DE102004020856A1 - Medical product coated with biostable layer of polysulfone, useful particularly as stent for preventing restenosis, controls kinetics of release of incorporated active agents, e.g. antiproliferative agents - Google Patents

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Abstract

Medical product (A) in which the surface is at least partly coated with at least one biostable layer of polysulfone (I). Independent claims are also included for the following: (1) method for biocompatible coating of medical products; and (2) medical products produced by method (1). ACTIVITY : Vasotropic. No details of tests for vasotropic activity are given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die Erfindung betrifft medizinische Oberflächen mit einer biokompatiblen, biostabilen Beschichtung aus Polysulfonen oder/und Polysulfonderivaten bzw. Copolymeren mit Polysulfon, welche mindestens einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff enthält und/oder von Wirkstoff bedeckt wird, Verfahren zur Herstellung dieser Oberflächen sowie ihre Verwendung in Form von Langzeit-Implantaten, insbesondere Stents zur Verhinderung von Restenose.The This invention relates to medical surfaces having a biocompatible, biostable coating of polysulfones and / or polysulfone derivatives or copolymers with polysulfone which contain at least one antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic Contains active substance and / or covered by active substance, process for producing these surfaces as well their use in the form of long-term implants, especially stents for the prevention of restenosis.

In den letzten Jahren hat das Einsetzen von Stents bei der Ballondilatation von verschlossenen Blutgefäßen immer weitere Verbreitung gefunden. Obwohl Stents das Risiko eines erneuten Gefäßverschlusses verkleinern, sind sie bisher nicht in der Lage, solche Restenosen vollständig zu verhindern.In Recent years have seen the use of stents in balloon dilatation from closed blood vessels always further spread found. Although stents the risk of a renewed Shrink vessel occlusion, So far, they have not been able to completely complete such restenoses prevent.

Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.A exact conceptual description of restenosis is in the literature not to be found. The most common used morphological definition of restenosis is the one after successful PTA (percutaneous transluminal angioplasty) restenosis as a reduction of vessel diameter to less than 50% of the normal one. This is an empirical one fixed value, its hemodynamic Significance and relationship to the clinical symptoms of a solid scientific basis is lacking. In practice, the clinical worsening of a patient as a sign of restenosis of the patient previously treated vessel section considered.

Für die durch den Stent verursachte Restenose gibt es zwei verschiedene Ursachen:

  • a.) In der ersten Zeit nach der Implantation ist die Oberfläche des Stents dem Blut direkt ausgesetzt und es kann aufgrund der nun vorhandenen Fremdoberfläche zu einer akuten Thrombose kommen, die das Blutgefäß wieder verschließt.
  • b.) Mit Implantation des Stent werden Gefäßverletzungen verursacht, die neben der in oben genannten Thrombose, ebenfalls Entzündungsreaktionen hervorrufen, die für den Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Die hierbei ablaufenden Prozesse sind unter anderem mit der Ausschüttung von Wachstumsfaktoren verbunden, womit eine verstärkte Proliferation der glatten Muskelzellen eingeleitet wird und damit schon kurzfristig zu einem erneuten Verschluß des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums führen.
  • c.) Nach einigen Wochen beginnt der Stent in das Gewebe des Blutgefäßes einzuwachsen. Das heißt, daß der Stent vollständig von glatten Muskelzellen umhüllt wird und keinen Kontakt mehr zum Blut hat. Diese Vernarbung kann zu stark ausgeprägt sein (Neointimahyperplasie) und dazu führen, daß nicht nur die Stentoberfläche bedeckt, sondern der ganze Innenraum des Stents verschlossen wird.
There are two different causes for the restenosis caused by the stent:
  • a.) In the first time after implantation, the surface of the stent is directly exposed to the blood and it may come to an acute thrombosis due to the now existing foreign surface, which closes the blood vessel again.
  • b.) Implantation of the stent causes vascular injuries which, in addition to the thrombosis mentioned above, also cause inflammatory reactions that play a decisive role in the healing process in the first seven days. Among other things, the processes involved in this process are associated with the release of growth factors, thus initiating an increased proliferation of smooth muscle cells, thus resulting in a short-term reocclusion of the vessel due to uncontrolled growth.
  • c.) After a few weeks, the stent begins to grow into the tissue of the blood vessel. This means that the stent is completely surrounded by smooth muscle cells and no longer has any contact with the blood. This scarring can be too pronounced (neointimal hyperplasia) and result in not only covering the stent surface, but closing the entire interior of the stent.

Man hat vergeblich versucht, das Problem der Restenose durch die Beschichtung der Stents mit Heparin zu lösen (J. Whörle et al, European Heart Journal (2001) 22 1808–1816). Heparin adressiert als Antikoagulanz jedoch nur die erstgenannte Ursache und kann darüber hinaus nur in Lösung seine volle Wirkung entfalten. Dieses erste Problem läßt sich mittlerweile medikamentös durch die Gabe von Antikoagulantien fast vollständig vermeiden. Das zweite und dritte Problem versucht man zur Zeit zu lösen, indem man das Wachstum der glatten Muskelzellen lokal am Stent hemmt. Das wird z.B. mit radioaktiven Stents oder mit Stents versucht, welche pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.you has tried in vain to solve the problem of restenosis by coating to dissolve the stents with heparin (J. Whörle et al, European Heart Journal (2001) 22 1808-1816). Heparin addressed as an anticoagulant, however, only the former cause and beyond only in solution to unfold its full effect. This first problem can be solved now medicinal almost completely avoided by the administration of anticoagulants. The second and third problem one tries to solve at the moment, by the growth smooth muscle cells local to the stent. This is e.g. With radioactive stents or stents trying which pharmaceutical Contain active ingredients.

So offenbart US-A-5 891 108 beispielsweise einen hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Inneren pharmazeutische Wirkstoffe enthalten kann, welche durch eine Vielzahl von Öffnungen im Stent freigesetzt werden. EP-A-1 127 582 beschreibt hingegen einen Stent, der auf seiner Oberfläche Einbuchtungen von 0,1–1 mm Tiefe und 7–15 mm Länge aufweist, welche zur Aufnahme eines Wirkstoffes geeignet sind. Diese Wirkstoffreservoire setzen, vergleichbar der Öffnungen in dem hohlen Stent, den enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration und über einen relativ langen Zeitraum frei, was aber dazu führt, daß die glatten Muskelzellen nicht mehr oder nur sehr verzögert in der Lage sind, den Stent zu umhüllen. Daher ist der Stent viel länger dem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt zu Gefäßverschlüssen durch Thrombosen führt (Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86 262–4).So revealed US-A-5,891,108 for example, a hollow shaped stent which may contain in its interior pharmaceutical agents which are released through a plurality of openings in the stent. EP-A-1 127 582 on the other hand, describes a stent which has indentations of 0.1-1 mm depth and 7-15 mm length on its surface, which are suitable for receiving an active substance. These drug reservoirs, similar to the openings in the hollow stent, selectively release the contained pharmaceutical agent in high concentration and over a relatively long period of time, but with the result that the smooth muscle cells are no longer or only very able to retard the stent to envelop. Therefore, the stent is exposed to the blood for much longer, which again leads to increased vascular occlusion by thrombosis (Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after paclitaxel eluting stent implantation, Heart (2001) 86 262-4).

Ein Lösungsversuch für dieses Problem stellt die Phosphorylcholinbeschichtung von Biocompatibles (WO 0101957) dar, indem hier Phosphorylcholin, eine Zellmembrankomponente der Erythrocyten, als Bestandteil der aufgebrachten nicht bioabbaubaren Polymerschicht auf dem Stent eine nichtthrombogene Oberfläche erzeugen soll. Dabei wird der Wirkstoff abhängig vom Molekulargewicht von dieser polymerhaltigen Phosphorylcholinschicht absorbiert oder auf der Oberfläche adsorbiert.One solution to this problem is the phosphorylcholine coating of Biocompatibles (WO 0101957), in which phosphorylcholine, a cell membrane component of erythrocytes, is said to produce a non-thrombogenic surface on the stent as part of the applied non-biodegradable polymer layer. In this case, the active ingredient depends on the molecular weight of this polymer-containing Phosphorylcholine layer absorbed or adsorbed on the surface.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Medizinprodukt mit einer hämokompatiblen Oberfläche sowie ein Herstellungsverfahren für dieses Medizinprodukt mit der hämokompatiblen Oberfläche bereitzustellen.task The present invention is a medical device with a hemocompatible Surface as well a manufacturing process for this medical device with the hemocompatible surface provide.

Insbesondere soll die hämokompatible Oberfläche des Medizinprodukts ein kontinuierliches und kontrolliertes Einwachsen des Medizinprodukts in die Gefäßwand erlauben.Especially should the hemocompatible surface of the medical device a continuous and controlled ingrowth allow the medical device into the vessel wall.

Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren sowie den Beispielen.These The object is achieved by the technical teaching of the independent claims of solved present invention. Further advantageous embodiments of the invention will become apparent from the dependent ones claims, the description, the figures and the examples.

Die vorliegende Erfindung betrifft Medizinprodukte, deren Oberfläche(n) zumindest teilweise mit mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon beschichtet ist(sind).The The present invention relates to medical devices whose surface (s) at least partially with at least one biostable layer of polysulfone is coated (are).

Es hat sich überraschend herausgestellt, dass die Beschichtung von medizinischen Oberflächen, die in permanentem Blutkontakt stehen, mit Polysulfon, Polyethersulfon und/oder Polyphenylsulfon und deren Derivate ein äußerst gut geeigneter biokompatibler Träger für Wirkstoffe darstellt. Durch Zumischung von hydrophilen biokompatiblen Polymeren läßt sich die Porengröße der Polysulfonmatrix so variieren, dass hierüber eine Vielzahl von Möglichkeiten hinsichtlich der verwendeten Wirkstoffe, ihrer einsetzbaren Menge als auch der gewünschten Freisetzungsrate ermöglicht werden. Insbesondere kann die Elutionskinetik des mindestens einen Wirkstoffes über die Porengröße in der biostabilen Schicht reguliert wird. Die Porengröße wird wiederum durch Art und Menge des verwendeten hydrophilen Polymeren bestimmt.It has been surprising proved that the coating of medical surfaces in Constant blood contact, with polysulfone, polyethersulfone and / or polyphenylsulfone and its derivatives are extremely good suitable biocompatible carrier for active ingredients represents. By admixture of hydrophilic biocompatible polymers let yourself the pore size of the polysulfone matrix vary so that over this one Variety of possibilities in terms of the active ingredients used, their usable amount as well as the desired Release rate allows become. In particular, the elution kinetics of the at least one Active ingredient over the pore size in the biostable layer is regulated. The pore size is again determined by Art and amount of the hydrophilic polymer used.

Über die Bildung von Copolymeren läßt sich ebenfalls die Hydrophilie bzw. Hydrophobie des Polysulfons variieren. So kann man zum Beispiel Polysulfoncopolymere mit 4,4'-Bis(hydroxylphenyl)pentansäure (BPA) synthetisieren, so dass auf diese Weise Carboxylseitengruppen eingeführt werden, die die Hydrophobie des Polysulfon-Grundgerüstes senken. Zudem besteht nun die Möglichkeit eingeführte funktionelle Gruppen beispielsweise die Carboxylgruppe zu derivatisieren (Macrom. Chem. Phys. 195 (1994), 1709; Coll. Polym. Sci. 279 (2001), 727).About the Formation of copolymers can be also vary the hydrophilicity or hydrophobicity of the polysulfone. For example, polysulfone copolymers with 4,4'-bis (hydroxylphenyl) pentanoic acid (BPA) synthesize, so that carboxyl side groups are introduced in this way, which lower the hydrophobicity of the polysulfone skeleton. There is also now the possibility introduced functional groups, for example, to derivatize the carboxyl group (Macrom Chem Phys 195 (1994), 1709, Coll Polym Sci 279 (2001), 727).

Über die Möglichkeit des Aufbaus von mindestens zwei Schichten des in seiner Zusammensetzung variierbaren Polymers läßt sich zudem eine schichtabhängige Differenzierung bezüglich der eingesetzten Wirkstoffe als auch bezüglich der Konzentration vornehmen. Diese Adaptionsfähigkeit zeichnet die Polysulfonmatrix als ein universell einsetzbares biostabiles Beschichtungsmaterial zur Verhinderung der Restenose aus.About the possibility the construction of at least two layers of variable in its composition Polymer can be also a layer-dependent Differentiation with respect to the active ingredients used as well as in terms of concentration. This adaptability draws the polysulfone matrix as a universally applicable biostable Coating material for the prevention of restenosis.

Ein thermoplastisches Polysulfon wird aus Bisphenol A und 4,4'-Dichlorphenylsulfon über Polykondensationsreaktionen hergestellt.

Figure 00040001
Poly[oxy-1,4-phenylen-sulfonyl-1,4-phenylen-oxy-(4,4'-isopropylidendiphenylen)] A thermoplastic polysulfone is prepared from bisphenol A and 4,4'-dichlorophenylsulfone via polycondensation reactions.
Figure 00040001
Poly [oxy-1,4-phenylene-sulfonyl-1,4-phenylene-oxy (4,4'-isopropylidene-diphenylene)]

Die für die erfindungsgemäße Beschichtung einsetzbaren Polysulfone haben folgende allgemeine Struktur:

Figure 00040002
worin
x den Polymerisationsgrad bedeutet, der im Bereich von x = 10 bis x = 10.000, bevorzugt im Bereicht von x = 20 bis x = 3.000, weiter bevorzugt im Bereich von x = 40 bis x = 1.000, weiter bevorzugt im Bereich von x = 60 bis x = 500, weiter bevorzugt im Bereich von x = 80 bis x = 250 und insbesondere bevorzugt im Bereich von x = 100 bis x = 200 liegt.The polysulfones which can be used for the coating according to the invention have the following general structure:
Figure 00040002
wherein
x means the degree of polymerization which is in the range of x = 10 to x = 10,000, preferably in the range of x = 20 to x = 3,000, more preferably in the range of x = 40 to x = 1,000, more preferably in the range of x = 60 to x = 500, more preferably in the range of x = 80 to x = 250 and particularly preferably in the range of x = 100 to x = 200.

Ferner ist bevorzugt, wenn x in einem solchen Bereich liegt, so dass sich ein Gewichtsmittel des Polymeren von 60.000–120.000 g/mol, bevorzugt von 70.000 bis 99.000 g/mol, weiter bevorzugt von 80.000–97.000, noch weiter bevorzugt von 84.000–95.000 und insbesondere bevorzugt von 86.000–93.000 g/mol ergibt.Further is preferred if x lies in such a range, so that a weight average polymer of 60,000-120,000 g / mol, preferably from 70,000 to 99,000 g / mol, more preferably 80,000 to 97,000, even more preferably from 84,000 to 95,000 and especially preferred from 86,000 to 93,000 g / mol results.

Zudem ist bevorzugt, wenn x in einem derartigen Bereich liegt, dass sich für das Zahlenmittel des Polymeren ein Bereicht von 20.000–70.000 g/mol, bevorzugt von 30.000–65.000 g/mol, weiter bevorzugt von 32.000–60.000, noch weiter bevorzugt von 35.000–59.000, besonders bevorzugt ein Bereich von 45.000–58.000 g/mol ergibt.moreover is preferred when x is in such a range that for the Number average of the polymer is a range of 20,000-70,000 g / mol, preferably from 30,000-65,000 g / mol, more preferably from 32,000-60,000, even more preferred from 35,000 to 59,000, particularly preferably gives a range of 45,000-58,000 g / mol.

y und z sind ganze Zahlen im Bereich von 1 bis 10, und R und R' bedeuten unabhängig voneinander eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine heteroaromatische Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylengruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenarylengruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylenalkylengruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylenoxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylenoxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylenoxygruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenarylenoxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Arylenalkylenoxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen. Die vorgenannten Gruppen können weitere Substituenten tragen, insbesondere solche die weiter unten unter "substituierte" Polysulfone beschrieben sind.y and z are integers ranging from 1 to 10, and R and R 'are independently one Alkylene group having 1 to 12 carbon atoms, an aromatic group having 6 to 20 carbon atoms, a heteroaromatic group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 15 Carbon atoms, an alkylene arylene group having 6 to 20 carbon atoms, an arylenealkylene group having 6 to 20 carbon atoms, an alkyleneoxy group having 1 to 12 carbon atoms, an aryleneoxy group having 6 to 20 carbon atoms, a heteroarylenoxy group having 6 to 20 carbon atoms, a Cycloalkylenoxygruppe having 3 to 15 carbon atoms, a Alkylenarylenoxygruppe having 6 to 20 carbon atoms or an arylenealkyleneoxy group with 6 to 20 carbon atoms. The aforementioned groups can further Wear substituents, in particular those described below under "substituted" polysulfones are.

