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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Wirkstoffe-freisetzende
Medizinprodukte, deren Effizienz durch Kombination mit einem Inhibitor des
Transportproteins P-Glycoprotein erhöht wird.
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Eine
der häufigsten Todesursachen in der entwickelten Welt sind
kardiovaskuläre Erkrankungen, wobei Koronarerkrankungen
von höchster Bedeutung sind. Zur Behandlung dieser Erkrankungen werden
intravaskulär Gefäßprothesen, wie zum
Beispiel Ballons oder Stents, in das betroffene Blutgefäß eines
Patienten eingebracht und gegebenenfalls implantiert, um dieses
aufzuweiten und offen zu halten.
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Allerdings
kann es aufgrund des intravaskulären Eingriffs zu einer
erhöhten Thrombusbildung sowie einer erhöhten
Proliferation von glatten Muskelzellen kommen, was zu einem erneuten
Gefäßverschluss (Restenose) führen kann. Überschießende
Proliferation von Narbengewebe führt bei ca. 30–40%
aller unbeschichteten Stents nach längerer Zeit zu einer
Restenose.
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Um
die Risikofaktoren einer Restenose zu verhindern, wurde eine Vielzahl
an Beschichtungen für Stents entwickelt, die eine erhöhte
Hämokompatibilität bieten sollen. Seit längerer
Zeit werden bspw. in die Beschichtung der Stents antikoagulierende, antimikrobielle,
antiinflammatorische und antiproliferative Agenzien einzeln oder
in Kombination eingesetzt. Diese Substanzen sollen aus dem Beschichtungsmaterial
des Stents derart freigesetzt werden, dass sie Entzündungen
des umliegenden Gewebes, überschießendes Wachstum
der glatten Muskelzellen oder das Verklumpen von Blut verhindern.
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Allerdings
haben viele dieser beschichteten Stents den Nachteil, dass die jeweiligen
Wirkstoffe aufgrund von Resistenzerscheinungen, die auf körpereigene
Strukturen zurückzu führen sind, in einer erhöhten
Konzentration eingesetzt werden müssen, was zu einer lokalen
Intoxikation führen kann.
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Diese
Resistenzerscheinungen, auch Multidrug-Resistance (MDR) genannt,
werden von verschiedenen membranständigen Transportproteinen hervorgerufen,
die unter Aufwendung von Energie dazu befähigt werden,
Stoffe direkt aus der Membran zu entfernen. Das wesentliche Charakteristikum
der Transport-basierten Resistenzmechanismen besteht in einer Verringerung
der intrazellulären Wirkstoffkonzentration.
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Einer
der bedeutendsten Faktoren der Multidrug-Resistance ist das Transportprotein
P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein ist aus dem Grund von besonderer
Bedeutung, da es in der Lage ist, eine Vielzahl von Verbindungen,
die den unterschiedlichsten Strukturklassen angehören,
zu erkennen und aus dem intrazellulären Raum zu transportieren.
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Seit
der Entdeckung dieser für die MDR verantwortlichen Transportproteine
sind erhebliche Anstrengungen unternommen worden, Wirkstoffe auf ihre
P-Glycoprotein-selektiven inhibitorischen Eigenschaften zu untersuchen
und in beschichtete medizinische Vorrichtungen einzubringen. Durch
die Hemmung von P-Glycoproteinen kann auf diese Weise die Akkumulation
des intrazellulären Wirkstoffs erhöht und damit
die Multidrug-Resistance verringert werden.
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So
werden unter anderem in der
DE
600 28 747 T ,
DE
10 2004 020 856 A ,
DE
600 26 513 T und
DE
601 21 992 T diverse medizinische Vorrichtungen offenbart,
unter anderem Stents, die mit einer Polymerbeschichtung enthaltend
eine Kombination von verschiedenen Arzneimittel, unter anderem Inhibitoren
des Transportproteins P-Glycoprotein, versehen werden können.
Die Polymerbeschichtung kann aus einer Anzahl verschiedener Polymere
zusammengesetzt sein.
