DE102009029717A1

DE102009029717A1 - Medical product, useful for post-surgical adhesion prophylaxis and/or hemostasis, comprises physically crosslinked polyvinyl alcohol and at least one biocompatible nucleating agent

Info

Publication number: DE102009029717A1
Application number: DE102009029717A
Authority: DE
Inventors: Christine Dr. Weis; Erich Dr. Odermatt; Jörg Prof. Kressler; Yanjiao Jiang
Original assignee: Aesculap AG
Current assignee: Aesculap AG
Priority date: 2009-06-16
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2010-12-30

Abstract

Medical product comprises physically crosslinked polyvinyl alcohol and at least one biocompatible nucleating agent. An independent claim is included for method for producing the medical product comprising (a) freezing a liquid mixture comprising polyvinyl alcohol, the nucleating agent and a biocompatible solvent or solvent mixture, (b) thawing the frozen mixture, (c) optionally repeating the steps (a) and (b), (d) preferably at least partially removing the solvent and/or solvent mixture from the mixture to produce the medical product.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein medizintechnisches Produkt, welches sich insbesondere zur postchirurgischen Adhäsionsprophylaxe, und/oder zur Blutstillung eignet, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.The The present invention relates to a medical device which in particular for post-surgical adhesion prophylaxis, and / or for haemostasis and a method for its production.

Bei vielen chirurgischen Eingriffen besteht ein grundsätzliches Risiko von postoperativ auftretenden Adhäsionen bzw. Verwachsungen. Beispielsweise können bei einem chirurgischen Eingriff in die Leibeshöhle unerwünschte Narbenbildungen auftreten. Ein derartiger Eingriff stellt gewöhnlich eine Traumatisierung des Peritoneums dar, die zu einer entzündlichen Reaktion, verbunden mit einer Produktion von Fibrin, führen kann. Daraus entstehende fibrinöse Verklebungen können bei ausreichender fibrinolytischer Aktivität innerhalb der Bauchhöhle aufgelöst werden, so dass keine andauernden Beschwerden beim Patienten auftreten. Reicht die enzymatische Reaktion bei einem Patienten jedoch nicht aus, um die Fibrinablagerungen zu lysieren, entstehen feste permanente Adhäsionen.at Many surgical procedures are basically Risk of postoperative adhesions or adhesions. For example, during a surgical procedure in the body cavity unwanted scarring occur. Such a procedure is usually one Traumatization of the peritoneum that leads to an inflammatory Reaction, associated with a production of fibrin, lead can. Resulting fibrinous adhesions can with sufficient fibrinolytic activity within the abdominal cavity are dissolved, so no ongoing patient discomfort. Reaches the enzymatic reaction in a patient, however, does not matter to the fibrin deposits To lyse, resulting in permanent permanent adhesions.

Auch nach laparoskopischen Eingriffen im Bereich der Gynäkologie können Verwachsungen entstehen, welche häufig Ursache von Unterleibsschmerzen und manchmal auch von Infertilität sind.Also After laparoscopic surgery in the field of gynecology Adhesions can often develop Cause of abdominal pain and sometimes of infertility are.

In der Herzchirurgie werden in zunehmendem Maß Reoperationen, der Ersatz von Kunstklappen oder die Anlage aortocoronarer Bypässe durchgeführt. Hierbei stellen durch einen Primäreingriff hervorgerufene perikardiale Adhäsionen wegen damit eingehenden Blutungskomplikationen oder Verletzungen aortocoronarer Bypässe ein erhebliches Risiko für die betroffenen Patienten dar.In Cardiac surgery is increasingly undergoing reoperations, the replacement of artificial flaps or the installation of aortocoronary bypasses carried out. Here are caused by a primary intervention caused pericardial adhesions because of extensive bleeding complications or injuries to aortocoronary bypasses pose a significant risk for the affected patients.

In der Nephrologie können peritoneale Adhäsionen vor allem bei der Durchführung einer kontinuierlich ambulanten Peritonealdialyse entstehen. Bei Verwachsungen im Darmbereich werden häufig Passagestörungen beobachtet.In Nephrology may have peritoneal adhesions especially when performing a continuous outpatient Peritoneal dialysis arise. When adhesions in the intestinal area are frequently observed passage disturbances.

Die vorstehend beschriebenen Komplikationen, welche mit dem Auftreten von postchirurgischen Adhäsionen verbunden sind, können zu chronischen Schmerzen, einer verzögerten Wundheilung oder sogar zu Funktionsstörungen von hiervon betroffenen Geweben, insbesondere Organen, führen.The described above complications with the occurrence of post-surgical adhesions may to chronic pain, delayed wound healing or even dysfunctions of tissues affected thereby, especially organs.

Eine Vielzahl von Verbindungen wurde daher mit dem Ziel einer Verringerung oder Vermeidung postoperativer Adhäsionen getestet. So konnten mit Hilfe von Antikoagulantien und Fibrinolytika zwar eine Reduzierung der Adhäsionen erreicht werden. Allerdings versperrte das Risiko von postoperativen Blutungen den Weg für eine allgemein klinische Anwendung. Die lokale Anwendung von Antibiotika hat dagegen überwiegend zu einer Verstärkung von Adhäsionsbildungen geführt.A Variety of connections was therefore with the aim of reducing or avoidance of postoperative adhesions. So Although, with the help of anticoagulants and fibrinolytics, a Reduction of adhesions can be achieved. Indeed blocked the way for the risk of postoperative bleeding a general clinical application. Local application of antibiotics On the other hand, it predominantly leads to an increase of Adhäsionsbildungen led.

