DE10111321A1

DE10111321A1 - Production of inorganic nanoparticles that can be fluoresced comprising host material containing dopant comprises using organic solvent for liquid phase synthesis of particles

Info

Publication number: DE10111321A1
Application number: DE10111321A
Authority: DE
Inventors: Stephan Haubold; Cornelius Bobbert; Markus Haase; Beate M Stoeckelhuber
Original assignee: Nanosolutions GmbH
Current assignee: Nanosolutions GmbH
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2001-03-08
Publication date: 2002-05-23

Abstract

Production of inorganic nanoparticles that can be fluoresced consisting of a host material containing a dopant comprises using an organic solvent for liquid phase synthesis of the particles.

Description

STATE OF THE ART

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die verbesser te Herstellung von Nanopartikeln und insbesondere die Ver wendung von paramagnetischen Nanopartikeln als Kontrastver stärker für NMR-basierte Untersuchungsmethoden.The present invention relates generally to improvements te production of nanoparticles and especially the ver use of paramagnetic nanoparticles as contrast stronger for NMR-based investigation methods.

Nanopartikel können durch Herstellungsverfahren des Standes der. Technik noch nicht effizient in eng definierten Grö ssenbereichen geringer Grösse, etwa wenige Nanometer, z. B. 4 nm groß, hergestellt werden. Dies wäre jedoch für viele technische Anwendungen wünschenswert. Diese allgemeine Auf gabe wird von der vorliegenden Erfindung gelöst.Nanoparticles can be made by prior art manufacturing processes the. Technology not yet efficient in a narrowly defined size Small areas, such as a few nanometers, e.g. B. 4 nm in size. However, this would be for many technical applications desirable. This general on Gabe is solved by the present invention.

Obwohl die vorliegende Erfindung einen großen Schutzumfang sowohl hinsichtlich der Breite der beanspruchten Stoffe als auch hinsichtlich der vielen denkbaren Anwendungen auf weist, wird sie im folgenden anhand eines speziellen Stan des der Technik von diesem abgesetzt. Dieser Stand der Technik wird vom Gebiet der Kern(-magnetischen) Resonanz, der sogenannten NMR (Nuclear Magnetic Resonance) gebildet.Although the present invention has a wide scope both in terms of the width of the claimed fabrics as also with regard to the many conceivable applications points, it is based on a special Stan of technology separated from this. This state of the Technology is from the field of nuclear (magnetic) resonance, the so-called NMR (Nuclear Magnetic Resonance) formed.

Dieser Bereich der Technik findet als Methode Einsatz vor allem in der diagnostischen Medizin, aber etwa auch in der Materialforschung und -prüfung. This area of technology is used as a method especially in diagnostic medicine, but also in Materials research and testing.

Im Rahmen seiner praktischen Anwendung zeichnet sich die NMR durch ihre Eigenschaft der nicht-invasiven Untersuchung aus. Das Verfahren basiert auf der Ermittlung der von Gewe be zu Gewebe unterschiedlichen Verteilung von Wasserstoffa tomen und kommt in der Medizin als MRT (Magnetresonanz- Tomographie) zum Einsatz. Für eine kurze thematische Ein führung wird verwiesen auf: "Schild Prof. Dr. Hans H.: MRI made easy, Schering Aktiengesellschaft, 1990. ISBN 3- 921817-41-2".As part of its practical application, the NMR by its property of non-invasive examination out. The procedure is based on the determination of von Gewe be different tissue distribution of hydrogena toms and is used in medicine as an MRI (magnetic resonance Tomography). For a short thematic one tour is referred to: "Schild Prof. Dr. Hans H .: MRI made easy, Schering Aktiengesellschaft, 1990. ISBN 3- 921817-41-2 ".

Wesentlich bei dieser Technik ist das Element Wasserstoff. Es besitzt ein Proton (Kernladungszahl Z = 1) und verfügt wie alle Elemente mit ungerader Kernladungszahl über einen als Kernspin bekannten Impuls in Form einer Eigendrehung des einzelnen Atoms. Diese Drehung erzeugt ein magnetisches Mo ment, das das betreffende Atom zum magnetischen Dipol macht. In einem Volumen von Wasserstoffatomen sind die ma gnetischen Momente jedoch regellos ausgerichtet.The element of hydrogen is essential in this technique. It has a proton (atomic number Z = 1) and has how all elements with an odd atomic number above one as Nuclear spin known pulse in the form of a self-rotation of the single atom. This rotation creates a magnetic Mo ment that the atom in question to the magnetic dipole makes. In a volume of hydrogen atoms, the ma however, there are random moments in the gnetic moments.

Legt man jedoch künstlich ein äußeres, statisches Magnet feld an, so richten sich die Atomkerne an den Magnetlinien aus. Sie lagen dann parallel oder antiparallel zur Achse des äußeren Magnetfeldes. Mit der sog. Larmorfrequenz krei sen die Atome um die Magnetfeldlinien des Hauptfeldes, die meisten Kerne richten sich dabei parallel (energieärmerer Zustand) zum äußeren Magnetfeld aus, eine geringere Anzahl antiparallel. Somit existiert ein magnetisches Summations moment in z-Richtung (Richtung der Magnetfeldlinien des äu ßeren Feldes), und die in der xy-Ebene liegenden Anteile heben sich bei vektorieller Addition auf. However, if you artificially place an external, static magnet field, the atomic nuclei align themselves with the magnetic lines out. They were then parallel or anti-parallel to the axis of the external magnetic field. Circle with the so-called Larmor frequency the atoms around the magnetic field lines of the main field, the most cores are aligned in parallel (less energy Condition) to the external magnetic field, a smaller number antiparallel. Thus there is a magnetic summation moment in the z direction (direction of the magnetic field lines of the external outer field), and the parts in the xy-plane cancel each other out with vectorial addition.

Legt man nun ein elektromagnetisches Wechselfeld (HF- Radiowelle) exakt in der Larmorfrequenz an, so kommt es aufgrund von Energieübertragung (Resonanz) zu einer Auslen kung des magnetischen Summationsmoments aus der z-Richtung, wobei die Dauer des Impulses des angelegten Wechselfeldes sowie dessen Amplitude den Winkel bestimmen, um den der Summationsvektor ausgelenkt wird.If you now apply an alternating electromagnetic field (HF Radio wave) exactly in the Larmor frequency, so it comes due to energy transfer (resonance) to a deflection kung the magnetic summation moment from the z direction, where the duration of the pulse of the alternating field applied and its amplitude determine the angle by which the Summation vector is deflected.

Bei Aussetzen des Wechselfeldimpulses, führt die "Zurücklenkung" des Summationsvektors senkrecht zur xy- Ebene, also wieder parallel zur z-Richtung, zu einem Wech selstrom, der mithilfe einer Spule gemessen werden kann.When the alternating field pulse is interrupted, the "Redirection" of the summation vector perpendicular to the xy Level, i.e. again parallel to the z direction, for a change current that can be measured using a coil.

Regelmäßig von Interesse sind hierbei zwei Parameter, je weils ausgedrückt als Zeit: So beschreibt die sog. Längs- oder Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 die Zeitkonstante der Rückkehr der z-Komponente des Summenvektors in seine Aus gangslage. Die sog. Quer- oder Spin-Spin-Relaxationszeit T2 beschreibt feldinhomogenitätsbedingte und relaxationsbe dingte Dephasierungen.Of regular interest here are two parameters, each because expressed as time: this describes the so-called longitudinal or spin-lattice relaxation time T1 is the time constant of Return of the z component of the sum vector to its off gang situation. The so-called transverse or spin-spin relaxation time T2 describes field inhomogeneity-related and relaxation-related due dephasing.

Die Relaxationszeit ist von der angelegten Feldstärke und von der Art des Gewebes abhängig. Anhand der Relaxations zeit kann man Unterschiede in der Art des Gewebes feststel len. Eine ortsauflösende Messung wird dadurch erreicht, dass man kein homogenes Magnetfeld anlegt, sondern ein Gra dientenfeld. Man erreicht durch dieses Vorgehen, dass die Larmorfrequenz, die proportional zum angelegten Feld ist, in jeder (dünnen) Schicht des zu untersuchenden Gewebes un terschiedlich groß ist und ein NMR-Signal deshalb eindeutig einer Gewebsschicht zugeordnet werden kann. The relaxation time depends on the applied field strength and depending on the type of fabric. Based on the relaxation time you can notice differences in the type of fabric len. A spatially resolving measurement is achieved that you don't create a homogeneous magnetic field, but a Gra used field. With this procedure one achieves that the Larmor frequency, which is proportional to the applied field, in each (thin) layer of the tissue to be examined is different in size and therefore an NMR signal is unique can be assigned to a layer of tissue.

Die Anwendung der NMR-Technik hat sich im Rahmen der Medi zin neben dem bekannten Einsatz als MRT auf folgende Ein sätze ausgeweitet:The use of NMR technology has changed in the context of the Medi zin in addition to the known use as MRI on the following one sentences extended:

Magnetresonanzspektroskopie (MRS): Hierbei handelt es sich um eine Untersuchung, die auch biochemische Informationen liefert. So sind bei dieser Methode definierte Metabolite signalgebend. Ihre Konzentration kann wahlweise graphisch als Spektrum oder helligkeitskodiert mit morphologischen MRT-Bildern überlagert werden (s. Thurn und Bücheler, Ein führung in die radiologische Diagnostik, Thieme-Verlag, 1998).Magnetic resonance spectroscopy (MRS): This is to an investigation that also includes biochemical information supplies. This is how defined metabolites are in this method signal intensity. Your concentration can optionally be graphical as spectrum or brightness-coded with morphological MRI images are superimposed (see Thurn and Bücheler, Ein guided tour in radiological diagnostics, Thieme-Verlag, 1998).

Magnetresonanzangiographie (MRA): Veränderungen des MRT- Signals durch den Blutstrom aufgrund bewegter Spins führen zu einer zusätzlichen Information, die hier Grundlage für die Gefäßdarstellung bildet.Magnetic resonance angiography (MRA): changes in MRI Lead signal through the bloodstream due to moving spins for additional information, the basis for forms the vascular representation.

