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Brevets

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Numéro de publicationDE102010047582 A1
Type de publicationDemande
Numéro de demandeDE201010047582
Date de publication12 avr. 2012
Date de dépôt7 oct. 2010
Date de priorité7 oct. 2010
Numéro de publication1010047582, 201010047582, DE 102010047582 A1, DE 102010047582A1, DE 2010/10047582 A1, DE-A1-102010047582, DE1010047582, DE102010047582 A1, DE102010047582A1, DE2010/10047582A1, DE201010047582
InventeursAnja Schwiebs, Thomas Walther
DéposantJustus-Liebig-Universität Giessen
Exporter la citationBiBTeX, EndNote, RefMan
Liens externes: DPMA (Office allemand des brevets et des marques), Espacenet
New receptor agonists exhibiting an activity e.g. diuresis, and influencing cyclic guanosine monophosphate, are natriuretic peptide receptors A and B binders, useful for prevention and/or therapy of disease e.g. pulmonary fibrosis
DE 102010047582 A1
Résumé
Receptor agonists exhibiting at least one activity comprising vasodilation, natriuresis, diuresis, renin-suppressing activity or antihypertrophic (antifibrotic) activity and influencing the second messenger cyclic guanosine monophosphate (cGMP), are new. Independent claims are included for: (1) nucleic acid sequences encoding the receptor agonists; and (2) a pharmaceutical preparation comprising at least one receptor agonists. ACTIVITY : Cardiovascular-Gen.; Cardiant; Vasotropic; Nephrotropic; Hypotensive; Respiratory-Gen.; Antiinflammatory; Hepatotropic. MECHANISM OF ACTION : Natriuretic peptide receptors A and B binder.
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Revendications(12)  Langue du texte original : Allemand
  1. Rezeptoragonisten, dadurch gekennzeichnet , dass sie mindestens eine Aktivität ausgewählt unter Vasodilatation, Natriurese, Diurese, Renin-supprimierende Aktivität, antihypertrophische (antifibrotische) Aktivität und Beeinflussung des Second Messengers cGMP besitzen. Receptor agonists, characterized in that they have at least one activity selected from vasodilation, natriuresis, diuresis, renin-suppressing activity, antihypertrophische (fibrotic) activity and influence of the second messenger cGMP.
  2. Rezeptoragonisten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie peptidische Rezeptoragonisten sind. Receptor agonist according to claim 1, characterized in that they are peptidic receptor agonists.
  3. Rezeptoragonisten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Aminosäurensequenz gemäß SEQ ID NO: 1–3 aufweisen oder Derivate, Homologa oder Analoga dazu sind. Receptor agonist according to claim 2, characterized in that it comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1-3 or derivatives, homologs or analogs are given.
  4. Rezeptoragonisten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Cystein-Aminosäuren an Position 10 und 26 durch eine Disulfidbrücke verbunden sind. Receptor agonist according to claim 3, characterized in that the two cysteine amino acids 10 and 26 are connected by a disulfide bridge at position.
  5. Nukleinsäuresequenzen, dadurch gekennzeichnet, dass sie für die im Anspruch 3 beschriebenen Rezeptoragonisten kodieren. Nucleic acid sequences, characterized in that they encode for the receptor agonist described in claim 3.
  6. Eine pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen Rezeptoragonisten gemäß Anspruch 1 enthält. A pharmaceutical preparation, characterized in that it contains at least one receptor agonist according to claim 1.
  7. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen eingesetzt wird, die mit einem erhöhten extrazellulären Flüssigkeitsvolumen einhergehen, oder bei denen der Second Messenger cGMP protektive Eigenschaften entwickelt oder bei denen ein antihypertropher (antifibrotischer) Effekt gewünscht ist. A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for diagnosis, prevention and / or therapy of diseases which are associated with an increased extracellular fluid volume, or in which develops the second messenger cGMP protective properties or which have a antihypertropher (antifibrotic ) effect is desired.