Medizintechnische Produkte, welche sich in besonderer Weise zur Prophylaxe von postoperativen Verwachsungen eignen, ohne dabei die zuvor beschriebenen Komplikationen zu verursachen, sind aus der EP 1 752 170 A1 bekannt. Die dort beschriebenen Produkte betreffen insbesondere formstabile Hydrogele auf der Basis von Polyvinylalkohol (PVA). Die Herstellung dieser Hydrogele erfolgt insbesondere über Gefrier-/Tauzyklen, wodurch es zur Ausbildung einer physikalischen Vernetzung von Polyvinylalkohol durch Kristallitbildung kommt. Die PVA-Hydrogele sind jedoch im Allgemeinen schwierig unter reversiblen Bedingungen herzustellen. So sind für die Herstellung sehr tiefe Temperaturen, in der Regel etwa –60°C, erforderlich. Dies hängt vor allem damit zusammen, dass die Kristallisation von Wasser in einem PVA-Wasser-Gemisch bei Temperaturen bis –20°C sehr uneinheitlich und damit nicht reproduzierbar verläuft. Das Arbeiten bei tiefen Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen < 20°C, ist apparativ jedoch sehr aufwendig und insbesondere zeit- und kostenintensiv. Hinzu kommt, dass neben den tiefen Temperaturen noch weitere Prozessparameter penibel eingehalten werden müssen, um reproduzierbare Hydrogele zu erhalten. So ist es beispielsweise besonders wichtig, auch die Zeit für den Gefrierungsprozess genau einzuhalten. In der Regel empfiehlt es sich außerdem, die einzufrierenden PVA-Wasser-Gemische während der Gefrierung in Rotation zu versetzen.Medical technology products, which are particularly suitable for the prophylaxis of postoperative adhesions, without causing the complications described above, are known from EP 1 752 170 A1 known. The products described there relate in particular to dimensionally stable hydrogels based on polyvinyl alcohol (PVA). The production of these hydrogels takes place in particular via freeze / thaw cycles, which leads to the formation of a physical crosslinking of polyvinyl alcohol by crystallite formation. However, PVA hydrogels are generally difficult to produce under reversible conditions. So are for the production of very low temperatures, usually about -60 ° C, required. This is mainly due to the fact that the crystallization of water in a PVA-water mixture at temperatures down to -20 ° C is very uneven and thus not reproducible. Working at low temperatures, especially at temperatures <20 ° C, but is very expensive and in particular time consuming and expensive. In addition, in addition to the low temperatures, further process parameters must be meticulously maintained in order to obtain reproducible hydrogels. For example, it is particularly important to keep the time for the freezing process exactly. In general, it is also advisable to set the frozen PVA-water mixtures during freezing in rotation.

Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein medizintechnisches Produkt bereitzustellen, welches die im Stand der Technik genannten Unzulänglichkeiten überwindet und sich insbesondere unter möglichst schonenden Bedingungen in reproduzierbarer Weise herstellen lässt, ohne dass hierdurch unter medizinischen Gesichtspunkten erwünschte Eigenschaften, wie zum Beispiel Vermeidung oder wenigstens Verringerung von postoperativen Adhäsionen, negativ beeinflusst werden.The Invention is therefore the task of a medical technology To provide product, which mentioned in the prior art Inadequacies overcomes and in particular under reproducible conditions as gentle as possible Can be made without thereby under medical Aspects desirable properties, such as Avoidance or at least reduction of postoperative adhesions, be negatively influenced.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein medizintechnisches Produkt mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1. Bevorzugte Ausführungsformen des medizintechnischen Produktes sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 2 bis 19. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des medizintechnischen Produktes gemäß unabhängigem Anspruch 20. Bevorzugte Ausführungsformen des Herstellungsverfahrens sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 21 bis 27. Ein medizintechnisches Produkt, welches nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt bzw. herstellbar ist, ist Gegenstand des unabhängigen Anspruchs 28. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft schließlich die Verwendung gemäß unabhängigem Anspruch 29. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.This object is achieved by a medical device product having the features of independent claim 1. Preferred embodiments of the medical device product are the subject of dependent claims 2 to 19. A further aspect of the present invention relates to a method for producing the medical device product according to independent claim 20. Preferred embodiments of the production method are the subject matter of the dependent claims 21 to 27. A medical product which can be produced or produced by the method according to the invention is the subject matter of independent claim 28. A further aspect of the present invention finally relates to the use according to independent claim 29. The wording of all claims is hereby incorporated by express reference into the content of this description.

Bei dem erfindungsgemäßen Produkt handelt es sich um ein medizintechnisches Produkt, insbesondere zur postchirurgischen Adhäsionsprophylaxe und/oder zur Blutstillung (Hämostase), umfassend physikalisch vernetzten Polyvinylalkohol (PVA) und zumindest ein bioverträgliches Nukleierungsmittel.at the product according to the invention is to a medical device product, in particular for post-surgical Adhesion prophylaxis and / or hemostasis (haemostasis), comprising physically crosslinked polyvinyl alcohol (PVA) and at least a biocompatible nucleating agent.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass der Zusatz von Nukleierungsmitteln zu einer flüssigen, in der Regel wässrigen, PVA-Mischung, eine einheitliche Kristallisation der Flüssigkeit bewirkt, und gleichzeitig der Gefrierpunkt der Flüssigkeit zu deutlich höheren Temperaturen als –60°C verschoben wird. Dadurch lässt sich das Produkt unter vergleichsweise einfachen und schonenden Bedingungen in reproduzierbarer Weise herstellen.Surprisingly it has been found that the addition of nucleating agents to a liquid, usually aqueous, PVA mixture, causes a uniform crystallization of the liquid and at the same time the freezing point of the liquid too clear higher temperatures than -60 ° C shifted becomes. This allows the product under comparatively produce simple and gentle conditions in a reproducible manner.

In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem zumindest einen Nukleierungsmittel um eine wasserlösliche Verbindung. Des Weiteren liegt das zumindest eine Nukleierungsmittel vorzugsweise in Form von feinteiligen Partikeln in dem Produkt vor. Das zumindest eine Nukleierungsmittel kann eine Partikelgröße zwischen 100 nm und 20 μm μm, insbesondere 0,5 μm und 5 μm, aufweisen. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das zumindest eine Nukleierungsmittel in kristallinen Teilbereichen des Produktes gegenüber nicht kristallinen Teilbereichen angereichert vor. Die kristallinen Teilbereiche entstehen in der Regel durch Parallelisierung bzw. eine parallele Ausrichtung von PVA-Molekülen im Zuge von Gefrier-Auftau-Zyklen, auf die im Folgenden noch näher eingegangen wird.In a preferred embodiment is in the at least one nucleating agent around a water-soluble Connection. Furthermore, the at least one nucleating agent is preferably in the form of finely divided particles in the product. That, at least a nucleating agent may be a particle size between 100 nm and 20 .mu.m, in particular 0.5 .mu.m and 5 μm. According to a special preferred embodiment is the at least one nucleating agent not in crystalline parts of the product enriched crystalline parts before. The crystalline parts usually arise through parallelization or parallel Alignment of PVA molecules during freeze-thaw cycles, will be discussed in more detail below.

In einer weitergehenden Ausführungsform weist das zumindest eine Nukleierungsmittel, insbesondere für die Herstellung eines erfindungsgemäßen Produktes, eine Konzentration zwischen 0,0001 g und 5 g, insbesondere 0,01 g und 5 g, vorzugsweise 0,1 g und 2 g, insbesondere 0,4 g und 1 g, auf, bezogen auf 100 ml einer PVA-Lösung, bevorzugt bezogen auf 100 ml einer wässrigen PVA-Lösung.In a further embodiment, the at least a nucleating agent, especially for the production a product according to the invention, a concentration between 0.0001 g and 5 g, in particular 0.01 g and 5 g, preferably 0.1 g and 2 g, in particular 0.4 g and 1 g, based on 100 ml of a PVA solution, preferably based on 100 ml of a aqueous PVA solution.