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Es
besteht allerdings nach wie vor das Problem, dass viele der eingesetzten
Inhibitoren des Transportproteins P-Glycoprotein eine zu geringe
Affinität gegenüber dem P-Glycoprotein aufweisen,
so dass nach wie vor für eine hinreichende intrazelluläre Wirkstoffkonzentration
die Wirkstoffe in erhöhter Konzentration in die jeweiligen
Beschichtungen eingebracht werden müssen. Diese erhöhten
Konzentrationen der Wirkstoffe können möglicherweise
zu unerwünschten Nebenreaktionen auf das umliegende Zell-
und Gewebematerial führen.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es somit, Medizinprodukte bereitzustellen,
die durch Kombination eines hochaffinen Inhibitors des Transportproteins
P-Glycoprotein mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen die Effizienz
der Werkstoffakkumulation im intrazellulären Raum erhöhen
und den Einsatz geringerer Konzentrationen der jeweiligen Komponenten
zur Vermeidung einer Intoxikation des Zell- und Gewebematerials
ermöglichen.
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Diese
Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst,
dass ein ganz oder in Teilen mit einer biostabilen und/oder bioabbaubaren
Polymerschicht überzogenes Medizinprodukt bereitgestellt
wird, welches in und/oder auf der biostabilen und/oder bioabbaubaren
Polymerschicht mindestens einen Inhibitor des Transportproteins
P-Glycoprotein sowie mindestens einen weiteren pharmazeutischen
Wirkstoff aufweist, wobei der mindestens eine Inhibitor des Transportproteins
P-Glycoprotein ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Valspodar (PSC833), Elacridar (GF120918), Tariquidar (XR9576),
Zosuquidar (LY335979) und ONT-093 (OC144-093).
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Im
Folgenden steht der Begriff Inhibitor als Äquivalent für
Inhibitor des Transportproteins P-Glycoprotein.
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Es
hat sich überraschenderweise gezeigt, dass durch das Ein-
und/oder Aufbringen von mindestens einem Inhibitor des Transportproteins
P-Glycoprotein ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PSC833,
GF120918, XR9576, LY335979 und OC144-093 in und/oder auf der biostabilen
und/oder bioabbaubaren Polymerschicht einerseits die Konzentration
des Inhibitors und andererseits auch die Konzentration des mindestens
einen pharmazeutischen Wirkstoffs verringert werden kann. Aufgrund der
hohen Affinität von PSC833, GF120918, XR9576, LY335979
und OC144-093 gegenüber dem P-Glycoprotein, wird das P-Glycoprotein
auch bei geringeren Konzentrationen des Inhibitors stärker
in seiner Wirkung gehemmt, so dass ein verringerter zellauswärts-gerichteter
Transport der Wirkstoffe erfolgt. Somit kann die Effizienz der erfindungsgemäßen
pharmazeutische Werkstoffe freisetzenden Medizinprodukte deutlich
gesteigert werden.
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Medizinprodukte
innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindungen beinhalten
beliebige medizinische Vorrichtungen, welche benutzt werden, wenigstens
teilweise, um in den Körper eines Patienten eingebracht
zu werden. Beispiele beinhalten implantierbare Vorrichtungen Herzschrittmacher,
Katheter, Nadelinjektionskatheter, Blutgerinnselfilter, vaskuläre
Transplantate, Ballons, Stenttransplantate, Gallenstents, Darmstents,
Bronchiallungenstents, Speiseröhrenstents, Harnleiterstents, Aneurysmen-ausfüllende
Spulen und andere Spulenvorrichtungen, transmyokardiale Revaskularisationsvorrichtungen,
perkutane myokardiale Revaskularisationsvorrichtungen. Weiterhin
können beliebige natürliche und/oder künstliche
Medizinprodukte eingesetzt werden, beispielsweise Prothesen, Organe, Gefäße,
Aorten, Herzklappen, Schläuche, Organersatzteile, Implantate,
Fasern, Hohlfasern, Membranen, Konserven, Blutbehältern,
Titerplatten, Adsorbermedien, Dialysatoren, Verbindungsstücke,
Sensoren, Ventile, Endoskope, Filter, Pumpenkammern sowie andere
Medizinprodukte, welche hämokompatible Eigenschaften aufweisen
sollen. Der Begriff Medizinprodukte ist weit zu fassen und bezeichnet
insbesondere solche Produkte, die kurzzeitig (z. B. Endoskope) oder
dauerhaft (z. B. Stents) mit Blut in Kontakt kommen.