Kardiomagnetresonanztomographie: Die Diagnose von Herzer krankungen basiert hier nicht ausschließlich auf morpholo gischer Bildinformation, sondern ist mit funktionellen Ana lysen gekoppelt. Diese Koppelung resultiert aus einer EKG getriggerten MRT-Untersuchung des Herzens, eine spätere Re konstruktion (etwa in Form einer 3dimensionalen Ansicht) lässt funktionelle Schwächen des Herzens erkennen.Cardiomagnetic resonance imaging: the diagnosis of Herzer diseases here are not based solely on morpholo geic image information, but is functional with Ana lysing coupled. This coupling results from an EKG triggered MRI scan of the heart, a later re construction (approximately in the form of a three-dimensional view) reveals functional weaknesses of the heart.

MR-Funtional-Imaging: Aktivierte Hirnareale lassen aufgrund eine s erhöhten Blutflusses und eines höheren Sauerstoffver brauchs eine erhöhte T2-Zeit messen und werden in T2- gewichteten Sequenzen damit geringfügig signalintensiver. MR functional imaging: activated brain areas leave due an increased blood flow and a higher oxygen ver need to measure an increased T2 time and are weighted sequences slightly more signal intensive.

Ein Subtraktionsbild der Zustände mit und ohne Aktivität erlaubt aktivierte Areale zu erkennen.A subtraction picture of the states with and without activity allows to recognize activated areas.

Eine MRT-Untersuchung besteht in der Regel aus mindestens einer T1-gewichteten sowie einer T2-gewichteten Serie. Es hat sich bei vielen Fragestellungen jedoch etabliert, an diese beiden Untersuchungen eine T1-Gewichtung mit Kon trastmittelgabe anzuschließen.An MRI scan usually consists of at least one a T1-weighted and a T2-weighted series. It has established itself with many questions, however these two studies a T1 weighting with Kon to connect the feeding agent.

In etwa einem Drittel der MR-Untersuchungen werden Kon trastmittel eingesetzt. Sie verkürzen die T1- und T2-Re laxationszeiten in Geweben mit dem Zweck, den Gewebekon trast zu erhöhen und somit sowohl Anatomie und physiologi sche Abläufe besser beurteilen zu können, als auch patholo gische Befunde klarer darstellen zu können.In about a third of the MR examinations, Kon traction agent used. They shorten the T1 and T2 re laxation times in tissues with the purpose of tissue con increases trast and thus both anatomy and physiology to be able to judge processes better than patholo to be able to present the findings more clearly.

Der Mechanismus der Kontrastanhebung im Bereich der NMR mithilfe eines Kontrastmittels basiert auf dem Vorhanden sein eines ungepaarten Elektrons. Dieses Elektron hat ein magnetischen Moment, das etwa 1000 mal stärker ist als das eines Protons. Dieses Moment führt zu einer rascheren Ver änderung des lokalen Magnetfeldes. Die Dipole von ungepaar ten Elektronen haben eine erheblich stärkere magnetische Suszeptibilität, wenn sie in dicht gepackten kristallinen Strukturen angeordnet sind. Diese Substanzen werden als su perparamagnetisch bezeichnet, mit einer 100- bis 1000-fach höheren magnetischen Suszeptibilität als paramagnetische Substanzen. Sie haben einen deutlich größeren Effekt auf den Bildkontrast (T2-Verkürzung) als paramagnetische Sub stanzen.The mechanism of contrast enhancement in the field of NMR using a contrast agent is based on the existing its an unpaired electron. This electron has one magnetic moment that is about 1000 times stronger than that of a proton. This moment leads to a faster ver change in the local magnetic field. The unpaired dipoles ten electrons have a considerably stronger magnetic Susceptibility when in densely packed crystalline Structures are arranged. These substances are called su Perparamagnetic, with a 100 to 1000 times higher magnetic susceptibility than paramagnetic Substances. They have a much larger effect on it the image contrast (T2 shortening) as a paramagnetic sub punch.

Auch zur Erhöhung der Signalintensität lassen sich parama gnetische Substanzen einsetzen. Sie sind bereits in gerin ger Konzentration in der Lage, die Signalintensität anzuhe ben. In höherer Konzentration erreicht die Signalstärke ein Plateau, um bei weiterer Konzentrationserhöhung wieder ab zufallen. Dies gilt für T1- wie T2-gewichtete Aufnahmen an nähernd gleich, wobei das beschriebene Plateau mit an schließendem Abfall der Signalintensität in der T1-Aufnahme bei zunehmender Kontrastmittelkonzentration eher erreicht wird.Parama can also be used to increase the signal intensity use genetic substances. You are already in concentration is able to increase the signal intensity ben. The signal strength reaches in higher concentration Plateau to turn off again with a further increase in concentration fall. This applies to T1- as well as T2-weighted recordings approximately the same, with the plateau described with closing decrease in signal intensity in the T1 recording achieved with increasing contrast agent concentration becomes.

Bei der Suche nach Kontrastmitteln hat man im Stand der Technik mit freien Ionen der Übergangselemente (Mn2+, Cu2+, Fe3+, Cr3+ u. a.) untersucht, musste jedoch weiterge hende Pläne bezüglich des Einsatzes solcher Ionen schnell wegen ihre zu großen Toxizität im Körper und ihrer schlech ten Löslichkeit im Bereich des physiologischen Blut-pHs (7,35-7,45) wieder aufgeben.When looking for contrast media, one has in the state of the Technology with free ions of the transition elements (Mn2 +, Cu2 +, Fe3 +, Cr3 + u. a.) examined, but had to continue plans to use such ions quickly because of their excessive toxicity in the body and their bad solubility in the range of physiological blood pH Give up (7.35-7.45) again.

Im Rahmen der NMR haben sich heute im medizinischen Bereich wegen ihrer guten Kontrastmittelfähigkeit hauptsächlich Ga dolinium-haltige Kontrastmittel etabliert.As part of NMR, today are in the medical field mainly Ga due to its good contrast ability Contrast agents containing dolinium established.

Da das Gadoliniumion in Form seines Chlorids, Sulphats oder Acetats jedoch toxisch wirkt und im retikuloendothelialen System (Monozyten-Makrophagensystem) sowie in Leber, Kno chen und Milz angereichert wird, wird es stets in Form ei nes Chelats appliziert, etwa als Gadolinium- Diäthylentraminpentaazetat (Gd-DTPA).Since the gadolinium ion in the form of its chloride, sulphate or Acetate, however, is toxic and reticuloendothelial System (monocyte-macrophage system) and in the liver, kno and spleen is enriched, it is always in the form of an egg chelate applied, for example as a gadolinium Diethylenetramine pentaacetate (Gd-DTPA).

In seiner chemischen Struktur sitzt das Gadolinum 3+ Ion relativ dicht umgeben von anderen Molekülen inmitten des Chelats. Das Gadolinium-Ion hat insgesamt neun Koordinati onsstellen. The Gadolinum 3+ Ion sits in its chemical structure relatively closely surrounded by other molecules in the middle of the Chelate. The gadolinium ion has a total of nine coordinates onsstellen.

Um kontrasterhöhend zu wirken, muss an das Gadolinium-Ion ein Wassermolekül 12 anbinden, damit der Abstand zwischen Wasserstoffkernen und dem Gd-Ion klein genug ist.In order to increase the contrast, a water molecule 12 must bind to the gadolinium ion so that the distance between the hydrogen nuclei and the Gd ion is small enough.

Nachteilhaft ist die starke Abschirmung des Gadolinium-Ions nach aussen durch den Chelatbildner. Dies behindert den freien, für die Kontrastverstärkung notwendigen Zugang von Wassermolekülen an das Gadolinium-Ion. Bricht man die Che latbindung auf, so besteht die unmittelbare Gefahr der Freisetzung des toxischen Gadolinium-Ions, und eine Schädi gung des Organismus wäre absehbar. Dem System "Gadolinium plus Komplexbildner" sind daher natürliche Grenzen bezüg lich der NMR relevanten kontrastverstärkenden Wirkung ge setzt.The strong shielding of the gadolinium ion is disadvantageous outwards by the chelating agent. This hinders the free access necessary for contrast enhancement Water molecules to the gadolinium ion. If you break the che binding, there is an immediate danger of Release of the toxic gadolinium ion, and a pest The organism would be predictable. The system "Gadolinium plus complexing agents "are therefore natural limits Lich the NMR relevant contrast enhancing effect puts.

In dieser komplexgebundenen Form zirkuliert Gadolinium rein extrazellulär (Gefäße und Interstitium) und kann auch die (intakte) Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Ebenso wenig findet eine Penetration des Zellinneren statt. Zurückge führt wird dieses Verhalten auf die ausgeprägte Hydrophilie der Verbindung.Gadolinium circulates in this complex form extracellular (vessels and interstitium) and can also (intact) blood-brain barrier does not pass. Neither is it there is a penetration of the cell interior. Retired this behavior leads to the pronounced hydrophilicity the connection.

Die Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration über die Niere mit einer Halbwertszeit von etwa 90 min. Tubuläre Sezernierung oder Resorption wurde nicht beobachtet. Gd- Chelate können daher theoretisch als Kontrastmittel für MRT-Urogramme verwendet werden. Die Dialysierbarkeit von Gd-DTPA ist im gleichen Maße gegeben, die Ausscheidung er folgt in etwa derselben Zeit wie es bei Nierengesunden der Fall ist. The excretion takes place via glomerular filtration the kidney with a half-life of about 90 min. tubular No secretion or absorption was observed. Gd Chelates can therefore theoretically be used as a contrast medium for MRI programs can be used. The dialyzability of Gd-DTPA is given to the same extent, the excretion follows in about the same time as in healthy kidneys Case is.

Die Bindung im Chelat gilt als ausreichend stabil, die Sta bilitätskonstante wird mit 10²² angegeben. Eine Lebensdauer dieser Verbindung wird für fünf Jahre garantiert.The binding in the chelate is considered to be sufficiently stable, the stability constant is given as 10 ²² . A lifetime of this connection is guaranteed for five years.

