DE102006020716B4 - Microfluidic processor - Google Patents
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Abstract
Mikrofluidik-Prozessor mit integrierten steuerbaren Elementen zur Handhabung von Prozessmedien, mit auf temperatursensitiven Hydrogelen (4a–4g) basierenden Elementen (15a–15d; 16a–16f; 19a–19d), deren zur Medienhandhabung relevanten Sensibilitäten sich durch gezielt veränderbare Umgebungstemperatur ändern, wobei die Umgebungstemperatur über elektrische oder elektronikkompatible Schnittstellen (6, 6a, 6b) steuerbar ist und wobei die integrierten Polymernetzwerk-basierten Elemente (15a–15d; 16a–16f; 19a–19d) hardwaremäßig in einer logischen Grundkonfiguration zusammengeschaltet sind und über die Schnittstellen (6, 6a, 6b) durch ein übergeordnetes System kontrollierbar sind, gekennzeichnet durch mindestens eine fluidische Mischeinheit, welche über ausgangsseitig zusammengeschaltete Hydrogelaktor-basierte Pumpen (15a–15d; 16a–16f) verfügt, die für verschiedene Prozessmedien Mischungsverhältnisse herstellen, die durch die jeweiligen Volumina der Pumpenkammern (7) der Pumpen (15a–15d) konstruktiv vorgebbar sind und die entstandene Mischung in Reaktions- oder Analyseeinheiten (17a–17c; 20a, 20b) befördern.Microfluidic processor with integrated controllable elements for handling process media, with elements based on temperature-sensitive hydrogels (4a – 4g) (15a – 15d; 16a – 16f; 19a – 19d), whose sensitivities relevant to media handling change due to deliberately changeable ambient temperature, whereby the ambient temperature can be controlled via electrical or electronics-compatible interfaces (6, 6a, 6b) and the integrated polymer network-based elements (15a-15d; 16a-16f; 19a-19d) are interconnected by hardware in a basic logic configuration and via the interfaces (6 , 6a, 6b) can be controlled by a higher-level system, characterized by at least one fluidic mixing unit which has hydrogel actuator-based pumps (15a-15d; 16a-16f) connected on the output side, which produce mixing ratios for different process media, which are generated by the respective volumes the pump chambers ( 7) the pumps (15a-15d) can be predetermined in terms of design and the resulting mixture in reaction or analysis units (17a-17c; 20a, 20b).
Description
Technisches GebietTechnical area
Die Erfindung betrifft einen elektronisch steuerbaren Mikrofluidik-Prozessor mit integrierten steuerbaren Elementen zur Handhabung von Prozessmedien, mit auf temperatursensitiven Hydrogelen basierenden Elementen, deren zur Medienhandhabung relevante Sensibilitäten sich durch gezielt veränderbare Umgebungstemperatur ändern, wobei die Umgebungstemperatur über elektrische oder elektronikkompatible Schnittstellen steuerbar ist und wobei die integrierten Polymernetzwerk-basierten Elemente hardwaremäßig in einer logischen Grundkonfiguration zusammengeschaltet sind und über die Schnittstellen durch ein übergeordnetes System kontrollierbar sind.The invention relates to an electronically controllable microfluidic processor with integrated controllable elements for handling process media, with temperature sensitive hydrogel based elements whose media handling relevant sensitivities change by selectively variable ambient temperature, wherein the ambient temperature is controlled by electrical or electronics compatible interfaces and wherein the integrated polymer network-based elements are interconnected in hardware in a basic logical configuration and are controllable via the interfaces by a higher-level system.
In der (bio-)chemischen, pharmazeutischen und biomedizinischen Industrie gibt es einen wachsenden Bedarf an Miniaturisierung der fluidischen Prozesstechnik. Diesem Wunsch entsprechen mikrofluidische Geräte. Realisieren diese Geräte durch Funktionen-Integration mehr oder minder aufwändige biologische, biochemische oder chemische Prozesse, so spricht man von Mikrofluidik-Prozessoren oder auch von „Labs an a Chip” (LOC), „Chip-Labore” bzw. „Micro Total Analysis Systems” (μTAS).In the (bio) chemical, pharmaceutical and biomedical industries, there is a growing need for miniaturization of fluidic process technology. This request is met by microfluidic devices. Realizing these devices by integrating functions more or less complex biological, biochemical or chemical processes, so we speak of microfluidic processors or even "labs on a chip" (LOC), "chip labs" or "Micro Total Analysis Systems "(ΜTAS).
Das LOC-Konzept offeriert mannigfaltige Vorteile. Die Verringerung der Fluidvolumina ermöglicht das Analysieren kleinster Probenmengen und einen sparsamen Umgang mit Reagenzien und Proben, die oft wertvoll, selten, schädlich oder gefährlich sind. Dadurch sind auch höhere Durchsätze erreichbar, da aufgrund der geringen Mengen verkürzte Bereitstellungs-, Misch- und Reaktionszeiten bei minimiertem Energiebedarf benötigt werden. Aufgrund geringerer System-Antwortzeiten kann sich auch die Prozesskontrolle erleichtern.The LOC concept offers many advantages. Reducing fluid volumes allows for the analysis of minute sample volumes and economical handling of reagents and samples that are often valuable, rare, harmful or dangerous. This also higher throughputs are achievable, since due to the small quantities shortened provisioning, mixing and reaction times are required with minimal energy consumption. Due to lower system response times, process control can also be easier.
