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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Überwachen
einer Konzentration eines Analyten im lebenden Körper eines Menschen oder Tieres,
bei dem für
aufeinanderfolgende Zeitpunkte tn mit der
gesuchten Konzentration korrelierende Analytwerte y(tn)
ermittelt werden.
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Ein
solches Verfahren und eine dafür
geeignete Vorrichtung sind beispielsweise in der
US 5,507,288 beschrieben. Es geht
dabei insbesondere um die laufende Überwachung der Konzentration
von Glucose im Körper
eines Patienten. Sie ist von größter medizinischer
Bedeutung. Studien haben zu dem Ergebnis geführt, daß äußerst schwerwiegende langfristige
Folgen des Diabetes mellitus (beispielsweise Erblinden aufgrund
einer Retinopathie) vermieden werden können, wenn der zeitliche Verlauf
der Konzentration der Glucose in vivo kontinuierlich überwacht
wird. Dadurch besteht die Möglichkeit,
die erforderliche Medikation (Insulin) zu jedem Zeitpunkt exakt
zu dosieren und den Blutzuckerspiegel ähnlich wie bei einer gesunden
Person ständig
innerhalb enger Grenzen zu halten.
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Für eine möglichst
effiziente Medikation ist es wünschenswert,
nicht nur einen momentanen Wert einer Konzentration eines Analyten
zu können,
sondern auch zukünftige
Konzentrationswerte vorhersagen zu kennen. Eine Vorhersage von zukünftigen
Werten der Konzentration eines Analyten ist insbesondere bei Diabetes von
Bedeutung, um nicht nur einem Anstieg der Blutglucose über einen
kritischen Wert hinaus durch Insulingabe entgegenwirken zu können, sondern
auch um einen Patienten vor einem Absinken der Blutglucosekonzentration
unter einem kritischen Wert und einem damit verbundenen Schwächeanfall
zu warnen, so daß dies durch
rechtzeitige Kohlenhydrataufnahme verhindert werden kann.
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Die
Vorhersage einer zukünftigen
Konzentration eines Analytwertes im lebenden Körper eines Menschen oder Tieres
wird erheblich dadurch erschwert, daß Konzentrationswerte nicht
nur von historischen Werten, sondern auch von anderen Parametern
wie beispielsweise Nahrungs- und Medikamentaufnahme oder körperlicher
Anstrengung abhängt.
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Aus
der
US 6,272,480 B1 ist
ein Verfahren zum Überwachen
der Blutglucosekonzentration bekannt, bei dem ein künstliches
neuronales Netzwerk eingesetzt wird, um aus einer Zeitreihe von
gemessenen Glucosekonzentrationen eine Vorhersage für künftige Blutglucosewerte
abzuleiten. Ein gravierender Nachteil künstlicher neuronaler Netzwerke
liegt jedoch darin, daß diese
vor ihrem Einsatz trainiert werden müssen und unzuverlässige Ergebnisse
liefern, sobald sie mit Daten einer Zeitreihe konfrontiert werden,
die außerhalb
des Trainingsbereichs liegen.
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Aus
der
EP 1102194 A2 ist
ein Verfahren bekannt, bei dem zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten
gemessene Meßwerte
der Blutglucosekonzentration unter Einbezug patienten spezifischer
Daten, wie insbesondere der Kohlenhydrataufnahme und Insulinabgabe,
extrapoliert werden. Für
praktische Anwendungen stellt die Notwendigkeit des Erfassens solcher
patientenspezifischer Daten einen schweren Nachteil dar, da das
Erfassen solcher Daten Mühe
bereitet und häufig
mit Fehlern behaftet ist.
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Aufgabe
der Erfindung ist es, einen Weg aufzuzeigen, wie laufend eine Konzentration
eines Analyten im lebenden Körper
eines Menschen oder Tieres überwacht
werden und künftige
Konzentrationswerte vorhergesagt werden können. Insbesondere soll dieses
Verfahren neben historischen Konzentrationswerten für eine Vorhersage
künftiger
Konzentrationswerte keine patientenspezifischen Daten wie Nahrungs-
oder Insulinaufnahme benötigen.