Erfindungsgemäß kann das zumindest eine Nukleierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Talkum, Kieselsäure, Kaolin, Sand, anorganische Salze und Kombinationen davon ausgewählt sein. Bei den anorganischen Salzen handelt es sich bevorzugt um Silbersalze, insbesondere Silberiodid.According to the invention the at least one nucleating agent selected from the group consisting of talc, Silica, kaolin, sand, inorganic salts and combinations be selected from it. When inorganic salts are concerned it is preferably silver salts, in particular silver iodide.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das zumindest eine Nukleierungsmittel eine organische Verbindung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäuren, Polycarbonsäuren, Polysaccharide, Lipide, Fettalkohole, Wachsalkohole bzw. langkettige, aliphatische Alkohole, Aminosäuren, Derivate davon, Salze davon und Kombinationen davon. Als langkettige, aliphatische Alkohole können beispielsweise Triacontamol und/oder Heptacosanol verwendet werden. Erfindungsgemäß sind Aminosäuren, Salze davon, Derivate davon und/oder Kombinationen davon bevorzugt. Die Aminosäuren können grundsätzlich eine L- und/oder R-Konfiguration besitzen. Vorzugsweise besitzen die Aminosäuren jedoch eine L-Konfiguration. Weiterhin kann es sich bei den Aminosäuren um proteinogene Aminosäuren, d. h. Aminosäuren, die am Aufbau von natürlich vorkommenden Proteinen beteiligt sind, handeln. Die Verwendung von proteinogenen Aminosäuren ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt, da es sich hierbei um körperaffine und damit um in besonderer Weise bioverträgliche Verbindungen handelt. Vorzugsweise ist das zumindest eine Nukleierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus L-Leucin, L-Tryptophan, L-Cystein, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Isoleucin, L-Tyrosin, L-Asparagin, Salze davon und Kombinationen davon ausgewählt. L-Asparaginsäure ist besonders bevorzugt.In In another preferred embodiment, this is at least a nucleating agent is an organic compound, preferably selected from the group consisting of carboxylic acids, Polycarboxylic acids, polysaccharides, lipids, fatty alcohols, wax alcohols or long-chain, aliphatic alcohols, amino acids, derivatives thereof, salts thereof and combinations thereof. As long-chain, aliphatic alcohols For example, triacontamol and / or heptacosanol be used. According to the invention are amino acids, Salts thereof, derivatives thereof and / or combinations thereof are preferred. The amino acids can basically have an L and / or R configuration. Preferably possess however, the amino acids have an L configuration. Farther the amino acids may be proteinogenic amino acids, d. H. Amino acids involved in the construction of natural occurring proteins are involved. The usage of proteinogenic amino acids is particularly useful in the invention preferred, since this is body affine and thus in a special way biocompatible compounds. Preferably, the at least one nucleating agent is selected from the group consisting of L-leucine, L-tryptophan, L-cysteine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, L-isoleucine, L-tyrosine, L-asparagine, salts thereof and combinations thereof selected. L-aspartic acid is particularly preferred.

Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, dass es sich bei dem zumindest einen Nukleierungsmittel um eine Kombination von anorganischen und organischen Nukleierungsmitteln handelt. Bezüglich möglicher Kombinationen wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.According to the invention it can furthermore be provided that it is the at least one nucleating agent a combination of inorganic and organic nucleating agents is. Regarding possible combinations to the previous description reference.

Wie eingangs bereits erwähnt, weist das medizintechnische Produkt physikalisch vernetzten Polyvinylalkohol (PVA) auf. Infolge der physikalischen Vernetzung kommt es vorzugsweise zur Ausbildung eines dreidimensionalen Netzwerkes von PVA-Molekülen, welches durch Kristallite (kristalline Teilbereiche) als Vernetzungspunkte zusammengehalten wird. Die Kristallite wiederum werden durch im Wesentlichen parallel ausgerichtete PVA-Moleküle gebildet. PVA ist aufgrund seiner ausgezeichneten Bioverträglichkeit für Anwendungen im menschlichen oder tierischen Körper besonders geeignet. So wird PVA beispielsweise in vivo nicht modifiziert und führt insbesondere zu keinen entzündlichen Reaktionen. PVA wird weiterhin nur in geringem Umfang in Körperorganen akkumuliert. Prinzipiell stellt PVA ein biologisch abbaubares synthetisches Polymer dar. So ist ein enzymatischer Degradations- bzw. Ab baumechanismus bekannt, wonach die Hydroxylgruppen von PVA in einem ersten Schritt zu Ketogruppen oxidiert werden. In einem zweiten Schritt erfolgt unter Spaltung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen der Abbau zu Methylketonen und Carbonsäuren.As already mentioned at the beginning, has the medical device product physically crosslinked polyvinyl alcohol (PVA). As a result of physical networking, it is preferable to form a Three-dimensional network of PVA molecules, which by crystallites (crystalline parts) as cross-linking points is held together. The crystallites are again in the Substantially parallel aligned PVA molecules are formed. PVA is due to its excellent biocompatibility for applications in the human or animal body particularly suitable. For example, PVA is not modified in vivo and in particular does not cause any inflammatory Reactions. PVA continues to be low in body organs accumulated. In principle, PVA is a biodegradable synthetic Polymer. So is an enzymatic degradation or Ab construction mechanism according to which the hydroxyl groups of PVA in a first step be oxidized to keto groups. In a second step takes place with cleavage of carbon-carbon bonds the degradation too Methyl ketones and carboxylic acids.

Der Polyvinylalkohol weist vorzugsweise einen Anteil im Produkt zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% und 15 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes.The polyvinyl alcohol preferably has egg NEN content in the product between 0.5 wt .-% and 20 wt .-%, in particular 5 wt .-% and 15 wt .-%, based on the total weight of the product.

Die Ausscheidung von Polyvinylalkohol ohne Degradation erfolgt größtenteils über die Niere, wobei die Ausscheidungsgeschwindigkeit vom Molekulargewicht abhängig ist. So wird PVA mit einem Molekulargewicht von weniger als 15.000 g/mol innerhalb weniger Stunden aus dem Körper ausgeschieden. Der gemäß der vorliegenden Erfindung vorgesehene Polyvinylalkohol weist vorzugsweise ein Molekulargewicht zwischen 15.000 g/mol und 400.000 g/mol, vorzugsweise 20.000 g/mol und 400.000 g/mol, auf.The Excretion of polyvinyl alcohol without degradation is largely about the kidney, with the excretion rate of the molecular weight is dependent. So is PVA with a molecular weight of less than 15,000 g / mol within a few hours from the body excreted. The according to the present invention provided polyvinyl alcohol preferably has a molecular weight between 15,000 g / mol and 400,000 g / mol, preferably 20,000 g / mol and 400,000 g / mol, on.