Insgesamt ermöglichen LOC-Aufbauten bedeutende Prozessrationalisierungen, indem sie die Prozesszeit erheblich verkürzen und damit den möglichen Durchsatz erhöhen, und die Mengen der benötigten Medien (Probanden, Analyte, Reagenzien, Hilfsmedien) reduzieren.Overall, LOC setups enable significant process rationalization by significantly reducing process time, thereby increasing throughput, and reducing the amount of media required (subjects, analytes, reagents, auxiliary media).
Trotz der offensichtlichen Vorteile gibt es nur in Ausnahmefällen realisierte LOC-Anwendungen. Die Ursachen hierfür sind darin zu suchen, welche Teil-Prozesse derzeit miniaturisiert (on-chip-integriert) sind.Despite the obvious advantages, there are only rarely implemented LOC applications. The reasons for this are to be found in which partial processes are currently miniaturized (on-chip-integrated).
Stand der TechnikState of the art
Die typische Struktur biologischer, biochemischer oder chemischer Prozesse umfasst die Aufgaben der Probenpräparation, -handhabung und -reaktion bzw. -analyse in jeweils spezifischen Formen und Kombinationen. Derzeit erfolgt hauptsächlich eine on-chip-Integration der Probenvorbereitung sowie der Reaktion bzw. Analyse. Die aus der Rationalisierung dieser Teil-Prozesse resultierenden wirtschaftlichen Vorteile erwiesen sich jedoch im Regelfall als nicht tragfähig.The typical structure of biological, biochemical or chemical processes comprises the tasks of sample preparation, handling and reaction or analysis in specific forms and combinations. At present, on-chip integration of sample preparation as well as reaction or analysis is mainly carried out. However, the economic benefits resulting from the rationalization of these sub-processes have generally proved unsustainable.
Enormes Rationalisierungspotential bietet die Probenhandhabung, weil sie besonders zeit- und arbeitsintensiv ist. Aufgrund ihrer problematischen on-chip-Integration wird die Probenhandhabung derzeit manuell oder mit bestimmten Sonderapparaturen, wie Dilutern, Spritzenpumpen, Pipettiergeräten u. ä., außerhalb der Chips durchgeführt.Huge rationalization potential offers sample handling because it is particularly time-consuming and labor-intensive. Due to their problematic on-chip integration, sample handling is currently performed manually or with certain special equipment such as diluters, syringe pumps, pipettors, and the like. Ä., performed outside the chips.
Die durchaus vielfältig verfügbaren miniaturisierbaren elektronisch steuerbaren fluidischen Antriebe (Pumpen) und Schaltelemente (Ventile) besitzen aber solche Nachteile, dass sie entweder nicht wirtschaftlich in einen Lab-on-a-Chip-Aufbau integrierbar sind oder über unzulängliche Gebrauchseigenschaften verfügen.However, the very diverse available miniaturized electronically controllable fluidic drives (pumps) and switching elements (valves) have such disadvantages that they either can not be economically integrated into a lab-on-a-chip structure or have inadequate performance characteristics.
Fluidische Elemente auf Basis von Festkörperaktoren, wie Piezoaktoren [
Wandlerelemente, die auf Änderungen des Aggregatzustandes beruhen, lassen sich mit zum Teil geringfügigen Eingriffen in das Layout der Kanalstrukturträger integrieren und sind deshalb meist zum Fertigungsprozess der Kunststoffformteile des Kanalstrukturträgers kompatibel. Es sind beispielsweise Schmelzelemente [R. Pal et al., Anal. Chem. 76 (2004) 13, S. 3740–3748] und Gefrierelemente [
Allerdings besitzen aggregatzustandsveränderliche Wandler einige unzulängliche Gebrauchseigenschaften. Mit Ausnahme der Blasengeneratoren lassen sich die Wandler nicht aktorisch nutzen, so dass ihre Anwendung auf Schaltelemente beschränkt ist. Durch die notwendigen Wärmeschwankungen sind die Prozessmedien erheblichem thermischen Stress, bei Gefrierelementen auch mechanischem Stress ausgesetzt.However, aggregate state changers have some inadequate utility characteristics. With the exception of bubble generators, the transducers can not be used in an actuatoric way, so their application is limited to switching elements. Due to the necessary heat fluctuations, the process media are exposed to considerable thermal stress, and in the case of freezing elements also to mechanical stress.
Wandler mit Gasbildung eignen sich für viele mikrofluidische Prozesse nicht, weil die meisten gasblasenempfindlich sind.Gas-forming transducers are not suitable for many microfluidic processes because most are gas-sensitive.
Eine gattungsbildende Mikrofluidikvorrichtung ist aus
Aus der
In der
Dadurch lassen sich Mischvorgänge von Prozessmedien entsprechend der Kanalquerschnitte und Kanaleinlassdrücke realisieren. Durch Reihenschaltung mehrerer Aktordots soll sich zwar auch eine peristaltische Pumpe realisieren lassen, jedoch ist sie hierfür – wie oben erläutert – nicht geeignet.As a result, mixing processes of process media corresponding to the channel cross-sections and channel inlet pressures can be realized. Although a peristaltic pump should also be realized by series connection of several actuator dots, it is not suitable for this purpose, as explained above.