Beispiele für die Gruppen R und R' sind -R1-, -R2-, -R3-, -R4-, -R5-, -R6-, -R1-R2-, -R3-R4-, -R5-R6-, -R1-R2-R3-, -R4-R5-R6-, -R1-R2-R3-R4-, -R1-R2-R3-R4-R5- sowie -R1-R2-R3-R4-R5-R6-;
wobei R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander folgende Gruppen bedeuten:
-CH2-, -C2H4-, -CH(OH)-, -CH(SH)-, -CH(NH2)-, -CH(OCH3)-, -C(OCH3)2-, -CH(SCH3)-, -C(SCH3)2-, -CH(NH(CH3))-, -C(N(CH3)2)-, -CH(OC2H5)-, -C(OC2H5)2-, -CHF-, -CHCl-, -CHBr-, -CF2-, -CCl2-, -CBr2-, -CH(COOH)-, -CH(COOCH3)-, -CH(COOC2H5)-, -CH(COCH3)-, -CH(COC2H5)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-, -CH(CONH2)-, -CH(CONH(CH3))-, -CH(CON(CH3)2)-,
-C3H6-, -C4H8-, -C5H9-, -C6H10-, cyclo-C3H4-, cyclo-C3H4-, cyclO-C4H6-, cyclO-C5H8-, -OCH2-, -OC2H4-, -OC3H6-, -OC4H8-, -OC5H9-, -OC6H10-, -CH2O-, -C2H4O-, -C3H6O-, -C4H8O-, -C5H9O-, -C6H10O-, -NHCH2-, -NHC2H4-, -NHC3H6-, -NHC4H8-, -NHC5H9-, -NHC6H10-, -CH2NH-, -C2H4NH-, -C3H6NH-, -C4H8NH-, -C5H9NH-, -C6H10NH-, -SCH2-, -SC2H4-, -SC3H6-, -SC4H8-, -SC5H9-, -SC6H10-, -CH2S-, -C2H4S-, -C3H6S-, -C4H8S-, -C5H9S-, -C6H10S-,
-C6H4-, -C6H3(CH3)-, -C6H3(C2H5)-, -C6H3(OH)-, -C6H3(NH2)-, -C6H3(Cl)-, -C6H3(F)-, -C6H3(Br)-, -C6H3(OCH3)-, -C6H3(SCH3)-, -C6H3(COCH3)-, -C6H3(COC2H5)-, -C6H3(COOH)-, -C6H3(COOCH3)-, -C6H3(COOC2H5)-, -C6H3(NH(CH3))-, -C6H3(N(CH3)2)-, -C6H3(CONH2)-, -C6H3(CONH(CH3))-, -C6H3(CON(CH3)2)-,
-OC6H4-, -OC6H3(CH3)-, -OC6H3(C2H5)-, -OC6H3(OH)-, -OC6H3(NH2)-, -OC6H3(Cl)-, -OC6H3(F)-, -OC6H3(Br)- , -OC6H3(OCH3)- , -OC6H3(SCH3)-, -OC6H3(COCH3)-, -OC6H3(COC2H5)-, -OC6H3(COOH)-, -OC6H3(COOCH3)-, -OC6H3(COOC2H5)-, -OC6H3(NH(CH3))-, -OC6H3(N(CH3)2)-, -OC6H3(CONH2)-, -OC6H3(CONH(CH3))-, -OC6H3(CON(CH3)2)-,
-C6H4O-, -C6H3(CH3)O-, -C6H3(C2H5)O-, -C6H3(OH)O-, -C6H3(NH2)O-, -C6H3(Cl)O-, -C6H3(F)O-, -C6H3(Br)O- , -C6H3(OCH3)O- , -C6H3(SCH3)O-, -C6H3(COCH3)O-, -C6H3(COC2H5)O-, -C6H3(COOH)O-, -C6H3(COOCH3)O-, -C6H3(COOC2H5)O-, -C6H3(NH(CH3))O-, -C6H3(N(CH3)2)O-, -C6H3(CONH2)O-, -C6H3(CONH(CH3))O-, -C6H3(CON(CH3)2)O-,
-SC6H4-, -SC6H3(CH3)-, -SC6H3(C2H5)-, -SC6H3(OH)-, -SC6H3(NH2)-, -SC6H3(Cl)-, -SC6H3(F)-, -SC6H3(Br)- , -SC6H3(OCH3)-, -SC6H3(SCH3)-, -SC6H3(COCH3)-, -SC6H3(COC2H5)-, -SC6H3(COOH)-, -SC6H3(COOCH3)-, -SC6H3(COOC2H5)-, -SC6H3(NH(CH3))-, -SC6H3(N(CH3)2)-, -SC6H3(CONH2)-, -SC6H3(CONH(CH3))-, -SC6H3(CON(CH3)2)-,
-C6H4S-, -C6H3(CH3)S-, -C6H3(C2H5)S-, -C6H3(OH)S-, -C6H3(NH2)S-, -C6H3(Cl)S-, -C6H3(F)S-, -C6H3(Br)S- , -C6H3(OCH3)S- , -C6H3(SCH3)S-, -C6H3(COCH3)S-, -C6H3(COC2H5)S-, -C6H3(COOH)S-, -C6H3(COOCH3)S-, -C6H3(COOC2H5)S-, -C6H3(NH(CH3))S-, -C6H3(N(CH3)2)S-, -C6H3(CONH2)S-, -C6H3(CONH(CH3))S-, -C6H3(CON(CH3)2)S-,
-NH-C6H4-, -NH-C6H3(CH3)-, -NH-C6H3(C2H5)-, -NH-C6H3(OH)-, -NH-C6H3(NH2)-, -NH-C6H3(Cl)-, -NH-C6H3(F)-, -NH-C6H3(Br)-, -NH-C6H3(OCH3)-, -NH-C6H3(SCH3)-, -NH-C6H3(COCH3)-, -NH-C6H3(COC2H5)-, -NH-C6H3(COOH)-, -NH-C6H3(COOCH3)-, -NH-C6H3(COOC2H5)-, -NH-C6H3(NH(CH3))-, -NH-C6H3(N(CH3)2)-, -NH-C6H3(CONH2)-, -NH-C6H3(CONH(CH3))-, -NH-C6H3(CON(CH3)2)-,
-C6H4-NH-, -C6H3(CH3)-NH-, -C6H3(C2H5)-NH-, -C6H3(OH)-NH-, -C6H3(NH2)-NH-, -C6H3(Cl)-NH-, -C6H3(F)-NH-, -C6H3(Br)-NH-, -C6H3(OCH3)-NH-, -C6H3(SCH3)-NH-, -C6H3(COCH3)-NH-, -C6H3(COC2H5)-NH-, -C6H3(COOH)-NH-, -C6H3(COOCH3)-NH-, -C6H3(COOC2H5)-NH-, -C6H3(NH(CH3))-NH-, -C6H3(N(CH3)2)-NH-, -C6H3(CONH2)-NH-, -C6H3(CONH(CH3))-NH-, -C6H3(CON(CH3)2)-NH-.
Examples of the groups R and R 'are -R 1 -, -R 2 -, -R 3 -, -R 4 -, -R 5 -, -R 6 -, -R 1 -R 2 -, -R 3 R 4 , R 5 R 6 , R 1 R 2 R 3 , R 4 R 5 R 6 , R 1 R 2 R 3 R 4 , R 1 -R 2 -R 3 -R 4 -R 5 - as well as -R 1 -R 2 -R 3 -R 4 -R 5 -R 6 -;
where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 independently of one another are the following groups:
-CH 2 -, -C 2 H 4 -, -CH (OH) -, -CH (SH) -, -CH (NH 2 ) -, -CH (OCH 3 ) -, -C (OCH 3 ) 2 - , -CH (SCH 3 ) -, -C (SCH 3 ) 2 -, -CH (NH (CH 3 )) -, -C (N (CH 3 ) 2 ) -, -CH (OC 2 H 5 ) - , -C (OC 2 H 5 ) 2 -, -CHF-, -CHCl-, -CHBr-, -CF 2 -, -CCl 2 -, -CBr 2 -, -CH (COOH) -, -CH (COOCH 3 ) -, -CH (COOC 2 H 5 ) -, -CH (COCH 3 ) -, -CH (COC 2 H 5 ) -, -CH (CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -, - CH (C 2 H 5 ) -, -C (C 2 H 5 ) 2 -, -CH (CONH 2 ) -, -CH (CONH (CH 3 )) -, -CH (CON (CH 3 ) 2 ) - .
-C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 5 H 9 -, -C 6 H 10 -, cyclo-C 3 H 4 -, cyclo-C 3 H 4 -, cyclO-C 4 H 6 -, cyclO-C 5 H 8 -, -OCH 2 -, -OC 2 H 4 -, -OC 3 H 6 -, -OC 4 H 8 -, -OC 5 H 9 -, -OC 6 H 10 -, -CH 2 O-, -C 2 H 4 O-, -C 3 H 6 O-, -C 4 H 8 O-, -C 5 H 9 O-, -C 6 H 10 O-, -NHCH 2 - , -NHC 2 H 4 -, -NHC 3 H 6 -, -NHC 4 H 8 -, -NHC 5 H 9 -, -NHC 6 H 10 -, -CH 2 NH-, -C 2 H 4 NH-, -C 3 H 6 NH-, -C 4 H 8 NH-, -C 5 H 9 NH-, -C 6 H 10 NH-, -SCH 2 -, -SC 2 H 4 -, -SC 3 H 6 - , -SC 4 H 8 -, -SC 5 H 9 -, -SC 6 H 10 -, -CH 2 S-, -C 2 H 4 S-, -C 3 H 6 S-, -C 4 H 8 S -C 5 H 9 S-, -C 6 H 10 S-,
-C 6 H 4 -, -C 6 H 3 (CH 3 ) -, -C 6 H 3 (C 2 H 5 ) -, -C 6 H 3 (OH) -, -C 6 H 3 (NH 2 ) -, -C 6 H 3 (Cl) -, -C 6 H 3 (F) -, -C 6 H 3 (Br) -, -C 6 H 3 (OCH 3 ) -, -C 6 H 3 (SCH 3 ) -, -C 6 H 3 (COCH 3 ) -, -C 6 H 3 (COC 2 H 5 ) -, -C 6 H 3 (COOH) -, -C 6 H 3 (COOCH 3 ) -, - C 6 H 3 (COOC 2 H 5 ) -, -C 6 H 3 (NH (CH 3 )) -, -C 6 H 3 (N (CH 3 ) 2 ) -, -C 6 H 3 (CONH 2 ) -, -C 6 H 3 (CONH (CH 3 )) -, -C 6 H 3 (CON (CH 3 ) 2 ) -,
-OC 6 H 4 -, -OC 6 H 3 (CH 3 ) -, -OC 6 H 3 (C 2 H 5 ) -, -OC 6 H 3 (OH) -, -OC 6 H 3 (NH 2 ) -, -OC 6 H 3 (Cl) -, -OC 6 H 3 (F) -, -OC 6 H 3 (Br) -, -OC 6 H 3 (OCH 3 ) -, -OC 6 H 3 (SCH 3 ) -, -OC 6 H 3 (COCH 3 ) -, -OC 6 H 3 (COC 2 H 5 ) -, -OC 6 H 3 (COOH) -, -OC 6 H 3 (COOCH 3 ) -, - OC 6 H 3 (COOC 2 H 5 ) -, -OC 6 H 3 (NH (CH 3 )) -, -OC 6 H 3 (N (CH 3 ) 2 ) -, -OC 6 H 3 (CONH 2 ) -, -OC 6 H 3 (CONH (CH 3 )) -, -OC 6 H 3 (CON (CH 3 ) 2 ) -,
-C 6 H 4 O-, -C 6 H 3 (CH 3 ) O-, -C 6 H 3 (C 2 H 5 ) O-, -C 6 H 3 (OH) O-, -C 6 H 3 (NH 2 ) O-, -C 6 H 3 (Cl) O-, -C 6 H 3 (F) O-, -C 6 H 3 (Br) O-, -C 6 H 3 (OCH 3 ) O -, -C 6 H 3 (SCH 3 ) O-, -C 6 H 3 (COCH 3 ) O-, -C 6 H 3 (COC 2 H 5 ) O-, -C 6 H 3 (COOH) O- , -C 6 H 3 (COOCH 3 ) O-, -C 6 H 3 (COOC 2 H 5 ) O-, -C 6 H 3 (NH (CH 3 )) O-, -C 6 H 3 (N ( CH 3 ) 2 ) O-, -C 6 H 3 (CONH 2 ) O-, -C 6 H 3 (CONH (CH 3 )) O-, -C 6 H 3 (CON (CH 3 ) 2 ) O- .
-SC 6 H 4 -, -SC 6 H 3 (CH 3 ) -, -SC 6 H 3 (C 2 H 5 ) -, -SC 6 H 3 (OH) -, -SC 6 H 3 (NH 2 ) -, -SC 6 H 3 (Cl) -, -SC 6 H 3 (F) -, -SC 6 H 3 (Br) -, -SC 6 H 3 (OCH 3 ) -, -SC 6 H 3 (SCH 3 ) -, -SC 6 H 3 (COCH 3 ) -, -SC 6 H 3 (COC 2 H 5 ) -, -SC 6 H 3 (COOH) -, -SC 6 H 3 (COOCH 3 ) -, - SC 6 H 3 (COOC 2 H 5 ) -, -SC 6 H 3 (NH (CH 3 )) -, -SC 6 H 3 (N (CH 3 ) 2 ) -, -SC 6 H 3 (CONH 2 ) -, -SC 6 H 3 (CONH (CH 3 )) -, -SC 6 H 3 (CON (CH 3 ) 2 ) -,
-C 6 H 4 S-, -C 6 H 3 (CH 3 ) S-, -C 6 H 3 (C 2 H 5 ) S-, -C 6 H 3 (OH) S-, -C 6 H 3 (NH 2 ) S-, -C 6 H 3 (Cl) S-, -C 6 H 3 (F) S-, -C 6 H 3 (Br) S-, -C 6 H 3 (OCH 3 ) S -, -C 6 H 3 (SCH 3 ) S-, -C 6 H 3 (COCH 3 ) S-, -C 6 H 3 (COC 2 H 5 ) S-, -C 6 H 3 (COOH) S- , -C 6 H 3 (COOCH 3 ) S-, -C 6 H 3 (COOC 2 H 5 ) S-, -C 6 H 3 (NH (CH 3 )) S-, -C 6 H 3 (N ( CH 3 ) 2 ) S-, -C 6 H 3 (CONH 2 ) S-, -C 6 H 3 (CONH (CH 3 )) S-, -C 6 H 3 (CON (CH 3 ) 2 ) S- .
-NH-C 6 H 4 -, -NH-C 6 H 3 (CH 3 ) -, -NH-C 6 H 3 (C 2 H 5 ) -, -NH-C 6 H 3 (OH) -, - NH-C 6 H 3 (NH 2) -, -NH-C 6 H 3 (Cl) -, -NH-C 6 H 3 (F) -, -NH-C 6 H 3 (Br) -, -NH -C 6 H 3 (OCH 3 ) -, -NH-C 6 H 3 (SCH 3 ) -, -NH-C 6 H 3 (COCH 3 ) -, -NH-C 6 H 3 (COC 2 H 5 ) , -NH-C 6 H 3 (COOH) -, -NH-C 6 H 3 (COOCH 3 ) -, -NH-C 6 H 3 (COOC 2 H 5 ) -, -NH-C 6 H 3 ( NH (CH 3 )) -, -NH-C 6 H 3 (N (CH 3 ) 2 ) -, -NH-C 6 H 3 (CONH 2 ) -, -NH-C 6 H 3 (CONH (CH 3 )) -, -NH-C 6 H 3 (CON (CH 3 ) 2 ) -,
-C 6 H 4 -NH-, -C 6 H 3 (CH 3 ) -NH-, -C 6 H 3 (C 2 H 5 ) -NH-, -C 6 H 3 (OH) -NH-, C 6 H 3 (NH 2 ) -NH-, -C 6 H 3 (Cl) -NH-, -C 6 H 3 (F) -NH-, -C 6 H 3 (Br) -NH-, -C 6 H 3 (OCH 3 ) -NH-, -C 6 H 3 (SCH 3 ) -NH-, -C 6 H 3 (COCH 3 ) -NH-, -C 6 H 3 (COC 2 H 5 ) -NH -, -C 6 H 3 (CO OH) -NH-, -C 6 H 3 (COOCH 3 ) -NH-, -C 6 H 3 (COOC 2 H 5 ) -NH-, -C 6 H 3 (NH (CH 3 )) - NH-, -C 6 H 3 (N (CH 3 ) 2 ) -NH-, -C 6 H 3 (CONH 2 ) -NH-, -C 6 H 3 (CONH (CH 3 )) - NH-, -C 6 H 3 (CON (CH 3 ) 2 ) -NH-.