In einer möglichen Ausführungsform liegt der Polyvinylalkohol in chemisch modifizierter Form vor. Beispielsweise können Hydroxylgruppen des Polyvinylalkohols über Ester und/oder Ethergruppen mit zusätzlichen Resten verbunden sein. Für derartige Modifikationen eignen sich als Reste insbesondere Alkohole und/oder Fettsäuren, vorzugsweise mit einer Kettenlänge von 2 bis 16 Kohlenstoffatomen. Darüber hinaus können auch Aminosäuren und/oder Peptide mit dem Polyvinylalkohol verknüpft werden. Grundsätzlich können 1 bis 10, insbesondere 1 bis 2 Reste, pro Molekül PVA ausreichen. Durch derartige Modifikationen kann beispielsweise erreicht werden, dass aus einer wässrigen PVA-Lösung bei Erwärmung auf Körpertemperatur eine Gelierung erfolgt. Wird beispielsweise eine PVA-Lösung bei Raumtemperatur appliziert, beispielsweise durch Sprühen, bildet sich bei Erwärmung auf Körper temperatur (37°C) in der Regel sofort ein Film, der die gewünschte Adhäsionsprophylaxe bewirkt.In a possible embodiment is the polyvinyl alcohol in chemically modified form. For example, you can Hydroxyl groups of the polyvinyl alcohol via esters and / or Ether groups be associated with additional radicals. For Such modifications are suitable as radicals, in particular alcohols and / or fatty acids, preferably with a chain length from 2 to 16 carbon atoms. In addition, you can also amino acids and / or peptides with the polyvinyl alcohol be linked. Basically you can 1 to 10, in particular 1 to 2 residues, sufficient per molecule of PVA. By such modifications can be achieved, for example, that from an aqueous PVA solution when heated Gelation takes place at body temperature. For example applied a PVA solution at room temperature, for example by spraying, formed when heated to body temperature (37 ° C) usually immediately a movie that the desired Adhesion prophylaxis causes.

In einer weiteren Ausführungsform weist das medizintechnische Produkt ferner eine hochmolekulare Komponente auf, welche kein PVA ist. Eine solche hochmolekulare Komponente kann in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 4 Gew.-%, insbesondere 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, vorliegen. Die hochmolekulare Komponente kann als sogenannter Bilayer auf dem Polyvinylalkohol aufgebracht sein. Beispielsweise kann eine derartige Schichtstruktur durch Aufsprühen der hochmolekularen Komponente auf eine PVA-Membran ausgebildet sein. Des Weiteren kann die nicht aus PVA gebildete, hochmolekulare Komponente zur zusätzlichen Medikamentenaufnahme vorgesehen sein, so dass das erfindungsgemäße Produkt auch als drug-delivery-System (System zur Wirkstofffreisetzung) eingesetzt werden kann. Bei der hochmolekularen Komponente handelt es sich vorzugsweise um ein Polysaccharid, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Glykosaminoglykane, Salze davon und Kombinationen davon. Beispielsweise kann die hochmolekulare Komponente aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfate, Keratansulfat, Alginsäure, Chitosan, Heparin, Salze davon, Derivate davon und Kombinationen davon ausgewählt sein.In a further embodiment, the medical technology Product also has a high molecular weight component which is not a PVA is. Such a high molecular weight component may be present in an amount of 0.5 wt .-% to 4 wt .-%, in particular 1 wt .-% to 2 wt .-%, are present. The high molecular weight component can be used as a so-called bilayer on the Be applied polyvinyl alcohol. For example, such Layer structure by spraying the high molecular weight component be formed on a PVA membrane. Furthermore, they can not PVA formed, high molecular weight component for additional Be provided drug intake, so that the inventive Product also as a drug-delivery system (system for drug release) can be used. When the high molecular weight component is it is preferably a polysaccharide, in particular from Group consisting of alkylcelluloses, hydroxyalkylcelluloses, carboxyalkylcelluloses, Glycosaminoglycans, salts thereof and combinations thereof. For example may be composed of the high molecular weight component of the group Methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, dextran, hyaluronic acid, chondroitin sulphates, Keratan sulfate, alginic acid, chitosan, heparin, salts thereof, Derivatives thereof and combinations thereof may be selected.

Das medizintechnische Produkt kann abhängig von dem medizinischen, insbesondere chirurgischen, Verwendungszweck in unterschiedlichen Formen vorliegen. Mit besonderem Vorteil kann das Produkt in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, Wundflüssigkeit oder Lymphe, quellbar sein. Bevorzugt ist das Produkt formstabil. Besonders bevorzugt liegt das Produkt in lyophilisierter Form vor. Das Produkt kann weiterhin flexi bel, insbesondere elastisch, ausgebildet sein. Erfindungsgemäß kann das Produkt in Form einer Flüssigkeit, insbesondere Lösung oder Suspension, oder in Form einer Folie, eines Films, einer Membran, eines Schwammes oder eines Schaumes ausgebildet sein. Lösungen bieten den Vorteil, dass eine Applikation mittels Versprühen bzw. Sprayen erfolgen kann. Liegt das erfindungsgemäße Produkt in Form einer Membran vor, kann eine derartige Membran im trockenen Zustand vorliegen und durch Aufnahme von Flüssigkeitsmengen, vorzugsweise Wasser, in einen gelartigen Zustand überführt werden. In diesem Zustand übt das erfindungsgemäße Produkt mit besonderem Vorteil eine reibungshemmende Funktion aus. PVA-Filme können zum Beispiel durch Extrusion hergestellt sein. Insbesondere können PVA-Filme nach einem Gießverfahren hergestellt sein. Besonders dünne und insbesondere homogene Filme, insbesondere mit einer Dicke zwischen 5 μm und 7 μm, können nach dem Spin-Casting-Verfahren hergestellt sein. Erfindungsgemäß kann es sich bei der Folie um eine einschichtige Folie handeln. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Folie aus zwei Schichten, einem sogenannten Bilayer, gebildet sein. Als Beispiele für einen derartigen Bilayer sind zwei Schichten auf Basis von PVA oder eine Kombination von PVA und einer weiteren Komponente, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Polysaccharide, Lipide, Proteine, Derivate davon und Mischungen davon, zu nennen. Bevorzugt kann ein Bilayer aus PVA und Carboxymethylcellulose (CMC) sein. In einer weitergehenden Ausführungsform kann die Folie aus drei Schichten, einem sogenannten Trilayer, gebildet sein. Beispiele für geeignete Trilayer-Kombinationen sind sandwichartige Kombinationen von PVA und CMC, beispielsweise mit einer Schichtenfolge CMC/PVA/CMC, PVA/CMC/PVA, CMC/PVA/PVA oder CMC/CMC/PVA. Erfindungsgemäß sind aber auch Kombinationen von PVA, CMC und einer weiteren Komponente, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Polysaccharide, Lipide, Proteine, Derivate davon und Mischungen davon, möglich. In sandwichartigen Strukturen können die aus PVA, CMC und gegebenen falls anderen Komponenten gebildeten Schichten miteinander verbunden sein, beispielsweise durch Verkleben oder Verschweißen. Als Klebemittel sind Wasser, wässrige Lösungen von PVA oder CMC zu nennen. Verschweißen kann beispielsweise durch Wärmezufuhr, bevorzugt in Form von Punktschweißen, oder durch eine Ultraschallbehandlung erfolgen.Depending on the medical, in particular surgical, intended use, the medical-technical product can be present in different forms. With particular advantage, the product can be swellable in body fluids, in particular blood, wound fluid or lymph. Preferably, the product is dimensionally stable. The product is particularly preferably in lyophilized form. The product may further flexi bel, in particular elastic, be formed. According to the invention, the product may be in the form of a liquid, in particular a solution or suspension, or in the form of a film, a film, a membrane, a sponge or a foam. Solutions offer the advantage that an application can be made by spraying or spraying. If the product according to the invention is in the form of a membrane, such a membrane can be present in the dry state and can be converted into a gel-like state by absorbing quantities of liquid, preferably water. In this state, the product according to the invention particularly advantageously exerts a friction-inhibiting function. PVA films can be made by extrusion, for example. In particular, PVA films may be made by a casting process. Particularly thin and in particular homogeneous films, in particular with a thickness of between 5 μm and 7 μm, can be produced by the spin-casting method. According to the invention, the film may be a monolayer film. In another embodiment of the invention, the film may be formed of two layers, a so-called bilayer. Examples of such a bilayer include two layers based on PVA or a combination of PVA and another component, preferably selected from the group polysaccharides, lipids, proteins, derivatives thereof and mixtures thereof. Preferred may be a bilayer of PVA and carboxymethylcellulose (CMC). In a further embodiment, the film may be formed of three layers, a so-called trilayer. Examples of suitable trilayer combinations are sandwich-like combinations of PVA and CMC, for example with a layer sequence CMC / PVA / CMC, PVA / CMC / PVA, CMC / PVA / PVA or CMC / CMC / PVA. However, combinations of PVA, CMC and another component, in particular selected from the group of polysaccharides, lipids, proteins, derivatives thereof and mixtures thereof are also possible according to the invention. In sandwich-like structures, those made of PVA, CMC and, if appropriate, other components formed layers to be interconnected, for example by gluing or welding. Adhesives are water, aqueous solutions of PVA or CMC. Welding can be done for example by heat, preferably in the form of spot welding, or by an ultrasonic treatment.