  8. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie einer kongestiven Herzerkrankung, einer koronaren Herzerkrankung, einer organischen und funktionellen vaskulären Störung, eines Nephrotischen Syndroms, einer Bluthochdruckerkrankung, einer hypertrophen Kardiomyopathie, eines Myokardinfarktes, eines akuten Lungenschadens, einer erektilen Dysfunktion, einer primären oder sekundären Fibrose, einer Leberzirrhose, einer Lungenfibrose oder zur Verbesserung der Arterien-, Venen- und Kapillar-Durchblutung eingesetzt wird. A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it for diagnosis, prevention and / or treatment of congestive heart disease, coronary heart disease, an organic and functional vascular disorder, a nephrotic syndrome, a high blood pressure disease, hypertrophic cardiomyopathy, myocardial infarction, a acute lung injury, erectile dysfunction, a primary or secondary fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis or to improve the arterial, venous and capillary blood flow is employed.
  9. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen nach Anspruch 7 bei Säugetieren eingesetzt wird. A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for diagnosis, prevention and / or therapy of diseases according to claim 7 in mammals.
  10. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen nach Anspruch 7 bei Menschen eingesetzt wird. A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for diagnosis, prevention and / or therapy of diseases according to claim 7 in humans.
  11. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen nach Anspruch 7 bei Säugetieren eingesetzt wird. The use of a pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for diagnosis, prevention and / or therapy of diseases according to claim 7 in mammals.
  12. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen nach Anspruch 9 bei Menschen eingesetzt wird. The use of a pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for diagnosis, prevention and / or therapy of diseases according to claim 9 in humans.
Description  Langue du texte original : Allemand
  • [0001] [0001]
    Die vorliegende Erfindung betrifft peptidische Rezeptoragonisten des natriuretischen Systems, bevorzugt NPRA- und NPRB-Rezeptoragonisten zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungszuständen, welche mit einem erhöhten extrazellulären Flüssigkeitsvolumen einhergehen, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie einer kongestiven Herzerkrankung, einer koronaren Herzerkrankung, organischer und funktioneller vaskulärer Störungen, eines Nephrotischen Syndroms, einer Bluthochdruckerkrankung oder zur Verbesserung der Arterien-, Venen- und Kapillar-Durchblutung. The present invention relates to peptide receptor agonists of the natriuretic system, preferably NPRA and NPRB receptor agonists for the prevention and / or therapy of disease states which are associated with an increased extracellular fluid volume, in particular for the prevention and / or treatment of congestive heart disease, coronary heart disease, organic and functional vascular disorders, nephrotic syndrome, hypertensive disorder or for improving the arterial, venous and capillary blood flow.
  • [0002] [0002]
    Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung peptidische Rezeptoragonisten des natriuretischen Systems, bevorzugt NPRA- und NPRB-Rezeptoragonisten zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungszuständen, bei denen der Second Messenger cGMP protektive Eigenschaften entwickelt, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie einer hypertrophen Kardiomyopathie, eines Myokardinfarktes, eines akuten Lungenschadens (acute lung injury) oder einer erektilen Dysfunktion. The present invention likewise peptide receptor agonists of the natriuretic system relates to, preferably NPRA and NPRB receptor agonists for the prevention and / or therapy of disease conditions in which develops the second messenger cGMP protective properties, in particular for the prevention and / or treatment of hypertrophic cardiomyopathy, myocardial infarction , of acute lung injury (acute lung injury) or erectile dysfunction.
  • [0003] [0003]
    Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung peptidische Rezeptoragonisten des natriuretischen Systems, bevorzugt NPRA- und NPRB-Rezeptoragonisten zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungszuständen, bei denen ein antihypertropher (antifibrotischer) Effekt gewünscht ist, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie einer primären oder sekundären Fibrose, einer Leberzirrhose oder einer Lungenfibrose. The present invention likewise peptide receptor agonists of the natriuretic system relates to, preferably NPRA and NPRB receptor agonists for the prevention and / or therapy of disease states in which a antihypertropher (anti-fibrotic) effect is desired, in particular for the prevention and / or therapy of a primary or secondary fibrosis , cirrhosis of the liver or pulmonary fibrosis.