Darstellung der ErfindungPresentation of the invention
Aufgabe der Erfindung ist es, eine LOC-Vorrichtung zu schaffen, die mit einem wirtschaftlich vertretbaren Fertigungsaufwand herstellbar ist und welche die Probenhandhabung in on-chip-integrierter Form enthält. Damit lässt sich die Probenpräparation und/oder Probenreaktion bzw. Probenanalyse mit der Probenhandhabung in einem LOC-Aufbau vereinen. Die Kernaufgabe des Mikrofluidik-Prozessors soll darin bestehen, mittels auf dem Mikrofluidik-Prozessor angeordneter Hydrogelaktoren und Schnittstellen für unterschiedliche Prozessmedien gesteuert bestimmte Mischungsverhältnisse zu realisieren und die Mischungen autark entweder zu einem Ausgang zu transportieren oder einer weiteren Verarbeitung auf dem Mikrofluidik-Prozessor zuzuführen.The object of the invention is to provide an LOC device which can be produced with an economically justifiable manufacturing outlay and which contains the sample handling in on-chip-integrated form. Thus, sample preparation and / or sample reaction or sample analysis can be combined with sample handling in a LOC setup. The core task of the microfluidic processor should be to realize controlled mixing ratios by means of hydrogel actuators arranged on the microfluidic processor and interfaces for different process media and to transport the mixtures autonomously either to an output or to feed them to further processing on the microfluidic processor.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Merkmale gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Ansprüchen 3 bis 12 angegeben.According to the invention the object is achieved by the features specified in
Die stoffliche Grundlage der Erfindung bilden Hydrogele. Hydrogele sind Polymernetzwerke, die bei Einwirkung wässriger Quellmittel ihr Volumen, ihre Festigkeit und andere Eigenschaften ändern. Diese Polymernetzwerke lassen sich nach der Art der Polymerketten-Verknüpfung untereinander in chemisch und physikalisch vernetzte Polymernetzwerke bzw. Hydrogele unterteilen. Bei chemisch vernetzten Polymernetzwerken sind die einzelnen Polymerketten durch kovalente (chemische) Verbindungen irreversibel miteinander verknüpft. Bei physikalisch vernetzten Polymernetzwerken sind die Polymerketten durch physikalische Wechselwirkungen miteinander verbunden, die meist wieder gelöst werden können.The material basis of the invention are hydrogels. Hydrogels are polymer networks that change their volume, strength and other properties when exposed to aqueous swelling agents. These polymer networks can be subdivided into chemically and physically crosslinked polymer networks or hydrogels according to the type of polymer chain linkage. In chemically crosslinked polymer networks, the individual polymer chains are irreversibly linked by covalent (chemical) compounds. In physically networked polymer networks, the polymer chains are interconnected by physical interactions, which can usually be resolved again.
Eine besondere Klasse der Hydrogele sind solche mit „smartem” Charakter. Smarte Hydrogele vollführen als chemisch vernetzte Polymernetzwerke reversible diskontinuierliche Volumenphasenübergänge bei Einwirkung bestimmter Umgebungsgrößen. Als physikalisch vernetzbare Polymernetzwerke entnetzen oder vernetzen (auch Gelbilden bzw. Gelieren) sie zwischen dem maximal vernetzten und dem vollständig aufgelösten Zustand. Die Umgebungsgrößen können elektrische Feldgrößen, Strahlung, Temperatur, Ionen- und Stoffkonzentrationen sein. Eine elektrische bzw. elektronik-kompatible Steuerbarkeit smarter Hydrogele ist mit direkten elektrischen Größen und Feldgrößen derzeit problematisch, da die entsprechenden Effekte bzgl. ihres Wirkungsgrads noch unzureichend sind und eine eingeschränkte Reversibilität besitzen. Mit thermisch-elektronischen Schnittstellen lassen sich jedoch temperatursensitive Hydrogele sehr einfach steuern, da die notwendige Wärmezufuhr oder der Wärmeentzug technisch unkompliziert realisierbar ist.A special class of hydrogels are those with a "smart" character. Smart hydrogels, as chemically crosslinked polymer networks, perform reversible discontinuous volume phase transitions when exposed to specific environmental parameters. As physically crosslinkable polymer networks, they dewet or crosslink (also gelling) between the maximum crosslinked and fully dissolved states. The environmental quantities can be electric field quantities, radiation, temperature, ion and substance concentrations. An electrical or electron-compatible controllability of smart hydrogels is currently problematic with direct electrical quantities and field sizes, since the corresponding effects with regard to their efficiency are still insufficient and have limited reversibility. With thermal-electronic interfaces, however, temperature-sensitive hydrogels can be controlled very easily, since the necessary heat supply or heat extraction can be implemented in a technically uncomplicated manner.
