滤除去醚，干燥黄色晶体，得到3-羟基-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]氮杂环丁烷，熔点260-264℃（分解）。
按相似方法，由4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸以及
b）吗啉制得4-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点246-248℃（乙腈）
c）（R）-2-（甲氧甲基）吡咯烷制得（R）-2-（甲氧甲基）-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吡咯烷，熔点187-189℃（乙酸乙酯）。
d）二甲胺制得N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点239-240℃（乙腈）;
e）（R）-3-甲氧基吡咯烷制得（R）-3-甲氧基-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吡咯烷，熔点208-209℃（乙醇）;
f）（S）-3-甲氧基-吡咯烷制得（S）-3-甲氧基-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吡咯烷，熔点205-206℃（乙腈）。
按相似方法，由10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸以及
g）N-乙基-N-（2-甲氧乙基）胺制得N-乙基-N-（2-甲氧乙基）-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点167℃（乙酸乙酯）;
h）3-甲氧基氮杂环丁烷制得1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，熔点238-240℃（乙腈）。
i）二甲胺制得N，N-二甲基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点244-246℃（乙腈）。
j）（R）-3-甲氧吡咯烷制得（R）-1-[10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧吡咯烷，熔点204-206℃（乙腈）。
k）（S）-3-甲氧基吡咯烷制得（S）-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷，熔点204-206℃（乙腈）。
l）（S）-脯氨醇制得（S）-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-吡咯烷甲醇，熔点245-255℃（分解;乙腈）。
按相似方法，由4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸以及
m）二甲胺制得N，N，4-三甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺，熔点244-246℃（乙醇）;
n）3-甲氧基氮杂环丁烷制得3-甲氧基-1-[（4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]氮杂环丁烷，熔点240-241℃（乙醇）;
o）（R）-2-（甲氧甲基）吡咯烷制得（R）-2-（甲氧甲基）-1-[（4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吡咯烷，熔点209-212℃（乙醇）;
p）（R）-脯氨醇制得（R）-1-[（4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-吡咯烷甲醇，熔点217-274℃（乙醇）。
实施例1
a）在室温和氩气下，1.26克1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷和0.75克氰基氢化硼钠的30ml甲醇液通过滴加饱和的甲醇化盐酸进行处理。经短时间反应完成。将混合物注入70ml冰水中，过滤黄色晶体。晶体分别用2ml水洗涤三次，并60℃真空干燥。粗制品经乙酸乙酯/丙酮（1∶1）重结晶得到黄色晶体的1-[（10-氯-6.7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，熔点238-239℃。
四氢呋喃和乙酸的混合物可代替甲醇作为溶剂，在此情况下就不需要加入甲醇化盐酸。
按相似方法制备：
b）由N-乙基-10-氯-N-（2-甲氧乙基）-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺的甲醇/冰醋酸（10∶1），不必加入饱和的甲醇化盐酸，制得N-乙基-10-氯-6，7-二氢-N-（2-甲氧乙基）-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点184-185℃（乙酸乙酯）。
c）无需加入饱和的甲醇化盐酸下，由10-氯-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺制得-10-氯-6，7-二氢-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点250-252℃（乙醇）。
d）在无需加入饱和甲醇化盐酸下，由4-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉的甲醇/冰醋酸（10∶1）制得4-[（6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点254-257℃（乙腈）。
e）由7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]-噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯的乙酸制得4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯，熔点218℃（乙腈）;
f）由（R）-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷制得（R）-1-[（10-氯代-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-，2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷，熔点161-164℃（乙酸乙酯/乙醚）;
g）由4-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉制得4-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点256-258℃（乙腈）;
h）由（R）-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷制得（R）-1-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷，熔点180-181℃（乙腈）;
i）由（S）-1-[（10-氯代-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷制得（S）-1-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷，熔点179-181℃（乙腈）;
j）由（R）-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-吡咯烷甲醇制得（R）-1-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-吡咯烷甲醇，熔点218-219℃（甲醇）;
k）由N-乙基-N-（2-甲氧乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺制得N-乙基-4，5-二氢-N-（2-甲氧乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺，熔点148-149℃（乙酸乙酯）;