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Diese
Aufgabe wird gelöst
durch ein Verfahren der eingangs genannten Art, bei dem erfindungsgemäß vorgesehen
ist, daß zum
Vorhersagen eines Analytwertes y(t
n0+Δt) über einen
Vorhersagezeitraum Δt
zunächst
eine Funktion F(t
k, t
k-Δn,
t
k-2Δn,
..., t
k-(m-2)Δn,
t
k-(m-1)Δn),
die von Analytwer ten y(t
k), y(t
k-Δn),
y(t
k-2Δn),
..., y(t
k-(m-2)Δn),
y(t
k-(m-1)Δn)
abhängt,
bestimmt wird, mit der in einer Nachbarschaft U eines Analytwertes
y(t
n0) zum Zeitpunkt t
n0 der
zeitliche Verlauf der Analytwerte y(t
n)
mit einer vorgegebenen Genauigkeit σ approximiert werden kann, so
daß
wobei Δn eine natürliche Zahl
ist und anschließend
mit tels der Funktion F ein Vorhersagewert
y(tn0 + Δt) = F(tn0, tn0-Δn,
... ..., t(n0-(m-2)Δn), t(n0-(m-1)Δn)) (Gl.2),berechnet
wird.
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Die
Aufgabe wird ferner gelöst
durch eine Vorrichtung zum laufenden Überwachen einer Konzentration eines
Analyten durch Bestimmung von deren zeitlichem Verlauf im lebenden
Körper
eines Menschen oder Tieres, mit einer Meßeinheit (
12), durch
die zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten t
n Meßwerte einer
mit der gesuchten Konzentration korrelierenden Meßgröße als Meßsignal
gemessen werden, und mit einer Auswerteeinheit (
3), durch
die aus den Meßwerten
mit der Konzentration korrelierende Analytwerte y(t
n)
ermittelt werden, dadurch gekennzeichnet, daß zum Vorhersagen eines Analytwertes
y(t
n0+Δt) über einen
Vorhersagezeitraum Δt
zunächst
eine Funktion F (t
k, t
k-Δn,
t
k-2Δn,
..., t
k-(m-2)Δn,
t
k-(m-1)Δn),
die von Analytwerten y(t
k), y(t
k-Δn),
y(t
k-2Δn),
..., y(t
k-(m-2)Δn),
y(t
k-(m-1)Δn)
abhängt,
bestimmt wird, mit der in einer Nachbarschaft U eines Zeitpunktes
t
n0 der zeitliche Verlauf der Analytwerte
y(t
n) mit einer vorgegebenen Genauigkeit σ approximiert
werden kann, so daß
wobei Δn eine natürliche Zahl
ist und anschließend
mittels der Funktion F ein Vorhersagewert
y(tn0 + Δt)
= F(tn0, tn0-Δn,
... ..., t(n0-(m-2)Δn), t(n0-(m-1)Δn))berechnet
wird.
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Bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird der lebende Körper
eines Menschen oder Tieres mit der Konzentration eines darin befindlichen
Analyten mathematisch als ein deterministisches dynamisches System, das
möglicherweise
durch Rauschen gestört
ist, betrachtet. Die zeitliche Entwicklung dieses Systems wird dabei
durch eine Phasenbahn in einem Phasenraum beschrieben, dessen Dimension von
der Anzahl der unabhängigen
Variablen abhängt,
welche die gesuchte Konzentration des Analyten beeinflussen. Im
Fall von Diabetes sind beispielsweise die Anzahl der zugeführten Broteinheiten
und die Menge des verabreichten Insulins solche Variablen, von denen
künftige
Werte der Blutglucosekonzentration abhängen.
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Für praktische
Zwecke ist die Anzahl der Variablen, von denen die gesuchte Analytkonzentration
abhängt,
in der Regel unbekannt und folglich ist auch die Dimension des Phasenraums,
in dem sich die zeitliche Entwicklung des Systems durch die Phasenbahn
beschreiben läßt, unbekannt.
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Die
Erfindung macht sich zunutze, daß zur Vorhersage eines Analytwerts
nicht die gesamte Phasenbahn des Systems in einem möglicherweise
hochdimensionalen Phasenraum bekannt sein muß. Für die Extrapolation eines Punktes
auf der Phasenbahn ist lediglich die Kenntnis der Phasenbahn in
einer Umgebung dieses Punktes erforderlich. Bei der Extrapolation
muß insbesondere
nicht der gesamte Phasenraum des Systems berücksichtigt werden. Es genügt, die
Dynamik in einem künstlichen,
rekonstruierten Phasenraum von wesentlich geringerer Dimension zu
betrachten.