Ein erster Vorteil von Hydrogelen gegenüber anderen Wandlern besteht in der enormen Vielfalt von aktiven Funktionen, die mit ihnen realisierbar sind. Sie können als elektronisch steuerbare fluidische Elemente in Form von Schaltelementen [
Wege zur Ausführung der Erfindung Ways to carry out the invention
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, wobei den verwendeten Bezugszeichen gleich bleibende Bedeutung zukommt. In den zugehörigen Zeichnungen zeigen:The invention will be explained in more detail with reference to exemplary embodiments, wherein the reference numbers used have the same meaning. In the accompanying drawings show:
Anhand von
Das in
Durch gleichzeitiges Pumpen der Hydrogel-Pumpen
Durch gleichzeitiges Pumpen der Hydrogel-Pumpen:
- –
16a und16f (Mischungsverhältnis 2:1) - –
16b und16e (Mischungsverhältnis 1:2) - –
16d und16c (Mischungsverhältnis 1:1)
- -
16a and16f (Mixing ratio 2: 1) - -
16b and16e (Mixing ratio 1: 2) - -
16d and16c (Mixing ratio 1: 1)
Durch Parallelisierung mehrerer solcher LOC kann eine kürzere Taktung und somit eine kontinuierliche Enzymaktivitätskontrolle, welche der Enzymproduktionskontrolle entspricht, erreicht werden.By parallelizing several such LOC can a shorter clocking and thus a continuous enzyme activity control corresponding to enzyme production control.
Die erfindungsgemäßen Mikrofluidik-Prozessoren können zwei prinzipielle Bauformen besitzen.The microfluidic processors according to the invention can have two basic designs.
Der in
Wie
Das Hydrogelelement
Das Hydrogelelement
Der Aufbau des Mikrofluidik-Prozessors nach
Die Fertigung der erfindungsgemäßen Mikrofluidik-Prozessoren kann für die Aktor- und Kanalstrukturträger
Zur Fertigung kleiner Serien oder von Unikaten eignen sich Verfahren des Rapid Prototyping, z. B. das Fräsen der Kanalstrukturen. Eine recht einfache Variante zur Fertigung kleiner Serien ist das Masterabformen von PDMS. Dazu werden Negativstrukturen von dem Kanalstrukturträger
Die flexiblen Membranen
Die elektrische Ansteuerung der Mikrofluidik-Prozessoren kann ebenfalls mit den bekannten Verfahren zur Herstellung von Verdrahtungsträgern gefertigt werden. Der Strukturträger
Der Strukturträger
Der Dickschicht-Leitpasten-Siebdruck ist auch eine eigenständige Fertigungsmöglichkeit der elektrischen Ansteuerung. Die Leiterbahnen und Heizwiderstände können direkt auf den Strukturträger
Die einzelnen Lagen des LOC können miteinander verklebt, verschweißt oder kraftschlüssig gefügt werden. PDMS-Formteile lassen sich beispielsweise nach einer Niederdruck-Sauerstoff-Plasma-Behandlung sehr gut mit PDMS als Klebstoff und anschließender Temperaturhärtung verkleben.The individual layers of the LOC can be glued together, welded or non-positively joined. For example, after a low pressure oxygen plasma treatment PDMS moldings can be bonded very well with PDMS as an adhesive and subsequent temperature hardening.
Hydrogelelemente sind mit verschiedenen Verfahren herstellbar. Zum Strukturieren von Hydrogelschichten können die vernetzende Fotopolymerisation [D. J. Beebe et al., Nature 404 (2000), S. 588–590] und die Fotovernetzung A. Richter et al., J. Microelectromech. Syst. 12 (2003) 5, S. 748–753] verwendet werden. Weiterhin ist das Formgießen mit anschließender Polymerisation [M. E. Harmon et al., Polymer 44 (2003), S. 4547–4556] sowie das Erzeugen von Hydrogelpartikeln [K.-F. Arndt et al., Polym. Adv. Technol. 11 (2000), 496–505] möglich.Hydrogel elements can be produced by various methods. For structuring hydrogel layers, the crosslinking photopolymerization [D. J. Beebe et al., Nature 404 (2000), pp. 588-590] and photocrosslinking A. Richter et al., J. Microelectromech. Syst. 12 (2003) 5, pp. 748-753]. Furthermore, the molding with subsequent polymerization [M. E. Harmon et al., Polymer 44 (2003), pp. 4547-4556] and hydrogel particle generation [K.-F. Arndt et al., Polym. Adv. Technol. 11 (2000), 496-505].
Smarte Hydrogele lassen sich derzeit nur schwierig direkt mit elektrischen Größen steuern. Temperatursensitive Hydrogele können aber sehr einfach über eine thermische Schnittstelle elektrisch angesteuert werden und sind deshalb als elektronisch steuerbare Elemente einsetzbar. Das Eigenschaftsprofil von elektronikkompatiblen Hydrogelen und ihre Anwendungsmöglichkeiten werden deshalb anhand temperatursensitiver Hydrogele dargestellt.Smart hydrogels are currently difficult to control directly with electrical quantities. However, temperature-sensitive hydrogels can be electrically controlled very easily via a thermal interface and can therefore be used as electronically controllable elements. The property profile of electronically compatible hydrogels and their potential applications are therefore presented using temperature-sensitive hydrogels.