Gd-DTPA ist am Markt kommerziell beispielsweise unter der Produktbezeichnung "Magnevist™" erhältlich. Eine Beschrei bung dieses Kontrastmittels hinsichtlich seiner Wirkungs weise als Kontrastverstärker findet sich in "Felix Roland, Heshiki Atsuko et.al., (Herausgeber): "Magnevist", Black weil Science, 3. Auflage 1998, S. 1 bis 27." Insoweit kann zum allgemeinen Verständnis und zu weiteren technischen Einzelheiten darauf Bezug genommen werden.Gd-DTPA is commercially available, for example, under the Product name "Magnevist ™" available. A cry exercise of this contrast medium with regard to its effects wise as a contrast enhancer can be found in "Felix Roland, Heshiki Atsuko et.al., (editor): "Magnevist", Black because Science, 3rd edition 1998, pp. 1 to 27. "Insofar for general understanding and other technical Details are referred to.

Gd-DTPA in freier Form bindet Calcium und Magnesium, je weils in ionisierter Form, was eine drastische Verschiebung im. Elektrolythaushalt bedeutet, und etwa zu Herzrhytmusstö rungen bis hin zum Herzstillstand führen kann.Gd-DTPA in free form binds calcium and magnesium, respectively because in ionized form, which is a drastic shift in the. Electrolyte balance means, and about cardiac arrhythmia can lead to cardiac arrest.

In biochemischen Tests hat sich Gd-DTPA bisher als durchaus inert gezeigt, Verdrängungen aus dieser Verbindung durch andere Ionen sind noch nicht beobachtet worden. Metabolite dieser Verbindung sind ebenfalls noch nicht bekannt wie Formänderungen. Ein Restrisiko für den Patienten kann je doch nicht ausgeschlossen werden.So far, Gd-DTPA has proven itself in biochemical tests shown inert, repressions from this connection by no other ions have been observed. metabolites this connection is also not yet known how Shape changes. A residual risk for the patient can vary not be excluded.

Desweiteren ist Gd-DTPA in der Anwendung in der medizini schen Diagnostik aufgrund des teuren Komplexbildners und den hohen Ansprüchen an die Reinheit sehr teuer. Gd-DTPA is also used in medicine diagnostics due to the expensive complexing agent and the high demands on purity very expensive.

Außerordentlich wünschenswert in bestimmten Situationen der medizinischen Praxis ist es jedoch, den Kontrast im Rahmen der Bildgebung zu erhöhen, da damit die Messergebnisse als Basis für die medizinische Diagnostik klarer darstellbar und damit einfacher zu interpretieren sind.Extremely desirable in certain situations medical practice is, however, the contrast in the frame of the imaging to increase, as the measurement results Basis for medical diagnostics can be represented more clearly and are therefore easier to interpret.

Desweiteren ist es wünschenswert, neben der arteriellen/ venösen Applikation ein Kontrastmittel für die orale Appli kation in der medizinischen NMR Diagnostik zur Verfügung zu haben. Dies ist derzeit mit Gd-DTPA nicht wirtschaftlich darstellbar, da die Menge des einzunehmenden Kontrastmit tels bei oraler Applikation signifikant höher ist als bei arterieller/venöser Applikation. Eine orale Applikation von Gd-DTPA ist daher zu teuer.Furthermore, in addition to the arterial / venous application a contrast agent for oral appli cation in medical NMR diagnostics to have. This is currently not economical with Gd-DTPA representable, since the amount of the contrast to be taken with is significantly higher with oral application than with arterial / venous application. An oral application Gd-DTPA is therefore too expensive.

ADVANTAGES OF THE INVENTION

Nanopartikel gemäß Anspruch 1, 2 oder weiteren Nebenansprü chen weisen gegenüber den bekannten Lösungsansätzen die Vorteile auf, dass sie eng grössenverteilt - mittlere Ab weichungen um 1 nm mit geringer Größe, beispielsweise in einem Bereich zwischen 2 und 15 nm herstellbar sind, dass sie nicht agglomerieren und daher für vielerlei technische Anwendungen - nicht beschränkt auf NMR-spezifische Anwen dungen - sehr gut geeignet sind.Nanoparticles according to claim 1, 2 or further auxiliary claims Chen have compared to the known approaches Advantages of being narrowly distributed - medium Ab deviations around 1 nm with a small size, for example in a range between 2 and 15 nm can be produced that they do not agglomerate and therefore for many technical Applications - not limited to NMR specific applications are very suitable.

Bezogen auf NMR-spezifische Anwendungen haben paramagneti sche Nanopartikel - hergestellt nach der vorliegenden Er findung oder nach anderen Herstellungsverfahren vom Stand der Technik den Vorteil, dass sie die medizinische MRT Dia gnostik mit kontrastverbesserten Bildern versorgen können, dass sie die Kosten beträchtlich senken können und eine Ge fährdung der Gesundheit des Menschen durch Toxizität des Kontrastmittels verringern. Gefahren, die sich durch freies DTPA ergeben können, sind bei der erfindungsgemäßen Verwen dung von Nanopartikeln ohne DTPA-Komplex zwangsläufig aus geschlossen. Auch liegt das den Nanoteilchen zugrunde lie gende Seltenerd-Element nicht in freier Form vor, sondern eingebaut in ein Kristallgitter, so dass eine Wechselwir kung mit dem Körper des Patienten aufgrund der geringen Löslichkeit nicht möglich ist.In relation to NMR-specific applications, paramagneti nanoparticles - produced according to the present Er invention or according to other manufacturing processes from the prior art technology has the advantage of being the medical MRI slide can provide gnostics with contrast-enhanced images, that they can significantly reduce costs and a ge endangering human health by toxicity of the Reduce contrast medium. Dangers arising from free DTPA can be used in the invention formation of nanoparticles without DTPA complex closed. This is also the basis of the nanoparticles Rare earth element not in free form, but built into a crystal lattice so that there is an interaction kung with the patient's body due to the low Solubility is not possible.

Zwei Syntheseverfahren - einerseits mit Wasser und anderer seits mit organischem Lösungsmittel - werden für die Nano partikel erfindungsgemäß vorgestellt. Sie führen beide zu Nanopartikeln aus einem engen Größenbereich, die nicht ag glomerieren und in beliebigen Trägerfluiden homogen ver teilbar sind - was für viele Anwendungen eine unverzichtba re Voraussetzung ist.Two synthetic processes - one with water and the other partly with organic solvents - are used for the nano particles presented according to the invention. They both lead to Nanoparticles from a narrow size range that do not ag glomerate and homogeneously ver in any carrier fluids are divisible - which is indispensable for many applications re requirement is.

Dabei sind die Herstellungsschritte nicht spezifisch für NMR taugliche Nanopartikel mit kontrastverstärkender Wir kung. Es können ebenso andere Wirkungen physikalischer oder chemischer Art erzielt werden, etwa Fluoreszenz, bei ent sprechender Dotierung.The manufacturing steps are not specific to NMR-compatible nanoparticles with contrast-enhancing Wir kung. There may also be other physical or physical effects chemical type can be achieved, such as fluorescence, at ent speaking doping.

Gemäß weiteren Nebenaspekten der vorliegenden Erfindung können mit den erfindungsgemäßen Nanopartikeln etliche wei tere Anwendungsbereiche und Vorteile erzielt werden, die sämtlich auf charakteristischen Eigenschaften der erfin dungsgemäßen Nanopartikel beruhen:
According to further secondary aspects of the present invention, the nanoparticles according to the invention can be used to achieve a number of other areas of application and advantages, all of which are based on the characteristic properties of the nanoparticles according to the invention:

a) their excellent nuclear magnetic resonance capability at signifi edge less material use than in the prior art, and
b) a homogeneous distribution possibility of the nanoparticles in some stuff.

So können beliebige Flüssigkeiten, beispielsweise als Zwi schenprodukt bei der Herstellung irgendeines daraus zu for menden Gegenstandes mit erfindungsgemäßen Nanopartikeln versetzt werden und später mit NMR-basierten Untersuchungs verfahren auf nahezu beliebig kleine Materialfehler wie et wa Lufteinschlüsse darin, etc., untersucht werden. Solche Flüssigkeiten werden hierin auch als Werkstoff- Flüssigkeiten bezeichnet.So any liquids, for example as an intermediate product in the manufacture of any of them object with inventive nanoparticles be added and later with NMR-based investigation proceed to almost any small material defects as et wa air pockets, etc., are examined. Such Liquids are also Liquids.

Ein Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwen dung von paramagnetischen Nanopartikeln zum Ziel der Erhö hung des Kontrastes bzw. zur Veränderung der Relaxations zeit eines zu untersuchenden Materials oder Gewebes. Eine bevorzugte Verwendung zielt auf eine Verwendung als MRT- Kontrastmittel in der medizinischen Diagnostik ab.A main aspect of the present invention is use of paramagnetic nanoparticles to the goal of enhancement contrast or to change the relaxation time of a material or tissue to be examined. A preferred use targets use as an MRI Contrast agents in medical diagnostics.

In vorteilhafter Weise benötigt der Einsatz der erfindungs gemäßen Nanopartikel keine Komplexbildner, um die Toxizität des Kontrastmittels zu verhindern, da der kontrasterhöhende Stoff- beispielsweise Gadolinium fest in ein Kristallgit ter, etwa wie GDPO4 in ein Monazitgitter, eingebaut ist. Trotz des stabilen Einbaus des kontrasterhöhenden Stoffes in ein Gitter ist dennoch gewährleistet, dass wegen des ho hen Anteils an Oberflächenatomen mehr freie Koordinations stellen für Wasserstoffatome vorhanden sind als im Stand der Technik (1/9).Advantageously, the use of the invention According to nanoparticles no complexing agents to reduce toxicity to prevent the contrast medium, since the contrast-increasing Material - for example, gadolinium solid in a crystal mesh ter, like how GDPO4 is installed in a monazite grid. Despite the stable installation of the contrast-enhancing fabric in a grid is still guaranteed that because of the ho hen share of surface atoms more free coordination are available for hydrogen atoms than in the state the technology (1/9).