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Die
Dimension des rekonstruierten Phasenraums muß lediglich so groß sein,
daß alle
dominierenden Freiheitsgrade, welche die Dynamik des Systems treiben,
erfaßt
sind. Freiheitsgrade, welche auf die Dynamik des Systems nur vernachlässigbaren
Einfluß haben,
können
unberücksichtigt
bleiben, so daß sich
die Dimension des rekonstruierten Phasenraums entsprechend kleiner
wählen
läßt.
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Vernachlässigbare
Freiheitsgrade treten insbesondere dann auf, wenn ein dynamisches
System vorliegt, in dem ein Subsystem schwach an das restliche System
ankoppelt. Bei Diabetis beispielsweise ist ein Subsystem, das von
der aufgenommenen Insulinmenge, Broteinheiten und körperlicher
Bewegung abhängt, schwach
mit hormonellen Regelmechanismen gekoppelt, die ebenfalls den Blutzuckergehalt
beeinflussen.
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In
einer Zeitreihe aus den für
aufeinanderfolgende Zeitpunkte tn ermittelten
Analytwerten y(tn) ist im Grunde die gesamte
Information über
das dynamische Verhalten des Systems enthalten. Aus einer endlichen Anzahl
von für
aufeinanderfolgende Zeitpunkte tn ermittelten
Analytwerten – oft
genügen
bereits etwa 10 Analytwerte in der Umgebung des zu extrapolilierenden
Punktes – läßt sich
deshalb eine lokale Approximation der Phasenbahn in der Umgebung
eines Analytwertes y(tn0) zum Zeitpunkt
tn0 ermitteln und um einen Vorhersagezeitraum Δt in die
Zukunft extrapolieren, so daß ein
Vorhersagewert eines Analytwerts y(tn0+Δt) berechnet
werden kann.
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Wichtig
ist, daß die
Analytwerte, mit denen die Funktion F und damit eine lokale Approximation
der Phasenbahn ermittelt wird, nicht für zu dicht aufeinanderfolgende
Zeitpunkte tn ermittelt wurden. Andernfalls besteht
die Gefahr, daß eine
beobachtete zeitliche Entwicklung vorwiegend auf Meßfehlern
und Rauscheffekten beruht und nicht die zeitliche Dynamik einer
Konzentrationsänderung
des Analyten widerspiegelt.
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Um
durch statistische Methoden den Einfluß unvermeidlicher Meßfehler
weitgehend reduzieren zu können,
ist es erstrebenswert, Analytwerte y(tn)
für in
möglichst
kurzen Zeitabständen
aufeinanderfolgende Zeitpunkte tn zu ermitteln.
Deshalb kann es notwendig sein, die zur Bestimmung einer lokalen
Approximation der Phasenbahn nicht alle für unmittelbar aufeinanderfolgende
Zeitpunkte tn ermittelten Analytwerten y(tn), sondern nur jeden zweiten, dritten oder
n-ten ermittelten Analytwert zu verwenden.
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Aus
diesem Grund tritt in Gleichung 1 ein Δn auf, das dafür sorgt,
daß die
zur Bestimmung der Funktion F berücksichtigten Analytwerten y(tn) jeweils für Zeitpunkte tn bestimmt
wurden, die in hinreichenden Zeitabständen aufeinanderfolgen.
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Ob
mittels einer ermittelten Funktion F der zeitliche Verlauf der Analytwerte
y(t
n) mit einer vorgegebenen Genauigkeit
approximiert werden kann, läßt sich
anhand der Gleichung 1 überprüfen. Dabei
ist grundsätzlich über alle
Zeitpunkte t
k aus der Nachbarschaft U des
Analytwertes y(t
n0) zum Zeitpunkt t
n0 zu summieren. Dies schließt aber
nicht aus, daß einzelne,
beispielsweise durch Anwendung geeigneter Filter, als fehlerhaft anerkannte
Analytwerte y(t
n) dabei unberücksichtigt
bleiben. Die Funktion F kann eine nichtlineare Funktion sein und
neben den Analytwerten zusätzlich
auch von deren ersten und zweiten Ableitungen nach der Zeit abhängen. Bevorzugt
ist die Funktion F aber eine lineare Funktion. Als besonders günstig hat
sich erwiesen, wenn die Funktion F mit Koeffizienten a
0 bis
a
m in der Form
dargestellt wird.