Chemisch vernetzte temperatursensitive smarte Hydrogele können zwei Verhaltensweisen beim Volumenphasenübergang aufweisen (siehe
Ähnlich gute Phasenübergangs-Eigenschaften mit LCST-Charakteristik besitzt das ebenfalls in
Temperatursensitive Hydrogele mit einer Upper Critical Solution Temperature (UCST)-Charakteristik quellen bei Über schreiten der Phasenübergangstemperatur und sind bei geringen Temperaturen entquollen. Ein Hydrogel mit UCST-Verhalten ist das Copolymer aus Hydroxyethyl Methacrylat (HEMA) und Acetoacetoxyethyl Methacrylat (AAEM) [V. Boyko et al., Macromol. Chem. Phys. 204 (2003), S. 2031–2039]. In einer 60wt%:40wt% Ethanol/Wasser-Mischung liegt dessen Phasenübergangstemperatur bei 31,5°C (siehe
Physikalisch vernetzbare Polymernetzwerke bilden sich bei Einwirken bestimmter Umgebungsgrößen aus einer Polymerlösung durch Gelieren, indem sich die einzelnen Polymermoleküle zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpfen. Diese Vorgang ist meist reversibel (Sol-Gel-Übergangsverhalten). Durch Einwirken der kritischen Umgebungsgröße werden die Verknüpfungspunkte wieder aufgetrennt und die Polymermoleküle liegen gelöst vor.Physically crosslinkable polymer networks are formed by gelling when a certain amount of environmental factors are involved in a polymer solution by linking the individual polymer molecules into a three-dimensional network. This process is usually reversible (sol-gel transition behavior). By acting on the critical environmental size, the linkage points are separated again and the polymer molecules are present dissolved.
Typische temperaturschaltbare physikalisch vernetzbare Hydrogele sind Gelatine, Pektine und Agarose. Ihre Sol-Gel-Übergangstemperaturen lassen sich durch verschiedene Maßnahmen zwischen etwa 15°C und 95°C einstellen. Zu diesen und weiteren physikalisch vernetzbaren Polymernetzwerken bietet [K. te Nijenhuis, Thermoreversible Networks, Adv. Polym. Sci. 130, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1997] einen Überblick. Es gibt auch Polymernetzwerke, die chemisch vernetzt sind und über physikalisch vernetzbare Komponenten verfügen. Durch Einwirken auf die physikalisch vernetzbaren Komponenten lassen sich zusätzliche Vernetzungspunkte ausbilden bzw. aufheben, so dass der Vernetzungsgrad und damit auch der Quellungsgrad beeinflusst werden kann.Typical temperature-switchable physically crosslinkable hydrogels are gelatin, pectins and agarose. Their sol-gel transition temperatures can be adjusted by various measures between about 15 ° C and 95 ° C. To these and other physically crosslinkable polymer networks [K. Nijenhuis, Thermoreversible Networks, Adv. Polym. Sci. 130, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1997]. There are also polymer networks that are chemically crosslinked and have physically crosslinkable components. By acting on the physically crosslinkable components, additional crosslinking points can be formed or eliminated, so that the degree of crosslinking and thus also the degree of swelling can be influenced.
Chemisch vernetzte smarte Hydrogele ändern beim Phasenübergang eine ganze Reihe von Eigenschaften. Für Hydrogelelemente sind hauptsächlich die Änderungen ihres Volumens, der Festigkeit, der Permeabilität (Stoffdurchlässigkeit) bzw. Diffusionseigenschaften sowie des Speichervermögens nutzbar. Durch die Nutzung der Volumenänderung lassen sich beispielsweise Ventile, fluidische Antriebe (Pumpen) und Stellglieder realisieren, die über elektronikkompatible Schnittstellengrößen steuerbar sind. Chemically cross-linked smart hydrogels change a whole series of properties during the phase transition. For hydrogel elements, it is mainly the changes in their volume, strength, permeability (material permeability) or diffusion properties and storage capacity that can be used. By using the change in volume, for example, valves, fluidic drives (pumps) and actuators can be realized, which are controllable via electronically compatible interface sizes.
Festigkeits- und Nachgiebigkeitsveränderungen lassen sich z. B. für schaltbare Sperren und Anschläge nutzen.Strength and compliance changes can be z. B. for switchable locks and attacks use.
Änderungen der Permeabilität bzw. der Diffusionseigenschaften sind ebenfalls zum Schalten oder Beeinflussen von Stoffflüssen nutzbar.Changes in the permeability or the diffusion properties can also be used for switching or influencing material flows.
Physikalisch vernetzbare Hydrogele können im vernetzten Zustand ebenfalls Volumen, Festigkeit und Permeabilität ändern. Als rein physikalisch vernetzte Hydrogele verfügen sie jedoch nicht über ein Volumenphasenübergangsverhalten, sondern ändern diese Eigenschaften spontan bei der Quellung aus dem Trockenen bzw. beim Austrocknen. Sie lassen sich aber in ihrem Vernetzungszustand schalten, d. h., man kann einen Hydrogel-Festkörper erzeugen, auflösen oder in seinen Quellungs- bzw. Festigkeitseigenschaften beeinflussen.Physically crosslinkable hydrogels can also change volume, strength and permeability in the crosslinked state. However, as purely physically crosslinked hydrogels, they do not have a volume phase transition behavior, but change these properties spontaneously upon swelling from drying or drying out. But they can be switched in their networking state, d. h., One can create a hydrogel solid, dissolve or influence its swelling or strength properties.