  • Abkürzungen und Definitionen Abbreviations and Definitions
    • ANP: Atrial Natriuretic Peptide, Atriales Natriuretisches Peptid; ANP: Atrial Natriuretic Peptide, Atrial natriuretic peptide; auch bezeichnet als Atrialer Natriuretischer Faktor, Atriopeptin, Natriuretisches Peptid Typ A, Cardionatrine, Cardiodilatin, Vorhof-Natriuretischer Faktor, Urodilatin also known as atrial natriuretic factor, atriopeptin, natriuretic peptide type A, Cardionatrine, cardiodilatin, atrial natriuretic factor, Urodilatin
    • BNP: Brain Natriuretic Peptide; BNP: Brain Natriuretic peptides; auch bezeichnet als B-Type Natriuretic Peptide, B-Typ Natriuretisches Peptid, BNP1-32 also referred to as B-type natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, BNP1-32
    • cGMP: cyclic Guanosine Mono Phosphate, zyklisches Guanosinmonophosphat cGMP: cyclic guanosine monophosphate, cyclic guanosine monophosphate
    • CNP: C-Type Natriuretic Peptide, C-Typ Natriuretisches Peptid CNP: C-type natriuretic peptide, C-type natriuretic peptide
    • Diurese, diuretisch: Ausscheidung von Wasser mit dem Harn Diuresis, diuretic: excretion of water in the urine
    • HEK-Zellen: Humane Embryonic Kidney-Zellen, menschliche embryonale Nierenzellen; HEK cells: Human embryonic kidney cells, human embryonic kidney cells; humane Zelllinie human cell line
    • hBNP: Humane BNP, humanes BNP hBNP: Human BNP, human BNP
    • Lusitropie, lusitrop: Fähigkeit der Herzmuskulatur zur schnellen und vollständigen Erschlaffung Lusitropy, lusitrop: ability of the heart muscles to rapid and complete relaxation
    • mBNP: Murine BNP, murines BNP, von der Maus stammendes BNP mBNP: Murine BNP, BNP murine, from the mouse-derived BNP
    • Natriurese, natriuretisch: Ausscheidung von Natrium-Ionen mit dem Harn Natriuresis, natriuretic: excretion of sodium ions in the urine
    • NP: Natriuretisches Peptid, beinhaltet die körpereigenen natriuretischen Peptide ANP, BNP und CNP, sowie Teile davon, Varianten, Chimären, Analoga oder Homologa davon NP: The natriuretic peptide, which contains the body's own natriuretic peptides ANP, BNP and CNP, as well as parts, variants, chimeras, analogs or homologs thereof
    • NPRA: A-Type Natriuretic Receptor, Natriuretischer Peptidrezeptor A NPRA: A-type natriuretic receptor, natriuretic peptide receptor A
    • NPRB: B-Type Natriuretic Receptor, Natriuretischer Peptidrezeptor B NPRB: B-type natriuretic receptor, natriuretic peptide receptor B
    • pBNP: porcine BNP, porzines BNP, vom Schwein stammendes BNP Peptidischer Rezeptoragonist: Rezeptoragonist, bestehend aus einem Protein oder Peptid oder einer Verbindung eines Proteins oder Peptides mit einem Nichtpeptid pBNP: porcine BNP, BNP porcine, porcine BNP peptide receptor: receptor, consisting of a protein or peptide, or a combination of a protein or peptide with a non-peptide
    • Rezeptoragonist: Stoff mit der Fähigkeit, einen Rezeptor zu aktivieren und somit eine Reaktion des Rezeptors auszulösen Receptor: substance with the ability to activate a receptor and thus trigger a response of the receptor
    • Saline: 0,9% NaCl, physiologische Kochsalzlösung Saline: 0.9% NaCl saline