Beispielsweise sitzen bei GDPO4 Nanopartikeln eines Durch messers von 5 Nanometern ca. 40% aller Atome an der Ober fläche. Wenn das gesamte Nanopartikel nun aus 10000 Atomen besteht, so ergeben sich ca. 4000 Oberflächenatome. Davon beträgt der Anteil von Gadoliniumatomen bei GdPO4 genau 20%. So bieten etwa 800 Gd-Atome für Wasserstoffatome. Hin zu kleineren Nanopartikelgrößen verbessert sich das Ergeb nis noch weiter.For example, with GDPO4 there are nanoparticles of one pass with a diameter of 5 nanometers approx. 40% of all atoms on the surface area. If the entire nanoparticle now consists of 10,000 atoms there are approx. 4000 surface atoms. From that is the proportion of gadolinium atoms in GdPO4 exactly 20%. Around 800 Gd atoms offer hydrogen atoms. down the result improves for smaller nanoparticle sizes nis still further.

Bei gleicher absoluter Menge an kernresonanzverstärkendem Stoff, etwa Gadolinium in Form von Gadoliniumphosphat, er geben sich erfindungsgemäß wesentlich mehr reaktive Gadoli niumzentren an der Oberfläche der Nanopartikel als im Kom plexbildner vom Stand der Technik. Daher kann bei Verwen dung des erfindungsgemäßen, nanopartikelbasierten Kontrast mittels die Dosis erniedrigt oder bei gleicher Materialdo sis die Meßzeit verringert werden.With the same absolute amount of nuclear resonance-enhancing Substance, such as gadolinium in the form of gadolinium phosphate, he give much more reactive Gadoli according to the invention nium centers on the surface of the nanoparticles than in the com State-of-the-art plexer. Therefore, at Verwen extension of the inventive, nanoparticle-based contrast lowered the dose or with the same material do the measurement time can be reduced.

Weiter besteht die Möglichkeit, auf andere, ggf. preisgün stigere Substanzen als Gadolinium mit an sich geringer Kon trastwirkung zurückzugreifen, wenn durch den Einbau in Nanopartikel der Effekt rekompensiert wird.There is also the possibility of other, possibly inexpensive stronger substances than gadolinium with low con fall back traction when installed in Nanoparticles the effect is compensated for.

In den Unteransprüchen finden sich vorteilhafte Weiterbil dungen und Verbesserungen des jeweiligen Gegenstandes der Erfindung.Advantageous further developments can be found in the subclaims and improvements of the respective subject of Invention.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß in dem erfindungsgemäßen Herstellungs verfahren Metallchloride zur Gewinnung des kationischen Be standteils des Gitters, oder ein Phosphat zur Gewinnung seines anionischen Bestandteils verwendet werden, und ein Säurefänger, bevorzugt ein Amin, besonders bevorzugt Tioctylamin (C₂₄H₅₁N) zur Synthese hinzugefügt wird. Verwen det man Chloridsalze, liegt die Ausbeute des Materials, be zogen auf die Menge der eingesetzten Metallsalze bei ca. 80%, was ein Herstellungsverfahren im industriellen Maßstab ermöglicht. Damit läßt sich in vorteilhafter Weise ein Git ter mit einem Seltenerdkation und anionischem Phophat her stellen.Another aspect of the present invention is characterized in that metal chlorides are used to obtain the cationic component of the lattice, or a phosphate is used to obtain its anionic component, and an acid scavenger, preferably an amine, particularly preferably tioctylamine (C ₂₄ H ₅₁ N) is added to the synthesis. If chloride salts are used, the yield of the material, based on the amount of metal salts used, is approximately 80%, which enables an industrial-scale manufacturing process. This makes it possible to advantageously produce a git ter with a rare earth cation and anionic phosphate.

Setzt man als Lösungsmittel für die Reaktion einen Phos phorsäureester ein, läßt sich das Wachstum der Nanopartikel kontrollieren. Die Verwendung eines Phosphorsäureesters liefert eine hohe Ausbeute eng größenverteilter Nanoparti kel. Der Phosphorsäureester kann dabei sowohl stöchiome trisch in einem Verhältnis Metallchlorid : Phosphorsäuree ster von 1 : 1 bis zu einem Verhältnis von 1 : unendlich ein gesetzt werden.If a Phos is used as the solvent for the reaction phosphoric acid ester, the growth of the nanoparticles check. The use of a phosphoric acid ester delivers a high yield of narrowly sized nanoparticles kel. The phosphoric acid ester can be both stoichiometric trisch in a ratio of metal chloride: phosphoric acids ster from 1: 1 to a ratio of 1: infinity be set.

Es können jedoch auch die in der gleichzeitig anhängigen PCT-Anmeldung PCT/DE 00/03130 mit dem Titel "Dotierte Nano partikel", sowie deren Fortsetzungsanmeldung, beide vom gleichen Anmelder, offenbarten Substanzen als Lösungsmittel bei der Gewinnung der erfindungsgemäßen Nanopartikel ver wendet werden.However, it can also be the pending in the PCT application PCT / DE 00/03130 with the title "Doped Nano particle ", as well as their continuation registration, both from same applicant, disclosed substances as solvents in the production of the nanoparticles according to the invention be applied.

Der aus dem Verfahren gewonnene Nanopartikelstoff kann nach Ausfällen und Trocknen, beispielsweise durch Heißluft als weich zerbröselbares, sehr feinkörniges Pulverkonzentrat vorliegen, das dann seinerseits in eine Vielzahl von Trä gerstoffen, insbesondere Trägerflüssigkeiten oder Werk stoff-Flüssigkeiten eingebettet werden kann, je nachdem, wie es der jeweilige Anwendungsfall erfordert. Damit kön nen die Nanopartikel neben der Verwendung als Kontrastmit tel auch in beliebige andere, insbesondere durch Giessen und andere formende Prozesse hergestellte Gegenstände, auch Folien, etc., eingearbeitet werden.The nanoparticle material obtained from the process can Precipitation and drying, for example by hot air as soft crumble, very fine-grained powder concentrate are present, which in turn are in a variety of tears materials, especially carrier fluids or works material liquids can be embedded, depending on as the respective application requires. So that the nanoparticles in addition to being used as a contrast agent tel also in any other, especially by casting and other molding processes, manufactured objects, too Foils, etc., are incorporated.

Ist der Schmelzpunkt des Werkstoffes zu hoch, so daß durch die hohe Schmelztemperatur die vorteilhaften Eigenschaften der Nanopartikel verlorengehen, so können die Nanopartikel durch Einwalzen fest mit der Oberfläche verbunden werden.If the melting point of the material is too high, so that by the high melting temperature the advantageous properties the nanoparticles are lost, the nanoparticles can be firmly connected to the surface by rolling.

Bei Werkstoffen mit niedrigerem Schmelzpunkt kann durch Verrühren der Trägerflüssigkeit mit dem Werkstoff eine ho mogene Mischung erzielt werden, die später unter anderem zur zerstörungsfreien Werkstoffprüfung ausgenutzt werden kann.For materials with a lower melting point, through Mix the carrier liquid with the material a ho mogeneous mixture can be achieved later, among other things be used for non-destructive material testing can.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Nanopartikel kann auf organischer Basis oder auf wässriger Basis erfolgen. Beide Syntheseverfahren sind in der gleichzeitig anhängigen, in ternationalen Anmeldung PCT/DE 00/03130 mit dem Titel "Do tierte Nanopartikel", sowie deren Fortsetzungsanmeldung, beide vom gleichen Anmelder, für eine große Anzahl unter schiedlicher Nanopartikel, insbesondere mit verschiedenen Dotierungen offenbart. Die Priorität dieser Anmeldung wird hierin zumindest für die Herstellungsverfahren und daraus resultierenden Produkte beansprucht. Ebenso können die dort offenbarten Herstellungsverfahren zur Herstellung von nicht-dotierten Nanopartikeln herangezogen werden, wie es vom Fachmann leicht erkannt werden kann, da die Dotierung der Nanopartikel nicht wesentlich ist für deren größenge zielte Synthese, sei es eine organische oder wässrige.The synthesis of the nanoparticles according to the invention can be based on organic or water-based. Both Synthetic processes are pending in the, in international application PCT / DE 00/03130 with the title "Do tated nanoparticles ", as well as their continuation registration, both from the same applicant, for a large number below different nanoparticles, especially with different ones Doping disclosed. The priority of this registration is herein at least for the manufacturing process and therefrom resulting products claimed. Likewise, there disclosed manufacturing process for the manufacture of undoped nanoparticles can be used like it can be easily recognized by the expert, since the doping the nanoparticle is not essential for their size targeted synthesis, be it organic or aqueous.

In besonders vorteilhafter Weise können die hierin offen barten und/oder beanspruchten Substanzen auch mit der wässrigen Synthese hergestellt werden, wie sie in der gleichzeitig anhängigen, deutschen Patentanmeldung DE 100 58 544.2 mit dem Titel "Phasentransfer von Nanopartikeln", vom gleichen Anmelder offenbart ist.In a particularly advantageous manner, they can be open here beard and / or claimed substances with the aqueous synthesis as in the pending German patent application DE 100 58 544.2 entitled "Phase transfer of nanoparticles", disclosed by the same applicant.

Anhand der verschieden variierbaren Ausgangsstoffe ergeben sich erfindungsgemäß eine große Auswahl an Stoffen, enthal tend Nanopartikel mit Seltenerdverbindungen und insbesonde re paramagnetische Nanopartikel, die vorzugsweise aber nicht ausschliesslich herstellbar sind mit dem Verfahren, wie sie in den Ansprüchen definiert sind.Based on the differently variable starting materials contains a large selection of substances according to the invention tend nanoparticles with rare earth compounds and in particular re paramagnetic nanoparticles, but preferably cannot be produced exclusively with the method, as defined in the claims.