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Besonders
bevorzugte Medizinprodukte sind Ballonkatheter und Stents. Stents
herkömmlicher Bauart weisen eine filigrane Stützstruktur
aus metallischen Streben auf, die zur Einbringung in den Körper
zunächst in einem nicht-expandierten Zustand vorliegen
und die am Ort der Applikation dann in einen expandierten Zustand
aufgeweitet werden. Der Stent kann vor oder nach dem Crimpen auf
einen Ballon beschichtet werden.
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Der
Grundkörper des Stents besteht vorzugsweise aus einem metallischen
Material aus einem oder mehreren Metallen aus der Gruppe Eisen, Magnesium,
Nickel, Wolfram, Titan, Zirkonium, Niob, Tantal, Zink oder Silizium
und ggf. einer zweiten Komponente aus einem oder mehreren Metallen
aus der Gruppe Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Mangan, Eisen
oder Wolfram, vorzugsweise aus einer Zink-Kalziumlegierung.
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In
einem weiteren Ausführungsbeispiel besteht der Grundkörper
aus einem Formgedächtnis-Material aus einem oder mehreren
Materialien aus der Gruppe bestehend aus Nickel-Titan-Legierungen
und Kupfer-Zink-Aluminium-Legierungen, vorzugsweise aber aus Nitinol.
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In
einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel besteht
der Grundkörper des Stents aus Edelstahl, vorzugsweise
aus einem Cr-Ni-Fe-Stahl – hier bevorzugt die Legierung
316L – oder einem Co-Cr-Stahl. Ferner kann der Grundkörper
des Stents mindestens teilweise aus Kunststoff und/oder einer Keramik
bestehen.
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In
einem weiteren Ausführungsbeispiel besteht der Grundkörper
des Stents aus einem biokorrodierbaren metallischen Werkstoff, zum
Beispiel einer biokorrodierbaren Legierung, ausgewählt
aus der Gruppe Magnesium, Eisen und Wolfram; insbesondere ist der
biokorrodierbare metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung.
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Unter
einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung wird ein metallisches
Gefüge verstanden, dessen Hauptkomponente Magnesium ist.
Hauptkomponente ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil
an der Legierung am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente
beträgt vorzugsweise mehr als 50 Gew.-%, insbesondere mehr
als 70 Gew.-%. Vorzugsweise enthält die biokorrodierbare Magnesiumlegierung
Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da sich eine derartige Legierung
aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften und hohen Biokompatibilität,
insbesondere auch seiner Abbauprodukte, auszeichnet. Besonders bevorzugt
wird eine Magnesiumlegierung der Zusammensetzung Seltenerdmetalle
5,2–9,9 Gew.-%, davon Yttrium 3,7–5,5 Gew.-%,
und Rest < 1 Gew.-%,
wobei Magnesium den auf 100 Gew.-% fehlenden Anteil an der Legierung
einnimmt, eingesetzt. Diese Magnesiumlegierung bestätigte
bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere
Eignung, d. h. zeigt eine hohe Biokompatibilität, günstige
Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für
die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten. Unter
der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle” werden
vorliegend Scandium (21), Yttrium (39), Lanthan (57) und die 14
auf Lanthan (57) folgenden Elemente, nämlich Cer (58),
Praseodym (59), Neodym (60), Promethium (61), Samarium (62), Europium
(63), Gadolinium (64), Terbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67),
Erbium (68), Thulium (69), Ytterbium (70) und Lutetium (71) verstanden.
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In
einem weiteren Ausführungsbeispiel besteht der Stent aus
natürlichen Polymeren, wie zum Beispiel aus Collagen, Chitin,
Chitosan, Heparin.
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Die
Oberfläche des erfindungsgemäßen Medizinprodukts
weist ganz oder in Teilen eine biostabile und/oder bioabbaubare
Polymerschicht auf, die mindestens einen Inhibitor des Transportproteins P-Glycoprotein
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PSC833, GF120918,
XR9576, LY335979 und OC144-093 sowie mindestens einen weiteren pharmazeutischen
Wirkstoff enthält.