    • Vasodilatation, vasodilatatorisch: Erweiterung der Blutgefäße, dadurch Senkung des Blutdrucks Vasodilatation, vasodilator: dilation of blood vessels, thus lowering blood pressure
  • Beschreibung des allgemeinen Gebietes der Erfindung Description of the general area of the Invention
  • [0004] [0004]
    Derzeit sind drei verschiedene Familien von körpereigenen natriuretischen Peptiden bekannt, nämlich das Atrial Natriuretic Peptide (ANP), das Brain Natriuretic Peptide (BNP) und das C-Type Natriuretic Peptide (CNP). Currently, three different families of endogenous natriuretic peptides are known, namely Atrial Natriuretic Peptide (ANP), brain natriuretic peptides (BNP) and C-type natriuretic peptide (CNP). Die natriuretischen Peptide sind strukturell verwandte körpereigene Moleküle, welche im Wesentlichen natriuretische, diuretische und vasodilatatorische Aktivitäten aufweisen und somit eine wichtige Rolle in der Homöostase des Flüssigkeitshaushaltes sowie der Kontrolle des Blutdrucks spielen. The natriuretic peptides are structurally related endogenous molecules that have substantially natriuretic, diuretic and vasodilatory activities and thus play an important role in the homeostasis of fluid balance and blood pressure control. Ebenso beeinflussen die natriuretischen Peptide die Freisetzung von cGMP und weisen dadurch eine direkte kardioprotektive Wirkung auf. Likewise, the natriuretic peptides influence the release of cGMP and thus have a direct cardioprotective effect. Ebenso weisen die natriuretischen Peptide eine antihypertrophe (antifibrotische) Wirkung auf. Likewise, the natriuretic peptides have anti-hypertrophic (fibrotic) effect. Die einzelnen natürlich vorkommenden natriuretischen Peptide binden an verschiedenen Rezeptoren (natriuretische Peptidrezeptoren) und können dadurch verschiedene Wirkungen entfalten. The individual naturally occurring natriuretic peptides bind to different receptors (natriuretic peptide receptors) and can thus exert different effects.
  • [0005] [0005]
    ANP, BNP und CNP weisen jeweils eine Aminosäureschleife auf, welche durch eine intramolekulare Disulfid-Brücke zwischen zwei Cystein-Aminosäuren gebildet wird, wobei ANP, BNP und CNP jeweils unterschiedlich lange C- und N-terminale Enden besitzen. ANP, BNP and CNP have in each case an amino acid loop, which is formed by an intramolecular disulfide bridge between two cysteine amino acids, wherein ANP, BNP and CNP have differently long the C- and N-terminal ends.
  • [0006] [0006]
    ANP bindet selektiv an dem Rezeptor NPRA und entfaltet dadurch eine direkte natriuretische Wirkung sowie eine Steigerung der Diurese und durch die vasodilatatorische Wirkung eine Senkung des Blutdrucks. ANP binds selectively to the NPRA receptor and thereby develops a direct natriuretic effect and an increase in diuresis and by the vasodilatory effect of lowering blood pressure. Ebenso reduziert ANP die Freisetzung von Renin und Aldosteron, wodurch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gehemmt wird. Similarly, ANP reduces the release of renin and aldosterone, causing the renin-angiotensin-aldosterone system is inhibited.