Besonders bevorzugt werden Polysulfone, worin die Gruppen -R1-, -R2-, -R3-, -R1-R2-, -R1-R2-R3- unabhängig voneinander folgende Gruppen bedeuten: -C6H4O-, -C(CH3)2-, -C6H4-, -C6H4SO2-, -SO2C6H4-, -OC6H4-, und -C6H4O-C(CH3)2-C6H4-.Particular preference is given to polysulfones in which the groups -R 1 -, -R 2 -, -R 3 -, -R 1 -R 2 -, -R 1 -R 2 -R 3 - independently of one another have the following meanings: -C 6 H 4 O-, -C (CH 3 ) 2 -, -C 6 H 4 -, -C 6 H 4 SO 2 -, -SO 2 C 6 H 4 -, -OC 6 H 4 -, and -C 6 H 4 OC (CH 3 ) 2 -C 6 H 4 -.

Erfindungsgemäß wird das Polysulfon bzw. werden die Polysulfone für die biostabile Schicht oder die biostabilen Schichten aus der Gruppe ausgewählt umfassend: Polyethersulfon, substituiertes Polyethersulfon, Polyphenylsulfon, substituiertes Polyphenylsulfon, Polysulfonblockcopolymere, perfluorierte Polysulfonblockcopolymere, semifluorierte Polysulfonblockcopolymere, substituierte Polysulfonblockcopolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.According to the invention Polysulfone or are the polysulfones for the biostable layer or the biostable layers selected from the group comprising: polyethersulfone, substituted polyethersulfone, polyphenylsulfone, substituted polyphenylsulfone, Polysulfone block copolymers, perfluorinated polysulfone block copolymers, semifluorinated polysulfone block copolymers, substituted polysulfone block copolymers and / or mixtures of the aforementioned polymers.

Unter dem Begriff "substituierte" Polysulfone werden Polysulfone verstanden, welche funktionelle Gruppen aufweisen. Insbesondere können die Methyleneinheiten einen oder zwei Substituenten und die Phenyleneinheiten einen, zwei, drei oder vier Substituenten aufweisen. Beispiele für diese Substituenten sind: -OH, -OCH3, -OC2H5, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SOCH3, -SOC2H5, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -OCF3, -O-COOCH3, -O-COOC2N5, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -O-CO-NH2, -NH-CO-OCH3, -NH-CO-OC2H5, -CH2F -CHF2, -CF3, -CH2Cl -CHCl2, -CCl3, -CH2Br -CHBr2, -CBr3, -CH2I -CHI2, -Cl3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3.The term "substituted" polysulfones is understood to mean polysulfones which have functional groups. In particular, the methylene units may have one or two substituents and the phenylene units may have one, two, three or four substituents. Examples of these substituents are: -OH, -OCH 3 , -OC 2 H 5 , -SH, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , -NO 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -N 3 , -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH 3 , -COC 2 H 5 , -COOH, -COCN, -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CONHC 2 H 5 , -CON (CH 3 ) 2 , -CON (C 2 H 5 ) 2 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NHC 2 H 5 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5 ) 2 , -SOCH 3 , -SOC 2 H 5 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 C 2 H 5 , -SO 3 H, -SO 3 CH 3 , -SO 3 C 2 H 5 , -OCF 3 , -O-COOCH 3 , -O-COOC 2 N 5 , -NH-CO-NH 2 , -NH-CS-NH 2 , -NH-C (= NH) -NH 2 , - O-CO-NH 2 , -NH-CO-OCH 3 , -NH-CO-OC 2 H 5 , -CH 2 F -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 Cl -CHCl 2 , -CCl 3 , - CH 2 Br -CHBr 2 , -CBr 3 , -CH 2 I -CHI 2 , -Cl 3 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7 , -CH (CH 3 ) 2 , -C 4 H 9 , -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 3 ) -C 2 H 5 , -C (CH 3 ) 3 .

Polysulfone zeichnen sich durch ihre hohe Resistenz gegen aggressive Chemikalien aus, sie sind hydrolysebeständig und wärmebeständig und haben sehr gute mechanische und tribologische (keinen Oberflächenabrieb) Eigenschaften. Als Material für den Einsatz im lebenden Organismus lassen sich als weitere besondere Eigenschaften die hohe Dimensionsstabilität und die mehrfache Sterilisierbarkeit hervorheben. Polysulfone sind als medizinische Polymere schon seit langer Zeit im Einsatz. Die hauptsächliche Verwendung konzentriert sich auf Hohlfasern z.B. in Blutdialysatoren, wo sich die Polysulfonfaser der Firma Fresenius aufgrund ihrer guten Hämokopatibilität und Membranbildungseigenschaften auf dem weltweiten Markt als führend durchgesetzt hat. Die Problematik der Dialyse besteht dabei vor allem aus der Notwendigkeit, dass während der Blutwäsche ein Antikoagulanz, in der Regel Heparin, zugegeben werden muss, dessen Nebenwirkungen nach ein paar Jahren Überhand nehmen. Während einer fünfstündigen Behandlung fließen ca. 75 Liter Blut – dies entspricht ca. der 15-fachen vorhandenen Blutmenge des Patienten – durch den Dialysator. Damit wird deutlich, dass an die Membran eine sehr hohe Hämokompatibilitätsanforderung gestellt ist.polysulfones are characterized by their high resistance to aggressive chemicals from, they are resistant to hydrolysis and heat resistant and have very good mechanical and tribological (no surface abrasion) Properties. As material for The use in the living organism can be considered as more special Features high dimensional stability and multiple sterilizability highlight. Polysulfones have been around as medical polymers ever since long time in use. The main use concentrated on hollow fibers e.g. in blood dialysers, where the polysulfone fiber Fresenius due to its good hemocompatibility and membrane-forming properties prevailed in the global market as a leader Has. The problem of dialysis consists mainly of the Need that during the hemodialysis an anticoagulant, usually heparin, must be added its side effects get out of hand after a few years. During one five-hour treatment flow about 75 liters of blood - this corresponds to about 15 times the amount of blood present in the patient - by the dialyzer. This makes it clear that the membrane is a very high hemocompatibility requirement is placed.

Ein weiterer großer Bereich ist die Anwendung von Polysulfon-Kapillaren in der Augenheilkunde und in Form von Flachmembranen in diversen medizintechnischen Hilfsmitteln.One another big one The field is the application of polysulfone capillaries in ophthalmology and in the form of flat membranes in various medical devices.

Bevorzugt ist, wenn dem für die biostabile Schicht verwendeten Polysulfon mindestens ein hydrophiles Polymer zugesetzt wird. Dabei kann in der jeweiligen Polysulfonschicht das Verhältnis von Polysulfon zu hydrophilem Polymer 50 Gew.-% zu 50 Gew.-% bis 99,999 Gew.-% zu 0,001 Gew.-% betragen.Prefers if that is for the biostable layer used polysulfone at least one hydrophilic polymer is added. It can in the respective polysulfone the relationship from polysulfone to hydrophilic polymer 50 wt% to 50 wt% to 99.999 wt .-% to 0.001 wt .-% amount.

Als hydrophile Polymere eignen sich Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Polyethylenglykol, Polypropylenglycol, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyethyl-methacrylate, Polyacrylamid, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsäureanhydride, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure, Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat), Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, proteinbasierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Chondroitinsulfat, Dextrane, b-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen, Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen eingesetzt, wobei Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und Glycerin bevorzugt eingesetzt werden.Suitable hydrophilic polymers are polyvinylpyrrolidone, glycerol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyhydroxyethyl methacrylates, polyacrylamide, polyvalerolactones, poly-ε-decalactones, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, poly-ε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid , Polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyhydroxybutyrate-co-valerates, poly (1,4-dioxane-2,3-diones), poly (1,3-dioxan-2-ones), poly-para-dioxanones, polyanhydrides such as polymaleic anhydrides, fibrin , Polycyanoacrylates, polycaprolactone dimethyl acrylates, poly-b-maleic acid, polycaprolactone butyl acrylates, multiblock polymers such as from oligocaprolactone diols and oligodioxanonediols, polyetherester multiblock polymers such as PEG and poly (butylene terephthalate), polypivotolactones, polyglycolic acid trimethylcarbonates, polycaprolactone glycolides, poly (g-ethylglutamate), poly ( DTH-iminocarbonate), poly (DTE-co-DT-carbonate), poly (bisphenol A-iminoc arbonate), polyorthoesters, polyglycol-acid trimethyl-carbonates, polytrimethylcarbonates, polyiminocarbonates, poly (N-vinyl) -pyrrolidone, polyvinyl alcohols, polyester amides, glycolated polyesters, polyphosphoesters, polyphosphazenes, poly [p-carboxyphenoxy) propane], polyhydroxypentanoic acid, polyanhydrides, polyethylene oxide-propylene oxide, soft polyurethanes, polyurethanes with amino acid residues in the backbone, polyether esters such as polyethylene oxide, polyalkene oxalates, polyorthoesters and their copolymers, lipids, carrageenans, fibrinogen, starch, collagen, protein-based polymers, polyamino acids, synthetic polyamino acids, zein, modified zein, polyhydroxyalkanoates, pectinic acid, actinic acid, modified and unmodified fibrin and casein, carboxymethylsulfate, albumin, hyaluronic acid, Chitosan and its derivatives, chondroitin sulfate, dextrans, b-cyclodextrins, copolymers with PEG and polypropylene glycol, gum arabic, guar, gelatin, collagen, collagen N-hydroxysuccinimide, lipids, phospholipids, modifications and copolymers and / or mixtures of the abovementioned substances, wherein polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and glycerol are preferably used.

Beispielsweise wird zur Steigerung der Viskosität bei der Produktion der Polysulfonlösung Polyvinylpyrrolidon (PVP) zugesetzt, das während der Hohlfaserherstellung im Fällmittel löslich ist und so wieder entfernt wird. Die fertige poröse Hohlfaser enthält durchschnittlich noch einen prozentualen Anteil von 1–2% PVP. Der Zusatz von Polyvinylpyrrolidon ist nicht nur der Viskosität während der Produktion zuträglich, d.h. wirkt viskositätserhöhend, sondern gleichfalls ein die Porengröße des Polysulfons mitbestimmender Faktor und damit für die Permeabilitätseigenschaften des Endproduktes maßgeblich, denn diese ist von der Porengröße und Teilchengröße abhängig. Somit läßt sich über die Menge und das Molekulargewicht des zugefügten Polyvinylpyrrolidons die Porengröße und damit die Permeabilität des produzierten Polysulfons regulieren.For example is used to increase the viscosity in the production of the polysulfone solution polyvinylpyrrolidone (PVP) added that while the hollow fiber production in the precipitant soluble is and is removed again. The finished porous hollow fiber contains average still a percentage of 1-2% PVP. The addition of polyvinylpyrrolidone is not just the viscosity while beneficial to production, i.e. acts to increase viscosity, but also the pore size of the polysulfone co-determining factor and thus for the permeability properties of the final product, because this depends on the pore size and particle size. Consequently can be over the Amount and molecular weight of the added polyvinylpyrrolidone the Pore size and thus the permeability regulate the produced polysulfone.

Die biokompatiblen und guten mechanischen Eigenschaften von Polysulfon und die Möglichkeit zur Regulation der Porengröße durch den Zusatz von Polyvinylpyrrolidon und/oder einem anderen hydrophilen Polymeren macht dieses Polymer zum idealen Träger für alle Arzneimittel. die zur gezielten lokalen Applikation, wie z.B. in der Kardiologie zur Verhinderung von Gefäßwiederverschlüssen, einsetzbar sind.The biocompatible and good mechanical properties of polysulfone and the possibility to regulate the pore size by the addition of polyvinylpyrrolidone and / or another hydrophilic Polymer makes this polymer the ideal carrier for all drugs. the to targeted local application, e.g. in cardiology for prevention of vascular restraints, can be used are.

Die bevorzugte Menge des zugesetzten Polymeren liegt im Bereich von 0,5–50 Gew.%, weiter bevorzugt sind 1–20 Gew.-%, besonders bevorzugt werden 2–10% Gew.-%. Die zugesetzte Menge richtet sich im wesentlichen nach der gewünschten Elutionsgeschwindigkeit des eingesetzten Wirkstoffes.The preferred amount of the added polymer is in the range of 0.5-50 % By weight, more preferred are 1-20 Wt .-%, more preferably 2-10% wt .-%. The added Amount depends essentially on the desired elution rate of the active ingredient used.

Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte besitzen eine Oberfläche, welche aus beliebigem Material bestehen kann. Diese Oberfläche ist bevorzugt nicht hemokompatibel. Ferner ist diese Oberfläche bevorzugt nicht beschichtet, insbesondere nicht mit Polymeren und/oder organischen Makromolekülen.The inventive medical devices have a surface, which can be made of any material. This surface is preferably not hemocompatible. Furthermore, this surface is preferably not coated, in particular not with polymers and / or organic Macromolecules.

An diese Oberfläche kann die biostabile Schicht aus Polysulfon adhäsiv oder kovalent als auch teilweise adhäsiv und teilweise kovalent gebunden werden. Bevorzugt ist die kovalente Anbindung. Die Schicht aus Polysulfon bedeckt die Oberfläche des Medizinproduktes zumindest teilweise, bevorzugt aber vollständig. Handelt es sich bei dem Medizinprodukt um einen Stent, so ist zumindest die dem Blut ausgesetzte Oberfläche mit dem Polysulfon beschichtet.At this surface The biostable layer of polysulfone can be adhesive or covalent as well partially adhesive and partially covalently bound. The covalent is preferred Connectivity. The layer of polysulfone covers the surface of the Medical device at least partially, but preferably completely. These it is at the medical device to a stent, so at least the surface exposed to the blood the polysulfone coated.

Auf diese erste biostabile Schicht aus Polysulfon und/oder in diese erste Schicht aus Polysulfon kann bevorzugt mindestens eine, mindestens einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff enthaltende Schicht aufgebracht und/oder eingebracht werden. Die mindestens eine Schicht enthaltend mindestens einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff kann vollständig aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen oder eine weitere Schicht aus biostabilem Polysulfon sein, worin sich der Wirkstoff oder die Wirkstoffe befinden oder, kann eine hemokompatible Schicht sein, worin sich der Wirkstoff oder die Wirkstoffe befinden.On this first biostable layer of polysulfone and / or in this first layer of polysulfone may preferably at least one, at least an antiproliferative, antiinflammatory, antiinflammatory and / or applied antithrombotic drug-containing layer and / or be introduced. The at least one layer containing at least an antiproliferative, antiinflammatory, antiinflammatory and / or antithrombotic drug may be completely off one or more active substances or another layer from biostable polysulfone, wherein the active ingredient or the Agents or, may be a hemocompatible layer, wherein the active ingredient or agents are located.