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Als
Synonym für die biostabile und/oder bioabbaubare Polymerschicht
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Begriff Beschichtung
oder polymere Trägermatrix verwendet.
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Eine
biostabile und/oder bioabbaubare Polymerschicht im Sinne der Erfindung
ist eine zumindest abschnittsweise Auftragung der Komponenten der Beschichtung
auf das Medizinprodukt. Vorzugsweise wird die gesamte Oberfläche
des Medizinprodukts von der Beschichtung bedeckt. Die Schichtdicke
liegt vorzugsweise im Bereich von 2 μm bis 60 μm,
besonders bevorzugt von 10 μm bis 30 μm. Die erfindungsgemäßen
Medizinprodukte zeichnen sich unter anderem dadurch aus, dass sich
durch die Reduktion des Wirkstoffs, bei gleich bleibender Wirksamkeit,
wesentlich dünnere Schichtdicken auf dem Medizinprodukt
realisieren lassen. Im Vergleich dazu liegen Wirkstoff-beladene
Beschichtungen herkömmlicher Medizinprodukte in der Größenordnung
von 100 μm
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Der
Gewichtsanteil einer erfindungsgemäßen polymeren
Trägermatrix an den die Beschichtung bildenden Komponenten
der Beschichtung beträgt vorzugsweise mindestens 40%, besonders
bevorzugt mindestens 70%. Der Gewichtsanteil des mindestens einen
Inhibitors des Transportproteins P-Glycoprotein an den die Beschichtung
bildenden Komponenten der Beschichtung beträgt bevorzugt nicht
mehr als 30%, besonders bevorzugt nicht mehr als 15%. Der Gewichtsanteil
des mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoffs an den
die Beschichtung bildenden Komponenten der Beschichtung beträgt
bevorzugt nicht mehr als 30%, besonders bevorzugt nicht mehr als
15%.
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Die
Beschichtung kann direkt auf das Medizinprodukt aufgetragen werden.
Die Verarbeitung kann nach Standardverfahren für die Beschichtung erfolgen.
Es können einschichtige, aber auch mehrschichtige Systeme
(zum Beispiel sogenannte base coat-, drug coat- oder top coat-Schichten)
erstellt werden. Die Beschichtung kann unmittelbar auf dem Grundkörper
des Implantats aufgebracht sein oder es sind weitere Schichten dazwischen
vorgesehen, die beispielsweise der Haftvermittlung dienen.
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Alternativ
kann die biostabile und/oder bioabbaubare Polymerschicht, enthaltend
mindestens einen Inhibitor des Transportproteins P-Glycoprotein ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus PSC833, GF120918, XR9576, LY335979
und OC144-093 sowie mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff,
als Kavitätenfüllung vorliegen oder Bestandteil
einer Kavitätenfüllung sein. Das Medizinprodukt,
insbesondere der Stent, weist zu diesem Zweck eine oder mehrere
Kavitäten auf. Kavitäten befinden sich beispielsweise
an der Oberfläche des Medizinprodukts und lassen sich beispielsweise
durch Laserablation in Nano- bis Mikrometerdimensionen erstellen.
Bei Medizinprodukten, insbesondere Stents, mit einem biodegradierbaren
Grundkörper kann eine Kavität auch im Innern des
Grundkörpers angeordnet sein, so dass die Freisetzung des
Material erst nach Freilegung erfolgt. Der Fachmann kann sich bei
der Ausgestaltung der Kavität an dem im Stand der Technik
beschriebenen Systemen orientieren. Der Begriff „Kavität” umfasst
dabei z. B. Löcher und Vertiefungen.
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Die
biostabile und/oder bioabbaubare Polymerschicht im Rahmen der vorliegenden
Erfindung ist zusammengesetzt aus Polymeren ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus nichtresorbierbaren, permanenten Polymeren
und/oder resorbierbaren bioabbaubaren Polymeren.