  • [0007] [0007]
    BNP bindet an dem Rezeptor NPRA und entfaltet dadurch eine direkte natriuretische Wirkung sowie eine Steigerung der Diurese und durch die vasodilatatorische Wirkung eine Senkung des Blutdrucks. BNP binds to the receptor NPRA and deployed by a direct natriuretic effect and an increase in diuresis and by the vasodilatory effect of lowering blood pressure. BNP hat auch eine Renin-hemmende und positiv lusitrope Wirkung. BNP also has a renin-inhibiting and positive lusitropic effect. BNP und das N-terminale Fragment des proBNP können auch zur Diagnostik und Prognosebeurteilung von Herzerkrankungen eingesetzt werden, in dem der Plasmaspiegel von BNP oder des N-terminalen Fragments des proBNP bei Patienten gemessen wird. BNP and N-terminal fragment of proBNP can also be used for the diagnosis and prognosis assessment of heart disease in which the plasma level of BNP or N-terminal fragment of proBNP in patients is measured. Das natürlich vorkommende BNP besteht aus 32 Aminosäuren und wird deshalb auch als BNP1-32 bezeichnet. The naturally occurring BNP consists of 32 amino acids and is therefore referred to as BNP1-32.
  • [0008] [0008]
    CNP bindet an dem Rezeptor NPRB und fungiert als vasodilatatorisches und wachstumsinhibierendes Peptid, hat aber keine natriuretische Wirkung. CNP binds to the receptor and acts as a vasodilator NPRB and growth-inhibiting peptide, but has no natriuretic action. Ebenso fördert CNP das Knochenwachstum. Likewise CNP promotes bone growth.
  • [0009] [0009]
    Der Rezeptor NPRA und der Rezeptor NPRB werden durch unterschiedliche natriuretische Peptide stimuliert, wobei bei einer Vielzahl von Erkrankungen die Stimulation beider Rezeptoren gleichzeitig einen therapeutischen Effekt zeigt und daher extrem positiv ist. The receptor NPRA and NPRB receptor are stimulated by different natriuretic peptides, wherein in a variety of diseases, the stimulation of both receptors at the same time shows a therapeutic effect and, therefore, is extremely positive.
  • Stand der Technik State of the art
  • [0010] [0010]
    Es sind die Aminosäurensequenzen der natürlich vorkommenden natriuretischen Peptide und die dafür kodierenden Nukleinsäuresequenzen bekannt. It is aware of the amino acid sequences of naturally occurring natriuretic peptides and nucleic acid sequences encoding them.
  • [0011] [0011]
    Ebenso ist der Einsatz von natriuretischen Peptiden zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen bekannt. Likewise, the use of natriuretic peptides in treating a variety of diseases is well known. BNP und das N-terminale Fragment des proBNP werden zur Diagnostik von kardialen Erkrankungen verwendet. BNP and the N-terminal fragment of proBNP are used for the diagnosis of cardiac diseases.
  • [0012] [0012]
    BNP1-32 ist unter dem Handelsnamen Natrecor ® (Neseritide) in den USA erhältlich. BNP1-32 under the trade name Natrecor ® (Neseritide) available in the US.
  • Nachteile des Standes der Technik Disadvantages of the prior art
  • [0013] [0013]
    Die bekannten natriuretischen Peptide stimulieren jeweils nur einen der beiden Rezeptoren für natriuretische Peptide (NPRA oder NPRB. Das führt dazu, dass beim Einsatz eines der bekannten nativen Rezeptoragonisten es bei der regelmäßig vorkommenden Nach-Unten-Regulation des korrespondierenden Rezeptors zu einem Verlust der therapeutischen Wirksamkeit kommt. The known natriuretic peptides stimulate only one of the two receptors for natriuretic peptides (NPRA or NPRB. The result is that when using one of the known native receptor agonist is at regularly occurring down-regulation of corresponding receptor in a loss of therapeutic efficacy comes.