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Praktisch
lassen sich die Koeffizienten a
0 bis a
m dadurch bestimmen, daß die Summe
minimiert
wird. Die Nachbarschaft U ist dabei so zu wählen, daß in ihr hinreichend viele
Zeitpunkte t
n für eine Bestimmung der Koeffizienten
a
0 bis a
m enthalten
sind.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann in mehreren Schritten angewendet werden, um aus einem Vorhersagewert
y(tn0+Δt)
einen noch weiter in der Zukunft liegenden Vorhersagewert y (t0+2Δt)
zu ermitteln. Durch eine mehrfache Anwendung des Verfahrens läßt sich
auf diese Weise ein Vorhersagewert y (t0+n·Δt) ermitteln.
Wichtig ist dabei, daß die
Koeffizienten a0 bis am,
mit deren Hilfe der zeitliche Verlauf der Analytwerte in der Nachbarschaft
U approximiert wird, bei jedem Schritt für eine um den Vorhersagezeitraum Δt verschobene
Nachbarschaft U neu bestimmt werden.
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Anstatt
durch eine mehrfache Anwendung des Verfahrens in mehreren Schritten
einen Analytwert y(tn) für einen in der Zukunft liegenden
Zeitpunkt tn vorherzusagen, ist es auch
möglich,
durch Verwendung eines entsprechend größeren Vorhersagezeitraums Δt und entsprechend
bestimmte Koeffizienten a0 bis am in einem einzigen Schritt einen weit in
der Zukunft liegenden Analytwert y(tn+Δt) vorherzusagen.
Es hat sich aber gezeigt, daß eine
schrittweise Anwendung des Verfahrens über größere Zeiträume eine präzisere Vorhersage erlaubt.
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Der
Erkenntnis, daß sich
das dynamische Verhaltens eines deterministischen Systems durch
eine endliche Anzahl von für
aufeinanderfolgende Zeitpunkte tn ermittelten
Analytwerten y(tn) erfassen läßt, liegt
die in dem Artikel von T. Schreiber in Phys. Rep. 85, 1-64 (1999)
beschriebenen "Takens
time delay embedding" Methode
zugrunde. Der Abstand zwischen aufeinanderfolgenden Zeitpunkten,
für welche
die Analytwerte y(tn) ermittelt wurden,
wird in der Terminologie des Artikels von T. Schreiber als delay
time bezeichnet. Auf den Artikel von T. Schreiber wird ergänzend in
dem Sinne Bezug genommen, daß dessen
Inhalt durch Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Anmeldung gemacht
wird.
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Die
Erfindung einschließlich
bevorzugter Ausführungsformen
wird nachfolgend anhand der Figuren näher erläutert. Die darin dargestellten
und nachfolgend beschriebenen Besonderheiten können einzeln oder in Kombination
verwendet werden, um bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung zu
schaffen. Es zeigen:
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1 ein
Blockdiagramm eines erfindungsgemäßen Geräts;
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2 eine
Prinzipskizze eines für
die Erfindung geeigneten Sensors;
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3 ein
Meßsignal
eines Sensors gemäß 2;
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4 gemessene
und über
einen Zeitraum von 30 Minuten vorhergesagte Blutglucosekonzentrationswerte
und
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5 ein
schematisches Beispiel eines Phasenraumes mit Datenpunkten.
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In
1 sind
die wesentlichen Komponenten eines erfindungsgemäßen Geräts dargestellt. Ein Sensor
1 mißt zu aufeinanderfolgenden
Zeitpunkten t
n Meßwerte. Dieses Meßsignal
wird – im
dargestellten Fall drahtlos – an
einen Empfänger
2 übertragen,
von dem das Meßsignal
an eine Auswerteeinheit
3 weitergeleitet wird, die einen
Mikroprozessor
4 und einen Datenspeicher
5 enthält. Daten
und Befehle können
auch über
eine Eingabeeinheit
6 an die Auswerteeinheit
3 übermittelt
werden. Die Ausgabe von Resultaten erfolgt mittels einer Ausgabeeinheit
7,
die ein Display und andere übliche
Ausgabemittel einschließen
kann. Selbstverständlich
erfolgt die Datenverarbeitung in der Auswerteeinheit
3 digital,
und es sind entsprechende Wandler zur Umwandlung analoger Signale
in digitale Signale vorgesehen. Nähere Erläuterungen hierzu sind nicht
erforderlich, weil der grundsätzliche
Aufbau derartiger Geräte
(beispielsweise aus der
US 5,507,288 )
bekannt ist und die Erfindung zu ganz unterschiedlichen Meßtechniken
geeignet ist, bei denen – wie
einleitend erläutert – unterschiedliche,
mit dem gewünschten
Nutzsignal korrelierende Meßsignale
gemessen werden.