Je nach chemischen und physikalischen Eigenschaften lassen sich diese Stoffe dann einer wirtschaftlichen Verwendung zielgerichtet zuführen. NMR Untersuchungen im Rahmen einer MRT und solche zur zerstörungsfreien Werkstoffprüfung sind dabei die wesentlichen, derzeit erkennbaren Anwendungen für die paramagnetischen Nanopartikel. Weitere Anwendungen sind die in der oben erwähnten, internationalen Anmeldung ge nannten, die im Zusammenhang mit optischen (UV, VIS oder NIR) Eigenschaften der Nanopartikel, insbesondere der Fluo reszenzeigenschaften stehen.Leave depending on chemical and physical properties these substances then become economically viable feed in a targeted manner. NMR investigations as part of a MRI and those for non-destructive material testing are the main, currently recognizable applications for the paramagnetic nanoparticles. Other uses are the in the international application mentioned above named in connection with optical (UV, VIS or NIR) Properties of the nanoparticles, especially the fluo residency properties are available.

Wenn der Stoff Nanopartikel in einem Größenbereich von 1 bis 1000 nm, bevorzugt 1 bis 500 nm, noch bevorzugter 1 bis 100 nm, noch mehr bevorzugt 1 bis 20 nm, und am meisten be vorzugt 4 bis 5 nm mit einer Standardabweichung geringer als 30%, bevorzugt geringer als 10% enthält, dann kann die Effizienz der jeweilig angestrebten Wirkung der Nanoparti kel verstärkt werden, wie es oben bereits beschrieben wur de. Auch sehr feine und gleichmässige Verteilungen der Nanopartikel in anderen Trägerstoffen oder Werkstoffen sind damit möglich. Dadurch wird die jeweils angestrebte techni sche Wirkung wirtschaftlich effizient eingesetzt.If the substance has nanoparticles in a size range of 1 to 1000 nm, preferably 1 to 500 nm, more preferably 1 to 100 nm, more preferably 1 to 20 nm, and most preferably preferably 4 to 5 nm with one standard deviation less contains than 30%, preferably less than 10%, then the Efficiency of the desired effect of the nanopartis be reinforced as already described above de. Also very fine and even distributions of the Nanoparticles are in other carriers or materials possible with it. As a result, the respective techni used economically efficiently.

Wenn der Stoff, insbesondere als Kontrastmittel verwendet, eine Phosphatverbindung enthält, ergibt sich der Vorteil einer relativ einfachen Herstellung und geringer Toxizität.If the substance is used, especially as a contrast medium, contains a phosphate compound, there is the advantage relatively simple manufacture and low toxicity.

Aufgrund der guten Wirkung als Kontrastverstärker eignen sich Kontrastmittel enthaltend Gadoliniumphosphatnanoparti kel in besonderem Maße für die medizinische MRT-Anwendung. Aber auch Neodymphosphat- und Europiumphosphatnanopartikel sind geeignet.Suitable as a contrast enhancer due to its good effect contrast medium containing gadolinium phosphate nanoparti especially for medical MRI applications. But also neodymphosphate and europium phosphate nanoparticles are suitable.

Die erfindungsgemäßen Nanopartikel eignen sich ebenso als Antikörper-Markierung für in vitro durchgeführte NMR Ver fahren. Ebenso können Krebs- oder Entzündungszellen im Rah men der Histologie nach Verfahren des Standes der Technik markiert werden. Hierbei werden sehr dünne, dem Patienten entnommene Gewebeschichten behandelt. Im Stand der Technik gelang dies bisher nur mit fluoreszierenden Markie rungsnanopartikeln. Erfindungsgemäß könnte das Antikörper nachweisverfahren analog mit NMR sensitiven Nanopartikeln modifiziert werden.The nanoparticles according to the invention are also suitable as Antibody labeling for in vitro NMR ver drive. Cancer or inflammatory cells can also be found in the frame histology according to methods of the prior art be marked. This will make the patient very thin removed tissue layers treated. In the state of the art So far, this has only been achieved with fluorescent Markie approximately nanoparticles. According to the invention, the antibody detection method analogous to NMR sensitive nanoparticles be modified.

Weitere Anwendungen sind: Verwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel als MRT-Kontrastmittel zur in vivo Untersu chung zum Nachweis von Antikörpern durch Kopplung der Nano partikel an diese. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Nanopartikel als NMR und MRT Antikörpermarkierung zugleich. Die erfindungsgemäßen nanopartikel eignen sich als NMR und MRT Antikörpermarkierung in vitro und als MRT Antikörper markierung in vivo. Durch die zusätzliche NMR Analysierbar keit ergibt sich eine bessere Eigenschaft als Diagnostikum im Hinblick auf ein exakteres Meßergebnis, als mit Fluores zenz erzielbar. Die gleichzeitige in vivo und in vitro Ver wendung erspart dem Hersteller der Antikörper Kosten für die Entwicklung eines Antikörpers für den jeweils anderen Verwendungszweck.Further applications are: Use of the invention Nanoparticles as MRI contrast agents for in vivo investigation Detection of antibodies by coupling the nano particles on this. The inventive are also suitable Nanoparticles as NMR and MRI antibody labeling at the same time. The nanoparticles according to the invention are suitable as NMR and MRI antibody labeling in vitro and as an MRI antibody labeling in vivo. Can be analyzed by the additional NMR This results in a better property as a diagnostic agent with a view to a more precise measurement result than with Fluores zenz achievable. The simultaneous in vivo and in vitro ver application saves the manufacturer of the antibody costs for the development of an antibody for each other Usage.

Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Nanopartikel in eine Trägerflüssigkeit eingebracht werden, können sie in einem vorgegebenen Anteil verdünnt und in einem anderen Medium wie etwa Gummi, Polymere, etc., verteilt werden.If the nanoparticles produced according to the invention in a Carrier liquid can be introduced, they can in one predetermined proportion diluted and in another medium such as rubber, polymers, etc.

Darauf basiert dann eine erfindungsgemäße Verwendung dieser Flüssigkeit zur Herstellung von form- und gießbaren Gegen ständen, die später per NMR-Verfahren auf Störstellen im Materialinneren untersucht werden können, etwa hochbelast bare Fahrzeugreifen, oder Dichtungsmaterial, etc.This is the basis for the use according to the invention Liquid for the production of moldable and pourable counter stood, which later by NMR methods on impurities in the The interior of the material can be examined, such as highly stressed bare vehicle tires, or sealing material, etc.

DRAWING

Ausführungsbeispiele der Erfindung sind teilweise in der Zeichnung dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.Embodiments of the invention are partially in the Drawing shown and in the description below explained in more detail.

Es zeigt:It shows:

Fig. 1 eine Meßkurvenschar: Signalstärke über verschiede nen T1-Zeiten mit verschiedenen Gewichtsprozent- Anteilen von Neodymphosphatnanopartikeln als kon trastverstärkende Substanz bei MRT Messungen. Fig. 1 shows a family of curves: signal strength over various NEN times with various weight percentages of neodymphosphate nanoparticles as a contrast-enhancing substance in MRI measurements.

DESCRIPTION OF THE EMBODIMENTS

Im folgenden wird ein wesentlicher Aspekt der Erfindung nä her erläutert, der zu den erfinderischen Vorteilen insbe sondere in Bezug auf eine verbesserte MRT Diagnostik oder allgemein NMR Untersuchbarkeit beiträgt.The following is an essential aspect of the invention ago explained, in particular to the inventive advantages especially with regard to improved MRI diagnostics or general contributes to NMR detectability.

Nanopartikel befinden sich bezüglich ihrer Größe im Grenz bereich zwischen einzelnen Molekülen und makroskopischen Festkörpern mit typischerweise 10 bis 1000 Atomen. Nanopar tikel können insbesondere in Lösungen hergestellt werden.The size of nanoparticles is at the limit area between individual molecules and macroscopic Solids with typically 10 to 1000 atoms. Nanopar Articles can be made especially in solutions.

Fig. 1 zeigt für verschiedene, auf der X-Achse variierte T1-Zeiten (TR = Antwortzeiten in msec) die jeweiligen für eine MRT-Diagnose zugrundeliegenden Signalintensitäten in Wasser. Die Kreise zeigen die Signalintensität ohne Kon trastmittelzugabe, die Dreiecke stellen die Signalintensi tät bei Zugabe eines Kontrastmittels mit einem 0,001 Ge wichtsprozentanteil von Neodymphosphatnanopartikeln dar, die erfindungsgemäß hergestellt wurden. Die Rautensymbole zeigen die Intensität bei einem Gewichtsprozentanteil von 0,01%, die Vierecke zeigen die Signalintensität bei einem Gewichtsprozentanteil von 0,1% und die Kreuze die Signal intensität bei einem Gewichtsprozentanteil von 1%. Wie aus einem Vergleich über verschiedene T1-Zeiten hervorgeht, be wirkt die 1%ige Zugabe über den gesamten T1-Bereich hinweg eine Steigerung, die zwischen 100 und 200% liegt. Wie ebenfalls aus der Zeichnung hervorgeht, bewirkt schon eine geringfügige Zugabe von 0,001 Gewichtsprozent eine erhebli che Verstärkung der Signalintensität von jedenfalls mehr als 20%. Fig. 1 shows for different on the X-axis varied T1 times (TR = response times in msec), the respective for an MRI diagnostic underlying signal intensities in water. The circles show the signal intensity without the addition of contrast medium, the triangles represent the signal intensity when adding a contrast medium with a 0.001% by weight percentage of neodymphosphate nanoparticles which were produced according to the invention. The diamond symbols show the intensity with a weight percentage of 0.01%, the squares show the signal intensity with a weight percentage of 0.1% and the crosses show the signal intensity with a weight percentage of 1%. As can be seen from a comparison over different T1 times, the 1% addition brings about an increase over the entire T1 range, which is between 100 and 200%. As can also be seen from the drawing, even a slight addition of 0.001 percent by weight brings about a considerable increase in the signal intensity of in any case more than 20%.