  • [0014] [0014]
    Ebenfalls ist es für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen vorteilhaft, wenn beide Rezeptoren für natriuretische Peptide (NPRA und NPRB) gleichzeitig stimuliert werden, um eine verstärkte Wirksamkeit bei gleich bleibender Dosierung zu erreichen It is also beneficial for treating a variety of diseases when both receptors are stimulated at the same time for natriuretic peptides (NPRA and NPRB), in order to achieve enhanced activity with continued dosing
  • [0015] [0015]
    Da keiner der bekannten Rezeptoragonisten beide Rezeptoren (NPRA und NPRB) gleichzeitig stimuliert, bieten die bekannten natriuretischen Peptide nur einen begrenzten therapeutischen Nutzen. Since none of the known receptor agonists both receptors (NPRA and NPRB) stimulated simultaneously, the natriuretic peptides known only offer a limited therapeutic benefit.
  • Aufgabe Task
  • [0016] [0016]
    Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von Stoffen, welche effizienter am NPRA wirken können als das native BNP. The object of the invention is therefore to provide materials which can act efficiently on NPRA than the native BNP. Des Weiteren ist eine Aufgabe der Erfindung die Bereitstellung von Stoffen, die an den beiden natriuretischen Peptidrezeptoren A und B gleichzeitig binden und somit die gewünschten Wirkungen einer solchen Bindung in einer verbesserten Form ermöglichen. Furthermore, it is an object of the invention to provide substances which bind simultaneously to the two natriuretic peptide receptors A and B, and thus allow the desired effects of such binding in an improved form.
  • [0017] [0017]
    Ebenso ist es eine Aufgabe der Erfindung, die erfindungsgemäßen Stoffe als Medikamente bei einer Vielzahl von Erkrankungen zu verwenden. It is also an object of the invention to use materials of the invention as medicaments in a variety of diseases.
  • Lösung Solution
  • [0018] [0018]
    Die Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst gemäß den Ansprüchen. The objects are inventively achieved in accordance with the claims.
  • [0019] [0019]
    Durch die Bereitstellung eines neuen erfindungsgemäßen natriuretischen Peptides BNP1-30 sowie dessen Derivate, Homologa und Analoga stehen Rezeptoragonisten der natriuretischen Peptidrezeptoren zur Verfügung, welche sowohl an dem natriuretischen Peptidrezeptor A als auch an dem natriuretischen Peptidrezeptor B binden und damit eine Stimulation beider natriuretischen Peptidrezeptoren gleichzeitig ermöglichen. By providing a new invention natriuretic peptide BNP1-30 and its derivatives, homologues and analogues receptor agonists of natriuretic peptide receptors are available, which bind to both the natriuretic peptide receptor A and to the natriuretic peptide receptor B, thus enabling stimulation of both natriuretic peptide receptors simultaneously , Darüber hinaus stimuliert das erfindungsgemäße Peptid BNP1-30 den natriuretischen Peptidrezeptor A signifikant stärker als das natürlich vorkommende BNP1-32, so dass die Verwendung der erfindungsgemäßen Rezeptoragonisten BNP1-30 zu einer größeren Blutdrucksenkung und Entlastung des Herzens bei gleicher Dosierung führt. In addition, the peptide of the invention BNP1-30 natriuretic peptide receptor A stimulates significantly stronger than the BNP1-32 naturally occurring, so the use of receptor agonists BNP1-30 invention results in a greater reduction in blood pressure and discharge of the heart at the same dose. Es konnte gezeigt werden, dass BNP1-30 in in vitro und in in vivo-Experimenten potenter ist als BNP1-32 und zu einer größeren Blutdrucksenkung und Entlastung des Herzens bei gleicher Dosierung führt. It was shown that BNP1-30 potent in vitro and in vivo experiments is supplied as BNP1-32 and greater blood pressure reduction and relief of the heart at the same dose.
  • Ausführungsbeispiele Embodiments
  • [0020] [0020]
    Die Ausführungsbeispiele ergeben sich aus dem beigefügten Sequenzprotokoll SEQ ID NO: 1–3. The embodiments will be apparent from the accompanying sequence listing SEQ ID NO: 1-3.