l）由N-（3-甲氧丙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺得到4，5-二氢-N-（3-甲氧丙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺，熔点220-221℃（-乙腈）;
m）由（R）-3-甲氧基-（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吡咯烷制得（R）-1-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷，熔点160-161℃（乙酸乙酯）;
n）由4-[（7-氧代8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吗啉制得4-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吗啉，熔点275-278℃（乙腈）;
o）由3-甲氧基-1-[（4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]氮杂环丁烷制得（R）-1-[（4，5-二氢-4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，熔点169-170℃（乙醇）;
p）由3-甲氧基-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]氮杂环丁烷制得1-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，熔点254-255℃（N，N-二甲基甲酰胺/甲醇）;
q）由N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺制得N，N-二甲基-4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺，熔点179-180℃（乙酸乙酯）;
r）由N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺制得4，5-二氢-N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺，熔点246-250℃（乙醇/N，N-二甲基甲酰胺）;
s）由（S）-2-甲氧甲基-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吡咯烷制得（S）-1-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷，熔点172-173℃（乙醇）;
t）由（R）-2-（甲氧甲基）-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吡咯烷制得（R）-1-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷，熔点170-172℃（乙醇）;
u）由N，N，4-三甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺制得4，5-二氢-N，N，4-三甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺，熔点172-174℃（甲苯）;
v）由3-甲氧基-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]氮杂环丁烷制得1-[（6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，熔点196-197℃（乙醇）。
实施例2
a）氩气下，把2.7克10-氯-N，N-二乙基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺悬浮于65ml四氢呋喃中，加入150mg氢硼化锂，室温下搅拌该混合物4小时，再加入75mg氢硼化锂，并搅拌混合物至反应完全。把反应混合物注入300ml冰水中，析出晶体。粗制品作硅胶柱色谱。经甲苯重结晶得10-氯-N，N-二甲基-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点192-194℃（甲苯）。
按相似方法制备
b）由（S）-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷制得（S）-1-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷，熔点166-167℃（乙酸乙酯）;
c）由（R）-1-[4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷制得（R）-1-[（4，5-二氢-4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷，熔点150-155℃（甲苯/乙醚）;
d）由（S）-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-吡咯烷甲醇制得（S）-1-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-吡咯烷甲醇，熔点222-225℃（甲醇/N，N-二甲基甲酰胺）;
e）由N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺制得6，7-二氢-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点266-268℃（N，N-二甲基甲酰胺/乙醇）;
f）由（R）-3-甲氧基-1-（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吡咯烷制得（R）-1-[（6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷，熔点175-176℃（甲苯）;
g）由（S）-3-甲氧基-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吡咯烷制得（S）-1-[（6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷，熔点174-175℃（甲苯）;
h）由10（3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基）-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-酮制得10-（3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基）-4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]-哒嗪，熔点202-204℃（甲苯）;
i）由10-硝基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯制得6，7-二氢-10-硝基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯，熔点232-233℃（N，N-二甲基甲酰胺）;
j）由7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯制得4，5-二氢-10-（羟甲基）-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-酮，熔点205-206℃（乙腈）。
实施例3
a）在氩气和25-30℃下，0.34g 7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯的10ml甲酸溶液中滴加入0.31g氰基氢硼化钠的2ml四氢呋喃液。室温搅拌混合物24小时，把溶液注入到50ml冰水中。滤出黄色晶体并水洗。真空干燥后，经乙酸乙酯重结晶得4，5-二氢-5-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯，熔点180-181℃