Diese Eigenschaften lassen sich für einmalig aktivierbare Hydrogelelemente, z. B. in Form von Ventilen, Formkörpern mit Sperr-, Arretier- oder Stellfunktion, verwenden, die über die elektronikkompatible Schnittstellengrößen in ihrer Festigkeit verändert, aufgelöst oder durch Gelbildung erzeugt werden. Der Gelbildungs- bzw. -Auflösungsprozess kann zudem zum gesteuerten Einschluss bzw. zur Freigabe von Flüssigkeiten, aber auch Feststoffen (z. B. Partikel, Zellen usw.), genutzt werden.These properties can be used for hydrogel elements which can be activated once. As in the form of valves, moldings with blocking, locking or actuating function, use the changed over the electronics compatible interface sizes in their strength, dissolved or generated by gelation. The gelation or dissolution process can also be used for the controlled inclusion or release of liquids, but also solids (eg particles, cells, etc.).
Die
Die in
Die in
Das temperaturaktivierbare Ventil auf Basis eines physikalisch vernetzten Hydrogels nach den
Der Mastermix kann beispielsweise folgende Zusammensetzung besitzen:
- – 4
μl 10 × Puffer mit 25 mM MgSO4 (10 × Pfu-Polymerasereaktionspuffer, Fermentas Life Science) - – 0,2 μl Forward Primer (FP)
Endkonzentration 1 μM - – 0,2 μl Reverse Primer (RP)
Endkonzentration 1 μM - – 3,2 μl dNTP (Desoxyribonucleosid Triphosphat Mischung; Fermentas Life Science)
Endkonzentration 0,4 mM each - – 0,8 μl Pfu-DNA-Polymerase (2,5 U/μl; Fermentas Life Science) und 11,6 μl H2O (molecular biology grade).
- - 4 μl of 10 × buffer with 25 mM MgSO 4 (10 × Pfu polymerase reaction buffer, Fermentas Life Science)
- - 0.2 μl forward primer (FP)
final concentration 1 μM - - 0.2 μl reverse primer (RP)
final concentration 1 μM - - 3.2 μl dNTP (deoxyribonucleoside triphosphate mixture; Fermentas Life Science) final concentration 0.4 mM each
- - 0.8 μl of Pfu DNA polymerase (2.5 U / μl, Fermentas Life Science) and 11.6 μl of H 2 O (molecular biology grade).
Bei Bedarf kann das H2O auch anteilig durch Zusätze wie DMSO, Glycerin u. a. (z. B. bei hohem GC-Gehalt) substituiert werden.If required, the H 2 O can also be proportionally substituted by additives such as DMSO, glycerol and the like (eg at high GC content).
Für mehrfache Anwendungen werden die Volumenangaben für den Mastermix mit der Anzahl der Anwendungen multipliziert. Der so vorbereitete Mastermix kann in einem gekühlten Vorratsgefäß (4°C) außerhalb des LOC's bereitgestellt werden. Gleiches gilt für die Templat-DNA's.For multiple applications, the volume information for the master mix is multiplied by the number of applications. The prepared master mix can be stored in a refrigerated storage vessel (4 ° C) outside the LOC. The same applies to the template DNA's.
Die Hydrogel-Pumpen
Durch gleichzeitiges Pumpen der Hydrogel-Pumpen
- – 5 min bei 94°C (initiale Templat-Denaturierung)
- – 30 Zyklen mit jeweils 30 s bei 94°C (Templat-Denaturierung) und 30 s bei 55°C (Primer-Annealing)
- – 4 min bei 72°C (Primer-Elongation).
- - 5 min at 94 ° C (initial template denaturation)
- 30 cycles at 94 ° C for 30 s each (template denaturation) and 30 s at 55 ° C (primer annealing)
- - 4 min at 72 ° C (primer elongation).
Abschließend erfolgt eine Inkubation von 5 min bei 72°C zum vervollständigen der Primer-Elongation.Finally, an incubation of 5 min at 72 ° C to complete the primer elongation.
Nach der PCR werden durch gleichzeitiges Pumpen der Hydrogel-Pumpen
Wahlweise können die PCR-Produkte auch an dem Ausgang
Durch Anlegen einer Spannung (Feldstärke 10 V/cm) werden die PCR-Produkte in den Gel-Elektrophoresekammer
Die Temperatursteuerung des LOC muss nicht zwangsläufig mit einer integrierten elektrisch-resistiven oder lichtbasierten Ansteuerung erfolgen. Es ist ebenso möglich, die LOC durch externe Geräte, in die sie ganz oder teilweise eingebracht werden, in ihrem Prozessablauf zu steuern. Solche Geräte können beispielsweise entsprechend modifizierte PCR-Thermogeräte, Thermostaten, Thermocycler, Wärmeschränke oder Wärmebäder sein, die zum Realisieren vorgegebener Temperaturprogramme befähigt sind. Der Mikrofluidik-Prozessor kann ganzheitlich dem Temperaturprogramm unterworfen werden. Die Erwärmung kann aber auch lokal an bestimmten Abschnitten des LOC und in einer bestimmten zeitlichen Reihenfolge erfolgen. Die lokalen Abschnitte umfassen zweckmäßig Elemente, die gleichzeitig betätigt werden sollen. Für das Layout nach
Durch die Anpassung der Mastermixzusammensetzung (mehrere Primer) und der Templat-DNA (Proben-DNA) lässt sich dieser prinzipielle Aufbau auf vielfältige DNA-Analysemethoden übertragen. Es sind alle Anwendungen, z. B. DNA-Fingerprint (Vaterschaftstest), Virenanalyse u. a, die auf dem Prinzip der PCR-DNA-Analyse basieren, auf einem LOC realisierbar.By adapting the mastermix composition (several primers) and the template DNA (sample DNA), this basic structure can be transferred to a variety of DNA analysis methods. There are all applications, eg. B. DNA fingerprint (paternity test), virus analysis u. a, based on the principle of PCR-DNA analysis, realizable on a LOC.