  • Ausführungsbeispiel 1: Example 1:
  • [0021] [0021]
    Das natriuretische Peptid hBNP1-30 mit der Aminosäurensequenz SPKMV QGSGC FGRKM DRISS SSGLG CKVLR und einer Disulfidbrücke zwischen den beiden Cystein-Aminosäuren an Position 10 und 26 sowie dessen Derivate, Homologa und Analoga. The natriuretic peptide having the amino acid sequence hBNP1-30 SPKMV QGSGC FGRKM DRISS SSGLG CKVLR and a disulfide bridge between the two cysteine amino acids at positions 10 and 26 and its derivatives, homologues and analogues.
  • Ausführungsbeispiel 2: EXAMPLE 2
  • [0022] [0022]
    Das natriuretische Peptid mBNP1-30 mit der Aminosäurensequenz NSKVT HISSC FGHKI DRIGS VSRLG CNALK und einer Disulfidbrücke zwischen den beiden Cystein-Aminosäuren an Position 10 und 26 sowie dessen Derivate, Homologa und Analoga. The natriuretic peptide having the amino acid sequence mBNP1-30 NSKVT HISSC FGHKI Drigs VSRLG CNALK and a disulfide bridge between the two cysteine amino acids at positions 10 and 26 and its derivatives, homologues and analogues.
  • Ausführungsbeispiel 3: EXAMPLE 3
  • [0023] [0023]
    Das natriuretische Peptid pBNP1-30 mit der Aminosäurensequenz SPKTM RDSGC FGRRL DRIGS LSGLG CNVLR und einer Disulfidbrücke zwischen den beiden Cystein-Aminosäuren an Position 10 und 26 sowie dessen Derivate, Homologa und Analoga. The natriuretic peptide having the amino acid sequence pBNP1-30 SPKTM RDSGC FGRRL Drigs LSGLG CNVLR and a disulfide bridge between the two cysteine amino acids at positions 10 and 26 and its derivatives, homologues and analogues.
  • Erläuterungen zu den Figuren Explanations of the figures
  • [0024] [0024]
    1 1 zeigt das Ergebnis der Blutdruckmessungen aus 3 Gruppen von Mäusen denen jeweils Saline, BNP1-32 oder BNP1-30 gespritzt wurden. shows the result of blood pressure measurements from 3 groups of mice which each Saline, BNP1-32 or BNP1-30 were injected. Auf der y-Achse ist die Veränderung des Blutdrucks in mmHg abgezeichnet. On the y-axis shows the change in blood pressure in mmHg is initialed. Der Graph zeigt, dass der Blutdruck bei der Injektion von BNP1-32 und BNP1-30 gegenüber der Kontrollgruppe, die nur Saline erhielt, sinkt. The graph shows that the blood pressure in the injection of BNP1-32 and BNP1-30 compared with the control group that received only saline drops. BNP1-30 senkt dabei den Blutdruck in höherem Maß als BNP1-32, was statistisch signifikant ist. BNP1-30 thereby decreases the blood pressure to a greater degree than BNP1-32, which is statistically significant. Zur Kontrolle wurden die cGMP-Werte im Plasma dieser Tiere gemessen, was im zweiten Graphen abgebildet ist. CGMP levels were measured in the plasma of these animals to control what is shown in the second graph. cGMP entsteht durch die Stimulation der natriuretischen Petidrezeptoren durch natriuretische Peptide und ist wesentlich an der Gefäßrelaxation durch natriuretische Peptide beteiligt. cGMP is produced by the stimulation of natriuretic Petidrezeptoren by natriuretic peptides, and is instrumental in the vasorelaxation by natriuretic peptides. Damit ist die Generation an cGMP ein Maß für die biologische Aktivität der Peptide. So that the generation is a measure of the biological activity of the peptides to cGMP. Auf der y-Achse ist die Konzentration an cGMP in pmol/ml abgezeichnet. On the y-axis the concentration of cGMP in pmol / ml is initialed. Durch die Stimulation mit BNP1-32 und BNP1-30 sind erhöhte cGMP Werte messbar im Vergleich zur Saline-Gruppe. By stimulation with BNP1-32 and BNP1-30 increased cGMP levels are measured in comparison to the saline group. Die Stimulation durch BNP1-30 führt zur einer signifikant erhöhten Bildung von cGMP gegenüber BNP1-32. The stimulation by BNP1-30 leads to a significant increase in the formation of cGMP compared with BNP1-32.