Während hydrophobe Wirkstoffe sich in und/oder auf und/oder unter eine biostabile Schicht aufbringen lassen, werden hydrophile Wirkstoffe bevorzugt auf und/oder unter einer biostabilen Schicht aufgebracht.While hydrophobic Active substances in and / or on and / or under a biostable layer can be applied, hydrophilic agents are preferably on and / or applied under a biostable layer.

Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte können somit Oberflächen aufweisen, welche mit einer, zwei, drei oder mehr Schichten beschichtet sind, wobei eins, zwei oder drei Schichten bevorzugt und insbesondere zwei Schichten bevorzugt sind.The inventive medical devices can thus surfaces having one, two, three or more layers coated wherein one, two or three layers are preferred and in particular two layers are preferred.

Der oder die antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoffe können adhäsiv oder kovalent oder zum Teil adhäsiv und zum Teil kovalent an die jeweilige Schicht gebunden werden, wobei die adhäsive Bindung bevorzugt ist.Of the or the antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic agents may be adhesive or covalent or Part adhesive and partly covalently bound to the respective layer, being the adhesive Binding is preferred.

Weist die Oberflächenbeschichtung mehrere biostabile Schichten aus Polysulfon und/oder hemokompatible Schichten und/oder Wirkstoffschichten auf, so können diese Schichten jeweils aus unterschiedlichen Polysulfonen mit unterschiedlichen hydrophilen Polymeren und unterschiedlichen Mengen an hydrophilen Polymeren sowie unterschieden hemokompatiblen Verbindungen oder unterschiedlichen Wirkstoffen bestehen.has the surface coating several biostable layers of polysulfone and / or hemocompatible Layers and / or drug layers, these layers can each from different polysulfones with different hydrophilic ones Polymers and different amounts of hydrophilic polymers as well as different hemocompatible compounds or different Active ingredients exist.

Ferner ist bevorzugt, wenn das Medizinprodukt eine Oberfläche aufweist, welche eine hemokompatible Schicht umfasst, welche auf oder in die unterste erste biostabile Schicht aus Polysulfon aufgebraucht und/oder eingebracht wird. Diese hemokompatible Schicht kann ferner auch eine zweite oder dritte Schicht bilden, welche direkt oder indirekt auf der untersten biostabilen Schicht und/oder auf oder unter einer Wirkstoffschicht oder einer zweiten biostabilen Polysulfonschicht liegt. Zudem ist bevorzugt, wenn die hemokompatible Schicht die unterste Schicht bildet und sich darauf eine Wirkstoffschicht wiederum überdeckt von einer biostabilen Schicht aus Polysulfon befindet oder direkt auf die unterste hemokompatible Schicht eine biostabile Schicht aus Polysulfon mit Wirkstoff oder Wirkstoffkombination aufgebracht wird.It is further preferred if the medical device has a surface which comprises a hemocompatible layer which is used up and / or introduced onto or into the lowermost first biostable layer of polysulfone. This hemocompatible layer can also form a second or third layer bil which lies directly or indirectly on the lowest biostable layer and / or on or under an active substance layer or a second biostable polysulfone layer. In addition, it is preferred if the hemocompatible layer forms the lowermost layer and an active substance layer is again covered by a biostable layer of polysulfone or a biostable layer of polysulfone with active ingredient or combination of active substances is applied directly to the lowermost hemocompatible layer.

Diese hemokompatible Schicht besteht bevorzugt aus vollständig desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, N-carboxymethyliertem, partiell N-acetyliertem Chitosan und/oder aus Mischungen dieser Substanzen. Die hemokompatible Schicht kann neben den vorgenannten Substanzen auch noch weitere hemokompatible organische Substanzen umfassen, besteht bevorzugt aber nur aus den vorgenannten Substanzen.These Hemocompatible layer preferably consists of completely desulfated and N-reacetylated heparin, desulfated and N-reacetylated Heparin, N-carboxymethylated, partially N-acetylated chitosan and / or mixtures of these substances. The hemocompatible layer can in addition to the aforementioned substances also more hemocompatible organic substances, but preferably consists only of the aforementioned substances.

Bevorzugt ist bei den erfindungsgemäßen Medizinprodukten, wenn eine einzige hemokompatible Schicht vorhanden ist. Ferner ist bevorzugt, wenn diese eine hemokompatible Schicht die äussere oder die unterste Schicht bildet.Prefers is in the medical devices according to the invention, if a single hemocompatible layer is present. Further is preferred if these a hemocompatible layer the outer or forms the lowest layer.

Ferner ist bevorzugt, dass eine Schicht die darunterliegende Oberfläche oder die darunterliegende Schicht vollständig überdeckt, wobei aber auch eine nur teilweise Überdeckung möglich ist.Further it is preferred that a layer be the underlying surface or the underlying layer completely covered, but also a only partial coverage possible is.

Ferner ist insbesondere bevorzugt, wenn es sich bei dem erfindungsgemäßen Medizinprodukt um einen Stent handelt. Dieser Stent kann aus beliebigem Material und Materialmischungen bestehen. Bevorzugt sind Metalle und Kunststoffe wie beispielsweise medizinischer Edelstahl, Titan, Chrom, Vanadium, Wolfram, Molybdän, Gold und Nitinol. Vorzugsweise ist der Stent unbeschichtet und/oder nicht oder nur bedingt hemokompatibel. Insbesondere weist der Stent keine Beschichtung aus organischem Material auf. Medizinische Drähte können als Medizinprodukte ausgeschlossen werden.Further is particularly preferred when it is in the medical device of the invention is about a stent. This stent can be made of any material and material mixtures exist. Preference is given to metals and plastics such as medical grade stainless steel, titanium, chromium, vanadium, Tungsten, molybdenum, Gold and nitinol. Preferably, the stent is uncoated and / or not or only partially hemocompatible. In particular, the stent no coating of organic material. Medical wires can as Medical devices are excluded.

Diese erfindungsgemäßen Stents sind bevorzugt mit mindestens einer biokompatiblen vollständig oder unvollständig den Stent überdeckenden Schicht aus biostabilem Polysulfon mit oder ohne einen definierten Anteil eines hydrophilen Polymeren und mit mindestens einem antiproliferativen, entzündungshemmenden, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff versehen. Dabei kann der Wirkstoff in der Matrix und/oder die Matrix als zweite Schicht bedeckend vorliegen. Dabei wird als zweite Schicht diejenige Schicht bezeichnet, welche auf die erste Schicht aufgebracht wird, usw.These stents according to the invention are preferred with at least one biocompatible complete or incomplete covering the stent Layer of biostable polysulfone with or without a defined Proportion of a hydrophilic polymer and with at least one antiproliferative, anti-inflammatory, provided anti-inflammatory and / or antithrombotic drug. In this case, the active ingredient in the matrix and / or the matrix as the second Layer covering present. The second layer is the one Layer, which is applied to the first layer, etc.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Stents weist eine Beschichtung auf, welche aus mindestens zwei Schichten Polysulfon besteht. Gemäß dieser Zweischichtausführung besteht die erste Schicht aus einer Schicht, welche im wesentlichen vollständig durch eine weitere biostabile Schicht gleicher oder unterschiedlicher Porengröße überzogen ist. Eine oder beide Schichten enthält mindestens einen antiproliferativen, entzündungshemmenden, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff. Ebenso werden auch Wirkstoff-Kombinationen eingesetzt, die sich in ihrer Wirkung gegenseitig unterstützen und/oder ergänzen.A further preferred embodiment the stents according to the invention has a coating consisting of at least two layers Polysulfone exists. According to this Two layer design the first layer consists of a layer which essentially Completely by another biostable layer of the same or different Pore size covered is. One or both layers contains at least one antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic agent. As well will also be drug combinations used, which support each other in their effect and / or complete.

Es besteht ab dieser Zweischichtausführung die Möglichkeit verschiedenartige Wirkstoffe voneinander getrennt in jeweils der für den jeweiligen Wirkstoff geeigneten Schicht unterzubringen, so das sich beispielsweise ein hydrophober Wirkstoff in der einen hydrophileren Schicht aufhält und eine andere Elutionskinetik aufweist als der ein anderer hydrophober Wirkstoff, der in der hydrophoberen Polymerschicht vorliegt oder umgekehrt. Dies bietet ein weites Feld der Möglichkeiten die Verfügbarkeit der Wirkstoffe in eine bestimmte sinnvolle Abfolge zu bringen als auch die Elutionszeit und Konzentration zu steuern.It exists from this two-layer design the possibility various types Active ingredients separated from each other in each case for the respective active ingredient accommodate suitable layer, so for example, a hydrophobic active substance in the one more hydrophilic layer and holds a has different elution kinetics than that of another hydrophobic one Active substance which is present in the more hydrophobic polymer layer or vice versa. This offers a wide field of possibilities availability to bring the active ingredients into a specific meaningful sequence than also to control the elution time and concentration.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Stents weist eine Beschichtung auf, welche aus mindestens drei Schichten besteht. Gemäß dieser Dreischichtausführung besteht die erste Schicht aus einer Schicht, welche im wesentlichen vollständig durch eine weitere zweite Schicht aus reinem Wirkstoff oder Wirkstoffkombinationen vollständig bzw. unvollständig überzogen ist, die wiederum von einer dritten biostabilen Polysulfonschicht gleicher oder unterschiedlicher Porengröße bedeckt wird. Die Polysulfonschichten enthalten entweder keinen Wirkstoff oder eine bzw. beide stellen Matrices für mindestens einen antiproliferativen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff dar. Ebenso werden auch Wirkstoff-Kombinationen eingesetzt, die sich in ihrer Wirkung gegenseitig unterstützen und/oder ergänzen.A further preferred embodiment the stents according to the invention has a coating consisting of at least three layers consists. According to this Three layer design the first layer consists of a layer which essentially Completely by another second layer of pure active ingredient or drug combinations Completely or incompletely covered is, in turn, by a third biostable polysulfone layer same or different pore size is covered. The polysulfone layers contain either no active ingredient or one or both Matrices for at least one anti-proliferative, anti-inflammatory and / or Antithrombotic drug. Likewise, drug combinations used, which support each other in their effect and / or complete.

Diese Ausführungsform ist vor allem für die Anwendung hydrophiler Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen in Form einer reinen Wirkstoffschicht geeignet. Die darüberliegende biostabile Polymerschicht mit einem definierten Gehalt an hydrophilem Polymer dient zur kontrollierten Elution des Wirkstoffes. Wirkstoffkombinationen mit mindestens einem hydrophilen Wirkstoff ergeben unterschiedliche Elutionskinetika.This embodiment is particularly suitable for the application of hydrophilic active ingredients or drug combinations in the form of a pure drug layer. The overlying biostable polymer layer with a defined content of hydrophilic polymer serves for the controlled elution of the active ingredient. Wirkstoffkom combinations with at least one hydrophilic active ingredient give different elution kinetics.

Als Topcoat läßt sich ebenso das hydrophile Polymer nutzen, das dem auch darunterliegenden Polysulfon zugemischt sein kann.When Topcoat can be also use the hydrophilic polymer, the underlying also Polysulfone may be added.

Die biokompatible Beschichtung eines Stents sorgt für die notwendige Blutverträglichkeit und der Wirkstoff (oder Wirkstoffkombination), der über der Gesamtoberfläche des Stents gleichmäßig verteilt ist, bewirkt, dass der Bewuchs der Stentoberfläche mit Zellen, insbesondere glatten Muskel- und Endothelzellen, in einer kontrollierten Weise abläuft. Somit findet keine rasche Besiedelung und Überwucherung der Stentoberfläche mit Zellen statt, die zu einer Restenose führen könnte, allerdings der Bewuchs der Stentoberfläche mit Zellen aber auch nicht durch eine hohe Medikamentenkonzentration vollkommen unterbunden wird, was die Gefahr einer Thrombose mit sich bringt.The biocompatible coating of a stent ensures the necessary blood compatibility and the active ingredient (or drug combination) that exceeds the total surface of the stent evenly distributed is, causes the fouling of the stent surface with cells, in particular smooth muscle and endothelial cells, in a controlled manner expires. Thus, there is no rapid colonization and overgrowth of the stent surface Cells that could lead to restenosis, but the growth the stent surface with cells but not by a high drug concentration is completely prevented what the risk of thrombosis with brings.

Somit gewährleistet der Einsatz von Polysulfon, dass der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination, adhäsiv an die darunterliegende Schicht gebunden und/oder adhäsiv in die Schicht eingelagert, kontinuierlich und in geringen Dosen freigesetzt wird, so dass nicht die Besiedelung der Stentoberfläche mit Zellen unterbunden, jedoch eine Überbesiedelung verhindert wird. Diese Kombination beider Effekte verleiht dem erfindungsgemäßen Stent die Fähigkeit, schnell in die Gefäßwand einzuwachsen und vermindert sowohl das Risiko einer Restenose als auch das Risiko einer Thrombose. Die Freisetzung des oder der Wirkstoffe erstreckt sich über einen Zeitraum von 1 bis 24 Monate, bevorzugt über 1–12 Monate nach Implantation, besonders bevorzugt 1–3 Monate nach Implantation.Consequently guaranteed the use of polysulfone, that the active substance or combination of active substances, adhesively bound to the underlying layer and / or adhesive in the Layer stored, continuously and released in small doses so that does not involve the colonization of the stent surface Cells prevented, but over-colonization is prevented. This combination of both effects gives the stent according to the invention the ability, to grow into the vessel wall quickly and reduces both the risk of restenosis and the risk a thrombosis. The release of the active substance (s) extends about one Period from 1 to 24 months, preferably over 1-12 months after implantation, particularly preferred 1-3 Months after implantation.

Die Freisetzung des Wirkstoffes läßt sich über die Regulation der Porengröße mit dem Zusatz des Polyvinylpyrrolidons oder eines ähnlichen hydrophilen Polymeren so adaptieren, das den individuellen Charakteristika des Wirkstoffes, die Elutionsrate als auch seine Pharmakokinetik und bei mehr als einem Wirkstoff auch die Elutionsreihenfolge den benötigten Erfordernissen entsprochen werden kann.The Release of the active ingredient can be over the Regulation of pore size with the Addition of the polyvinylpyrrolidone or a similar hydrophilic polymer adapting to the individual characteristics of the active substance, the elution rate as well as its pharmacokinetics and more than a drug also the elution order the required requirements can be met.