Durch die Anpassung der Architektur (z. B. zusätzliche Pumpen, Mischkammern, Reaktionskammern usw.) können auch komplexere Abläufe, wie sie zum Beispiel für die Reverse Transkriptase-PCR (RT-PCR) benötigt werden, auf einem LOC realisiert werden. Dazu ist lediglich ein RT-Mastermix zusammenstellen und ein weiteres Temperaturprogramm vor der PCR zu integrieren (two-step RT-PCR-Methode). Alternativ kann selbstverständlich auch der in
Die prinzipielle Zusammensetzung eines RT-Mastermix für eine two-step RT-PCR-Methode zeigt folgendes Beispiel:
- – Total RNA oder mRNA (prokaryontisch oder eukaryontisch) mit der Targetsequenz
- – Reverse Transkriptase(n)
- – dNTPs (vgl. PCR)
- – oligo(dT)-Primer (alternativ: sequenzspezifische- oder random-hexamer Primer) und
- – RNase-Inhibitor in dem zugehörigen Trans kriptasepuffer.
- Total RNA or mRNA (prokaryotic or eukaryotic) with the target sequence
- Reverse transcriptase (s)
- - dNTPs (see PCR)
- Oligo (dT) primer (alternatively: sequence specific or random hexamer primer) and
- RNase inhibitor in the associated transcriptase buffer.
Die cDNA-Synthese findet bei 37°C bis 50°C statt.The cDNA synthesis takes place at 37 ° C to 50 ° C.
Weitere Anwendungsgebiete der ErfindungFurther fields of application of the invention
Die geschilderten Beispiele repräsentieren eine Vielzahl möglicher weiterer Anwendungen der erfindungsgemäßen Mikrofluidik-Prozessoren auf Hydrogelbasis. Durch die Anpassung der Prozessor-Architektur (z. B. zusätzliche Pumpen, Mischkammern, Reaktionskammern usw.) können auch komplexere Abläufe auf einem LOC realisiert werden. Es lassen sich vielfältige Pipettier- und Analyseaufgaben miniaturisieren und automatisieren, was nicht nur eine deutliche Kosten- und Zeitreduktion bewirkt, sondern auch die Prozessqualität z. B. durch Vermindern des Pipettierfehlers deutlich verbessert. Die LOC können für einmalige (Wegwerfartikel), kontinuierliche oder online-Aufgaben verwendet werden. Durch die Miniaturisierung und Automatisierung ist ein mobiler, ortsunabhängiger Einsatz der LOCs möglich.The examples described represent a variety of other possible applications of the hydrogel-based microfluidic processors of the present invention. By adapting the processor architecture (eg additional pumps, mixing chambers, reaction chambers, etc.) even more complex processes can be realized on one LOC. It can be miniaturized and automated manifold pipetting and analysis tasks, which not only causes a significant cost and time reduction, but also the process quality z. B. significantly improved by reducing the pipetting error. The LOCs can be used for one-off (disposable), continuous or online tasks. Through miniaturization and automation, a mobile, location-independent use of LOCs is possible.
Im Bereich Biotechnologie sind sie beispielsweise für die Enzymreaktor- bzw. Bioreaktorüberwachung u. a. für Prokaryonten, Eukaryonten, Hefen und Pilze geeignet. Als online-, kontinuierliche oder Einmal-Messung (auch für die Einmalverwendung) ist ein Rapid-Screening der Aktivität von Enzymen unterschiedlicher Enzymklassen realisierbar. Durch Kombination mehrerer LOCs kann ein Multi Rapid Screening ermöglicht werden. Auch die Online-Expressionslevelkontrolle sowie die Online-Verfolgung von Wachstumskurven und Wachstumsfaktoren, auch in Ergänzung bzw. Kombination zur Flowzytometrie kann mit den erfindungsgemäßen LOC durchgeführt werden.In the field of biotechnology they are, for example, for the enzyme reactor or bioreactor monitoring u. a. suitable for prokaryotes, eukaryotes, yeasts and fungi. As an online, continuous or one-time measurement (also for single use), a rapid screening of the activity of enzymes of different enzyme classes can be realized. By combining several LOCs, multi-rapid screening can be enabled. The online expression level control as well as the online tracking of growth curves and growth factors, also in addition to or combination with flow cytometry, can be carried out with the LOC according to the invention.