  • [0025] [0025]
    2 2 zeigt die Aktivitätsmessung verschiedener natriuretischer Peptide gegenüber natriuretischen Peptidrezeptoren in Zellen. shows the activity measurement of various natriuretic peptides against natriuretic peptide receptors in cells. Auf der y-Achse ist die Konzentration an cGMP in pmol/ml abgezeichnet. On the y-axis the concentration of cGMP in pmol / ml is initialed. cGMP entsteht durch die Stimulation der Rezeptoren durch natriuretische Peptide. cGMP is produced by the stimulation of the receptors by natriuretic peptides. Damit ist die Generation an cGMP ein Maß für die biologische Aktivität der Peptide. So that the generation is a measure of the biological activity of the peptides to cGMP. Für dieses Experiment wurden Humane Embryonale Nieren (HEK293)-Zellen mit dem NPRA oder NPRB transfiziert, sodass diese Zellen den jeweiligen Rezeptor überexprimieren. For this experiment, Human Embryonic Kidney were (HEK293) cells transfected with the NPRA and NPRB, so that these cells overexpressing the respective receptor. Nach Stimulation mit dem jeweiligen Peptid wurde die cGMP-Konzentration gemessen. After stimulation with the respective peptide cGMP concentration was measured. Im ersten Graphen ist zu sehen, dass ANP und BNP1-32, wie in der Literatur beschrieben, den NPRA stimulieren, was zur Bildung von cGMP führt. In the first graph is to see that ANP and BNP1-32, as described in the literature, the NPRA stimulate, resulting in the formation of cGMP. Auch der BNP-Metabolit BNP1-30 ist dazu fähig und zeigt im Trend eine höhere Stimulation als BNP1-32. Also, the BNP metabolite BNP1-30 is capable of showing a higher stimulation in the trend as BNP1-32. Im zweiten Graphen ist zu sehen, dass BNP1-32 den NPRB nicht stimulieren kann, wie ebenfalls aus der Literatur bekannt. In the second graph it can be seen that BNP1-32 the NPRB can not stimulate, known as also from the literature. BNP1-30 zeigt signifikante biologische Aktivität am NPRB. BNP1-30 shows significant biological activity at the NPRB.
  • Es folgt ein Sequenzprotokoll nach WIPO St. 25. Dieses kann von der amtlichen Veröffentlichungsplattform des DPMA heruntergeladen werden. It follows a sequence listing by WIPO St. 25. This can be downloaded from the official publication of the DPMA platform.
Citations de brevets
Brevet cité Date de dépôt Date de publication Déposant Titre
EP0911034A1 *5 févr. 199828 avr. 1999Suntory LimitedMedicinal compositions for treating cardiac diseases caused by cardiac hypertrophy
US20010027181 *3 janv. 20014 oct. 2001Masafumi KitakazeTreatment or prophylaxis of ischemic heart disease
US20050064511 *19 avr. 200424 mars 2005Ciphergen Biosystems, Inc.Polypeptides related to natriuretic peptides and methods of their identification and use
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Citations hors brevets
Référence
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Classifications
Classification internationaleA61K38/17, A61P1/16, A61P9/00, A61P11/00, A61P13/00, A61P15/00
Classification coopérativeC07K14/58, A61K38/2242
Classification européenneC07K14/58, A61K38/22F
Événements juridiques
DateCodeÉvénementDescription
11 mars 2013R002Refusal decision in examination/registration proceedings
26 sept. 2013R003Refusal decision now final
Effective date: 20130423