Als Wirkstoffe werden antiproliferative Substanzen, antiphlogistische als auch antithrombotische Stoffe eingesetzt. Als antiproliferative Wirkstoffe werden bevorzugt Cytostatika, Makrolidantibiotika, und/oder Statine eingesetzt. Anwendbare antiproliferative Wirkstoffe sind Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Pimecrolimus, Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid Estramustin, Melphalan, Betulinsäure, Camptothecin, Lapachol, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Betulin, Tropfosfamid, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Ifosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, β-Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense Selectin (Cytokinantagonist) CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, Folsäure und Derivate, Vitamine der B-Reihe, Vitamin D-Derivate wie z.B. Calcipotriol und Tacalcitol, Thymosin α-1, Fumarsäure und ihre Derivate wie z.B. Dimethylfumarat, IL-1β-Inhibitor, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerthrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estron, Estriol, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel und dessen Derivate (6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere u.a.), synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, PI-88, Melanocyte Stimulating Hormon (α-MSH), Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator, Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1 genannt. Aus der Gruppe der Antibiotika finden des weiteren Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin Anwendung. Positiven Einfluß auf die postoperative Phase haben auch Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, Hemoparin® (desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor, aktiviertes Protein C, Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Caspaseinhibitoren, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB und Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden und Prostacyclin, Vapiprost, α, β- und γ-Interferon, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol, Tranirast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron. Weitere Wirkstoffe sind Steroide (Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason), nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere. Antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin sind ebenfalls einsetzbar. Verschiedene Antimykotika finden Anwendung in diesem Bereich. Beispiele sind Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin. Antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin sind gleichermassen wirksame Agentien, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3, Tubeimosid, Bruceanole A, B, C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien-4,16-dien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Aristolactam-All, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychno-pentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B, weitere natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, 14-Dehydroagrostistachin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxy-cycloanisomelsäure, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin.The active substances used are antiproliferative substances, antiphlogistic substances and antithrombotic substances. As antiproliferative agents, cytostatic agents, macrolide antibiotics, and / or statins are preferably used. Applicable antiproliferative agents are sirolimus (rapamycin), everolimus, pimecrolimus, somatostatin, tacrolimus, roxithromycin, dunaimycin, ascomycin, bafilomycin, erythromycin, midecamycin, josamycin, concanamycin, clarithromycin, troleandomycin, folimycin, cerivastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, rosuvastatin, atorvastatin , Pravastatin, pitavastatin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, etoboside, teniposide, nimustine, carmustine, lomustine, cyclophosphamide, 4-hydroxyoxycyclophosphamide estramustine, melphalan, betulinic acid, camptothecin, lapachol, beta-lapachone, podophyllotoxin, betulin, tropfosfamide, podophyllic acid 2-ethylhydrazide, ifosfamide, chlorambucil, bendamustine, dacarbazine, busulfan, procarbazine, treosulfan, tremozolomide, thiotepa, daunorubicin, doxorubicin, aclubicin, epirubicin, mitoxantrone, idarubicin, bleomycin, mitomycin, dactinomycin, methotrexate, fludarabine, fludarabine 5'-dihydrogenphosphate , Mofebutazone, acemetacin, diclofenac, lonazolac dapsone, o-carbamoylphenoxyacetic acid, lidocaine, ketoprofen, mefenamic acid, piroxicam, meloxicam, chloroquine phosphate, penicillamine, hydroxychloroquine, auranofin, sodium aurothiomalate, oxaceprol, celecoxib, β-sitosterol, ademetionin, myrtaincine, polidocanol, nonivamide, levomenthol, benzocaine, aescin, cladribine, mercaptopurine, Thioguanine, cytarabine, fluorouracil, gemcitabine, capecitabine, docetaxel, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, amsacrine, irinotecan, topotecan, hydroxycarbamide, miltefosine, pentostatin, aldesleukin, tretinoin, asparaginase, pegasparase, anastrozole, exemestane, letrozole, formestan, aminoglutethemide, adriamycin, Azithromycin, spiramycin, cepharantin, SMC proliferation inhibitor 2w, epothilones A and B, mitoxanthrones, azathioprine, mycophenolate mofetil, c-myc antisense, b-myc antisense selectin (cytokine antagonist) CETP inhibitor, cadherins, cytokine inhibitors, COX 2-inhibitor, NFkB, angiopeptin, ciprofloxacin, camptothecin, fluroblastin, monoclonal antibodies that inhibit muscle z inhibiting proliferation, bFGF antagonists, probucol, prostaglandins, folic acid and derivatives, B-series vitamins, vitamin D derivatives such as calcipotriol and tacalcitol, thymosin α-1, fumaric acid and its derivatives such as dimethyl fumarate, IL-1β inhibitor, Colchicine, NO donors such as pentaerythrityl tetranitrate and syndnoeimines, S-nitrosated derivatives, tamoxifen, staurosporine, β-estradiol, α-estradiol, estrone, estriol, ethinyl estradiol, fosfestrol, medroxyprogesterone, estradiol cypionates, estradiol benzoates, tranilast, camebakaurin and other terpenoids found in the Verapamil, tyrosine kinase inhibitors (tyrphostins), cyclosporin A, paclitaxel and its derivatives (6-α-hydroxy-paclitaxel, baccatin, taxotere, etc.), synthetically prepared and naturally derived macrocyclic oligomers of carbon dioxide ( MCS) and its derivatives, Molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon α-2b, Lanograstim (r -HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazine, Basiliximab, D aclizumab, ellipticin, D-24851 (Calbiochem), colcemid, cytochalasin AE, indanocine, nocadazole, S100 protein, PI-88, melanocyte stimulating hormone (α-MSH), bacitracin, vitronectin receptor antagonist, azelastine, guanidyl cyclase stimulator, Tissue inhibitor of metal proteinase-1 and 2, free nucleic acids, nucleic acids incorporated in virus carriers, DNA and RNA fragments, plaminogen activator inhibitor-1, plasminogen activator inhibitor-2, antisense oligonucleotides, VEGF inhibitors, called IGF-1. Cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefotixine, tobramycin, gentamycin are also used in the group of antibiotics. Penicillins such as dicloxacillin, oxacillin, sulfonamides, metronidazole, antithrombotics such as argatroban, aspirin, abciximab, synthetic antithrombin, bivalirudin, coumadin, enoxoparin, hemoparin ® (desulphated and N-reacetylated heparin), tissue plasminogen, also have a positive influence on the postoperative period. Activator, GpIIb / IIIa platelet membrane receptor, Factor X a inhibitor, activated protein C, antibodies, heparin, hirudin, r-hirudin, PPACK, protamine, prourokinase, streptokinase, warfarin, urokinase, vasodilators such as dipyramidol, trapidil, nitroprussides, PDGF- Antagonists such as triazolopyrimidine and seramin, ACE inhibitors such as captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, thioprotease inhibitors, caspase inhibitors, apoptosis inhibitors, apoptosis regulators such as p65, NF-kB and Bcl-xL antisense oligonucleotides and prostacyclin, vapiprost, α, β- and γ-interferon, histamine antagonists, serotonin blockers, halofuginone, nifedipine, tocopherol, tranirast, molsidom in, tea polyphenols, epicatechingallate, epigallocatechin gallate, boswellic acids and their derivatives, leflunomide, anakinra, etanercept, sulfasalazine, etoposide, dicloxacylline, tetracycline, triamcinolone, mutamycin, procainimide, retinoic acid, quinidine, disopyrimide, flecainide, propafenone, sotolol, amidorone. Other drugs include steroids (hydrocortisone, betamethasone, dexamethasone), non-steroidal drugs (NSAIDS) such as fenoporfen, ibuprofen, indomethacin, naproxen, phenylbutazone and others. Antiviral agents such as acyclovir, ganciclovir and zidovudine are also useful. Various antimycotics find application in this area. Examples are clotrimazole, flucytosine, griseofulvin, ketoconazole, miconazole, nystatin, terbinafine. Antiprozoal agents such as chloroquine, mefloquine, quinine are equally effective agents, as well as natural terpenoids such as hippocaesculin, barringtogenol C21-angelate, 14-dehydroagrostistachine, agroscerin, agrostistachin, 17-hydroxyagrostistachine, ovatodiolides, 4,7-oxycycloanisomelic acid, baccharinoids B1, B2 , B3, Tubeimoside, Bruceanole A, B, C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, and P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A and B, Coronarin A, B, C and D, Ursolic acid, Hyptate A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A and B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A and B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrine, 1,11-Dimethoxycanthin-6-one, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin -6-one, scopolectin, taxamairin A and B, rainilol, triptolide, further cymarin, apocymarin, aristolochic acid, anopterin, hydroxyanopterin, anemonin, protoanemonin, berberine, cheliburine chloride, cictoxin, sinococulin, bastbrestatin A and B, cudraisoflavone A, Cu rcumin, dihydronitidine, nitidinium chloride, 12-beta-hydroxypregnadiene-4,16-diene 3,20-dione, bilobol, ginkgol, ginkgolic acid, helenaline, indicine, indicin-N-oxide, lasiocarpine, inotodiol, glycoside 1a, podophyllotoxin, justicidin A and B, Larreatin, Malloterine, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquiroside A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Aristolactam-All, Bis-Parthenolidine, Periplocoside A, Ghalacinoside, Ursolic Acid, Deoxypso Sorsmin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarine , Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychno-pentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberine, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferone, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A and B, other natural terpenoids such as Hippocaesculin, 14-Dehydroagrostistachin, C-Ty pe Natriuretic Peptide (CNP), Agroscerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomic Acid, Yadanziosides N and P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A and B, Coronarin A, B, C and D, Ursolic Acid, Hyptate Acid A , Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A and B, Longikaurin B, Sculponeatin.

Die Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher oder unterschiedlicher Konzentration eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Wirkstoffe, welche neben ihrer antiproliferativen Wirkung auch immunsuppressive Eigenschaften aufweisen. Zu derartigen Wirkstoffen zählen Erythromycin, Midecamycin, Tacrolimus, Sirolimus, Paclitaxel und seine Derivate und Josamycin. als auch Trapidil, D-24851, α- und β-Estradiol, Macrocyclisches Kohlensuboxid (MCS) und dessen Derivate, PI-88, Natriumsalz der 2-Methylthiazolidin-1,4-dicarbonsäure und Derivate, und Sirolimus. Zudem bevorzugt ist eine Kombination von mehreren antiproliferativ wirkenden Substanzen oder von antiproliferativen Wirkstoffen mit immunsuppressiven Wirkstoffen.The Active substances are used singly or in combination in the same or different Concentration used. Particularly preferred are active ingredients which in addition to its antiproliferative effect also immunosuppressive properties exhibit. Such agents include erythromycin, midecamycin, Tacrolimus, sirolimus, paclitaxel and its derivatives, and josamycin. and Trapidil, D-24851, α- and β-estradiol, macrocyclic Carbon suboxide (MCS) and its derivatives, PI-88, sodium salt of 2-methylthiazolidine-1,4-dicarboxylic acid and derivatives, and sirolimus. Also preferred is a combination of several antiproliferative acting Substances or antiproliferative agents with immunosuppressive Agents.

Insbesondere bevorzugt sind die Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Paclitaxel und seine Derivate, β-Estradiol, Simvastatin, PI 88 (Sulfatiertes Oligosaccharid; Progen Ind.), Macrocyclische Kohlensuboxide (MCS) und deren Derivate, Trapidil®, N-(Pyridin-4-yl)-[1-4-(4-chlorobenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D-24851), Tacrolimus handelt.The active ingredients are particularly preferably selected from the group comprising: paclitaxel and derivatives thereof, β-estradiol, simvastatin, PI 88 (sulphated oligosaccharide; Progen Ind.), Macrocyclic Kohlensuboxide (MCS) and derivatives thereof, trapidil ®, N- (pyridine- 4-yl) - [1-4- (4-chlorobenzyl) -indol-3-yl] -glyoxylamide (D-24851), tacrolimus.

Der Wirkstoff ist bevorzugt in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration von 0,001–20 mg pro cm2 Stentoberfläche, weiter bevorzugt von 0,005–15 und insbesondere bevorzugt von 0,01–10 mg pro cm2 Stentoberfläche enthalten. Weitere Wirkstoffe können in ähnlicher Konzentration in derselben oder in weiteren Schichten enthalten sein. Bevorzugt ist auch eine Ausführungsform, welche zwei verschiedene Wirkstoffe in derselben Schicht oder in unterschiedlichen Schichten enthält. Ferner ist eine Ausführungsform bevorzugt, welche als oberste Schicht eine reine Wirkstoffschicht aufweist.The active ingredient is preferably present at a pharmaceutically active concentration of 0.001-20 mg per cm 2 stent surface, more preferably 0.005-15, and most preferably 0.01-10 mg per cm 2 stent surface. Other active ingredients may be contained in similar concentration in the same or in further layers. Also preferred is an embodiment which comprises two different active ingredients in contains the same layer or in different layers. Furthermore, an embodiment is preferred which has a pure active substance layer as the uppermost layer.

Die aufgebrachten Polymermengen betragen pro Medizinprodukt und insbesondere pro Stent pro Schicht bevorzugt zwischen 0,01 mg/cm2 bis 3 mg/cm2 Oberfläche, weiter bevorzugt 0,20 mg bis 1 mg und insbesondere bevorzugt 0,2 mg bis 0,5 mg/cm2 Oberfläche.The amounts of polymer applied are per medicine product and in particular per stent per layer preferably between 0.01 mg / cm 2 to 3 mg / cm 2 surface, more preferably 0.20 mg to 1 mg and most preferably 0.2 mg to 0.5 mg / cm 2 surface.

Bevorzugt sind zudem Ausführungsformen, welche in zwei Schichten einen Wirkstoff enthalten. Dies können auch zwei unterschiedliche Wirkstoffe sein. Ist derselbe Wirkstoff in zwei Schichten enthalten, so ist bevorzugt, wenn die beiden Schichten eine unterschiedliche Konzentration an Wirkstoff aufweisen. Des weiteren ist bevorzugt, wenn die untere Schicht eine geringere Wirkstoffkonzentration als die obere Schicht aufweist.Prefers are also embodiments, which contain an active ingredient in two layers. You can too be two different agents. Is the same active ingredient in contain two layers, so is preferred if the two layers have a different concentration of active ingredient. Of Another is preferred if the lower layer has a lower active substance concentration as the upper layer.

Die erfindungsgemäßen Stents lassen sich durch ein Verfahren zur biokompatiblen Beschichtung von Stents herstellen, dem folgendes Prinzip zugrunde liegt:

  • a. Bereitstellen eines Stents, und
  • b. Aufbringen mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne mindestens eines hydrophilen Polymeren, und
  • c. Auf- und/oder Einbringen mindestens eines antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoffs auf und/oder in die biostabile Schicht, oder
  • b'. Aufbringen mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne dem mindestens einen hydrophilen Polymeren zusammen mit mindestens einem antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff.
The stents according to the invention can be produced by a method for the biocompatible coating of stents, which is based on the following principle:
  • a. Providing a stent, and
  • b. Applying at least one biostable layer of polysulfone with or without at least one hydrophilic polymer, and
  • c. Applying and / or introducing at least one antiproliferative, antiinflammatory, antiinflammatory and / or antithrombotic active substance onto and / or into the biostable layer, or
  • b '. Applying at least one biostable layer of polysulfone with or without the at least one hydrophilic polymer together with at least one antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic agent.

Nach dem Schritt b' kann vorzugsweise noch der Schritt c' folgen:

  • c'. Aufbringen von mindestens einem antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff auf die biostabile Polymerschicht.
After step b 'may preferably still step c' follow:
  • c '. Applying at least one antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic agent to the biostable polymer layer.

Nach den Schritten a, b und c oder den Schritten a, b' oder den Schritten a, b' und c' kann noch ein weiterer Schritt d folgen:

  • d. Aufbringen mindestens einer zweiten biostabilen Schicht aus Polysulfon.
After the steps a, b and c or the steps a, b 'or the steps a, b' and c ', a further step d may follow:
  • d. Applying at least a second biostable layer of polysulfone.

Diese zweite biostabile Schicht aus Polysulfon kann zum einen aus einem anderen Polysulfon als die erste darunterliegende Schicht bestehen und zum anderen eine andere Menge desselben oder eines anderen hydrophilen Polymeren enthalten. Bevorzugt ist, wenn diese zweite biostabile Schicht aus Polysulfon mindestens einen Wirkstoff enthält. Insbesondere bevorzugt sind Ausführungsformen mit einer biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne hydrophilem Polymeren als äussere Schicht.These second biostable layer of polysulfone can on the one hand from a consist of polysulfone other than the first underlying layer and on the other hand, another amount of the same or another hydrophilic Contain polymers. It is preferred if this second biostable Layer of polysulfone contains at least one active ingredient. Especially preferred embodiments are with a biostable layer of polysulfone with or without hydrophilic Polymers as external Layer.

Der antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff wird bevorzugt aus der oben aufgeführten Gruppe ausgewählt.Of the antiproliferative, antiinflammatory, antiinflammatory and / or Antithrombotic drug is preferred from the group listed above selected.