In der Umwelt- bzw. Wasseranalytik lassen sich z. B. Mikroorganismenanalysen durch die Ermittlung und Zuordnung eines Aktivitätsprofils, aber auch Schnelltests zum Ermitteln der Wasserqualität [CSB (chemischer Sauerstoffbedarf), BSB (biologischer Sauerstoffbedarf), Schwermetalle, Nitrat, Nitrit usw.] realisieren.In environmental or water analysis can be z. B. Microorganism analyzes by identifying and assigning an activity profile, but also rapid tests to determine the water quality [CSB (chemical oxygen demand), BOD (biological oxygen demand), heavy metals, nitrate, nitrite, etc.] realize.
Im medizintechnischen Bereich lässt sich die erfindungsgemäße LOC-Technologie beispielsweise zur Online-Zellkulturüberwachung (Eukaryonten, humane Zelllinien u. a.) durch Viabilitätstests [z. B. WST-1- und MTT-Test (Umwandlung eines Tetrazoliumsalzes in Formazan, z. B. 4-[3-(4-Jodphenyl)-2-(4-Nitrophenyl)-2H-5-Tetrazolium]-1,3-Benzendisulfonat) oder LDH-Test (Laktatdehydrogenase-Test)] usw. einsetzen.In the field of medical technology, the LOC technology according to the invention can be used, for example, for on-line cell culture monitoring (eukaryotes, human cell lines and the like) by means of viability tests [eg. B. WST-1 and MTT assay (Conversion of a tetrazolium salt into formazan, e.g., 4- [3- (4-iodophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -2H-5-tetrazolium] -1,3 -Benzendisulfonat) or LDH test (lactate dehydrogenase test)] etc. use.
Damit ist eine Zellgüte-, Chargen- und Passagenkontrolle für humane Zelllinien u. a. möglich.This is a cell quality, batch and passage control for human cell lines u. a. possible.
Auch Auf-Chip-Bluttests zum Ermitteln eines Teils der wichtigsten Blutbildparameter, z. B. Blutzucker, pH-Wert, Laktat, Mineralien, Creatin, Hormone, Enzyme, Leukocyten, Erythrozyten u. a., Krankheitsmarker, der Nachweis von Reaktiv-Oxigen-Toxischen-Substanzen (ROTS-oxidativer Stress) u. s. w. sind realisierbar.Also on-chip blood tests to determine a part of the most important blood parameters, z. As blood sugar, pH, lactate, minerals, creatine, hormones, enzymes, leukocytes, erythrocytes u. a., disease marker, the detection of reactive-oxigen-toxic substances (ROTS-oxidative stress) u. s. w. are feasible.
BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS
- 11
- KanalstrukturträgerChannel structure support
- 1a1a
- Kanal im KanalstrukturträgerChannel in the channel structure carrier
- 22
- AktorstrukturträgerAktorstrukturträger
- 33
- flexible Membranflexible membrane
- 4a4a
- Hydrogelelement a für eine Hydrogel-PumpeHydrogel element a for a hydrogel pump
- 4b4b
- Hydrogelelement b für ein Hydrogel-VentilHydrogel element b for a hydrogel valve
- 4c4c
- gequollenes Hydrogelelementswollen hydrogel element
- 4d4d
- entquollenes Hydrogelelementdeswollen hydrogel element
- 4e4e
- vernetzbare Polymerlösungcrosslinkable polymer solution
- 4f4f
- geliertes Hydrogelelementgelled hydrogel element
- 4g4g
- aufgelöstes Hydrogelelement (Polymerlösung)dissolved hydrogel element (polymer solution)
- 55
- Strukturträger der elektrischen Ansteuerung (Leiterplatte)Structural support of electrical control (printed circuit board)
- 66
- Resistives Heizelement; PeltierelementResistive heating element; Peltier element
- 6a6a
- Heizstrukturheating structure
- 6b6b
- Heizstrukturheating structure
- 77
- Pumpenkammerpump chamber
- 88th
- Durchbruchbreakthrough
- 99
- Abdeckungcover
- 9a9a
- elastischer Abdeckungsbereich der Abdeckungelastic cover area of the cover
- 10, 10a–10d10, 10a-10d
- Ausgang/AuslassOutput / outlet
- 1111
- Eingang/EinlassInput / inlet
- 1212
- freigesetzter Wirkstoff im ProzessmediumReleased active ingredient in the process medium
- 1313
- Kanalstrukturchannel structure
- 1414
- Partikelparticle
- 15a–15d15a-15d
- Hydrogel-Pumpen zur FlüssigkeitsaufnahmeHydrogel pumps for fluid intake
- 16a–16f16a-16f
- Hydrogel-Pumpen zur Variation von MischverhältnissenHydrogel pumps for varying mixing ratios
- 172–17c172-17c
- Reaktions- bzw. AnalyseeinheitenReaction or analysis units
- 18a–18e18a-18e
- MischmäanderMischmäander
- 19a–19d19a-19d
- Hydrogel-VentileHydrogel valves
- 20a, 20b20a, 20b
- PCR-KammerPCR chamber
- 21a, 21b21a, 21b
- Gel-ElektrophoresekammerGel Electrophoresis
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