按相似方法制备，
b）由3-甲氧基-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]氮杂环丁烷制得1-[（4，5-二氢-5-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧氮杂环丁烷，熔点221-222℃（甲醇）;
c）由N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺制得4，5-二氢-N，N，5-三甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺，熔点247-249℃（甲醇）;
d）由（R）-2-（甲氧甲基）-1-（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吡咯烷制得（R）-1-[（4，5-二氢-5-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷，熔点204-207℃（乙醇）;
e）由（S）-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷制得（S）-1-[（4，5-二氢-5-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷，熔点208-209℃（乙醇）;
f）由N，N，4-三甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺制得4，5-二氢-N，N，4，5-四甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺，熔点189-191℃（甲苯）;
g）由（R）-2-（甲氧甲基）-1-[（4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吡咯烷制得（R）-1-[（4，5-二氢-4，5-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡啶烷，熔点155-157℃（乙酸乙酯/乙醚）;
h）由3-甲氧基-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]氮杂环丁烷制得1-[（6，7-二氢-6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，熔点226-227℃（甲苯）;
i）由（R）-2-甲氧甲基-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吡咯烷制得（R）-1-[（6，7-二氢-6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷，熔点158-159℃（乙酸乙酯/乙醚）;
j）由N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺制得6，7-二氢-N，N，6-三甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点131-132℃（乙腈）;
k）由4-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉制得4-[（10-氯-6，7-二氢-6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点282-284℃（乙腈）;
l）由10-氯-N，N-二乙基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺制得10-氯-N，N-二乙基-6，7-二氢-6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点187-188℃（甲苯）;
m）由10-氯4-氧代-3-苯基-N，N-二甲基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺制得10-氯-6，7-二氢-3-苯基-N，N，6-三甲基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺，熔点231-233℃（乙腈）。
实施例4
将0.54g 4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯悬浮于16ml乙酸酐中，并约100℃加热3小时。真空蒸发反应溶液，剩余物溶于32ml水中和搅拌。混合物用二氯甲烷萃取二次（每次30ml）和15ml二氯甲烷萃取一次。经硫酸钠干燥后，过滤并真空蒸发。剩余物经硅胶色谱层析[二氯甲烷/丙酮（9∶1）]。醚重结晶得5-乙酰基-4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-羧酸甲酯，熔点132-134℃。
实施例5
按实施例Ⅴ，Ⅵ和2相似方法
a）由10-1d-3-（对氯苯基）-4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲基制得4-[（10-氯-3-（对氯苯基）-6，7-二氢-4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点238-240℃（乙腈）;
b）由10-氯-3-（间氯苯基）-4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯制得4-[（10-氯-3（间氯苯基）-6，7-二氢-4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点256-259℃（N，N-二甲基甲酰胺/甲醇）。
c）由10-氯代-3-（邻氯苯基）-4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-羧酸甲酯制得4-[（10-氯代-3-（邻氯苯基）-6，7-二氢-4-氧代-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点200-202℃（乙酸乙酯）。
实施例6
a）氩气下，将1.26g 4-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉溶解于30ml二氯甲烷，加入1.01g四丁铵硫酸，1.4g乙基碘和1.45ml 50%的氢氧化钠溶液，然后室温搅拌混合物至反应完全。混合物中加入3ml水，分离有机相并干燥，真空除去溶剂，剩余物经硅胶色谱层析，再重结晶得黄色晶体的4-[（6-乙基-10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点288-289℃（乙腈）。
按相似方法，由4-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉以及
b）苄氯制得4-[（6-苄基-10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉，熔点180-183℃（甲苯/乙醚）。
实施例7
将2.62g 4，5-二氢-10-（羟甲基）-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-酮溶解于80mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在冰浴冷至3℃。分批将440mg的55%NaH滴加入混合物中，当滴加完毕后，混合物再搅拌1小时。然后滴加入1.5gN-氯羰基-吗啉的3mlN，N-二甲基甲酰胺溶液。反应混合物在约5℃再搅拌45分钟，并注入到800ml的冰水中，结晶出粗制品。粗制品经水洗和干燥后，进行硅胶色谱纯化和重结晶，得到（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）甲基-4-吗啉羧酸盐，熔点207-210℃（乙腈）。
实施例A
化合物A，即4-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉能作为活性物质按已知方法来制备药物制剂，其组成如下：