Ferner sind Ausführungsformen bevorzugt, welche eine hemokompatible Schicht aufweisen. Diese hemokompatible Schicht besteht aus den oben genannten hemokompatiblen Substanzen, insbesondere aus vollständig desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, N-carboxymethyliertem, partiell N-acetyliertem Chitosan und/oder aus Mischungen dieser Substanzen und wird unmittelbar oder mittelbar auf die untere biostabile Schicht aufgebracht. Diese hemokompatible Schicht kann sich zwischen zwei anderen Schichten befinden als auch die oberste Schicht bilden. Ausführungsformen mit zwei hemokompatiblen Schichten sind auch möglich, wobei aber nur eine hemokompatible Schicht bevorzugt ist. Die hemokompatible Schicht kann adhäsiv als auch kovalent oder zum Teil adhäsiv und zum Teil kovalent an die darunterliegende Schicht gebunden werden.Further are embodiments preferred which have a hemocompatible layer. These hemocompatible Layer consists of the above-mentioned hemocompatible substances, especially from completely Desulfated and N-reacetylated heparin, desulfated and N-reacetylated heparin, N-carboxymethylated, partially N-acetylated Chitosan and / or mixtures of these substances and becomes immediate or indirectly applied to the lower biostable layer. These hemocompatible layer can be between two other layers as well as forming the top layer. embodiments with two hemocompatible layers are also possible, but only one hemocompatible layer is preferred. The hemocompatible layer can be adhesive as well as covalent or partly adhesive and partly covalent to the underlying layer are bound.

Die jeweiligen Schichten werden bevorzugt im Tauch- oder Sprühverfahren aufgebracht. Zudem werden die einzelnen Schichten bevorzugt erst dann auf die darunterliegende Schicht aufgebracht, wenn diese trocken ist.The respective layers are preferably in the dipping or spraying process applied. In addition, the individual layers are preferred only then applied to the underlying layer when dry is.

Bevorzugt ist ein Verfahren, welches aus den beiden Schritten a) und b') besteht.Prefers is a method consisting of the two steps a) and b ').

Das Beschichtungsprinzip bietet eine große Variationsbreite bezüglich der gestellten Anforderungen an den Wirkstoff und auch an die Eigenschaften des eingesetzten Polysulfons, so dass sich verschiedene Beschichtungsvarianten ergeben, die ebenfalls untereinander kombinierbar sind.The Coating principle offers a wide variation in terms of requirements on the active substance and also on the properties of the polysulfone used, so that different coating variants resulting, which can also be combined with each other.

Die Möglichkeit die Eigenschaften des Polysulfons über die Menge und Molekulargewicht des zugegebenen hydrophilen Polymer wie PVP zu beeinflussen, stellt bezüglich der eingesetzten Wirkstoffe ein weites Feld der Anpassungsfähigkeit der Komponenten zu einem aufeinander abgestimmten System dar.The possibility the properties of polysulfone over the amount and molecular weight of the added hydrophilic polymer such as PVP in terms of the active ingredients used a wide field of adaptability components to a coordinated system.

Weitere Schichten aus Polysulfon ohne Zusatz von PVP und/oder mit gleichem oder sich unterscheidendem PVP-Gehalt mit und ohne Wirkstoffe sind möglich. Desgleichen lässt sich eine direkt an die Stentoberfläche bevorzugt kovalent gebundene Schicht aus vollständig N-deacetyliertem und reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, N-carboxymethyliertem und/oder partiell N-acetyliertem Chitosan und/oder aus Mischungen dieser Substanzen aufbringen, deren athrombogene Eigenschaften bei Verletzung der darüberliegenden biostabilen Schicht oder Schichten, wie sie zum Beispiel im Vorfeld oder auch während der Implantation durch mechanische Zerstörung der Beschichtung entstehen können für die Maskierung der darunterliegenden Fremdoberfläche sorgen. Diese inerte Schicht lässt sich im Bedarfsfall wahlweise kovalent oder adhäsiv ebenfalls zwischen zwei Schichten und/oder als Toplayer einsetzen.Further Layers of polysulfone without the addition of PVP and / or the same or differing PVP content with and without active ingredients possible. Likewise leaves a covalently bonded directly to the stent surface preferably Layer off completely N-deacetylated and reacetylated heparin, desulfated and N-reacetylated heparin, N-carboxymethylated and / or partially N-acetylated chitosan and / or mixtures of these substances whose athrombogenic properties in violation of the overlying biostable layer or layers, as for example in advance or even while implantation by mechanical destruction of the coating arise can for the Masking the underlying foreign surface care. This inert layer let yourself if required, either covalently or adhesively also between two Layers and / or use as a top layer.

Variante A:Option A:

  • a.) Bereitstellen eines unbeschichteten Stentsa.) Providing an uncoated stent
  • b.) Aufbringen einer biostabilen Polysulfon-Schicht mit oder ohne hydrophilem Polymerb.) applying a biostable polysulfone layer with or without hydrophilic polymer
  • c.) Aufbringen eines Wirkstoffes oder Wirkstoffkombination in und/oder auf die Polysulfonschicht im Tauch- oder Sprühverfahrenc.) application of an active substance or combination of active ingredients in and / or on the polysulfone layer in the dipping or spraying process
  • d.) im wesentlichen vollständiges und/oder unvollständiges Überziehen der biostabilen wirkstoffenthaltenden Polysulfon-Schicht mit mindestens einer weiteren biostabilen Polysulfon-Schicht, die der ersten Schicht entspricht oder sich von dieser ersten Schicht in ihrem Gehalt an hydrophilem Polymer und damit in der Porengröße unterscheidetd.) substantially complete and / or incomplete coating the biostable drug-containing polysulfone layer with at least another biostable polysulfone layer corresponding to the first layer or from this first layer in their content of hydrophilic Polymer and thus different in pore size
  • e.) Aufbringen des selben oder eines weiteren Wirkstoffes oder einer Wirkstoffkombination in und/oder auf die äußere biostabile Schicht, so dass gezielt unterschiedliche Wirkstoffe und/oder Wirkstoffkombinationen mit Hilfe der beiden Schichten voneinander getrennt auf den Stent gebracht werden können, als auch bei unterschiedlicher Porengröße des Polymeren eine unterschiedliche Beladung mit Wirkstoff realisierbar ist als auch eine unterschiedliche Elutionsgeschwindigkeit desselben und/oder eines weiteren Wirkstoffes ermöglicht wird.e.) applying the same or another active substance or a drug combination in and / or on the outer biostable layer, so that targeted different active ingredients and / or drug combinations with Help the two layers placed separately on the stent can be as well as with different pore size of the polymer a different Loading with active ingredient is feasible as well as a different one Elution rate of the same and / or another active ingredient allows becomes.

Insbesondere bedeutet der Begriff "Aufbringen" in Schritt c) und/oder Schritt e) "Diffusion" des Wirkstoffs in die jeweilige Schicht.Especially the term "applying" in step c) and / or Step e) "diffusion" of the drug in the respective layer.

Bevorzugt sind Medizinprodukte mit zwei biostabilen Schichten aus Polysulfon, welche unterschiedliche hydrophile Polymere in unterschiedlichen Konzentrationen enthalten können.Prefers are medical devices with two biostable layers of polysulfone, which different hydrophilic polymers in different Concentrations may contain.

Ebenfalls durchführbar ist das Aufbringen aller vorgesehenen Polymerschichten vor Diffusion des Wirkstoffes in diese Schichten, wenn derselbe Wirkstoff oder Wirkstoffkombination sich in beiden Schichten wiederfinden soll.Also feasible is the application of all intended polymer layers before diffusion of the active substance in these layers, if the same active substance or Combination of active ingredients should be found in both layers.

Zusätzlich lässt sich eine weitere Schicht eines geeigneten Polysulfons oder auch des reinen hydrophilen Polymeren als Diffusionsbarriere und Topcoat aufbringen.In addition, can be another layer of a suitable polysulfone or the pure hydrophilic polymers as diffusion barrier and topcoat muster.

Variante BVariant B

  • a.) Bereitstellen eines unbeschichteten Stentsa.) Providing an uncoated stent
  • b.) Aufbringen einer biostabilen Polysulfon-Schicht mit oder ohne hydrophilem Polymerenb.) applying a biostable polysulfone layer with or without hydrophilic polymer
  • c.) im wesentlichen vollständiges und/oder unvollständiges Überziehen der biostabilen Polymer-Schicht mit mindestens einem antiproliferativen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff und/oder Wirkstoffkombination im Sprühverfahrenc.) is substantially complete and / or incomplete coating the biostable polymer layer with at least one antiproliferative, anti-inflammatory and / or antithrombotic drug and / or drug combination in the spray process
  • d.) im wesentlichen vollständiges und/oder unvollständiges Überziehen der Wirkstoffschicht mit mindestens einer weiteren biostabilen Polysulfon- Schicht, die der ersten Schicht entspricht oder sich von dieser ersten Schicht in ihrem Gehalt an hydrophilem Polymer und damit in der Porengröße unterscheidet mit oder ohne Wirkstoff und/oder Wirkstoffkombination und/oderd.) substantially complete and / or incomplete coating the active substance layer with at least one further biostable polysulfone layer, the first layer corresponds to or differs from this first layer their content of hydrophilic polymer and thus in the pore size with or without active ingredient and / or active ingredient combination and / or
  • d'.) im wesentlichen vollständiges und/oder unvollständiges Überziehen der Wirkstoffschicht mit einem hydrophilen Polymeren als Topcoat mit oder ohne Wirkstoff und/oder Wirkstoffkombinationd '.) essentially complete and / or incomplete coating the drug layer with a hydrophilic polymer as a topcoat with or without active ingredient and / or combination of active ingredients

Mit diesen Varianten vermag man, das Beschichtungsmaterial an die Wirkstoffe und auch die zeitlich freiwerdende Wirkstoffmenge an die Erfordernisse an dem betroffenen Segment anzupassen.With These variants can be applied, the coating material to the active ingredients and also the time-released amount of active ingredient to the requirements to adapt to the affected segment.

Bei Mehrschichtsystemen überdeckt die neu aufgebrachte Schicht die darunterliegende Schicht im wesentlichen vollständig. "Im wesentlichen" bedeutet zu 50 bis 100%, bevorzugt zu 70–100%, weiter bevorzugt zu 80–100%, weiter bevorzugt zu 90–100% und insbesondere bevorzugt zu über 96% und insbesondere weiter bevorzugt zu über 98%.at Multilayer systems covered the newly applied layer essentially covers the underlying layer Completely. "Essentially" means to 50 to 100%, preferably 70-100%, more preferably 80-100%, more preferably 90-100% and especially preferred over 96% and more preferably more than 98%.

Gegenstand der Erfindung sind auch die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren Medizinprodukte und insbesondere Stents.object The invention can also be produced by the aforementioned method Medical devices and in particular stents.

Die erfindungsgemäßen Stents lösen sowohl das Problem der akuten Thrombose als auch das Problem der Neointimahyperplasie nach einer Stentimplantation. Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Stents aufgrund ihrer Beschichtung, ob als Einzelschicht oder als Mehrschichtsystem, besonders gut zur kontinuierlichen Freisetzung eines oder mehrerer antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistischen, antithrombotische und/oder immunsuppressiver Wirkstoffe. Aufgrund dieser Fähigkeit der gezielten kontinuierlichen Wirkstofffreisetzung in erforderlicher Menge verhindern die erfindungsgemäß beschichteten Stents die Gefahr der Restenose fast vollständig.The stents according to the invention solve both the problem of acute thrombosis as well as the problem of neointimal hyperplasia after a stent implantation. In addition, the stents according to the invention are suitable due to their coating, whether as a single layer or as a multilayer system, especially good for the continuous release of one or more antiproliferative, antiinflammatory, antiphlogistic, antithrombotic and / or immunosuppressive agents. Because of this ability the targeted continuous drug release in required Amount prevent the inventively coated stents the danger restenosis almost completely.

Die Verhinderung oder Reduzierung der Restenose erfolgt einerseits durch Unterdrückung der zellulären Reaktionen in den ersten Tagen und Wochen nach Implantation mit Hilfe der ausgewählten Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen und andererseits durch die Bereitstellung einer biokompatiblen Oberfläche, so dass mit Abklingen des Wirkstoffeinflusses keine Reaktionen auf die bestehende Fremdoberfläche mehr einsetzen, die langzeitlich ebenfalls zu einem Wiederverschluß des Blutgefäßes führen würden.The Prevention or reduction of restenosis on the one hand by suppression the cellular Reactions in the first days and weeks after implantation with Help of the selected Active ingredients and drug combinations and on the other hand by the Providing a biocompatible surface, so with decay of the active ingredient influence no more reactions to the existing foreign surface use, which would also lead in the long term to a reclosure of the blood vessel.

Figurenbeschreibungfigure description

1: Elutionsdiagramm von Macrocyclischem Kohlensuboxid (MCS) in einem Dreischichtsystem mit Polysulfon als Basisbeschichtung, dem Wirkstoff als Mittelschicht und einer die mittlere Wirkstoffschicht vollständig bedeckende Beschichtung von Polysulfon mit einem Anteil von 0,04% Polyvinylpyrrolidon. 1 : Elimination diagram of macrocyclic carbon suboxide (MCS) in a three-layer system with polysulfone as a base coat, the active agent as the middle layer and a coating of polysulfone completely covering the middle active layer in a proportion of 0.04% polyvinylpyrrolidone.

2: Elutionsdiagramm von Paclitaxel aus einer Polysulfonmatrix mit einem Anteil von 9,1% Polyvinylpyrrolidon 2 : Elution diagram of paclitaxel from a polysulfone matrix containing 9.1% polyvinylpyrrolidone

3: Elutionsdiagramm von Simvastatin aus reiner Polysulfonmatrix ohne Anteil von hydrophilem Polymer 3 : Elution diagram of simvastatin from pure polysulfone matrix without proportion of hydrophilic polymer

4: Elutionsdiagramm von β-Estradiol mit anteilsmäßig 15 Gew.-% an der reinen Polysulfonmatrix ohne Anteil von hydrophilem Polymer 4 : Elution diagram of β-estradiol with proportionally 15 wt .-% of the pure polysulfone matrix without proportion of hydrophilic polymer

5: Elutionsdiagramm von Trapidil aus einer Polysulfonmatrix mit einem Anteil von 4,5% Polyvinylpyrrolidon 5 Elution diagram of Trapidil from a polysulfone matrix containing 4.5% polyvinylpyrrolidone

6: Elutionsdiagramm von Trapidil mit einem 50% Anteil an der reinen Polysulfonmatrix 6 : Elution diagram of Trapidil with a 50% content of pure polysulfone matrix

7: Photomicrographie der Gefässegmente nach 4 Wochen Implantation im Schwein. 7 : Photomicrography of the vascular segments after 4 weeks implantation in the pig.

7A zeigt den Querschnitt durch das Segment eines Matrixstents ohne Wirkstoff. 7A shows the cross section through the segment of a matrix stent without drug.

7B zeigt einen Querschnitt durch das Gefässsegment mit dem in höherer Konzentration mit MCS beladenen polysulfonbeschichteten Stent. 7B shows a cross section through the vessel segment with the loaded in higher concentration with MCS polysulfone-coated stent.