Des Weiteren kann das erfindungsgemäße Produkt in partikulärer Form, insbesondere in Form eines Granulats, Pellets oder Pulvers, vorliegen. Bevorzugt liegt das medizintechnische Produkt in Form von Mikro- und/oder Nanopartikeln vor.Of Furthermore, the product according to the invention in particulate form, in particular in the form of granules, Pellets or powders. Preferably, the medical technology Product in the form of micro and / or nanoparticles.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das medizintechnische Produkt in Form eines Gels, vorzugsweise Hydrogels, vor. Das Gel ist vorzugsweise flüssig und insbesondere elastisch ausgebildet. Ein Gel lässt sich beispielsweise mittels geeigneter Treibgase, insbesondere Luft, Stickstoff oder Kohlendioxid, versprühen. Mit anderen Worten lässt sich das erfindungsgemäße Produkt mit besonderem Vorteil auch als Sprühgel einsetzen. In der Regel weist das medizintechnische Produkt einen bestimmten Wassergehalt auf. Der Wassergehalt ist dabei gewöhnlich abhängig von der konkreten Ausbildung des erfindungsgemäßen Produktes. Grundsätzlich kann das medizintechnische Produkt einen Wassergehalt zwischen 5 Gew.-% und 95 Gew.-%, insbesondere 10 Gew.-% und 90 Gew.-%, bevorzugt 15 Gew.-% und 80 Gew.-%, aufweisen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes. Ist das Produkt beispielsweise als Membran oder Folie ausgebildet, so kann ein Wassergehalt zwischen 10 Gew.-% und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes, bevorzugt sein. Ist das medizintechnische Produkt als Hydrogel ausgebildet, so ist ein Wassergehalt zwischen 70 Gew.-% und 95 Gew.-%, insbesondere 80 Gew.-% und 90 Gew.-%, bevorzugt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes.According to one Particularly preferred embodiment is the medical technology Product in the form of a gel, preferably hydrogel, before. The gel is preferably liquid and in particular elastic. A gel can be, for example, by means of suitable propellant gases, especially air, nitrogen or carbon dioxide, spray. In other words, the inventive Use product with special advantage also as spray gel. In As a rule, the medical product has a certain water content on. The water content is usually dependent from the concrete embodiment of the invention Product. Basically, the medical device product a Water content between 5% by weight and 95% by weight, in particular 10% by weight and 90% by weight, preferably 15% by weight and 80% by weight on the total weight of the product. Is the product, for example formed as a membrane or film, so can a water content between 10% by weight and 15% by weight, based on the total weight of the product, be preferred. Is the medical device product designed as a hydrogel, such is a water content between 70 wt .-% and 95 wt .-%, in particular 80 wt .-% and 90 wt .-%, preferably, based on the total weight of the product.

Wie bereits erwähnt, kann das Molekulargewicht des Polyvinylalkohols derart gewählt sein, dass er im Wesentlichen ohne Degradation der PVA-Moleküle über die Niere ausscheidbar ist. Gegebenenfalls kann der Polyvinylakohol (PVA) nach einer Hydrolyse bzw. nach Aufhebung der physikalischen Vernetzung im Wesentlichen ohne Degradation der PVA-Moleküle über die Niere ausscheidbar sein. Erfindungsgemäß ist der Vernetzungsgrad des Polyvinylalkohols vorzugsweise so eingestellt, dass die Funktionsdauer des Produktes im Operationsgebiet zwischen 5 und 21 Tage, insbesondere 5 und 14 Tage, beträgt. Beispielsweise kann es zur Adhäsionsprophylaxe wünschenswert sein, wenn das medizintechnische Produkt zumindest für 5 Tage in einer peritonealen Höhle verbleibt. Neben der physikalischen Vernetzung des Polyvinylalkohols kann die Ausscheidungszeit des Polyvinylalkohols auch über die Schichtdicke des Produktes sowie über einen etwaigen Zusatz von Additiven, beispielsweise Polysacchariden, gesteuert werden.As already mentioned, the molecular weight of the polyvinyl alcohol be chosen such that it is essentially without degradation the PVA molecules can be excreted via the kidney. Optionally, the Polyvinylakohol (PVA) after hydrolysis or after removal of the physical crosslinking substantially without Degradation of PVA molecules excreted via the kidney be. According to the invention, the degree of crosslinking of the polyvinyl alcohol is preferably adjusted so that the service life of the product in the operating area between 5 and 21 days, in particular 5 and 14 days. For example, it may be desirable for adhesion prophylaxis be, if the medical device product at least for 5 days in a peritoneal cavity remains. In addition to the Physical crosslinking of the polyvinyl alcohol can reduce the elimination time of the polyvinyl alcohol also over the layer thickness of the product as well as any addition of additives, for example Polysaccharides are controlled.