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Besonders
bevorzugt ist die biostabile und/oder bioabbaubare Polymerschicht
zusammengesetzt aus Polymeren ausgewählt aus der Gruppe Polyolefine,
Polyetherketone, Polyether, Polyvinylalkohole, Polyvinylhalogenide,
Polyvinylester, Polyacrylate, Polyhalogenolefine, Polyamide, Polyamidimide,
Polysulfone, Polyester, Polyurethane, Silikone, Polyphosphazene,
Polyphenylen, Polymerschäume (aus Styrolen und Carbonaten),
Polydioxanone, Polyglycolide, Polylactide, Poly-ε-caprolacton,
Ethylvinylacetat, Polyethylenoxid, Polyphosphorylcholin, Polyhydroxybuttersäuren,
Lipide, Polysaccharide, Proteine, Polypeptide sowie Copolymere,
Blends und Derivate dieser Verbindungen.
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Ganz
besonders bevorzugt ist die biostabile und/oder bioabbaubare Polymerschicht
zusammengesetzt aus Polymeren ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Polypropylen, Polyethylen, Polyisobutylen, Polybutylen, Polyetheretherketon,
Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Polyvinylalkohole, Polyvinylchlorid,
Polyvinylfluorid, Polyvinylacetat, Polyethylacrylat, Polymethylacrylat,
Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen, PA 11, PA 12, PA
46, PA 66, Polyamidimide, Polyethersulfon, Polyphenylsulfon, Polycarbonate,
Polybutylenterephthalat, Polyethylenterephthalat, Elastane, Pellethane,
Silikone, Polyphosphazene, Polyphenylen, Polymerschäume (aus
Styrolen und Carbonaten), Polydioxanone, Polyglycolide, Poly-L-,
Poly-D-, und Poly-D,L-Lactid, sowie Poly-ε-caprolacton,
Ethylvinylacetat, Polyethylenoxid, Polyphosphorylcholin, Polyhydroxyvalerat, Cholesterin,
Cholesterinester, Alginat, Chitosan, Levan, Hyaluronsäure,
Uronide, Heparin, Dextran, Cellulose, Fibrin, Albumin, Polypeptide
und Copolymere, Blends und Derivate dieser Verbindungen.
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Die
biostabile und/oder bioabbaubare Polymerschicht richtet sich bevorzugt
nach der gewünschten Elutionsgeschwindigkeit sowie den
individuellen Charakteristika der verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe
und nach der unterschiedlichen Resorptions- bzw. Degradationsgeschwindigkeit
am Wirkort des Medizinproduktes.
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Unter
einem Inhibitor im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Hemmstoff,
also eine Substanz, zu verstehen, der eine oder mehrere Reaktionen – chemischer,
biologischer oder physiologischer Natur – so beeinflusst,
dass diese verlangsamt, gehemmt oder verhindert werden.
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Der
mindestens eine Inhibitor des Transportproteins P-Glycoprotein ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus PSC833, GF120918, XR9576, LY335979
und OC144-093 wird bevorzugt in einer Konzentration zwischen 0,25
bis 7 μg/mm2 Stentoberfläche,
besonders bevorzugt zwischen 0,6 bis 3,8 μg/mm2 Stentoberfläche
in und/oder auf die biostabile und/oder bioabbaubare Polymerschicht
ein- oder aufgebracht.
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Der
mindestens eine pharmazeutische Wirkstoff ist eine Substanz, die
an die Umgebung des Implantats abgegeben werden muss, in welcher
das Medizinprodukt, insbesondere ein Ballonkatheter oder ein Stent,
eingeführt wird, aber es wird bevorzugt, dass sie mit sehr
niedrigen Raten in den Blutkreislauf freigesetzt wird. Der pharmazeutische
Wirkstoff ist bevorzugt aus den folgenden Arzneistoffklassen ausgewählt:
antimikrobielle, antimitotische, antimyotische, antineoplastische,
antiphlogistische, antiproliferative, antithrombotische und vasodilatatorische
Mittel.
