DE102004048265A1

DE102004048265A1 - Vorrichtung zur Gefäßaufweitung

Info

Publication number: DE102004048265A1
Application number: DE200410048265
Authority: DE
Inventors: Lothar Sellin; Bock-Sun Han; Michael Orlowski
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-10-04
Filing date: 2004-10-04
Publication date: 2006-04-06

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft expandierbare und kontrahierbare Vorrichtungen, umfassend einen expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper, der mindestens eine Substanz enthält, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht. Der expandierbare und kontrahierbare Grundkörper enthält in einer bevorzugten Ausführungsform auf seiner Oberfläche einen pharmakologisch aktiven Stoff, insbesondere einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff, der bei der Expansion des Grundkörpers gegen die Gefäßwand auf diese übertragen wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft expandierbare und kontrahierbare Vorrichtungen umfassend einen expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper, der mindestens eine Substanz enthält, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht.
Die Implantation von Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Dabei besteht noch immer das Problem, Ballonkatheter und Stent durch bei der Implantation eingesetzte bildgebende Verfahren ausreichend darstellen zu können. Die Sichtbarmachung der anatomischen Strukturen sowie der verwendeten Katheter ist jedoch entscheidend für den Erfolg des chirurgischen Eingriffs.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine expandierbare und kontrahierbare Vorrichtungen bereitzustellen, welche zur Bestimmung ihrer Lage bei in-vivo-Ereignissen keine zusätzliche Applikation von Kontrastmitteln erfordern und materialunabhängig, formunabhängig und dichteunabhängig mittels gängiger bildgebender Verfahren dargestellt werden können.

Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung sowie den Beispielen.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung umfassend einen expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper, der mindestens eine Substanz enthält, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht.

Bei dem expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper handelt es sich bevorzugt um einen elastischen mit einem gasförmigen und/oder flüssigen Medium befüllbaren und wieder entleerbaren Ballon. Insbesondere handelt es sich um einen Ballon eines Ballonkatheters.

Als mindestens eine Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht, werden üblicherweise Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanaloga verwendet.

Derartige Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanaloga enthalten zumeist Barium, Iod, Mangan, Eisen, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und/oder Lutetium bevorzugt als Ionen in gebundener und/oder komplexierter Form.

Prinzipiell zu unterscheiden sind Kontrastmittel für verschiedene bildgebende Verfahren. Zum einen gibt es Kontrastmittel, die bei Röntgenuntersuchungen zum Einsatz kommen (Röntgenkontrastmittel) oder Kontrastmittel für magnetresonanztomographische Untersuchunge (MR-Kontrastmittel).

Im Falle von Röntgenkontrastmitteln handelt es sich um Substanzen, die entweder zu einer vermehrten Absorption einfallender Röntgenstrahlen gegenüber der umgebenden Struktur führen (sog. positive Kontrastmittel) oder einfallende Röntgenstrahlen vermehrt ungehindert durchlassen (sog. negative Kontrastmittel).

Bevorzugte Röntgenkontrastmittel sind diejenigen, welche zur Gelenkdarstellung (Arthrographie) und bei der CT (Computertomographie) eingesetzt werden. Der Computertomograph ist ein Gerät zur Aufnahme von Schnittbildern des menschlichen Körpers mit Hilfe von Röntgenstrahlen.

Obwohl erfindungsgemäß auch Röntgenstrahlung für die Detektion bei den bildgebenden Verfahren eingesetzt werden kann, ist diese Strahlung aufgrund ihrer Schädlichkeit nicht bevorzugt.

Bevorzugt ist, wenn es sich bei der einfallenden Strahlung um nichtionisierende Strahlung handelt.

Als bildgebende Verfahren werden Röntgenaufnahmen, Computertomographie (CT), Kernspintomographie, Magnetresonanztomographie (MRT) und Ultraschall eingesetzt, wobei Kernspintomographie und Magnetresonanztomographie (MRT) bevorzugt sind.

Somit sind als Substanzen, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, und somit eine Detektierbarkeit des Medizinprodukts bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglichen, insbesondere solche Kontrastmittel bevorzugt, welche bei der Computertomographie (CT), Kernspintomographie, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Ultraschall eingesetzt werden.

Die bei der MRT eingesetzten Kontrastmittel beruhen auf dem Wirkungsprinzip, dass sie eine Änderung des magnetischen Verhaltens der zu differenzierenden Strukturen bewirken.