Mit besonderem Vorteil kann die makroskopische Auflösung des erfindungsgemäßen Produkts unter physiologischen Bedingungen zwischen 7 und 60 Tagen betragen.With The macroscopic resolution of the product according to the invention under physiological Conditions between 7 and 60 days.

Weiterhin kann der physikalisch vernetzte Polyvinylalkohol ein in physiologischer Umgebung vorteilhaftes Vernetzungsverhalten aufweisen. Beispielsweise kann sich das erfindungsgemäße Produkt dadurch auszeichnen, dass der physikalisch vernetzte Polyvinylalkohol eine Struktur aufweist, welche in physiologischer Umgebung einen Stoffaustausch von kleinen Molekülen erlaubt, gleichzeitig aber eine Anlagerung von physiologischen Substanzen, wie beispielsweise Blut und Zellen, im wesentlichen verhindert. Zu diesem Zweck können Struktureigenschaften des medizintechnischen Produkts, beispielsweise Oberflächenstruktur, Porenstruktur und Netzwerkdichte im Falle einer PVA-Membran, derart angepasst sein, dass das medizintechnische Produkt für kleine Moleküle, wie beispielsweise Wasser, Glukose, Aminosäuren oder andere Nährstoffe, durchlässig ist, andererseits aber die Anlagerung von großen Partikeln, wie beispielsweise Blutproteinen, Körperzellen oder Mikroorganismen, verhindert.Farther For example, the physically crosslinked polyvinyl alcohol may be used in physiological Environment have advantageous crosslinking behavior. For example can the product of the invention thereby characterize that the physically crosslinked polyvinyl alcohol a Having structure, which in a physiological environment, a mass transfer allowed by small molecules, but at the same time an attachment of physiological substances, such as blood and cells, essentially prevented. For this purpose, structural properties of the medical device product, for example surface structure, Pore structure and network density in the case of a PVA membrane, such be adapted to the medical device product for small molecules, such as water, glucose, amino acids or other nutrients that is permeable, on the other hand but the attachment of large particles, such as Blood proteins, body cells or microorganisms prevented.

In einer weiteren Ausführungsform ist das medizintechnische Produkt als non-woven-Material, insbesondere Vlies, vorzugsweise Sprühvlies, ausgebildet.In Another embodiment is the medical technology Product as a non-woven material, in particular non-woven, preferably Spray fleece, formed.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das medizintechnische Produkt als Hämostyptikum vor. In dieser Ausführungsform kann das Produkt zur Blutstillung von inneren und/oder äußeren Wunden zum Einsatz kommen. Mögliche Anwendungsgebiete betreffen die Versorgung von Schürfwunden, Organblutungen, parenchymatösen Blutungen, Blutungen bei Darm- und Gefäßanastomosen.According to one Particularly preferred embodiment is the medical technology Product as a hemostatic before. In this embodiment can the product for hemostasis of internal and / or external Wounds are used. Possible applications concern the care of abrasions, organ bleeding, parenchymatous Bleeding, bleeding in bowel and vascular anastomoses.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das medizintechnische Produkt als Mittel zur Prophylaxe oder Verringerung von postchirurgischen bzw. postoperativen Adhäsionen (Verwachsungen) ausgebildet. In dieser Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Produkt bei allen chirurgischen Eingriffen in der Human- und/oder Veterinärmedizin zum Einsatz kommen, bei denen grundsätzlich das Risiko der Entstehung von postoperativen Verwachsungen besteht. Erfindungsgemäß dient das medizintechnische Produkt besonders bevorzugt zur Prophylaxe von peritonealen Adhäsionen. Entsprechend bevorzugt wird das medizintechnische Produkt bei abdominalen, insbesondere laparoskopischen, Eingriffen verwendet. In einer weitergehenden Ausführungsform wird das medizintechnische Produkt zur Prophylaxe von peritonealen Adhäsionen, welche bei der Durchführung von kontinuierlich ambulanten Peritonealdialysen entstehen können, verwendet. Ein weiteres mögliches Anwendungsgebiet betrifft schließlich auch die Prophylaxe von pericardialen Adhäsionen, weswegen sich das erfindungsgemäße Produkt auch bei herzchirurgischen Eingriffen einsetzen lässt.In a particularly preferred embodiment, the medical product is designed as a means for the prophylaxis or reduction of post-surgical or postoperative adhesions (adhesions). In this embodiment, the product according to the invention can be used in all surgical interventions in human and / or veterinary medicine in which there is basically the risk of the development of postoperative adhesions. According to the invention, the medical product is particularly preferably used for the prophylaxis of peritoneal adhesions. Accordingly, the medical product is preferred for abdominal, in particular laparoscopy used, interventions. In a further embodiment, the medical device product for the prophylaxis of peritoneal adhesions, which may arise in the performance of continuous outpatient peritoneal dialysis used. Finally, another possible field of application relates to the prophylaxis of pericardial adhesions, which is why the product according to the invention can also be used in cardiac surgery.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung des medizintechnischen Produktes, wobei die Herstellung die folgenden Schritte umfasst:

a) Einfrieren einer flüssigen Mischung, umfassend Polyvinylalkohol (PVA), zumindest ein bioverträgliches Nukleierungsmittel und ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
b) Auftauen der eingefrorenen, flüssigen Mischung,
c) gegebenenfalls Wiederholen der Schritte a) und b),
d) bevorzugt zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches aus der flüssigen Mischung unter Ausbildung des medizintechnischen Produktes.

Another aspect of the present invention relates to the manufacture of the medical device product, the preparation comprising the following steps:

a) freezing a liquid mixture comprising polyvinyl alcohol (PVA), at least one biocompatible nucleating agent and a solvent or solvent mixture,
b) thawing the frozen liquid mixture,
c) optionally repeating steps a) and b),
d) preferably at least partial removal of the solvent or solvent mixture from the liquid mixture to form the medical product.