Beispiel 1example 1

Beschichtung von Stents mit PolyethersulfonCoating of stents with polyethersulfone

Sprühlösung:spray solution:

  • a. PS-Lösung: 176 mg PS (Polyethersulfon, Odel®, erhältlich von Solvay) werden eingewogen und mit Chloroform auf 20 g aufgefüllt. → 0,88% PS
    Figure 00220001
    a. PS solution: 176 mg of PS (polyethersulfone, Odel ®, available from Solvay) are balanced and replenished with chloroform to g 20th → 0.88% horsepower
    Figure 00220001

Beispiel 2Example 2

Beschichtung von Stents mit Polyethersulfon (Basiscoat) und Polyethersulfon mit 0,04% PVP bzw. 0,08% PVP als TopcoatCoating of stents with polyethersulfone (basecoat) and polyethersulfone with 0.04% PVP or 0.08% PVP as topcoat

Sprühlösungen:Spray solutions:

  • a. Polysulfon – Lösung: 17,6 mg PS werden eingewogen und mit Chloroform auf 2 g aufgefüllt. → 0,88% PSa. Polysulfone solution: 17.6 mg PS will be weighed and made up to 2 g with chloroform. → 0.88% horsepower
  • b. Polysulfon/PVP – Lösung: 25,2 mg PS und 1,2 mg PVP werden eingewogen und mit Chloroform auf 3 g aufgefüllt. → 0,84% PS, 0,04% PVPb. Polysulfone / PVP solution: 25.2 mg PS and 1.2 mg PVP are weighed and adjusted to 3 with chloroform g filled. → 0.84% horsepower, 0.04% PVP
  • b'. Polysulfon/PVP – Lösung: 24 mg PS und 2,4 mg PVP werden eingewogen und mit Chloroform auf 3 g aufgefüllt. → 0,80% PS, 0,08% PVP b '. Polysulfone / PVP solution: 24 mg PS and 2.4 mg PVP are weighed and adjusted to 3 with chloroform g filled. → 0.80% horsepower, 0.08% PVP

Sprühbeschichtung:spray:

Die gewogenen Stents werden mit den Sprühlösungen in der angegebenen Reihenfolge mit a.) 0,5 ml und b.)0,85 ml sprühbeschichtet. Dabei wird nach jedem Sprühvorgang mindestens 6 Stunden gewartet, ehe die nächste Schicht aufgebracht wird. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur über Nacht im Reinraum wird erneut gewogen.The weighed stents are mixed with the spray solutions in the order given with a.) 0.5 ml and b.) 0.85 ml spray-coated. It is after every spraying process Waiting at least 6 hours before applying the next coat. After drying at room temperature overnight in the clean room is repeated weighed.

Figure 00230001
Figure 00230001

Beispiel 3Example 3

Herstellung von Stents mit MCS und Polyethersulfon im 3-Schicht-System nach Variante BProduction of stents with MCS and polyethersulfone in the 3-layer system according to variant B

Sprühlösungen:Spray solutions:

  • a) Polyethersulfon – Lösung: (erste Schicht : Basecoat, Basiscoat): 70,4 mg PS werden eingewogen und mit Chloroform auf 8 g aufgefüllt. → 0,88% PSa) Polyethersulfone solution: (first layer: basecoat, Basic coat): 70.4 mg of PS are weighed in and with chloroform filled to 8 g. → 0.88% horsepower
  • b) MCS – Lösung (2. Schicht : Middlecoat): 39,6 mg MCS werden eingewogen und mit 20 % Ethanol in Wasser auf 18 g aufgefüllt. → 0,22% MCSb) MCS solution (2. Layer: Middlecoat): 39.6 mg of MCS are weighed in and washed with 20% ethanol in water to 18 g. → 0.22% MCS
  • c) Polyethersulfon/PVP-Lösung (3. Schicht : Topcoat): 100,8 mg PS und 4,8 mg Polyvinylpyrrolidon werden eingewogen und mit Chloroform auf 12 g aufgefüllt. → 0,84% PS, 0,04% PVPc) polyethersulfone / PVP solution (3rd layer: topcoat): 100.8 mg PS and 4.8 mg polyvinylpyrrolidone are weighed and made up to 12 g with chloroform. → 0.84% horsepower, 0.04% PVP

Sprühbeschichtung:spray:

Nicht expandierte Edelstahl-Stents werden nach ihrer Reinigung gewogen und sprühbeschichtet. Die Stents werden mit der entsprechenden Menge der jeweiligen Sprühlösung mit a) 0,5 ml; b.) 1,5 ml und c.) 0,85 ml in der angegebenen Reihenfolge besprüht. Dabei wird nach jeder Schicht mindestens 6 Stunden gewartet, ehe die nächste Schicht gesprüht wird. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur über Nacht wird erneut gewogen. Der Mittelwert des Wirkstoffgehaltes auf den Stents beträgt 153 ± 9 μg.Not Expanded stainless steel stents are weighed after being cleaned and spray-coated. The stents are with the appropriate amount of each spray solution with a) 0.5 ml; b.) 1.5 ml and c.) 0.85 ml in the order given sprayed. It waits at least 6 hours after each shift, before the next Sprayed layer becomes. After drying at room temperature overnight, weigh again. The mean value of the active substance content on the stents is 153 ± 9 μg.

Figure 00240001
Figure 00240001

Beispiel 4Example 4

Bestimmung der Elutionskinetik: von MCS aus Polyethersulfon mit 4,5% PVPDetermination of the elution kinetics: MCS polyethersulfone with 4.5% PVP

Je ein Stent wird in ein Schnappdeckelgläschen gegeben, mit 2 ml PBS-Puffer versetzt, mit Parafilm verschlossen und für gegebene Zeiten im Trockenschrank bei 37°C inkubiert. Nach Ablauf der gewählten Zeit wird der Überstand abpipettiert und dessen UV-Absorption bei 207 nm gemessen. Der jeweilige Stent wird erneut mit 2 ml PBS versetzt und wieder bei 37°C inkubiert. Dieser Vorgang wird mehrfach wiederholt.ever A stent is placed in a snap-top vial with 2 ml of PBS buffer offset, closed with parafilm and for a given times in a drying oven at 37 ° C incubated. After expiration of the selected Time will be the supernatant pipetted off and its UV absorbance measured at 207 nm. The respective Stent is again mixed with 2 ml of PBS and incubated again at 37 ° C. This process is repeated several times.

Beispiel 5Example 5

Beschichtung von Stents mit Simvastatinbeladener PolysulfonmatrixCoating of stents with simvastatin-loaded polysulfone matrix

Sprühlösungen:Spray solutions:

  • a. PS/Simvastatin-Lösung: 26,4 mg PS und 8,8 mg Simvastatin werden eingewogen und mit Chloroform auf 4 g aufgefüllt. → 0,66% PS, 0,22% Simvastatina. PS / simvastatin solution: 26.4 mg PS and 8.8 Simvastatin mg are weighed and made up to 4 g with chloroform. → 0.66% horsepower, 0.22% simvastatin
  • b. PS/Simvastatin/PVP-Lösung: 24,8 mg PS, 8,8 mg Simvastatin und 1,6 mg PVP werden eingewogen und mit Chloroform auf 4 g aufgefüllt. → 0,62% PS, 0,22% Simvastatin, 0,04% PVP
    Figure 00250001
    b. PS / Simvastatin / PVP solution: 24.8 mg PS, 8.8 mg simvastatin and 1.6 mg PVP are weighed and made up to 4 g with chloroform. → 0.62% PS, 0.22% simvastatin, 0.04% PVP
    Figure 00250001

Beispiel 6Example 6

Beschichtung von Stents mit Simvastatinbeladener Polysulfonmatrix mit hohem PVP-AnteilCoating of stents with simvastatin-loaded polysulfone matrix with high PVP content

Sprühlösung:spray solution:

  • a. PS/Simvastatin/PVP-Lösung: 23,2 mg PS, 8,8 mg Simvastatin und 3,2 mg PVP werden eingewogen und mit Chloroform auf 4 g aufgefüllt. → 0,58% PS, 0,22% Simvastatin, 0,08% PVP
    Figure 00250002
    a. PS / Simvastatin / PVP Solution: Weigh out 23.2 mg PS, 8.8 mg simvastatin and 3.2 mg PVP and make up to 4 g with chloroform. → 0.58% PS, 0.22% simvastatin, 0.08% PVP
    Figure 00250002

Beispiel 7Example 7

Beschichtung von Stents mit Paclitaxelbeladener Polysulfonmatrix- MatrixCoating of stents with paclitaxel loaded polysulfone matrix matrix

Sprühlösungen:Spray solutions:

  • a. PS/Paclitaxel-Lösung: 13,2 mg PS und 4,4 mg Paclitaxel werden eingewogen und mit Chloroform auf 2 g aufgefüllt. → 0,66% PS, 0,22% Paclitaxela. PS / paclitaxel solution: 13.2 mg PS and 4.4 mg paclitaxel are weighed in and made up to 2 g with chloroform. → 0.66% horsepower, 0.22% paclitaxel
  • b. PS/PVP/Paclitaxel-Lösung: 11,6 mg PS, 1,6 mg PVP und 4,4 mg Paclitaxel werden eingewogen und mit Chloroform auf 2 g aufgefüllt. → 0,58% PS, 0,08% PVP, 0,22% Paclitaxel
    Figure 00260001
    b. PS / PVP / paclitaxel solution: 11.6 mg PS, 1.6 mg PVP and 4.4 mg paclitaxel are weighed and made up to 2 g with chloroform. → 0.58% PS, 0.08% PVP, 0.22% paclitaxel
    Figure 00260001

Beispiel 8Example 8

Beschichtung von Stents mit 17-β-Estradiol in PolysulfonmatrixCoating of stents with 17-β-estradiol in polysulfone matrix

Sprühlösungen:Spray solutions:

  • a. PS/25% 17-β-Estradiol – Lösung: 46,2 mg PS und 15,4 mg 17-β-Estradiol werden eingewogen und mit Chloroform auf 7 g aufgefüllt. → 0,66% PS, 0,22% 17-β-Estradiola. PS / 25% 17-β-estradiol - solution: 46.2 mg PS and 15.4 mg 17-β-estradiol are weighed and made up to 7 g with chloroform. → 0.66% horsepower, 0.22% 17-β-estradiol
  • b. PS/20% 17-β-Estradiol – Lösung: 28,2 mg PS und 7 mg 17-β-Estradiol werden eingewogen und mit Chloroform auf 4 g aufgefüllt. → 0,704% PS, 0,176% 17-β-Estradiolb. PS / 20% 17-β-estradiol solution: 28.2 mg PS and 7 mg 17-β-estradiol are weighed and made up to 4 g with chloroform. → 0.704% PS, 0.176% 17-β-estradiol
  • c. PS/15% 17-β-Estradiol – Lösung: 29,9 mg PS und 5,3 mg 17-β-Estradiol werden eingewogen und mit Chloroform auf 4 g aufgefüllt. → 0,748 PS, 0,132% 17-β-Estradiol
    Figure 00260002
    c. PS / 15% 17-β-estradiol solution: 29.9 mg of PS and 5.3 mg of 17-β-estradiol are weighed out and made up to 4 g with chloroform. → 0.748 hp, 0.132% 17-β-estradiol
    Figure 00260002

Beispiel 9Example 9

Beschichtung von Stents mit einer Trapidil enthaltenden PolysulfonmatrixCoating of stents with a polyphenol-containing polysulfone matrix

Sprühlösungspray solution

  • PS/Trapidil – Lösung: 19,8 mg PS und 6,6 mg Trapidil werden eingewogen und mit Chloroform auf 3 g aufgefüllt. → 0,66% PS, 0,22% Trapidil
    Figure 00270001
    PS / Trapidil solution: 19.8 mg PS and 6.6 mg Trapidil are weighed and made up to 3 g with chloroform. → 0.66% PS, 0.22% Trapidil
    Figure 00270001

Beispiel 10Example 10

in vivo-Untersuchungen von Stents mit Polyethersulfon als Matrix mit und ohne Macrocyclischem Suboxidin vivo studies stents with polyethersulfone as matrix with and without macrocyclic suboxide

In 13 Hausschweine unterschiedlichen Geschlechts mit 20–25 g Gewicht wurden in die Koronararterien mit Polyethersulfon beschichtete Stents implantiert. Es wurde zwischen drei Gruppen von Stents unterschieden. Eine Gruppe enthielt eine hohe Dosierung Paclitaxel, die zweite enthielt eine niedrige Dosierung Paclitaxel und die letzte Gruppe war der reine Matrixstent ohne Wirkstoffzusatz. Nach vier Wochen wurden die Stents entfernt und auf Entzündungsreaktionen (peri-strut) und Neointimabildung untersucht.In 13 domestic pigs of different sex with 20-25 g weight were in the coronary arteries with polyethersulfone coated stents implanted. A distinction was made between three groups of stents. One group contained a high dose paclitaxel, the second contained a low dosage paclitaxel and the last group was the pure matrix stent without added drugs. After four weeks the stents were removed and for inflammatory reactions (peri-strut) and neointima formation.

Figure 00270002
Figure 00270002

Alle untersuchten Stents unabhängig von der Beschichtung zeigten nur minimale Entzündungen um die Stentstreben und an der Adventitia. Die höhere durchschnittliche Intima-Dicke der Stents mit der niedrigen Wirkstoffbeladung liessen sich auf die während der Implantation stärkeren Überdehnung des Gefässes zurückführen. Der reine Matrixstent zeigt keine dem Polymer zuzuordnende Auffälligkeiten in den Gefässreaktionen, was seine Hämokompatiblität und Eignung als Wirkstoffträger unterstreicht.All examined stents independently of the coating showed only minimal inflammation around the stent struts and at the Adventitia. The higher one average intimal thickness of stents with low drug loading let themselves on the during the implantation stronger overstretching of the vessel traced. Of the pure matrix stent shows no abnormalities attributable to the polymer in the vascular reactions, what its hemocompatibility and fitness as a drug carrier underlines.

Beispiel 11Example 11

in vivo-Untersuchungen von Stents mit Polyethersulfon als Matrix mit und ohne Paclitaxelin vivo studies stents with polyethersulfone as a matrix with and without paclitaxel

Analog dem vorhergehenden Beispiel 10 wurden mit Polyethersulfon beschichtete Stents mit Paclitaxel-beladenen Polyethersulfonbeschichteten Stents verglichen:

Figure 00280001
Similar to the previous Example 10, polyethersulfone coated stents were compared to paclitaxel loaded polyethersulfone coated stents:
Figure 00280001

Auch die Ergebnisse dieser Studie zeigen den Erfolg der Polysulfonbeschichtung.Also The results of this study show the success of polysulfone coating.

Claims (23)