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Besonders
bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe sind Triclosan, Cephalosporin,
Aminoglycosid, Nitrofurantoin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin
sowie Sulfonamide, Metronidazol, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Vinblastin,
Vincristin, Epothilone, Endostatin, Verapamil, Statine wie Cerivastatin,
Atorvastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin sowie Lovastatin,
Angiostatin, Angiopeptin, Taxane wie Paclitaxel, Immunsuppressiva
oder -modulatoren wie z. B. Rapamycin oder dessen Derivate wie Biolimus, Everolimus,
Deforloimus, Novolimus, Methotrexat, Colchicin, Flavopiridol, Suramin,
Cyclosporin A, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol,
Miconazol, Nystatin, Terbinafin, Steroiden wie Dexamethason, Prednisolon,
Corticosteron, Budesonid, Östrogen, Hydrocortison sowie
Mesalamin, Sulfasalazin, Heparin und seinen Derivaten, Urokinase,
PPack, Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin,
Bivalirudin, Enoxoparin, Hirudin, r-Hirudin, Protamin, Prourokinase,
Streptokinase, Warfarin, Flavonoiden wie 7,3',4'-trimethoxyflavon
sowie Dipyramidol, Trapidil sowie Nitroprusside.
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Die
pharmazeutischen Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher
oder unterschiedlicher Konzentration eingesetzt.
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Besonders
bevorzugt ist eine Kombination von mehreren antiproliferativen Wirkstoffen.
Insbesondere bevorzugt weist das ganz oder in Teilen mit einer biostabilen
und/oder bioabbaubaren Polymerschicht überzogene Medizinprodukt
in und/oder auf der biostabilen und/oder bioabbaubaren Polymerschicht
mindestens einen der Inhibitoren des Transportproteins P-Glycoprotein
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PSC833, GF120918, XR9576,
LY335979 und OC144-093 sowie mindestens einen der pharmazeutischen
Wirkstoffe Paclitaxel und Rapamycin, einzeln oder in Kombination,
auf.
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Zudem
bevorzugt sind Kombinationen von antiproliferativ wirkenden Substanzen
mit vasodilatatorischen oder pleiotropen Wirkstoffen. Zu derartigen Wirkstoffen
zählen Verapamil sowie Statine. Insbesondere bevorzugt
weist das mit einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Polymerschicht überzogene
Medizinprodukt in und/oder auf der biostabilen und/oder bioabbaubaren
Polymerschicht mindestens einen der Inhibitoren des Transportproteins
P-Glycoprotein ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PSC833,
GF120918, XR9576, LY335979, OC144-093, mindestens einen der pharmazeutischen
Wirkstoffe aus der Gruppe Paclitaxel und Rapamycin sowie einen weiteren
pharmazeutischen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Verapamil, Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin, einzeln
oder in Kombination, auf.
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Der
pharmazeutische Wirkstoff ist bevorzugt in einer pharmazeutisch
aktiven Konzentration von 0,2 bis 3,5 μg/mm2 Stentoberfläche,
weiter bevorzugt von 0,25 bis 0,75 μg/mm2 Stentoberfläche
enthalten.
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Das
erfindungsgemäße Medizinprodukt kann eine weitere,
innere oder äußere Beschichtung aufweisen. Eine
weitere äußere Schicht kann die Beschichtung oder
Kavitätenfüllung enthaltend mindestens einen Inhibitor
des Transportproteins P-Glycoprotein sowie min destens einen weiteren
pharmazeutischen Wirkstoff ganz oder in Teilen bedecken. Diese äußere
Beschichtung kann ein degradierendes Polymer enthalten oder daraus
bestehen, insbesondere ein Polymer aus der Klasse der PLGA (poly(lactic-co-glycolic
acid)) oder der PLGA-PEG Blockcopolymere. Gegebenenfalls kann in
diese weitere, äußere Schicht ein weiterer Wirkstoff
eingebettet sein, der frei eluieren kann oder bei Degradation der äußeren
Beschichtung freigesetzt wird.
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Verfahren
zur Herstellung eines pharmazeutische Wirkstoffe-freisetzenden Medizinproduktes sind
dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann ein Verfahren folgende
Schritte umfassen:
- a) Bereitstellen eines Medizinprodukts,
insbesondere Stent oder Ballonkatheter;
- b) Aufbringen einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Polymerschicht;
und
- c) Auf- und/oder Einbringen mindestens eines Inhibitors des
Transportproteins P-Glycoprotein sowie mindestens eines pharmazeutischen
Wirkstoffs auf und/oder in die biostabile und/oder bioabbaubare
Polymerschicht.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von PSC833, GF120918,
XR9576, LY335979 und OC144-093 als Inhibitoren des Transportproteins
P-Glycoprotein zur Herstellung eines ganz oder in Teilen mit einer
biostabilen und/oder bioabbaubaren Polymerschicht überzogen
Medizinproduktes, insbesondere Ballonkatheter oder Stents, wobei
sich in und/oder auf der biostabilen und/oder bioabbaubaren Polymerschicht
mindestens ein Inhibitor des Transportproteins P-Glycoprotein ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus PSC833, GF120918, XR9576, LY335979
und OC144-093 sowie mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff befindet.