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2 zeigt
in Form einer Prinzipskizze einen Sensor 1, bei dem ein
implantierbarer Katheter 10 verwendet wird, um aus dem
Unterhautfettgewebe interstitielle Flüssigkeit mittels einer Pumpe 11 abzusaugen und
durch eine photometrische Meßeinheit 12 in
einen Abfallbehälter 13 zu
saugen. Die Leitung 14, durch die die interstitielle Flüssigkeit
transportiert wird, enthält
in der photometrischen Meßeinheit 12 eine
transparente Meßzelle 15,
in die von einem Lichtsensor 16 ausgehendes Primärlicht eingestrahlt
wird. Das nach Passieren der Meßzelle 15 resultierende
Sekundärlicht
wird mittels eines Photodetektors 17 gemessen und mittels
einer nicht dargestellten Meßelektronik
zu einem Rohsignal verarbeitet, das – wie in 1 beispielhaft
dargestellt – an
eine Auswerteeinheit 3 weitergeleitet wird. Mit der Auswerteeinheit 3 werden
aus dem Rohsignal Analytwerte y(tn) ermittelt,
die für
aufeinanderfolgende Zeitpunkte tn mit der
gesuchten Konzentration korrelieren. Im Rahmen des Ausführungsbei spiels
stellen diese Analytwerte y(tn) den Blutglucosegehalt
eines Probanden zu einem Zeitpunkt tn dar.
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Selbstverständlich können Analytwerte
y(tn) auch mit anderen Methoden bestimmt
werden, beispielsweise beruhend auf einer enzymatischen Umsetzung
von Glucose mit nachfolgendem elektrochemischen Nachweis von dabei
gebildetem Wasserstoffperoxid.
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3 zeigt
als Kurve den zeitlichen Verlauf des Blutglucosegehalts eines Probanden.
Die beiden in 3 eingezeichneten Kreuze stellen
exemplarisch jeweils einen Vorhersagewert dar, der mittels des im
nachfolgenden beschriebenen Verfahrens über einen Vorhersagezeitraum
von 30 Minuten ermittelt wurde. Wie die gute Übereinstimmung des linken Kreuzes
mit der durchgezogenen Kurve zeigt, treten die vorhergesagten Werte
mit guter Genauigkeit ein. Dies gilt selbstverständlich nur, falls während des
Vorhersageintervalls nicht durch eine Insulingabe oder Kohlenhydrataufnahme
auf den Blutglucosegehalt eingewirkt wird. Das rechte Kreuz in 3 zeigt
einen Vorhersagewert, der unterhalb eines kritischen Schwellenwerts
liegt. Bei einem dermaßen
niedrigen Vorhersagewert wird ein Warnsignal erzeugt, um einen Patienten
vor einem gefährlichen
Absinken des Blutglucosegehalts zu warnen, so daß dem Absinken durch Aufnahme
von Kohlenhydraten entgegengewirkt werden kann.
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Die
in 3 als Kurve gezeigten Analytwerte y(tn)
wurden aus Meßwerten
ermittelt, die im Abstand von jeweils 1 Sekunde aufgenommen wurden.
Eine derart hohe Meßrate
hat den Vorteil, daß für eine statistische
Aufbereitung der Meßwerte
genügend
Daten zur Verfügung
stehen, ist aber nicht unbedingt erforderlich. Für viele Anwendungen ist es
ausreichend, wenn im Abstand von wenigen Minuten, beispielsweise
2 bis 5 Minuten, Meßwerte
ermittelt werden.