Des weiteren sind iodhaltige Kontrastmittel bevorzugt, welche bei der Gefäßdarstellung (Angiographie und Phlebographie) und bei der CT (Computertomographie) verwendet werden.

Als iodhaltige Kontrastmittel können folgende Beispiele genannt werden:

Amidotrizoesäure

Iotrolan

Iopamidol

Iodoxaminsäure

Ein weiteres Beispiel ist Jod-Lipiodol^®, ein iodiertes Oleum papaveris, ein Mohnöl. Unter den Handelsnamen Gastrografin^® und Gastrolux^® ist die Muttersubstanz der iodierten Kontrastmittel, das Amidotrizoat in Form von Natrium- und Megluminsalzen kommerziell erhältlich.

Auch Gadolinium-enthaltende oder superparamagnetische Eisenoxidpartikel sowie ferrimagnetische oder ferromagnetische Eisenpartikel wie beispielsweise Nanopartikel sind bevorzugt.

Eine weitere Klasse von bevorzugten Kontrastmitteln stellen die paramagnetischen Kontrastmittel dar, welche zumeist ein Lanthanoid enthalten.

Zu den paramagnetischen Substanzen, die über ungepaarte Elektronen verfügen, zählt z.B. das Gadolinium (Gd³⁺), das insgesamt sieben ungepaarte Elektronen besitzt. Des weiteren gehören zu dieser Gruppe das Europium (Eu²⁺, Eu³⁺), Dysprosium (Dy³⁺) und Holmium (Ho³⁺). Diese Lanthanoide können auch in chelatisierter Form unter Verwendung von beispielsweise Hämoglobin, Chlorophyll, Polyazasäuren, Polycarbonsäuren und insbesondere EDTA, DTPA sowie DOTA als Chelatbildner eingesetzt werden.

Beispiele für Gadolinium-haltige Kontrastmittel sind Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure oder

Gadopentetsäure (GaDPTA)

Gadodiamid

Meglumin-Gadoterat

Gadoteridol

Weitere erfindungsgemäß einsetzbare paramagnetische Substanzen sind Ionen sogenannter Übergangsmetalle wie Kupfer (Cu²⁺), Nickel (Ni²⁺), Chrom (Cr²⁺, Cr³⁺), Mangan (Mn²⁺, Mn³⁺) und Eisen (Fe²⁺, Fe³⁺). Auch diese Ionen können in chelatisierter Form eingesetzt werden.

Die mindestens eine Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht, befindet sich entweder auf der Oberfläche des Grundkörpers oder im Inneren des Grundkörpers.

Bei der einen bevorzugten Ausführungsform wird der Ballon des Katheters in seiner komprimierten Form im Inneren mit einem Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanalogon gefüllt. Das Kontrastmittel liegt bevorzugt als Lösung vor. Dadurch wird der Ballon darstellbar durch die bei der Implantation verwendeten bildgebenden Verfahren. Der Ballon kann dann genau platziert werden. Die Expansion des Ballons erfolgt, indem der Ballon durch weiteres Einfüllen einer Kontrastmittellösung ausgedehnt wird.

Ein Vorteil dieser Ausführungsform ist, dass das Kontrastmittel bzw. Kontrastmittelanalogon beliebig oft wiederverwendet werden kann und nicht in den Körper gelangt und somit zu keinen schädlichen Nebenwirkungen führt.

Als Kontrastmittelanaloga werden kontrastmittelähnliche Stoffe bezeichnet, welche die Eigenschaften von Kontrastmitteln aufweisen, d.h. durch bei einer Operation einsetzbare bildgebende Verfahren sichtbar gemacht werden können.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform befindet sich das Kontrastmittel nicht im Inneren des Ballons, sondern auf und/oder in dessen Oberfläche. Das Kontrastmittel kann homöopolar, heteropolar, metallisch und/oder adhäsiv an die Ballonoberfläche gebunden werden. Beispielsweise lassen sich die vorgenannten iodhaltigen Kontrastmittel kovalent über eine Esterbindung an die Ballonoberfläche binden. Eisenpartikel können beispielsweise in das Ballonmaterial eingearbeitet werden oder eingelagert in eine Polymermatrix auf die Oberfläche des Ballons aufgebracht werden.