Durch den erfindungsgemäß vorgesehenen Gefrier-Auftau-Zyklus (Schritte a) und b)), welcher gegebenenfalls mehrmals wiederholt werden kann, kommt es zu einer physikalischen Vernetzung des Polyvinylalkohols. Die Vernetzungspunkte bilden dabei die bereits erwähnten Kristallite. Die Kristallite bzw. kristallinen Teilbereiche werden, wie bereits erwähnt, im Wesentlichen durch parallelisierte PVA-Moleküle gebildet. Durch die Vernetzung bildet sich eine dreidimensionale Struktur oder Matrix von PVA-Molekülen aus, wobei die Struktur bzw. Matrix bevorzugt porös, insbesondere offenporös, ausgebildet ist.By the inventively provided freeze-thaw cycle (Steps a) and b)), which may be repeated several times can be, it comes to a physical crosslinking of the polyvinyl alcohol. The networking points form the already mentioned Crystallites. The crystallites or crystalline parts are as already mentioned, essentially by parallelized PVA molecules educated. The networking creates a three-dimensional Structure or matrix of PVA molecules, wherein the structure or matrix preferably porous, in particular open-porous, is trained.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine flüssige Mischung mit einem Polyvinylalkoholanteil zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der flüssigen Mischung, eingefroren. Zur Herstellung der flüssigen Mischung können 0,0001 g bis 5 g, insbesondere 0,01 g bis 5 g, vorzugsweise 0,1 g bis 2 g, insbesondere 0,4 g bis 1 g, des zumindest einen Nukleierungsmittels eingesetzt werden, bezogen auf 100 ml einer flüssigen Mischung, enthaltend Polyvinylalkohol und ein Lösungsmittel bzw. ein Lösungsmittelgemisch. Im Falle von L-Asparaginsäure als Nukleierungsmittel kann die kritische Konzentration beispielsweise bei 0,5 g pro 100 ml einer flüssigen Mischung, enthaltend Polyvinylalkohol und ein Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, liegen. Die flüssige Mischung kann als Lösung oder Suspension, insbesondere als wässrige Lösung oder wässrige Suspension, bevorzugt als wässrige Lösung, vorliegen.In A preferred embodiment is a liquid Mixture with a polyvinyl alcohol content between 0.5 wt .-% and 20 wt .-%, in particular 5 wt .-% and 15 wt .-%, based on the Total weight of the liquid mixture, frozen. to Preparation of the liquid mixture can be 0.0001 g to 5 g, in particular 0.01 g to 5 g, preferably 0.1 g to 2 g, in particular 0.4 g to 1 g, of the at least one nucleating agent used, based on 100 ml of a liquid mixture, containing polyvinyl alcohol and a solvent or a Solvent mixture. In the case of L-aspartic acid as a nucleating agent, the critical concentration may, for example at 0.5 g per 100 ml of a liquid mixture containing Polyvinyl alcohol and a solvent or solvent mixture, lie. The liquid mixture can be used as a solution or suspension, especially as an aqueous solution or aqueous suspension, preferably as aqueous Solution, present.

Als Lösungsmittel werden bevorzugt Wasser oder wässrige Flüssigkeiten, wie beispielsweise Elektrolyt- oder Pufferlösungen, verwendet. Als Lösungsmittelgemische werden bevorzugt wässrige Lösungsmittelgemische verwendet. Neben Wasser können die Lösungsmittelgemische insbesondere niedere Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und/oder Isopropanol, enthalten.When Solvents are preferably water or aqueous Liquids, such as electrolyte or buffer solutions, used. As solvent mixtures are preferably aqueous Solvent mixtures used. In addition to water can the solvent mixtures, in particular lower alcohols, such as methanol, ethanol, propanol and / or isopropanol, contain.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die flüssige Mischung bei einer Temperatur > –30°C, bevorzugt > –20°C, besonders bevorzugt > –15°C, eingefroren.According to one Particularly preferred embodiment, the liquid Mixture at a temperature> -30 ° C, preferably> -20 ° C, particularly preferably> -15 ° C, frozen.

Erfindungsgemäß kann die flüssige Mischung für einen Zeitraum von 15 min bis 5 h eingefroren werden. Bevorzugt wird die eingefrorene Mischung auf eine Temperatur zwischen 18 und 30°C, insbesondere 20°C und 25°C, aufgetaut.According to the invention the liquid mixture for a period of 15 be frozen for at least 5 hours. The frozen one is preferred Mixture at a temperature between 18 and 30 ° C, in particular 20 ° C and 25 ° C, thawed.

Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, dass die Schritte a) und b), d. h. der Gefrier-Auftau-Zyklus, mehrmals, insbesondere 2 bis 10 Mal, wiederholt wird. Die Anzahl der Gefrier-Auftau-Zyklen beeinflusst dabei den Kristallinitätsgrad und damit auch weitere Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes, wie beispielsweise sein Quellungsverhalten und seine Elastizität. So nimmt der Kristallinitätsgrad, die Porengröße und die Elastizität des Produktes mit der Anzahl der Gefrier-Auftau-Zyklen zu.According to the invention it should furthermore be provided that steps a) and b), d. H. the freeze-thaw cycle, several times, especially 2 to 10 times, is repeated. The number of freeze-thaw cycles is affected while the degree of crystallinity and thus also other properties the product according to the invention, such as its swelling behavior and its elasticity. So he takes Degree of crystallinity, pore size and the elasticity of the product with the number of freeze-thaw cycles to.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durch Anlegen eines Unterdrucks oder Vakuums, vorzugsweise im Rahmen eines Lyophilisationsschrittes, entfernt. Durch eine Lyophilisation wird dem erfindungsgemäßen Produkt mit besonderem Vorteil eine Formstabilität verliehen, wobei die Formstabilität durch die Dauer der Lyophilisation gezielt gesteuert werden kann.In Another preferred embodiment is the solvent or solvent mixture by applying a negative pressure or vacuum, preferably as part of a lyophilization step, away. By a lyophilization is the inventive Product with particular advantage given a dimensional stability, the dimensional stability by the duration of lyophilization can be controlled selectively.

Ein medizintechnisches Produkt, welches nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren hergestellt bzw. herstellbar ist, wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.One medical product, which after the inventive Manufacturing process is manufactured or produced is also of the present invention.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von physikalisch vernetztem Polyvinylalkohol und zumindest einem bioverträglichen Nukleierungsmittel zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere zur Prophylaxe (Vorbeugung) oder wenigstens Verringerung von postoperativen Verwachsungen bzw. Adhäsionen und/oder zur Blutstillung. Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten hierzu, insbesondere in Bezug auf den physikalisch vernetzten Polyvinylalkohol sowie das zumindest eine Nukleierungsmittel, wird vollständig auf die bisherige Beschreibung verwiesen.Finally, the present invention also relates to the use of physically cross-linked polyvinyl alcohol and at least one biocompatible nucleating agent for the production of a medical product according to the present invention, in particular for the prophylaxis (prevention) or at least reduction of postoperative adhesions and / or hemostasis. For further features and details, in particular with respect to the physi kalisch crosslinked polyvinyl alcohol and the at least one nucleating agent, is fully directed to the previous description.