Medizinprodukt, dadurch gekennzeichnet, daß dessen Oberfläche zumindest teilweise mit mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon beschichtet ist.Medical device, characterized in that its surface is at least partially coated with at least one biostable layer of polysulfone. Medizinprodukt nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß das Polysulfon aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend: Polyethersulfon, substituiertes Polyethersulfon, Polyphenylsulfon, substituiertes Polyphenylsulfon, Polysulfonblockcopolymere, perfluorierte Polysulfonblockcopolymere, semifluorierte Polysulfonblockcopolymere, substituierte Polysulfonblockcopolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.Medical device according to claim 1, characterized that this Polysulfone selected from the group is comprised of: polyethersulfone, substituted polyethersulfone, Polyphenylsulfone, substituted polyphenylsulfone, polysulfone block copolymers, perfluorinated polysulfone block copolymers, semifluorinated polysulfone block copolymers, substituted Polysulfonblockcopolymere and / or mixtures of aforementioned polymers. Medizinprodukt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine biostabile Schicht aus Polysulfon mindestens ein hydrophiles Polymer enthält.Medical device according to claim 1 or 2, characterized that the at least one biostable layer of polysulfone at least contains a hydrophilic polymer. Medizinprodukt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysulfon mit dem mindestens einen hydrophilen Polymer in einem Mischungsverhältnis von 50 Gew.-% : 50 Gew.-% bis 99,999 Gew.-% : 0,001 Gew.-% vorliegt.Medical device according to claim 3, characterized that the polysulfone with the at least one hydrophilic polymer in a mixing ratio from 50% by weight: 50% by weight to 99.999% by weight: 0.001% by weight. Medizinprodukt nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, umfassend: Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Polyethylenglykol, Polypropylenglycol, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyethyl-methacrylate, Polyacrylamid, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsäure-anhydride, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Poly(butylenterephtalat), Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester, Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Chondroitinsulfat, Dextrane, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen.Medical device according to claim 3 or 4, characterized that the hydrophilic polymer is selected from the group comprising: polyvinylpyrrolidone, glycerol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, Polyvinyl alcohol, polyhydroxyethyl methacrylates, polyacrylamide, Polyvalerolactones, poly-ε-decalactones, polylactic acid, polyglycolic acid Polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, Poly-ε-caprolactone, polyhydroxybutyric, Polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyhydroxybutyrate-co-valerates, Poly (1,4-dioxane-2,3-dione), Poly (1,3-dioxan-2-ones), poly-para-dioxanones, polyanhydrides such as polymaleic anhydrides, Fibrin, polycyanoacrylate, polycaprolactone dimethylacrylate, poly-b-maleic acid, polycaprolactonebutylacrylate, Multiblock polymers of oligocaprolactone diols and oligodioxanonediols, Polyetherester multiblock polymers of PEG and poly (butylene terephthalate), Polypivotolactone, polyglycolic acid trimethyl carbonate, Polycaprolactone-glycolides, poly (g-ethylglutamate), poly (DTH-iminocarbonate), poly (DTE-co-DT-carbonate), poly (bisphenol A-iminocarbonate), polyorthoesters, polyglycol-acid trimethyl-carbonates, polytrimethylcarbonates, Polyiminocarbonates, poly (N-vinyl) pyrrolidone, polyvinyl alcohols, Polyesteramides, glycolated polyesters, polyphosphoesters, polyphosphazenes, Poly [p-carboxyphenoxy) propane], polyhydroxypentanoic acid, polyanhydrides, Polyethylene oxide-propylene oxide, soft polyurethanes, polyurethanes with amino acid residues in the backbone, polyether esters, polyethylene oxide, polyalkenoxalates, Polyorthoesters and their copolymers, lipids, carrageenans, fibrinogen, Strength, Collagen, protein-based polymers, polyamino acids, synthetic polyaminoacids, Zein, modified zein, polyhydroxyalkanoates, pectinic acid, actinic acid, modified and unmodified fibrin and casein, carboxymethylsulfate, albumin, hyaluronic acid, Chitosan and its derivatives, chondroitin sulfate, dextrans, b-cyclodextrins, and Copolymers with PEG and polypropylene glycol, gum arabic, guar, Gelatin, collagen collagen N-hydroxysuccinimide, lipids, phospholipids, Modifications and copolymers and / or mixtures of the aforementioned Substances. Medizinprodukt nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, umfassend: Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polypropylenglycol und/oder Glycerin.Medical device according to claim 5, characterized that the hydrophilic polymer is selected from the group comprising: polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polypropylene glycol and / or glycerin. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Porengrösse der Polysulfonbeschichtung durch das Mischungsverhältnis von Polysulfon mit dem mindestens einen hydrophilen Polymer bestimmt wird.Medical device according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the pore size of the Polysulfone coating by the mixing ratio of polysulfone with the at least one hydrophilic polymer is determined. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich in, unter und/oder auf der mindestens einen biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne dem mindestens einen hydrophilen Polymer mindestens ein antiproliferativer, antiinflammatorischer, antiphlogistischer und/oder antithrombotischer Wirkstoff befindet.Medical device according to one of the preceding claims, characterized characterized in that in, under and / or on the at least a biostable layer of polysulfone with or without the at least a hydrophilic polymer at least one antiproliferative, anti-inflammatory, antiphlogistic and / or antithrombotic drug. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die biostabile Schicht adhäsiv oder kovalent an die Oberfläche des Medizinprodukts gebunden ist.Medical device according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the biostable layer is adhesively or covalently attached to the surface of the Medical device is bound. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung der Oberfläche des Medizinprodukts aus einer, zwei, drei oder mehr Schichten besteht.Medical device according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the coating of the surface of the medical device one, two, three or more layers. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich unter und/oder auf der mindestens einen biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne dem mindestens einen hydrophilen Polymer mindestens eine Schicht aus vollständig desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, N-carboxymethyliertem und/oder partiell N-acetyliertem Chitosan und/oder aus Mischungen dieser Substanzen befindet.Medical device according to one of the preceding claims, characterized characterized in that below and / or on the at least one biostable layer of polysulfone with or without the at least a hydrophilic polymer at least one completely desulfated layer and N-reacetylated heparin, desulfated and N-reacetylated Heparin, N-carboxymethylated and / or partially N-acetylated Chitosan and / or mixtures of these substances. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoffe aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Tropfosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, Betulinsäure, Camptothecin, Lapachol, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokinantagonist), CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1- Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere u.a., synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac, Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, β-Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron., natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimykotika wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanole A, B und C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Aristolactam-All, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B umfassen.Medical device according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic agents are selected from the group comprising: sirolimus (rapamycin), everolimus, somatostatin, tacrolimus, roxithromycin, dunaimycin, ascomycin, bafilomycin, Erythromycin, midecamycin, josamycin, concanamycin, clarithromycin, troleandomycin, folimycin, cerivastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, rosuvastatin, atorvastatin, pravastatin, pitavastatin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, etoboside, teniposide, nimustine, carmustine, lomustine, cyclophosphamide, C-Type Natriuretic Peptides (CNP), 4-Hydroxyoxycyclophosphamide, Estramustine, Melphalan, Ifosfamide, Tropfosfamide, Chlorambucil, Bendamustine, Dacarbazine, Busulfan, Procarbazine, Treosulfan, Tremozolomide, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone, Idarubicin, Bleomycin , Mitomycin, dactinomycin, methot rexate, fludarabine, fludarabine 5'-dihydrogen phosphate, cladribine, mercaptopurine, thioguanine, cytarabine, fluorouracil, gemcitabine, capecitabine, docetaxel, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, amsacrine, irinotecan, topotecan, hydroxycarbamide, miltefosine, pentostatin, aldesleukin, tretinoin, asparaginase , Pegasparase, anastrozole, exemestane, letrozole, formestane, aminoglutethemide, adriamycin, azithromycin, spiramycin, cepharantin, SMC proliferation inhibitor-2w, epothilones A and B, mitoxanthrone, azathioprine, mycophenolate mofetil, c-myc antisense, b-myc Antisense, betulinic acid, camptothecin, lapachol, β-lapachone, podophyllotoxin, betulin, podophyllic acid 2-ethylhydrazide, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon α-2b, lanograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazine, basiliximab , Daclizumab, selectin (cytokine antagonist), CETP inhibitor, cadherins, cytokine inhibitors, COX-2 inhibitor, NFkB, angiopeptin, ciprofloxacin, camptothecin, fluroblastin, monoclonal antibodies that are the muscle inhibit cell proliferation, bFGF antagonists, probucol, prostaglandins, 1,11-dimethoxycanthin-6-one, 1-hydroxy-11-methoxycanthin-6-one, scopolectin, colchicine, NO donors such as pentaerythrityl tetranitrate and syndnoeimines, S-nitrosated derivatives, tamoxifen , Staurosporine, β-estradiol, α-estradiol, estriol, estrone, ethinylestradiol, fosfestrol, medroxyprogesterone, estradiol cypionates, estradiol benzoates, tranilast, camebakaurin and other terpenoids used in cancer therapy, verapamil, tyrosine kinase inhibitors (tyrphostins), Cyclosporin A, paclitaxel and its derivatives such as 6-α-hydroxy-paclitaxel, baccatin, taxotere and others, synthetically prepared and naturally derived macrocyclic oligomers of carbon suboxide (MCS) and its derivatives, mofebutazone, acemetacin, diclofenac, lonazolac, dapsone, o-carbamoylphenoxyacetic acid, lidocaine, ketoprofen, mefenamic acid, piroxicam, meloxicam, chloroquine phosphate, penicillamine, hydroxychloroquine, auranofin, sodium aurothioma alat, oxaceprol, celecoxib, β-sitosterol, ademetionin, myrtainaine, polidocanol, nonivamide, levomenthol, benzocaine, aescin, ellipticin, D-24851 (Calbiochem), colcemid, cytochalasin AE, indanocine, nocadazole, S 100 protein, bacitracin, vitronectin Receptor antagonists, azelastine, guanidyl cyclase stimulator, metalloproteinase 1 and 2 tissue inhibitor, free nucleic acids, nucleic acids incorporated in virus carriers, DNA and RNA fragments, plamogen activator inhibitor-1, plasminogen activator inhibitor-2, antisense oligonucleotides, VEGF- Inhibitors, IGF-1, drugs from the group of antibiotics such as cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefotixine tobramycin, gentamycin, penicillins such as dicloxacillin, oxacillin, sulfonamides, metronidazole, antithrombotics such as argatroban, aspirin, abciximab, synthetic antithrombin, bivalirudin, coumadin, enoxoparin , desulphated and N-reacetylated heparin (hemoparin ®), tissue plasminogen activator, GpIIb / IIIa platelet membrane receptor, Fak tor X a -Inhibitor antibodies, heparin, hirudin, r-hirudin, PPACK, protamine, prourokinase, streptokinase, warfarin, urokinase, vasodilators such as Dipyramidole, trapidil, nitroprussides, PDGF antagonists such as triazolopyrimidine and seramin, ACE inhibitors such as captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, thioprotease inhibitors, prostacyclin, vapiprost, interferon α, β and γ, histamine antagonists, serotonin blockers, apoptosis inhibitors, apoptosis regulators such as p65 , NF-kB or Bcl-xL antisense oligonucleotides, halofuginone, nifedipine, tocopherol tranilast, molsidomine, tea polyphenols, epicatechingallate, epigallocatechin gallate, boswellic acids and their derivatives, leflunomide, anakinra, etanercept, sulfasalazine, etoposide, dicloxacylline, tetracycline, triamcinolone, mutamycin , Procainimide, Retinoic Acid, Quinidine, Disopyrimide, Flecainide, Propafenone, Sotolol, Amidoron., Natural and Synthetically Generated Steroids such as Bryophyllin A, Inotodiol, Maquiroside A, Ghalakinoside, Mansonin, Strebloside, Hydrocortisone, Betamethasone, Dexamethasone, Nonsteroidal Substances (NSAIDS) Fenoporfen, ibuprofen, indomethacin, naproxen, phe nylbutazone and other antiviral agents such as acyclovir, ganciclovir and zidovudine, antifungal agents such as clotrimazole, flucytosine, griseofulvin, ketoconazole, miconazole, nystatin, terbinafine, antiprozoal agents such as chloroquine, mefloquine, quinine, and natural terpenoids such as hippocaelculin, barringtogenol C21-angelate, 14-dehydroagrostistachine, agroscerin, agrostistachin, 17-hydroxyagrostistachine, ovatodiolides, 4,7-oxycycloanisomelic acid, bacchinoids B1, B2, B3 and B7, tubeimoside, bruceanols A, B and C, bruceantinosides C, yadanziosides N, and P, isodeoxyelephantopin, tomenphantopin A and B, coronarine A, B, C and D, ursolic acid, hyptate acid A, zeorine, iso-iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A and B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A and B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A and B, Regenilol, Triptolide, Cymarin, Apocymarin, Aristolochic acid, anopterin, hydroxyanopterin, anemonin, protoanemonin, berberine, cheliburine chloride, cictoxin, sinococulin, bombrestatin A and B, cudraisoflavone A, curcumin, dihydronitidine, nitidinium chloride, 12-beta-hydroxypregnadiene 3,20-dione, bilobol, ginkgol, ginkgolic acid, helenaline , Indicin, Indicin N-oxide, Lasiocarpine, Inotodiol, Glycoside 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A and B, Larreatin, Malloterine, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquiroside A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidine, Oxoushinsunin , Aristolactam-All, bis-parthenolidine, periplocoside A, ghalacinoside, ursolic acid, deoxypypsorospermine, psycorubin, ricin A, sanguinarine, manuwuic acid, methylsorbifolin, sphatheliachromes, Stizo phyllin, mansonine, strebloside, akagerin, dihydrousambaraensin, hydroxyusambarin, strychnopentamine, strychnophyllin, usambarin, usambarensin, berberine, liriodenin, oxoushinsunin, daphnoretin, lariciresinol, methoxylariciresinol, syringaresinol, umbelliferone, afromosone, acetylvismion B, deacetylvismion A, vismions A and B. Medizinprodukt nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoffe aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend: Paclitaxel und seine Derivate, β-Estradiol, Simvastatin, PI 88 Sulfatiertes Oligosaccharid; Progen Ind.), Macrocyclische Kohlensuboxide (MCS) und deren Derivate, Trapidil®, N-(Pyridin-4-yl)-[1-4-(4-chlorobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D-24851), Tacrolimus handelt.A medical device according to claim 11, characterized in that the at least one antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic agents are selected from the group comprising: paclitaxel and its derivatives, β-estradiol, simvastatin, PI 88 sulphated oligosaccharide; Progen Ind) Macrocyclic Kohlensuboxide (MCS) and derivatives thereof, trapidil ®, N- (pyridin-4-yl) -. [1-4- (4-chlorobenzyl) indol-3-yl] -glyoxylamid (D-24851) , Tacrolimus acts. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration von 0,001–20 mg pro cm2 Oberfläche enthalten ist.Medical device according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic active ingredient in a pharmaceutically active concentration of 0.001-20 mg per cm 2 surface is included. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei Mehrschichtsystemen die letzte Schicht eine reine Wirkstoffschicht ist.Medical device according to one of the preceding claims, characterized characterized in that in multilayer systems, the last layer a pure drug layer is. Verfahren zur biokompatiblen Beschichtung von Medizinprodukten gekennzeichnet durch die Schritte: a. Bereitstellen eines Stents, und b. Aufbringen mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne mindestens eines hydrophilen Polymeren, und c. Auf- und/oder Einbringen mindestens eines antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoffs auf und/oder in die biostabile Schicht, oder b'. Aufbringen mindestens einer biostabilen Schicht aus Polysulfon mit oder ohne dem mindestens einen hydrophilen Polymeren zusammen mit mindestens einem antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff.Method for biocompatible coating of medical devices characterized by the steps: a. Providing a stent, and b. Applying at least one biostable layer Polysulfone with or without at least one hydrophilic polymer, and c. Applying and / or introducing at least one antiproliferative, antiinflammatory, antiinflammatory and / or antithrombotic Drug on and / or in the biostable layer, or b '. Apply at least a biostable layer of polysulfone with or without the at least a hydrophilic polymer together with at least one antiproliferative, antiinflammatory, antiinflammatory and / or antithrombotic Active ingredient. Verfahren nach Anspruch 16, umfassend den Schritt b' und den weiteren Schritt c'. Aufbringen von mindestens einem antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff auf die biostabile Polymerschicht.The method of claim 16, comprising the step b 'and the others step c '. Applying at least one antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic agent on the biostable Polymer layer. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, umfassend den weiteren Schritt d. Aufbringen mindestens einer zweiten biostabilen Schicht aus Polysulfon.A method according to claim 16 or 17, comprising another step d. Applying at least one second biostable Layer of polysulfone. Verfahren nach einem der Ansprüche 16–18, dadurch gekennzeichnet, dass auf und/oder unter der mindestens einen biostabilen Schicht aus Polysulfon mindestens eine Schicht aus vollständig desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, N-carboxymethyliertem und/oder partiell N-acetyliertem Chitosan und/oder aus Mischungen dieser Substanzen aufgebracht wird.Method according to one of claims 16-18, characterized that on and / or under the at least one biostable layer from polysulfone at least one layer of fully desulfated and N-reacetylated heparin, desulfated and N-reacetylated heparin, N-carboxymethylated and / or partially N-acetylated chitosan and / or mixtures of these substances is applied. Medizinprodukte erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16–19.Medical devices available by a method according to one the claims 16-19. Medizinprodukte nach einem der Ansprüche 1–15 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff kontrolliert durch die Oberflächenbeschichtung freigesetzt wird.Medical devices according to one of claims 1-15 or 20, characterized in that the at least one antiproliferative, antiinflammatory, antiinflammatory and / or antithrombotic Active ingredient released by the surface coating released becomes. Medizinprodukte nach einem der Ansprüche 1–15, 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass der jeweilige antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische und/oder antithrombotische Wirkstoff in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration von 0,001–10 mg pro cm2 Oberfläche des Medizinprodukts und pro wirkstofftragende Schicht enthalten ist.Medical devices according to one of claims 1-15, 20 or 21, characterized in that the respective antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory and / or antithrombotic active ingredient in a pharmaceutically active concentration of 0.001-10 mg per cm 2 surface of the medical device and per drug-carrying layer is. Medizinprodukte nach einem der Ansprüche 1–15 oder 20–22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Medizinprodukt um einen Stent handelt.Medical devices according to one of claims 1-15 or 20-22 characterized in that the medical device is a Stent acts.
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