Ferner kann die Anbindung über Van-der-Waals Wechselwirkungen, lipophile oder hydrophile Wechselwirkungen, Chelatisierung als auch ionische Bindungen bewerkstelligt werden. Metallionen können vorzugsweise über ionische Bindungen angelagert werden oder beispielsweise in Pulver- oder Kristallform in eine polymere Matrix eingebettet werden, wobei die polymere Matrix durch Erzeugung einer Polymerschicht auf der Ballonoberfläche erhalten wird.

Als geeignete Polymere zur Erzeugung einer Polymerschicht auf der Ballonoberfläche, welche zur Aufnahe des oder der Kontrastmittel und eventuell von pharmakologisch aktiven Substanzen dient, kommen folgende in Betracht: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.

Bevorzugt sind Polyester, Polylactide sowie Copoymere aus Diolen und Estern bzw. Diolen und Lactiden. Als Diole werden beispielsweise Ethan-1,2-diol, Propan-1,3-diol oder Butan-1,4-diol eingesetzt.

Erfindungsgemäß finden insbesondere Polyester für die polymere Schicht Verwendung. Aus der Gruppe der Polyester sind wiederum solche Polymere bevorzugt, welche die folgende Wiederholungseinheit besitzen:

In den gezeigten Wiederholungseinheiten bedeutet R, R', R'' und R''' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl oder Cyclopentyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl. Y steht für eine ganze Zahl von 1 bis 9 und X steht für den Polymerisationsgrad. Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Polymere mit den gezeigten Wiederholungseinheiten:

Insbesondere bevorzugt sind die Polymere Resomer^® R 203 und Resomer^® LT 706.

Der Name Resomer^® repräsentiert ein hochtechnologisches Produkt der Firma Boehringer Ingelheim, das als aus resorbierbaren Polymeren hergestelltes Medizinprodukt aufgrund vielfältiger Anwendungsmöglichkeiten in der modernen Medizin und der Fortschritte in der technischen Entwicklung eine wichtige Alternative zu konventionellen medizinischen Anwendungen bietet.

Diese resorbierbaren Polymere werden auf der Basis von Milch- und Glycolsäure herstellt. Grundsätzlich ist die Verwendung von resorbierbaren Polymer bei der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Homopolymere der Milchsäure (Polylactide) kommen hauptsächlich in der Produktion resorbierbarer, medizinischer Implantate zum Einsatz. Copolymere der Milch- und Glycolsäure finden als Rohstoffe für die Herstellung von Wirkstoffkapseln zur kontrollierten Freisetzung pharmazeutischer Wirksubstanzen Verwendung.

Somit sind für die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere Polymere auf Milchsäure- und Glycolsäurebasis sowie Copolymere (alternierende oder statistische) und Blockcopolymere (z.B. Triblockcopolymere) beider Säuren bevorzugt.

Als weitere Vertreter der resorbierbaren Polymere Resomer^® seien genannt die Poly(L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie L 210, L 210 S, L 207 S, L 209 S, die Poly(L-lactid-co-D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, die Poly(L-lactid-co-trimethylcarbonat)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H6O3)y]n- wie LT 706, die Poly(L-lactid-co-glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie LG 824, LG 857, die Poly(L-lactid-co-ε-caprolacton)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C6H10O2)y]n- wie LC 703, die Poly(D,L-lactid-co-glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie RG 509 S, RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, die Poly(D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie R 202 S, R 202 H, R 203 S und R 203 H. Resomer^® 203 S stellt hierbei den Nachfolger des insbesondere bevorzugten Polymers Resomer^® R 203 dar. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von R203 und LT 706 in einem Mengenverhältnis von 70 Gew.-% zu 30 Gew.-%.

Die Erzeugung der Polymerschicht auf dem Ballon erfolgt bevorzugt nach einem weiter unten beschriebenen speziellen Verfahren.

Die Anwesenheit mindestens eines Kontrastmittels und/oder Kontrastmittelanalogons ermöglicht eine artefaktfreie Detektion bzw. artefaktfreie Darstellung des Ballons des Katheters und zwar unabhängig von Material, Form oder Dichte des Ballons. Insbesondere ergibt sich eine materialunabhängige, dichteunabhängige und/oder formunabhängige Detektion des Ballons in einem ausreichenden Maße, welche ohne das Vorhandensein des Kontrastmittels nicht gegeben wäre. Somit entbehren die erfindungsgemäßen expandierbaren und kontrahierbaren Vorrichtungen den separaten Einsatz von Kontrastmitteln.