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Bei
dem gezeigten Ausführungsbeispiel
wurden die Meßwerte
mittels eines Filteralgorithmus aufbereitet, der eine Operation
einschließt,
bei der der Einfluß eines
aktuellen Meßwerts
auf das Nutzsignal mittels eines Gewichtungsfaktors gewichtet wird
("steuerbarer Filteralgorithmus"), wobei auf Basis
von während
der laufenden Überwachung
in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Messung des aktuellen Meßwerts detektierten
Signalschwankungen ein Signalschwankungsparameter (jeweils bezogen
auf den aktuellen Zeitpunkt, d.h. zeitlich veränderlich) ermittelt wird und
der Gewichtungsfaktor dynamisch in Abhängigkeit von dem für den Zeitpunkt
der aktuellen Meßwert
ermittelten Signalschwankungsparameter adaptiert wird. Derartige
Filteralgorithmen sind als Kalmann Filteralgorithmen bekannt und
beispielsweise in der
DE 10343863.7 beschrieben,
deren Inhalt durch die Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Anmeldung
gemacht wird.
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Für die Zwecke
des nachfolgend beschriebenen Verfahrens ist eine aufwendige statistische
Aufbereitung der Meßwerte
nicht unbedingt erforderlich. Beispielsweise ist es auch möglich, zeitlich über mehrere
Meßwerte
zur Gewinnung eines Analytwertes y(tn) zu
mitteln oder auch aus jedem Meßwert
genau einen Analytwert y(tn) zu gewinnen.
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Mit
den ermittelten Analytwerten y(t
n) wird
zunächst
Funktion F(t
k, t
k-Δn,
t
k-2Δn,
..., t
k-(m-2)Δn,
t
k-(m-1)Δn),
die von Analytwerten y(t
k), y(t
k-Δn),
y(t
k-2Δn),
..., y(t
k-(m-2)Δn),
y(t
k-(m-1)Δn)
abhängt,
bestimmt, die den zeitlichen Verlauf der Analytwerte in einer Nachbarschaft
U eines Zeitpunkts t
n0 mit einer vorgegebenen
Genauigkeit σ
2 approximiert. Obwohl der zeitliche Verlauf
der Analyt werte y(t
n) in der Regel nicht
linear ist, hat sich gezeigt, daß eine lineare Funktion
mit Koeffizienten a
0 bis a
m ausreicht.
Der Wert des Parameters m der Funktion F(t
k,
t
k-Δn,
t
k-2Δn,
..., t
k-(m-2)Δn, t
k-(m-1)Δn)
(z.B. in a
m und t
k-(m-1)Δn)
gibt die Dimension des Phasenraumes an, in dem das zeitliche Verhalten
des Systems approximiert wird.
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Die
Koeffizienten a
0 bis a
m lassen
sich bestimmen, indem für
verschiedene Analytwerte y(t
k) aus der Nachbarschaft
U die Gleichung
minimiert
wird. Werden mit einer hohen Meßrate
Meßwerte
erfaßt
und für
entsprechend dicht aufeinanderfolgende Zeitpunkte t
n Analytwerte
y(t
n) ermittelt, so ist es sinnvoll, in
der obengenannten Gleichung zur Bestimmung der Koeffizienten a
0 bis a
m nicht jeden
ermittelten Analytwert, sondern beispielsweise nur jeden zweiten oder
dritten Analytwert zu berücksichtigen,
so daß Δn nicht unbedingt
die Zahl 1, sondern auch eine andere natürliche Zahl sein kann. Prinzipiell
ist in der obengenannten Gleichung über jeden in der Nachbarschaft
U des Zeitpunkts t
n0 enthaltenen Zeitpunkt
t
k zu summieren. Dies schließt aber
nicht aus, daß beispielsweise durch
geeignete Filter als Ausreißer
erkannte Analytwerte y(t
k) unberücksichtigt
bleiben.
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Idealerweise
sollten die Zeitpunkte tn, für welche
die Analytwerte y(tn) bestimmt werden, in
konstanten Zeitabständen
aufeinanderfolgen. Analytwerte in einem lebenden Körper eines
Menschen oder Tieres haben aber über
längere
Zeit eine so hohe Autokorrelation, daß kleinere Abweichungen von
einer konstanten Meßrate
die Genauigkeit der Vorhersagewerte nur geringfügig beeinträchtigen. So zeigen beispielsweise
Konzentrationen von Lactat – im
aeroben Bereich – oder
Creatinin über
mehrere Stunden eine hohe Autokorrelation. Selbst relativ schnell
variierende Anayten, wie beispielsweise Glucose, weisen über einen
Zeitraum von 30 Minuten einen Autokorrelationskoeffizienten von über 0,8
auf.