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Nachfolgend
wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher
erläutert, welche den Erfindungsgegenstand aber nicht einschränken
sollen.
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Ausführungsbeispiel 1: Beschichtung
eines Stents mit äquimolaren Mengen an PSC833 und Paclitaxel (Ptx)
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15,8
mg (0,013 mmol) PSC833 und 11 mg (0,013 mmol) Ptx werden in 100
ml Chloroform zusammen mit 100 mg Poly-L-Lactid (PLLA; L210 von Boehringer
Ingelheim) bei Raumtemperatur gelöst. Als Lösungsvermittler
werden dem Lösungsmittel 5% Methanol zuge setzt. Die so
hergestellte Lösung wird mit einem Tauchverfahren auf den
Stent aufgebracht. Die Flächenbeladung von Ptx beträgt
0,5 μg/mm2. Die Wirkstoffmenge,
bestehend aus Ptx und PSC833, bezogen auf das Polymer (PLLA) beträgt 21%.
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Ausführungsbeispiel 2: Beschichtung
eines Stents mit 1.2 Äquivalent PSC833 und 1 Äquivalent
Paclitaxel (Ptx)
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18,95
mg (0,0156 mmol) PSC833 und 11 mg (0,013 mmol) Ptx werden in 100
ml Chloroform zusammen mit 100 mg Poly-L-Lactid (PLLA; L210 von Boehringer
Ingelheim) bei Raumtemperatur gelöst. Als Lösungsvermittler
werden dem Lösungsmittel 5% Methanol zugesetzt. Die so
hergestellte Lösung wird mit einem Tauchverfahren auf den
Stent aufgebracht. Die Flächenbeladung von Ptx beträgt
0,3 μg/mm2. Die Wirkstoffmenge,
bestehend aus Ptx und PSC833, bezogen auf das Polymer (PLLA) beträgt 23%.
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Ausführungsbeispiel 3: Beschichtung
eines Stents mit äquimolaren Mengen an GF120918 und Paclitaxel
(Ptx)
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7,32
mg (0,013 mmol) GF120918 und 11 mg (0,013 mmol) Ptx werden in 100
ml Chloroform zusammen mit 100 mg Poly-L-Lactid (PLLA; L210 von Boehringer
Ingelheim) bei Raumtemperatur gelöst. Als Lösungsvermittler
werden dem Lösungsmittel 5% Methanol zugesetzt. Die so
hergestellte Lösung wird mit einem Tauchverfahren auf den
Stent aufgebracht. Die Flächenbeladung von Ptx beträgt
0,5 μg/mm2. Die Wirkstoffmenge,
bestehend aus Ptx und GF120918, bezogen auf das Polymer (PLLA) beträgt 15%.
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Ausführungsbeispiel 4: Beschichtung
eines Stents mit 1.2 Äquivalent GF120918 und 1 Äquivalent
Paclitaxel (Ptx)
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8,79
mg (0,0156 mmol) GF120918 und 11 mg (0,013 mmol) Ptx werden in 100
ml Chloroform zusammen mit 100 mg Poly-L-Lactid (PLLA; L210 von
Boehringer Ingelheim) bei Raumtemperatur gelöst. Als Lösungsvermittler
werden dem Lösungsmittel 5% Methanol zugesetzt. Die so
hergestellte Lösung wird mit einem Tauchverfahren auf den
Stent aufgebracht. Die Flächenbeladung von Ptx beträgt 0,3 μg/mm2. Die Wirkstoffmenge, bestehend aus Ptx und
GF120918, bezogen auf das Polymer (PLLA) beträgt 16,5%.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - DE 60028747
T [0009]
- - DE 102004020856 A [0009]
- - DE 60026513 T [0009]
- - DE 60121992 T [0009]