Ungeachtet dessen, ob sich nun die durch einfallende Strahlung anregbare Substanz auf der Ballonoberfläche befindet, oder in dem Ballonmaterial eingearbeitet ist, oder sich bevorzugt in gelöster flüssiger Form im Inneren des Ballons befindet, ist es zudem bevorzugt, wenn sich auf der Ballonoberfläche mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz befindet.

Die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz wird bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, welche antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline und Angiogeneseinduktoren umfasst.

Bevorzugte Beispiele für antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoff sind Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin^®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor X_a-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporten, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol,, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel oder Baccatin oder andere Taxotere, Sirolimus, Tacrolimus, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin und Triazolopyrimidine.

Insbesondere bevorzugt sind Paclitaxel (Taxol^®) sowie sämtliche Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise 6-α-Hydroxy-Paclitaxel.

Die Polymerschicht auf der Oberfläche des Ballons enthaltend mindestens eine durch einfallende Strahlung anregbare Substanz und/oder mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz wird bevorzugt erzeugt, indem die in der Beschichtung enthaltenen Stoffe im Vakuum mittels Ultraschall zerstäubt bzw. vernebelt werden und sich danach auf der Ballonoberfläche absetzen.

Eine Vorrichtung für dieses Verfahren umfasst ein Gerät zur Erzeugung von Ultraschall und eine Vakuumkammer enthaltend ein Haltemittel für die zu beschichtenden Gegenstände.

Beschichtet werden entweder nur die Ballons für den Ballonkatheter oder der vollständige Katheter samt Ballon, wobei die Bereiche, welche nicht mit einer Polymerschicht überzogen werden sollen, abgedeckt werden. Die Abdeckung geschieht beispielsweise durch eine entfernbare Folie.

Ein Beschichtungsverfahren umfasst folgende Schritte:

a) Bereitstellung eines expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper mit oder ohne Katheter und
b) Aufbringen und/oder Einbringen mindestens einer Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Medizinprodukts bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht.

Des weiteren kann gleichzeitig, vor oder nach der Aufbringung der mindestens einen durch einfallende Strahlung anregbaren Substanz mindestens eine der oben genannten pharmakologisch aktiven Substanzen aufgebracht werden.

Zudem ist bevorzugt, wenn das mindestens eine Polymer zusammen mit der anregbaren Substanz und/oder der pharmakologisch wirksamen Substanz aufgebracht wird. Ferner besteht die Möglichkeit, zuerst die polymere Schicht auszubilden mit oder ohne anregbare Substanz und auf diese die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz aufzutragen. Auch diese bevorzugte Ausführungsform kann mit dem beschriebenen Verfahren realisiert werden.

Im einzelnen umfasst das Verfahren folgende Schritte:

I) Bereitstellen einer Vakuumkammer,
II) Platzierung des oder der Grundkörper oder der Katheter samt Grundkörper mittels Haltemittel in der Vakuumkammer,
III) Befüllung einer oder mehrerer Kavitäten in der Vakuumkammer mit mindestens einer, mindestens eine durch einfallende Strahlung anregbare Substanz enthaltenden Lösung und/oder mit mindestens einer, mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz enthaltenden Lösung,
IV) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer,
V) Erzeugung von Ultraschall in mindestens einer Kavität, welche die zum Aufbringen auf den oder die Grundkörper vorgesehenen Substanzen enthält,
VI) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Substanzen auf den oder die Grundkörper,
VII) Belüftung der Vakuumkammer und Entnahme des oder der beschichteten Grundkörper.

Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei den Grundkörpern bevorzugt um Ballons eines Ballonkatheters.

In der Vakuumkammer befinden sich Haltemittel zur Aufnahme der zu beschichtenden Gegenstände. Geeignete Haltemittel sind beispielsweise Stäbe, Netze, Drähte, Haken, Gitter, Klammern und dergleichen. Bevorzugt sind Stäbe, auf die die Ballons derart aufgesetzt werden, dass die Öffnung zum Inneren des Ballons beim Aufsetzen verschlossen wird.

Als Vakuumkammern können beliebige herkömmliche Ausführungsformen eingesetzt werden, welche zur Verwendung bei Unterdrücken von bis zu 10^-6 hPa (mbar) und mehr geeignet sind. Die Beschichtung erfolgt bei einem Unterdruck von 10^-4 hPa bis 10^-7 hPa, bevorzugt von 10^-4 hPa bis 10^-6 hPa und insbesondere bevorzugt von 5 10^-5 hPa bis 7·10^-5 hPa.