Mit Gadoliniumphosphatnanopartikeln lassen sich noch höhere Werte der Signalverstärkung erreichen. Im folgenden werden eine Reihe von Herstellungsverfahren offenbart, die für beispielhaft ausgewählte Verbindungen stehen. Dazu sei an gemerkt, daß der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht auf diejenigen Substanzen oder auf die erfindungsge mäße Verwendung derselben begrenzt ist, deren Herstellungs verfahren hiernach folgend explizit angegeben ist. Vielmehr kann ein erfindungsgemäßer Erfolg erreicht werden durch sy stematische Variation der Zusammensetzung von erfindungsge mäßen Nanopartikeln mit Metallionen, die paramagnetisch sind, und insbesondere mit Seltenerdelementen, sowie der folgenden Liste von "Gegenionen", die zusammen eine Kri stallstruktur ausbilden, die den oben genannten, vorteil haften Gesichtspunkten genügt:Gadolinium phosphate nanoparticles can make even higher ones Reach signal gain values. The following will be discloses a number of manufacturing processes suitable for Connections selected as examples. To do this noted that the scope of the present invention not on those substances or on the fiction moderate use of the same is limited, their manufacture following this procedure is explicitly specified. Much more can be achieved according to the invention by sy schematic variation of the composition of the invention like nanoparticles with metal ions that are paramagnetic are, and in particular with rare earth elements, as well as the following list of "counterions" that together form a kri Train stall structure that have the above advantage Adhering aspects are sufficient:

Als Gegenionen können Borate, Aluminate, Gallate, Silicate, Germanate, Phosphate, Halophosphate, Oxide, Arsenate, Vana date, Niobate, Tantalate, Sulfate, Wolframate, Molybdate, Halogenide und Nitride verwendet werden.Borates, aluminates, gallates, silicates, Germanates, phosphates, halophosphates, oxides, arsenates, vana date, niobates, tantalates, sulfates, tungstates, molybdates, Halides and nitrides can be used.

Es folgt die Offenbarung beispielhaft ausgewählter Herstel lungsverfahren für verschiedene Nanopartikeltypen:The following is a disclosure of selected manufacturers Process for different types of nanoparticles:

1. Synthesis of GdPO4 nanoparticles

Vor der eigentlichen Synthese werden 1,176 g (12 mmol) H3PO4 mit 7,5 ml tetraglyme (Teatraethylenglykoldimethylether) versetzt und verschlossen 12 Stunden lang gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist.Before the actual synthesis, 1.176 g (12 mmol) H3PO4 with 7.5 ml tetraglyme (Teatraethylene glycol dimethyl ether) added and sealed Stir for 12 hours until a clear solution is obtained is.

Danach werden 3,71 g (10 mmol) GdCl3.6H2O in ca. 6 ml MeOH gelöst.Then 3.71 g (10 mmol) of GdCl3.6H2O in approx. 6 ml of MeOH solved.

Anschließend wird das gelöste Salz in einen 250 ml Kolben gegeben und mit 100 ml Trisethylhexylphosphat versetzt. Das MeOH wird dann vorsichtig im Vakuum bei RT abgezogen. An schließend wird das Kristallwasser bei 30°C im Vakuum ab destilliert, bis die Lösung keine Blasen mehr bildet. Da nach wird der Kolben mit Stickstoff (N2) belüftet und 15,7 ml (36 mmol) Trioctylamin zu der Lösung gegeben. Anschlie ßend wird das Phosphorsäure/Tetraglymegemisch vollständig zugegeben, die Apparatur verschlossen und unter Stickstoff ca. 40 h auf 473 Kelvin erhitzt.Then the dissolved salt is placed in a 250 ml flask given and mixed with 100 ml of trisethylhexyl phosphate. The MeOH is then carefully removed in vacuo at RT. to finally the water of crystallization is removed in vacuo at 30 ° C distilled until the solution no longer bubbles. because after the piston is aerated with nitrogen (N2) and 15.7 ml (36 mmol) of trioctylamine was added to the solution. subsequently, The phosphoric acid / tetraglyme mixture becomes complete added, the apparatus closed and under nitrogen heated to 473 Kelvin for approx. 40 h.

workup

Die abgekühlte Lösung mit Methanol versetzen, zentrifugie ren und dekantieren. Den Niederschlag vorsichtig mit analy sereinem Methanol waschen, trocknen (keine hohen Temperatu ren) und auswiegen.Add methanol to the cooled solution, centrifugate and decant. The precipitation carefully with analy wash pure methanol, dry (no high temperature ren) and weigh out.

2. Synthesis of GdTaO ₄ colloids Instructions for the preparation of K ₈ Ta ₆ O ₁₉ .16 H ₂ O (Mw = 1990.07 g / mol)

Ofen auf 773 K vorheizen. 25 g KOH und 5 g Ta₂O₅ in einen Silbertiegel füllen und 30 min im Ofen zugedeckt (Ag-Blech) erhitzen (bis zum klaren Schmelzfluß!). Währenddessen 500 ml dest. Wasser zum Sieden erhitzen. Den Tiegel aus dem Ofen nehmen, abkühlen lassen, und den Schmelzkuchen mehr mals mit wenig heißem Wasser (insgesamt etwa 50-100 ml, wenn es reicht) auslaugen. Die Lösung dabei in eine PE- Flasche (kein Glas!) füllen. Die Lösung durch ein Falten filter und Plastiktrichter in eine PE-Flasche filtrieren. Zum Ausfällen des Produktes die Lösung mit dem gleichen bis vierfachen Volumen an Ethanol (technisches funktioniert) versetzen. Die überstehende Lösung dekantieren, falls nötig nach Zentrifugation. Den Niederschlag noch zweimal in ca. 0.1 M KOH auflösen und mit Ehtanol ausfällen. Auf Filterpa pier im Exsikkator (Kieselgel) trocknen und in eine Flasche füllen. (100% Ausbeute = 7.5 g nicht erreichbar wegen KTaO₃- Bildung).Preheat the oven to 773 K. Fill 25 g KOH and 5 g Ta ₂ O ₅ into a silver crucible and cover them in the oven for 30 minutes (Ag plate) and heat (until a clear melt flow!). Meanwhile 500 ml dist. Heat the water to the boil. Remove the crucible from the oven, let it cool, and leach the melt cake several times with a little hot water (a total of about 50-100 ml if enough). Fill the solution into a PE bottle (no glass!). Filter the solution through a pleated filter and plastic funnel into a PE bottle. To precipitate the product, add the same to four times the volume of ethanol (technical function). Decant the supernatant solution, if necessary after centrifugation. Dissolve the precipitate twice more in approx. 0.1 M KOH and precipitate with ethanol. Dry on filter paper in a desiccator (silica gel) and pour into a bottle. (100% yield = 7.5 g unavailable due to KTaO ₃ formation).

Regulation for GdTaO ₄

2.116 g (5 mMol) Gd(NO₃)₃.5 H₂O in 20 ml Wasser lösen und zu 14 ml 1 M KOH in einem Teflon-Autoklavengefäß geben. 1.66 g K₈Ta₆O₁₉.16 H₂O (5 mMol Ta) und 1 ml 1 M KOH in 35 ml Wasser lösen und zur Lanthanid-Lösung geben. Die Lösung im Autoklaven (Teflongefäß) unter Rühren eine Stunde auf 543 K erhitzen. Den Niederschlag abfiltrieren und in 200 ml 0.5 HNO₃ (pH 0.3), die mit 6.87 g Dequest 2010-Lösung (60%ig) (20 mNol) versetzt ist, 60 min rühren. Danach mit mehr als 1 M KOH (bei 1 M ca. 80-200 ml!) auf einen pH-Wert von 12.5 bringen, über Nacht rühren und 10 min bei 4500 U/min zentrifugieren. Den Überstand vollständig abgießen und ver werfen.Dissolve 2,116 g (5 mmol) Gd (NO ₃ ) ₃ .5 H ₂ O in 20 ml water and add to 14 ml 1 M KOH in a Teflon autoclave vessel. Dissolve 1.66 g K ₈ Ta ₆ O ₁₉ .16 H ₂ O (5 mmol Ta) and 1 ml 1 M KOH in 35 ml water and add to the lanthanide solution. Heat the solution in an autoclave (Teflon vessel) with stirring to 543 K for one hour. Filter the precipitate and stir in 200 ml of 0.5 HNO ₃ (pH 0.3) to which 6.87 g Dequest 2010 solution (60%) (20 mNol) has been added for 60 min. Then bring to pH 12.5 with more than 1 M KOH (at 1 M approx. 80-200 ml!), Stir overnight and centrifuge at 4500 rpm for 10 min. Drain and discard the supernatant completely.

Den Niederschlag mit 40 ml Wasser aufrühren und 2 min im Ultraschallbad dispergieren. Anschließend 15 min bei 4500 U/min zentrifugieren und dekantieren (Peptisierung?). Den Überstand aufheben. Mit dem Niederschlag das Aufrühren und Abzentrifugieren noch dreimal wiederholen. Anschließend so lange mit dest. Wasser waschen, bis Peptisation (= kleine Teilchen lösen sich wieder) einsetzt. Die kolloidale Lösung 60 min bei 12000 g zentrifugieren und den Niederschlag der Nanoteilchen durch Dekantieren vom Überstand trennen.Stir the precipitate with 40 ml water and 2 min in Disperse the ultrasonic bath. Then at 15 min Centrifuge and decant at 4500 rpm (peptization?). The Pick up the supernatant. Stirring with the precipitation and Repeat centrifugation three more times. Then like this long with dist. Wash water until peptization (= small Particles dissolve again). The colloidal solution Centrifuge for 60 min at 12000 g and precipitate the Separate the nanoparticles from the supernatant by decanting.