a）片剂 mg/片剂
化合物A 5
乳糖 135
玉米淀粉 51
聚乙烯吡咯烷酮 8
硬脂酸镁 1
片剂重量 200
b）胶囊 mg/胶囊
化合物A 10
乳糖 30
玉米淀粉 8.5
滑石粉 1
硬脂酸镁 0.5
胶囊重量 50
下面所列化合物也能同化合物A一样，用作为活性物质来制备上面组分的药物制剂：
化合物B：（R）-1-[（10-氯代-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基）吡咯烷。
Claims (31)
1、制备下面通式A化合物和当式A化合物具有一个或多个碱性取代基的药物上可接受的酸加成盐的方法，
式中Ra代表任意由卤，三氟甲基，硝基，低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；Rb，Rc连同由α标记的碳原子是代表任意由卤，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基或一或二(低级烷基)氨基取代的式(a) 
-S-CH=CH-，(b) 
-CH=CH-S-或(c) 
-CH=CH-CH=CH-基团；Rd代表式-(A1)m-(CO)n-(Q1A2)q-R1基团，m，n和q分别代表数0或1，A1表示低级亚烷基，A2表示低级亚烷基，直接的键或-CO-基团，Q1代表一个氧原子或-NR2-基团，R1表示氢，羟基，氰基，硝基，卤，低级烷氧基，低级烷基，低级烷氧羰基，芳基，或-NR3R4基团或通过一个碳原子相连的5元饱和，部分不饱和或芳族杂环，该环可以任意由一个或二个低级烷基取代，以及任意由一个(C3-6)环烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级羟烷基，低级烷氧烷基，低级烷酰氧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，氨基甲酰基，一或二(低级烷基)氨基甲酰基，氧代或亚烷二氧基，R2表示氢，低级烷基或芳基，R3和R4分别表示氢，低级烷基，低级烷氧烷基，低级二烷氧烷基，低级亚烷二氧基烷基，低级氰基烷基，低级囟代烷基，低级羟基烷基，低级二羟基烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基或任意由羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级羟烷基，低级烷氧烷基，低级烷酰氧基烷基，氧代，氨基甲酰基，一或二(低级烷基)氨基甲酰基或低级亚烷二氧基取代的(C3-7)环烷基，或R3和R4与氮原子一起代表一个3至7元的饱和N-杂环，该杂环可任意由一个或二个低级烷基取代，和任意由一个或二个羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级羟烷基，低级烷氧烷基，低级烷酰氧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，氨基甲酰基，一或二(低级烷基)氨基甲酰基，氧代或低级亚烷二氧基取代，并且杂环能含有作为环组成的氧或硫原子或 
基团，R5代表氢，低级烷基，低级羟烷基，低级烷氧烷基，低级烷酰氧烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基或一或二(低级烷基)氨基甲酰基；Re代表氢，低级烷基，低级烷酰基，芳基羧基，芳基(低级烷酰基)，芳基(低级烷基)或低级链烯基；Rf代表氢或低级烷基，当q代表数字1和A2为基团-CO-时，n须为数字0；当q代表数字0和n代表数字1或q代表数字1和A2为基团-CO-时，R1须不为氰基，硝基，卤或低级烷氧羰基；当q代表数字1和A2为一个直接的键时，R1须不为羟基，氰基，硝基，卤，低级烷氧羰基，低级烷氧基和-NR3R4，本方法包括
1)任意在甲酸存在下，用氢硼化碱金属或其衍生物还原下式I化合物，
实质Ra，Rb，Rc，Rd和Rf定义如前，或
2)式Re1-X与下式化合物进行烷基化或酰化反应
式中Ra，Rb，Rc，Rd和Rf定义如前，X为离去基团，Re1为低级烷基，低级烷酰基，芳基羰基，芳基低级烷酰基，芳基低级烷基或低级链烯基，或
3)在有任何强碱的存在下，下式化合物同式R1-COOH羧酸的反应衍生物进行反应
式中A1，Q1，m，Ra，Rb，Rc，Re和Rf定义如前，以及R1也定义如前，和
4)如需要，把所得具有碱性取代基的式A化合物转化成其药物上可接受的酸加成盐。
2、根据权利要求1的方法，其中Rf代表氢。
3、根据权利要求1或2的方法，其中Ra代表苯基。
4、根据权利要求1至3任何的方法，其中Rb和Rc与α标记的碳原子一起代表可任意由卤取代的式 
Cα-S-CH＝CH-或 
Cα-CH＝CH-CH＝CH-基团。
5、根据权利要求4的方法，其中Rb和Rc与α标记的碳原子一起代表式 
Cα-S-CH＝CH-或 
Cα-CH＝CCl-CH＝CH-基团。
6、根据权利要求1至5任何的方法，其中Rd代表基团-CONR3R4，R3代表低级烷基或低级烷氧烷基和R4为氢或低级烷基，或R3和R4与氮原子一起代表一个4，5或6元饱和的N-杂环，该环任意由一个或二个低级烷基取代或任意由羟基，低级烷氧基，低级羟烷基或低级烷氧烷基取代，以及能含有作为环组成的氧原子。
7、根据权利要求6的方法，其中R3代表低级烷基或低级烷氧烷基和R4代表氢或低级烷基，或R3和R4与氮原子一起代表任意由一个或二个低级烷基取代的或任意由羟基，低级烷氧基，低级羟烷基或低级烷氧烷基取代的1-氮杂环丁基，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基。
8、根据权利要求7的方法，其中R3代表低级烷基或2-（低级烷氧基）乙基和R4代表氢或低级烷基，或R3和R4与氮原子一起代表3-（低级烷氧基）-1-氮杂环丁基，3-（低级烷氧基）-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧烷基）-1-吡咯烷基或4-吗啉基。
9、根据权利要求1至8任何的方法，其中Re代表氢或低级烷基。
10、根据权利要求1的方法，其中制得4-[（10-氯-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]吗啉。
11、根据权利要求1的方法，其中制备得（R）-1-[（10-氯代-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-2-（甲氧甲基]吡咯烷。
12、根据权利要求1的方法，其中制备得1-[（10-氯代-6，7-二氢-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷。
13、根据权利要求1的方法，其中制备得10-氯-6，7-二氢-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]-2，3-二氮杂萘-1-碳酰胺。
14、根据权利要求1的方法，其中制备得（R）-1-[（4，5-二氢-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧基吡咯烷。
15、根据权利要求1的方法，其中制备得1-[（4，5-二氢-4-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷。
16、根据权利要求1的方法，其中制备得1-[（4，5-二氢-5-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷。
17、根据权利要求1的方法，其中制备得4，5-二氢-N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺。
18、制备药物配方，尤其是具有松弛肌肉，镇静一催眠，焦虑和/或抗惊厥活性配方的方法，其包括权利要求1定义的式A化合物或具有一个或多个碱性取代基的式A化合物的药物上可接受的酸加成盐，如需要同一种或多种其它治疗活性的物质以及和治疗学上的惰性载体材料一起组成盖仑制剂的给药形式。
19、使用权利要求1的式A化合物制备具有松弛肌肉，镇静-催眠，抗焦虑和/或抗惊厥活性的药物组合物。
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