Als Gerät zur Erzeugung von Ultraschall wird bevorzugt ein Ultraschallvernebler oder Ultraschallzerstäuber eingesetzt, welcher sich innerhalb aber auch außerhalb der Vakuumkammer befinden kann und zur Vernebelung oder Zerstäubung einer Lösung der aufzutragenden Substanzen dient. Bevorzugt ist, wenn sich der Ultraschallvernebler oder Ultraschallzerstäuber innerhalb der Vakuumkammer befindet.

Die Kavität bzw. die Kavitäten zur Aufnahme der Beschichtungslösung und das Gerät zur Erzeugung des Ultraschalls sind so angeordnet dass die Ultraschallwellen in der Lage sind, die Beschichtungslösung zu vernebeln bzw. zu zerstäuben. Es können mehrer Kavitäten vorhanden sein, welche zeitgleich oder nacheinander dem Ultraschall ausgesetzt werden. Dabei kann sich beispielsweise in einer Kavität eine Lösung des aufzutragenden Polymers zusammen mit mindestens einer durch einfallende Strahlung anregbaren Substanz befinden und in einer weiteren Kavität eine Lösung des mindestens einen pharmakologisch aktiven Substanz. Wird zuerst die Kavität mit Polymer mit Ultraschall behandelt und anschließend die Kavität mit der pharmakologisch aktiven Substanz, dann erhält man Ballons, welche eine untere polymere Schicht mit Kontrastmittel und eine darüber liegende Wirkstoffschicht aufweisen.

Sind hingegen Polymer, anregbare Substanz und pharmakologischer Wirkstoff in einer Kavität, so erhält man eine polymere Schicht auf den Ballons mit Wirkstoff und Kontrastmittel in der Polymerschicht.

Um die Zerstäubung bzw. Vernebelung der Beschichtungslösung zu erleichtern kann zusätzlich die Lösung durch eine Heizvorrichtung erwärmt werden. Diese Heizvorrichtung ist vorzugsweise innerhalb der Vakuumkammer angeordnet kann sich aber auch außerhalb befinden. Ferner kann die Heizvorrichtung in dem Gerät zur Erzeugung von Ultraschall integriert sein.

Die Substanzen oder Substanzgemische, welche auf die Ballons aufgebracht werden sollen, werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel gelöst, suspendiert, emulgiert und/oder dispergiert. Dadurch wird eine bessere und leichtere Vernebelung bzw. Zerstäubung der Substanzen gewährleistet.

Als Lösungsmittel eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid (Dichlormethan), Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Diethylketon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, t-Butylmethylether (MTBE), Petrolether (PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, wobei Chloroform und Methylenchlorid.

In einem geeigneten Lösungsmittel kann die mindestens eine aufzubringende Substanz gelöst, emulgiert, suspendiert oder dispergiert werden. Als aufzubringende Substanzen kommen die oben erwähnten durch einfallende Strahlung anregbaren Substanzen, die pharmakologisch aktiven Substanzen sowie die oben beschriebenen Polymere in Frage.

Gegenstand dieser Erfindung sind somit auch beschichtete, expandierbare und kontrahierbare Vorrichtungen bzw. beschichtete, expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper, erhältlich nach dem vorgenannten Verfahren.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Polymergemisch aus R203 und LT 706 zusammen mit einem Kontrastmittel und einem antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff in Chlorofom gelöst. Als Wirkstoff wird bevorzugt Paclitaxel eingesetzt.

Katheter mit Ballon werden in eine Vakuumkammer gegeben. Der Katheter wurde mit einer wiederentfernbaren Folie abgedeckt, so dass nur der Ballon frei bleibt. Die Chloroformlösung wird in ein Gefäß gegeben und in einen sich innerhalb der Vakuumkammer befindenden Ultraschallzerstäuber gestellt. Nun wird Vakuum angelegt und danach in der Lösung Ultraschall erzeugt. Polymer, Wirkstoff und Kontrastmittel werden zerstäubt und lagern sich auf Katheter und Ballon ab. Ein geringer Inertgasstrom beispielsweise Argon oder Stickstoff durch die Vakuumkammer trägt den Nebel in Richtung der zu beschichtenden Gegenstände.

Der Beschichtungsvorgang kann mehrmals wiederholt werden, bis die gewünschte Schichtdicke erreicht ist. Danach werden die Katheter entnommen und die Folie entfernt, so dass Ballonkatherter mit beschichtetem Ballon erhalten werden.