In den Figuren ist gezeigt:In The figures show:

1: PVA-Hydrogel im nicht polarisierten Licht, 1 : PVA hydrogel in non-polarized light,

2: PVA-Hydrogel im polarisierten Licht. 2 : PVA hydrogel in polarized light.

Weitere Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Form von Beispielen. Dabei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich alleine oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die Beispiele dienen dabei lediglich der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, die in keiner Weise darauf beschränkt sein soll.Further Features and details of the invention will become apparent from the following Description of preferred embodiments in form of examples. The individual features can each alone or in combination with each other be realized. The examples are merely illustrative of the present invention, which is in no way limited thereto should be.

1. Herstellung eines PVA-Hydrogels unter Verwendung von L-Asparaginsäure als Nukleierungsmittel1. Preparation of a PVA hydrogel using L-aspartic acid as a nucleating agent

Es wurde eine 8.3 Gew.-%ige wässrige PVA-Lösung hergestellt. Danach wurden 0,5 g L-Asparaginsäure in 100 ml der wässrigen PVA-Lösung gelöst. Anschließend wurde die so erhaltene Lösung in eine Spritze gefüllt und bei –13°C während 2 Stunden eingefroren. Dann ließ man die eingefrorene Lösung bei 22°C auftauen. Für eine sich anschließende lichtmikroskopische Untersuchung ließ man ein Teil des Wassers bei Raumtemperatur verdampfen.It An 8.3% by weight aqueous PVA solution was prepared. Thereafter, 0.5 g of L-aspartic acid in 100 ml of the aqueous PVA solution solved. Subsequently was filled the resulting solution into a syringe and frozen at -13 ° C for 2 hours. Then the frozen solution was left at 22 ° C thawing. For a subsequent light microscopic Examination was allowed to part of the water at room temperature evaporate.

Die hellen Bereiche im nicht polarisierten Licht zeigen dabei die Gelstruktur des PVA-Hydrogels (1), wohingegen die hellen Bereiche im polarisierten Licht die kristallinen Bereiche zeigen (2), in denen das Nukleierungsmittel angereichert vorlag.The bright areas in the unpolarized light show the gel structure of the PVA hydrogel ( 1 ), whereas the bright areas in polarized light show the crystalline areas ( 2 ) in which the nucleating agent was enriched.

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

- EP 1752170 A1 [0008]

Claims

Medical device product, in particular for post-surgical adhesion prophylaxis and / or haemostasis, comprising physically crosslinked polyvinyl alcohol and at least a biocompatible nucleating agent.

Medical product according to claim 1, characterized characterized in that it is the at least one nucleating agent is a water-soluble compound.

Medical product according to claim 1 or 2, characterized in that the at least one nucleating agent in the form of finely divided particles in the product.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the at least one Nucleating agent a particle size between 100 nm and 20 μm, in particular 0.5 μm and 5 μm, having.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the at least one Nucleating agent enriched in crystalline portions of the product is present.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the at least one Nucleating agent selected from the group consisting of talc, silicic acid, Kaolin, sand, inorganic salts and combinations thereof is.

Medical product according to claim 6, characterized in that the salts are silver salts, in particular Silver iodide, act.

Medical device according to one of the claims 1 to 5, characterized in that the at least one nucleating agent an organic compound is preferably selected from the group consisting of carboxylic acids, polycarboxylic acids, Polysaccharides, lipids, fatty alcohols, wax alcohols, amino acids, Derivatives thereof, salts thereof and combinations thereof.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the at least one Nucleating agent selected from the group consisting of L-leucine, L-tryptophan, L-cysteine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, L-isoleucine, L-tyrosine, L-asparagine, salts thereof, and combinations thereof is.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the polyvinyl alcohol a proportion in the product between 0.5 wt .-% and 20 wt .-%, in particular 5 Wt .-% and 15 wt .-%, based on the total weight of Product.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the polyvinyl alcohol a molecular weight between 15,000 g / mol and 400,000 g / mol, preferably 20,000 g / mol and 400,000 g / mol.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that it further comprises a high molecular weight component, preferably consisting of the group from alkylcelluloses, hydroxyalkylcelluloses, carboxyalkylcelluloses, Glycosaminoglycans, salts thereof, and combinations thereof.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the product is dimensionally stable is, preferably lyophilized.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the product is flexible, especially elastic, is.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the product in Form of a liquid, a film, a film, a Membrane, a sponge or a foam is formed.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the product as Gel, preferably hydrogel, is formed.

Medical device according to one of the preceding Claims, characterized in that the product has a Water content between 5 wt .-% and 95 wt .-%, in particular 10 wt .-% and 90 wt .-%, preferably 15 wt .-% and 80 wt .-%, based on the total weight of the product.

Medical device according to one of the preceding Claims for use as a hemostatic.

Medical device according to one of the claims 1 to 17 for use as a post-surgical agent Adhesion prevention.

A process for the production of a medical product, in particular according to one of the preceding claims, comprising the following the steps: a) freezing a liquid mixture comprising polyvinyl alcohol, at least one biocompatible nucleating agent and a solvent or mixture, b) thawing the frozen, liquid mixture, c) optionally repeating steps a) and b), d) preferably at least partially Removing the solvent or solvent mixture from the mixture to form the medical device product.

Method according to claim 20, characterized in that that a liquid mixture with a Polyvinylalkoholanteil between 0.5% by weight and 20% by weight, in particular 5% by weight and 15 Wt .-%, based on the total weight of the mixture, frozen becomes.

Method according to claim 20 or 21, characterized that for the preparation of the liquid mixture 0.0001 g 5 g, preferably 0.1 g to 2 g, of the at least one nucleating agent used, based on 100 ml of a liquid mixture, containing polyvinyl alcohol and a solvent or Solvent mixture.

Method according to one of claims 20 to 22, characterized in that as the solvent water or as solvent mixture an aqueous solvent mixture is used.

Method according to one of claims 20 to 23, characterized in that the liquid mixture at a temperature> -30 ° C, preferably> -20 ° C, is frozen.

Method according to one of claims 20 to 24, characterized in that the liquid mixture for frozen for a period of 15 minutes to 5 hours.

Method according to one of claims 20 to 25, characterized in that the frozen mixture on a Temperature between 18 ° C and 35 ° C, in particular between 20 ° C and 25 ° C, thawed.

Method according to one of claims 20 to 26, characterized in that the solvent or solvent mixture by applying a negative pressure or vacuum, preferably in the frame lyophilization, is removed from the mixture.

Medical device, manufactured or manufacturable according to a method according to one of claims 20 to 27.

Use of physically crosslinked polyvinyl alcohol and at least one biocompatible nucleating agent for the production of a medical-technical product, in particular for post-surgical adhesion prophylaxis and / or for Hemostasis, preferably according to one of claims 1 to 19th