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Der
Wert des Parameters m der Funktion F(tk,
tk-Δn,
tk-2Δn,
..., tk-(m-2)Δn,
tk-(m-1)Δn),
also die Dimension des relevanten Phasenraums läßt sich nicht allgemein für alle möglichen
Fälle angeben,
bei denen die Konzentration eines Analyten im lebenden Körper eines
Menschen oder Tieres überwacht
werden muß.
Dies liegt vor allem daran, daß die
Konzentration der verschiedenen medizinisch interessanten Analyten
von unterschiedlich vielen unabhängigen
Variablen abhängt.
Im Fall der Blutglucosekonzentration eines Diabeteskranken sind zwei
solche unabhängige
Variablen bekannt, nämlich
die Menge der aufgenommenen Broteinheiten und die Menge des verabreichten
Insulins. Allgemein kann man sagen, daß der Parameter nicht größer sein
muß, als die
doppelte Anzahl der unabhängigen
Variablen plus 1. In dem vorliegenden anhand der 3 erläuterten Ausführungsbeispiel
ist deshalb m = 5.
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Der
Wert des Parameters m entspricht – wie bereits erwähnt – der Dimensionalität eines
nach der "Takens
time delay embedding"-Methode
rekonstruierten Phasenraums, in dem sich das dynamische Verhalten des
Systems beschreiben läßt. Für praktische
Zwecke hat m in der Regel einen maximalen Wert zwischen 3 und 10,
bevorzugt 5 und 8, und kann empirisch bestimmt werden. Eine Möglichkeit,
die Dimensionalität
des Phasenraums und damit den Wert dieses Parameters zu bestimmen,
liefert auch die Methode der sogenannten "False nearest neighbour"-Analyse, die in
einem Artikel von M.B. Kennel et al., Phys. Rev. A 45 3403 (1995) beschrieben
ist. Auf diesen Artikel wird ergänzend
in dem Sinne Bezug genommen, daß dessen
Inhalt durch Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Anmeldung gemacht
wird.
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Hat
man die Koeffizienten a
0 bis a
m bestimmt,
so läßt sich
daraus ein Vorhersagewert
berechnen.
Ein auf diese Weise ermittelter Vorhersagewert wird dann mit einem
vorgegebenen unteren und/oder oberen Schwellenwert vergleichen und
bei Überschreiten
bzw. Unterschreiten desselben ein Warnsignal erzeugt.
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Nimmt
ein Patient auf ein solches Warnsignal hin Kohlenhydrate auf oder
verabreicht sich eine Insulindosis, so dauert es einige Zeit, bis
eine solche Kohlenhydrataufnahme oder Insulinabgabe die Blutglucosekonzentration
beeinflußt.
Deshalb müssen
in der Regel Analytwerte vorhergesagt werden, die 10 bis 90 min., bevorzugt
20 bis 40 min. in der Zukunft liegen, so daß hinreichend Zeit bleibt,
einem gefährlichen
Ansteigen oder Absinken der Analytkonzentration entgegenwirken zu
können.
Es hat sich gezeigt, daß sich
Analytwerte über
größere Zeiträume besser
vorhersagen lassen, wenn nicht in einem einzigen Schritt ein derartig
großer Vorhersagezeitraum
(z.B. Δt
= 30 min) gewählt
wird, sondern statt dessen das Verfahren in mehreren kleineren Schritten
von beispielsweise 5 Minuten angewandt wird. Dabei werden bei jedem
weiteren Schritt für
einen bereits berechneten Vorhersagewert y(tn0+Δt) Koeffizienten
a0 bis am ermittelt,
mit denen in einer Nachbarschaft U des Analytwertes zum Zeitpunkt
tn0+Δt
der zeitliche Verlauf der Analytwerte y(tn)
approximiert und daraus ein weiterer Vorhersagewert y(tn0+2Δt) berechnet
wird. Bei einer solchen schrittweise Vorgehensweise sollte der Vorhersagezeitraum Δt der einzelnen
Schritte genauso groß wie
der Abstand zwischen den Zeitpunkten tn gewählt werden,
für welche
die zum Berechnen der Vorhersagewerte verwendeten Analytwerte y(tn) bestimmt wurden. Bei einem Zeitabstand
dt zwischen unmittelbar aufeinanderfolgenden Zeitpunkten tn bedeutet dies, daß der Vorhersagezeitraum Δt = dt·Δn ist.