3. Synthesis of GdVO4 colloids Regulation for GdVO ₄

4.333 g (9.5 mMol) Gd (NO₃)₃.5 H₂O in 20 ml Wasser lösen und zu 15 ml 1 M NaOH in einem Teflon-Autoklavengefäß geben. 1.820 g Na₃VO₄.10 H₂O (5 mMol) in 35 ml Wasser lösen und zur Lanthanid-Lösung geben. Die Lösung im Autoklaven (Teflongefäß) unter Rühren eine Stunde auf 543 K erhitzen. Den Niederschlag abfiltrieren und in 100 ml 0.5 M HNO₃, die mit 6.87 g Dequest 2010-Lösung (60%ig) (Monsanto) (20 mMol) versetzt ist, 60 min rühren. Danach mit 1 M NaOH (ca. 40-100 ml!) auf pH 5 bringen und den Niederschlag 15 min bei 4500 U/min abzentrifugieren. Anschließend mit dest. Wasser waschen, bis Peptisation (= kleine Teilchen lösen sich wie der) einsetzt. Die kolloidale Lösung 60 min bei 12000 g zentrifugieren und den Niederschlag der Nanoteilchen durch Dekantieren vom Überstand trennen.Dissolve 4.333 g (9.5 mmol) of Gd (NO ₃₎ ₃ .5 H ₂ O in 20 ml of water and add to 15 ml of 1 M NaOH in a Teflon autoclave vessel. Dissolve 1,820 g Na ₃ VO ₄ .10 H ₂ O (5 mmol) in 35 ml water and add to the lanthanide solution. Heat the solution in an autoclave (Teflon vessel) with stirring to 543 K for one hour. Filter off the precipitate and stir for 60 min in 100 ml of 0.5 M HNO ₃ containing 6.87 g of Dequest 2010 solution (60%) (Monsanto) (20 mmol). Then bring to pH 5 with 1 M NaOH (approx. 40-100 ml!) And centrifugate the precipitate at 4500 rpm for 15 min. Then with dist. Wash water until peptisation (= small particles dissolve like that) starts. Centrifuge the colloidal solution at 12000 g for 60 min and separate the precipitate of the nanoparticles from the supernatant by decanting.

4. Synthesis of Gd ₃ Ga ₅ O ₁₂ nanoparticles

3.89 g (10.4 mmol) Ga(NO₃)₃.6 H₂O, 2.68 g (5.9375 mmol) Gd(NO₃)₃.6 H₂O unter Rühren in 20 ml Wasser auflösen. Diese Lösung auf einen Satz in eine Lösung von 10 ml 25%iges Am moniakwasser in 40 ml Wasser gießen (nicht umgekehrt!). Der pH-Wert muß größer als 10 sein, sonst noch konz. Ammoniak zugeben. Den Niederschlag abzentrifugieren, anschließend dekantieren. Den Niederschlag 5 Mal in 50-100 ml Wasser und anschließend 5 Mal in 50-100 ml Methanol aufrühren, wa schen, zentrifugieren und dekantieren. Den dekantierten, aber noch methanolfeuchten Niederschlag zusammen mit 100 ml geschmolzenem 1,6-Hexandiol in eine Rückflußapparatur ge ben. Unter Vakuum auf 373 K erhitzen, bis alles Methanol und Wasser abdestilliert ist. Mit Inertgas (z. B. Stickstoff oder Argon) belüften und unter Inertgasstrom 16 Stunden un ter Rückfluß kochen. Den Ansatz abkühlen lassen und in ein Glas für den Autoklaven überführen. Das Glas in den Auto klaven stellen und mit einer Glaskappe lose verschließen. Zum Wärmetransport 50 ml 1,6-Hexandiol in den Raum zwischen Autoklavenwand und Glas geben. Anschließend Autoklaven schließen, zweimal sorgfältig evakuieren und jeweils mit Stickstoff oder Argon (oder ein anderes Edelgas) befüllen. Schließlich den Autoklaven auf 573 K hochheizen und 4 Stun den bei dieser Temperatur halten. Den Autoklaven abkühlen lassen, dann den Inhalt des Glases in 100-250 ml Isopro panol auflösen. Den Niederschlag abzentrifugieren und mehr mals mit Isopropanol waschen. Anschließend mit dest. Wasser waschen, bis Peptisation (= kleine Teilchen lösen sich wie der) einsetzt. Die kolloidale Lösung 60 min bei 12000 g zentrifugieren und den Niederschlag der Gd₃Ga₅O₁₂ : Tb Nano teilchen durch Dekantieren vom Überstand trennen.Dissolve 3.89 g (10.4 mmol) Ga (NO ₃ ) ₃ .6 H ₂ O, 2.68 g (5.9375 mmol) Gd (NO ₃ ) ₃ .6 H ₂ O in 20 ml water with stirring. Pour this solution on a set into a solution of 10 ml 25% ammonia water in 40 ml water (not vice versa!). The pH must be greater than 10, otherwise conc. Add ammonia. Centrifuge the precipitate, then decant. Stir the precipitate 5 times in 50-100 ml water and then 5 times in 50-100 ml methanol, wash, centrifuge and decant. The decanted, but still methanol-moist precipitate together with 100 ml of melted 1,6-hexanediol into a reflux apparatus. Heat to 373 K under vacuum until all of the methanol and water have distilled off. Vent with inert gas (e.g. nitrogen or argon) and boil under an inert gas stream for 16 hours under reflux. Let the batch cool down and transfer it to a glass for the autoclave. Place the glass in the car and close it loosely with a glass cap. Add 50 ml 1,6-hexanediol to the space between the autoclave wall and the glass for heat transfer. Then close the autoclave, carefully evacuate twice and fill each with nitrogen or argon (or another noble gas). Finally heat the autoclave up to 573 K and keep it at this temperature for 4 hours. Allow the autoclave to cool, then dissolve the contents of the glass in 100-250 ml Isopro panol. Centrifuge the precipitate and wash it several times with isopropanol. Then with dist. Wash water until peptisation (= small particles dissolve like that) starts. Centrifuge the colloidal solution at 12000 g for 60 min and separate the precipitate of the Gd ₃ Ga ₅ O ₁₂ : Tb nano-particles from the supernatant by decanting.

Die Reaktion funktioniert auch mit 1,4-Butandiol statt 1,6- Hexandiol, aber die Ausbeute an kleinen Teilchen wird schlechter. The reaction also works with 1,4-butanediol instead of 1,6- Hexanediol, but the yield of small particles will worse.

5. Synthesis of Y ₃ Al ₅ O ₁₂ : Nd nanoparticles

4.26 g (20.8 mmol) Aluminiumisopropoxid, 4.15 g (11.875 mmol) Yttriumacetat.4 H₂O und 215 mg (0.625 mmol) Neo dynn(III)acetat.1,5 H₂O mit 100 ml 1,6-Hexandiol in ein Glas für den Autoklaven überführen. Das Glas in den Auto klaven stellen und mit einer Glaskappe lose verschließen. Zum Wärmetransport 50 ml 1,6-Hexandiol in den Raum zwischen Auotklavenwand und Glas geben. Anschließend Autoklaven schließen, zweimal sorgfältig evakuieren und jeweils mit Stickstoff oder Argon (oder ein anderes Edelgas) befüllen. Schließlich den Autoklaven auf 573 K hochheizen und 4 Stun den bei dieser Temperatur halten. Den Autoklaven abkühlen lassen, den Überdruck ablassen, dann erst öffnen. Den In halt des Glases in 100-250 ml Isopropanol auflösen. Den Niederschlag abzentrifugieren und mehrmals mit Isopropanol waschen. Anschließend mit dest. Wasser waschen, bis Pepti sation (= kleine Teilchen lösen sich wieder) einsetzt. Die kolloidale Lösung 60 min bei 12000 g zentrifugieren und den Niederschlag der Y₃Al₅O₁₂ : Nd-Nanoteilchen durch Dekantieren vom Überstand trennen.4.26 g (20.8 mmol) aluminum isopropoxide, 4.15 g (11.875 mmol) yttrium acetate. 4 H ₂ O and 215 mg (0.625 mmol) neo dynn (III) acetate. 1.5 H ₂ O with 100 ml 1,6-hexanediol in one Transfer glass for the autoclave. Place the glass in the car and close it loosely with a glass cap. Add 50 ml 1,6-hexanediol to the space between the Auotclaven wall and glass for heat transfer. Then close the autoclave, carefully evacuate twice and fill each with nitrogen or argon (or another noble gas). Finally heat the autoclave up to 573 K and keep it at this temperature for 4 hours. Let the autoclave cool down, release the excess pressure, then open it. Dissolve the contents of the glass in 100-250 ml isopropanol. Centrifuge the precipitate and wash several times with isopropanol. Then with dist. Wash water until pepti sation (= small particles dissolve again) starts. Centrifuge the colloidal solution at 12000 g for 60 min and separate the precipitate of the Y ₃ Al ₅ O ₁₂ : Nd nanoparticles from the supernatant by decanting.

Die Reaktion funktioniert auch mit 1,4-Butandiol statt 1,6- Hexandiol, aber die Ausbeute an kleinen Teilchen wird schlechter.The reaction also works with 1,4-butanediol instead of 1,6- Hexanediol, but the yield of small particles will worse.

End of explicit manufacturing examples

Die erfindungsgemäßen Nanopartikel können nach Überführung in die Trägerflüssigkeit ihrer Anwendung zugeführt werden, etwa durch Schlucken oder intravenöse Applikation. After transfer, the nanoparticles according to the invention can are fed into the carrier liquid for their application, for example by swallowing or intravenous administration.

Weiter können die erfindungsgemäßen Nanopartikel auch in Produkte homogen verteilt eingebaut werden, die später sorgfältig auf Inhomogenitäten im Material untersucht wer den müssen, um eine absolut zuverlässige Funktion des Pro dukts zu gewährleisten, z. B. für den Einsatz in der Raum fahrt, Flugzeugbau-, Formel 1- oder Flugzeug-Hochgeschwin digkeitsbereifung.Furthermore, the nanoparticles according to the invention can also be used in Products are installed homogeneously distributed, which later carefully examined for inhomogeneities in the material to have an absolutely reliable function of the Pro to ensure ducts, e.g. B. for use in the room driving, aircraft construction, Formula 1 or aircraft high speed digkeitsbereifung.