In Chloroform werden 22 Grammequivalente R203 und 23 Grammequivalente LT 706 gelöst. Danach werden 1 Grammequivalent Paclitaxel und 12 Grammequivalente Iopamidol zugegeben.
Mehrere Ballons werden auf die Haltemittel gesteckt. Die erhaltene Lösung wird in ein Aufnahmegefäß gefüllt, welches dann in einem Ultraschallzerstäuber platziert wird. Ultraschallzerstäuber zusammen mit Aufnahmegefäß samt Lösung werden in die Vakuumkammer gestellt und die Vakuumkammer wird verschlossen.
Nun wird Vakuum von 6·10^-5 hPa (mbar) ± 1·10^-5 hPa (mbar) angelegt.
Argon wird mit einem Druck von 0,1 hPa (mbar) ± 0,05 hPa (mbar) in die Vakuumkammer geleitet und der Zerstäuber wird für 60 Sekunden eingeschaltet.
Nach dem Abschalten des Zerstäubers wird der Argonzufluß auf 100 hPa (mbar) für zwei Minuten gesteigert.
Um unterschiedliche Beschichtungsdicken zu erhalten können die beschriebenen Schritte mehrmals wiederholt werden. Dazu wird erneut Vakuum von 6·10^-5 hPa (mbar) ± 1·10^-5 hPa (mbar) angelegt und die bisherigen Schritte werden wiederholt, wodurch die Schichtdicke auf den Stents festgelegt wird. Pro Beschichtungszyklus wird eine Schichtdicke von ca. 400 nm aufgetragen.
Im vorliegenden Fall wurde eine Schichtdicke auf die Ballons aufgetragen, welche 1 μg Paclitaxel pro mm² Ballonoberfläche aufweist.
Abschließend wird die Vakuumkammer mit Argon belüftet und die beschichteten Ballons werden entnommen.

Claims

Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung umfassend einen expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper, der mindestens eine Substanz enthält, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht.
Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper um einen elastischen mit einem gasförmigen und/oder flüssigen Medium befüllbaren Ballon handelt.
Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper um einen Ballon für einen Katheter handelt.
Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die mindestens eine Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht, ein Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanalogon ist.
Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanalogon Barium, Iod, Mangan, Eisen, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und/oder Lutetium enthält.
Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich die mindestens eine Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht, auf der Oberfläche des Grundkörpers oder im Inneren des Grundkörpers befindet.
Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich auf der Oberfläche des Grundkörpers mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz befindet.
Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren.
Expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei der oder die antiproliferative(n), antiinflammatorische(n), antiphlogistische(n), zytostatische(n), zytotoxische(n) und/oder antithrombotische(n) Wirkstoff(e) aus der Gruppe ausgewählt werden, umfassend Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2- ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin^®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor X_a-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol,, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
Verfahren zur Herstellung einer durch bildgebende Verfahren bei in-vivo-Ereignissen darstellbare, expandierbare und kontrahierbare Vorrichtung umfassend die Schritte: a) Bereitstellung eines expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper, b) Aufbringen und/oder Einbringen mindestens einer Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Medizinprodukts bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht.
Verfahren nach Anspruch 10, des weiteren umfassend den Schritt c) Aufbringen mindestens einer pharmakologisch aktiven Substanz.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, umfassend die Schritte: I) Bereitstellen einer Vakuumkammer, II) Platzierung des oder der Grundkörper oder der Katheter samt Grundkörper mittels Haltemittel in der Vakuumkammer, III) Befüllung einer oder mehrerer Kavitäten innerhalb der Vakuumkammer mit mindestens einer, mindestens eine durch einfallende Strahlung anregbare Substanz enthaltenden Lösung und/oder mit mindestens einer, mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz enthaltenden Lösung, IV) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer, V) Erzeugung von Ultraschall in mindestens einer Kavität, welche die zum Aufbringen auf den oder die Grundkörper vorgesehenen Substanzen enthält, VI) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Substanzen auf den oder die Grundkörper, VII) Belüftung der Vakuumkammer und Entnahme des oder der beschichteten Grundkörper.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 – 12, wobei es sich bei dem expandierbaren und kontrahierbaren Grundkörper um einen Ballon für einen Katheter handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 – 13, wobei die mindestens eine Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo-Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht, ein Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanalogon ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 – 14, wobei die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren.
Expandierbare und kontrahierbare Grundkörper erhältlich nach einem Verfahren gemäß eines der Patentansprüche 10 – 15.