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Mit
dem beschriebenen Verfahren lassen sich nicht nur zukünftige Analytwerte
vorhersagen, sondern es lassen sich auch für die Vergangenheit ermittelte
Analytwerte y(tn) prüfen und auf Ausreißern oder
Meßfehlern
beruhende falsche Analytwerte y(tn) identifizieren.
Die im allgemeinen sehr gute Übereinstimmung
zwischen gemessenen Analytwerten y(tn) mit
Vorhersagewerten zeigt exemplarisch 4. Die glatte,
durchgezogene Kurve gibt dabei den zeitlichen Verlauf der Vorhersagewerte,
die andere kurzzeitig stark schwankende Kurve den zeitlichen Verlauf
der Meßwerte
an. Der Vorhersagezeitraum Δt
betrug dabei 2 min und es wurden aufeinanderfolgend 15 Schritte
ausgeführt,
so daß Analytwerte über einen
Zeitraum von 30 min vorhergesagt wurden. In 4 ist also
auf der y-Achse nicht der Blutglucosekonzentration aufgetragen,
sondern die In tensität
des der Blutglucosebestimmung zugrundeliegenden Meßsignals
in Nanoampere bei elektrochemischem Nachweis.
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Die
Analytwerte y(tk), y(tk-Δn),
y(tk-2Δn),
..., y(tk-(m-2)Δn),
y(tk-(m-1)Δn),
von denen die Funktion F abhängt,
stellen im Sinne der "Takens
time delay embedding"-Methode
die Koordinaten eines rekonstruierten Phasenraumes dar, in dem das
dynamische Verhalten des Systems approximiert und extrapoliert wird.
Diese Koordinaten werden auch als Delay-Koordinaten bezeichnet.
Rechentechnisch kann es Vorteile haben, wenn die Koordinaten y(tk), y(tk-Δn),
y(tk-2Δn),
..., y(tk-(m-2)Δn),
y(tk-(m-1)Δn)
transformiert werden und F in Abhängigkeit eines transformierten
Koordinatensatzes T(tk), T(tk-Δn),
..., T y(tk-(m-1)Δn) bestimmt wird.
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Bevorzugt
wird der Koordinatensatz linear transformiert. Dabei ist es günstig, wenn
die transformierten Koordinaten sogenannte latente Koordinaten sind,
die entlang der Hauptachsen eines sogenannten Varianzellipsoids
ausgerichtet sind, wie es in 5 veranschaulicht
ist. In 5 ist ein solches Varianzellipsoid
in einem zweidimensionalen Phasenraum eingezeichnet, der durch seine
Delay-Koordinaten y(t) und y(t-k) dargestellt ist. Das Varianzellipsoid
umgibt durch schwarze Kreise dargestellte Datenpunkte, die, wenn
sie entsprechend ihrer zeitlichen Abfolge verbunden werden, eine
Phasenbahn bilden.
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Das
Varianzellipsoid läßt sich
aus der Streuung der Datenpunkte im Phasenraum berechnen, wobei dessen
Hauptachsen die Varianz der Datenpunkte in der jeweiligen Richtung
des Phasenraumes angibt. 5 zeigt auch den durch Transformation
erhaltenen neuen Phasenraum mit den Koordinaten T(1) und T(2). Die erste
latente Koordinate T(1) verläuft
entlang der größten Trägheitsachse
der Va rianzellipsoids, die zweite Koordinate T(2) entlang der nächstgrößeren Trägheitsachse.
Numerisch kann eine Transformation in latente Koordinaten, beispielsweise
durch sogenannte principal component analysis (M. Otto, Chemometrics,
Wiley, Weinheim, 1999, Seite 124 bis 133) oder singular value decomposition
(W.H. Press et al., Numerical Recipes, Cambridge University Press,
Cambridge, 1989, Seite 52 bis 61) durchgeführt werden.
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Durch
eine solche Transformation in latente Koordinaten kann erreicht
werden, daß eine
oder mehrere der transformierten Koordinaten auf die Funktion F
innerhalb der vorgegebenen Genauigkeit σ vernachlässigbaren Einfluß haben,
so daß nur
eine entsprechend geringere Anzahl von transformierten Koordinaten
bei der Berechnung der Funktion F berücksichtigt werden müssen.