Ein solches Herstellungsverfahren für zerstörungsfrei prüf bare, und durch einen Form-, insbesondere einen Gußvorgang herstellbare Gegenstände, enthält dann im wesentlichen fol gende Schritte:
Such a manufacturing method for non-destructively testable objects that can be produced by a molding process, in particular a casting process, then essentially comprises the following steps:

a) Providing an NMR-compatible material liquid with a component that has an unpaired electron on it points - see description in the prior art chapter, above - in a predetermined amount, e.g. B. 500 liters of liquid complete polymer,
b) providing a predetermined amount of carrier liquid speed, e.g. B., 1 liter of the solvent matching the polymer a predetermined concentration of nanoparticles, e.g. B. 5 Weight percent GdPO4 nanoparticles predominantly in low small size of about 5 nanometers +/- 10%,
c) mixing carrier liquid and material liquid, preferably until a homogeneous distribution of the nanoparticles is present in the material liquid, and
d) molding / casting of the object.

Der hergestellte Gegenstand kann dann in vorteilhafter Weise gründlich mit NMR-basierter Technik untersucht und "durchleuchtet" werden. Inhomogenitäten im vollen Material fallen dabei auf. So können Lufteinschlüsse, feine Haar- Risse, etc. verläßlich gefunden werden, und das Produkt vorzugsweise nicht dem bestimmungsgemäßen Einsatz unterzo gen werden. Dies erhöht die Sicherheit beim späteren Ein satz, weil nur Produkte sehr hoher Qualität eingesetzt wer den.The object produced can then advantageously thoroughly investigated using NMR-based technology and "be screened". Inhomogeneities in the full material stand out. So air pockets, fine hair Cracks, etc. can be found reliably, and the product preferably not under the intended use be. This increases security when later on because only products of very high quality are used the.

Obwohl die vorliegende Erfindung anhand eines bevorzugten Ausführungsbeispiels vorstehend beschrieben wurde, ist sie darauf nicht beschränkt, sondern auf vielfältige Weise mo difizierbar.Although the present invention is based on a preferred one Embodiment described above, it is not limited to this, but in a variety of ways difizierbar.

Wie es sich einem Durchschnittsfachmann auf dem einschlägi gen Gebiet der Erfindung erschließen wird, können viele der oben genannten Herstellungsverfahren auf vielfältige Weise abgewandelt werden, um Nanopartikel, insbesondere parama gnetische Nanopartikel mit anderen Bestandteilen zu synthe tisieren. Dabei werden bevorzugt die Ausgangsstoffe abge wandelt. So können etwa die kationischen Bestandteile durch Verwendung von Praseodym (PR), Neodym (Nd), Samarium (Sm), Europium (Eu), Terbium (Tb) oder Gadolinium (Gd) (wo vorher nicht vorhanden) variiert werden.As is the case with an average specialist on the relevant will open up the field of the invention, many of the above-mentioned manufacturing process in a variety of ways be modified to nanoparticles, especially parama genetic nanoparticles with other components to synthe tisieren. The starting materials are preferred converts. For example, the cationic components Use of praseodymium (PR), neodymium (Nd), samarium (Sm), Europium (Eu), terbium (Tb) or gadolinium (Gd) (where before not available) can be varied.

Analog können auch die anionischen Bestandteile gemäß der oben erwähnten Auswahlliste variiert werden, um verschiede ne Stoffe zu erhalten. Bis auf wenige Ausnahmen können die Kationenbestandteile mit den Anionenbestandteilen frei kom biniert werden, wie es dem Durchschnittsfachmann aus der Makrowelt der Chemie bekannt ist.Analogously, the anionic components according to the Selection list mentioned above can be varied to different to get ne fabrics. With a few exceptions, they can Cation components with the anion components free com be binated, as the average specialist from the Macro world of chemistry is known.

Neben den Kostenvorteilen, die sich aus einer Materialein sparung ergeben, die aufgrund der erhöhten Kontrastverstär kung eines erfindungsgemäßen Kontrastmittels erzielbar sind, ergibt auch die technisch wenig anspruchsvolle Her stellung von Nanopartikeln einen Kostenvorteil in der Pro duktion des erfinderischen Kontrastmittels, der von wirt schaftlicher Bedeutung ist.In addition to the cost advantages that come from a material savings resulting from the increased contrast enhancement tion of a contrast medium according to the invention can be achieved are also the technically less demanding Her provision of nanoparticles a cost advantage in the pro duction of the inventive contrast medium, from the host is of economic importance.

Desweiteren von Bedeutung insbesondere für die medizinische Anwendung ist die Möglichkeit, verschiedene kontrastver stärkende Elemente zeitgleich einsetzen zu können, von de nen man unterschiedliche Kontrast- und Anreicherungseigen schaften kennt oder zukünftig kennenlernen wird. Es lassen sich nunmehr - bedingt durch den stabilen Einbau der Ionen in ein Kristallgitter - verschiedene Elemente anwenden, die bislang aufgrund ihrer Toxizität für den Einsatz im Rahmen der med. Diagnostik nicht zur Verfügung gestanden haben.Also of particular importance for medical Application is the possibility of different contrast to be able to use strengthening elements at the same time, de different contrast and enhancement properties know or will get to know in the future. Leave it now - due to the stable installation of the ions in a crystal lattice - apply various elements that so far because of their toxicity for use in the frame the med. Diagnostics were not available.

Auch können je nach Wahl des kationischen Bestandteils zu sätzlich zu den paramagnetischen Eigenschaften, die primär Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, auch Fluores zenz-Leuchteigenschaften der synthetisierten Verbindung hinzukommen. Dies trifft vor allem zu für die Kationenbe standteile Eu, Tb, Sm, Nd, Erbium (Er) und Dysprosium (Dy).Also, depending on the choice of the cationic component in addition to the paramagnetic properties that are primary The present invention also relates to fluorescence zenz lighting properties of the synthesized compound added. This is especially true for the Kationenbe components Eu, Tb, Sm, Nd, Erbium (Er) and Dysprosium (Dy).

Claims

1. Production process for nanoparticles and in particular paramagnetic nanoparticles with a lattice structure made of anions and cation components, containing a rare earth compound, comprising the steps:

a) preparing an aqueous solution of the anionic component,
b) preparing an aqueous solution of the cationic component,
c) mixing both solutions to form a mixture solution,
d) pressure heating the solution to a high temperature, in particular higher than a minimum temperature of 380 K in an autoclave,
e) stirring the mixture solution for a predetermined period of time at the high temperature,
f) collecting the precipitate from the autoclave wall,
g) dissolving the precipitate, preferably in HNO3, neutralizing the precipitation solution to a pH between 4 and 6, preferably 5,
h) separate the precipitate from the solution, wash the precipitate until peptisation begins,
i) centrifuging the colloidal solution, and
j) separating the deposited nanoparticles from the supernatant.

2. Manufacturing process for nanoparticles and in particular paramagnetic nanoparticles with lattice structure made of anio nominal and cation components containing a rare earth connection containing the step, an organic coordination agent for the cation Liquid, especially a phosphoric acid ester turn.

3. The method according to the preceding claim, containing the Step, the means of coordination in at least 6 times To use excess mol.

4. The method according to any one of the preceding claims, wherein metal chlorides to obtain the cationic component of the lattice, phosphoric acid (H ₃ PO ₄ ) or a phosphate salt to obtain its anionic component, and an acid scavenger, preferably an amine, particularly preferably tioctylamine (C ₂₄ H ₅₁ N) is added to the synthesis.

5. The method according to any one of the preceding claims, wherein a phosphoric acid amide, preferably hexame, as solvent thylphosphorsäuretriamid is used.

6. The method according to any one of the preceding claims, wherein a phosphoramide oxide, preferably tris, as solvent (dimethyamino) phosphine oxide is used.

7. The method according to any one of the preceding claims, wherein the solvent trisethylhexyl phosphate is used.

8. The method according to any one of the preceding claims, wherein a trialkylphosphine, preferably trioctyl, as solvent phosphine (TOP) and / or a trialkyphosphine oxide, preferred Trioctylphosphine oxide TOPO is used.

9. The method according to any one of the preceding claims, wherein a phosphoramide as solvent, preferably tris (dimethylamino) phosphine is used.

10. The method according to any one of the preceding claims, wherein compounds as an anionic component of the lattice in a following group: Borates, aluminates, gallates, silicates, germanates, phosphates, Halophosphates, ocides, arsenates, vanadates, niobates, tantala te, sulfates, tungstates, molybdates, halides and nitrides.

11. Substance containing nanoparticles with rare earth compound, in particular paramagnetic nanoparticles made with the method according to any one of the preceding claims.

12. Substance containing paramagnetic nanoparticles with sel tenerdverbindung.

13. Fabric according to one of the two preceding claims, containing nanoparticles in a size range from 1 to 1000 nm, preferably 1 to 500 nm, more preferably 1 to 100 nm, more preferably 1 to 20 nm, and most preferably preferably 4 to 5 nm with one standard deviation less than 30%, preferably less than 10%.

14. A fabric according to the preceding claim, containing a Phosphate compound.

15. A substance according to claim 12 or 13, containing Gadoliniump hosphatnanopartikel.

16. A substance according to claim 12 or 13, containing neodymphos phatnanopartikel.

17. A substance according to claim 12 or 13, containing Europiump hosphatnanopartikel.

18. Carrier liquid containing a predeterminable proportion a substance according to claim 12 or 13.

19. Use of the liquid according to the above An saying to mix with a material liquid Manufacture of moldable or castable objects.

20. Item made from a material liquid according to the preceding claim.

21. Production method for non-destructively testable objects that can be produced by a molding or casting process, comprising the steps:

a) providing a material liquid of a predetermined amount,
b) providing a predetermined amount of carrier liquid according to claim 18,
c) mixing the carrier liquid and the material liquid, preferably until there is a homogeneous distribution of the nanoparticles in the material liquid, and
d) shaping or casting the object.

22. Use of paramagnetic nanoparticles as con tracer agent in nuclear magnetic resonance based examinations for the medical diagnosis.

23. Use of paramagnetic nanoparticles for zer trouble-free material testing with nuclear magnetic resonance-based Investigations.