DE102010047582A1 - New receptor agonists exhibiting an activity e.g. diuresis, and influencing cyclic guanosine monophosphate, are natriuretic peptide receptors A and B binders, useful for prevention and/or therapy of disease e.g. pulmonary fibrosis - Google Patents

New receptor agonists exhibiting an activity e.g. diuresis, and influencing cyclic guanosine monophosphate, are natriuretic peptide receptors A and B binders, useful for prevention and/or therapy of disease e.g. pulmonary fibrosis Download PDF

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Abstract

Receptor agonists exhibiting at least one activity comprising vasodilation, natriuresis, diuresis, renin-suppressing activity or antihypertrophic (antifibrotic) activity and influencing the second messenger cyclic guanosine monophosphate (cGMP), are new. Independent claims are included for: (1) nucleic acid sequences encoding the receptor agonists; and (2) a pharmaceutical preparation comprising at least one receptor agonists. ACTIVITY : Cardiovascular-Gen.; Cardiant; Vasotropic; Nephrotropic; Hypotensive; Respiratory-Gen.; Antiinflammatory; Hepatotropic. MECHANISM OF ACTION : Natriuretic peptide receptors A and B binder.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft peptidische Rezeptoragonisten des natriuretischen Systems, bevorzugt NPRA- und NPRB-Rezeptoragonisten zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungszuständen, welche mit einem erhöhten extrazellulären Flüssigkeitsvolumen einhergehen, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie einer kongestiven Herzerkrankung, einer koronaren Herzerkrankung, organischer und funktioneller vaskulärer Störungen, eines Nephrotischen Syndroms, einer Bluthochdruckerkrankung oder zur Verbesserung der Arterien-, Venen- und Kapillar-Durchblutung.The present invention relates to peptidic receptor agonists of the natriuretic system, preferably NPRA and NPRB receptor agonists for the prevention and / or treatment of disease states associated with increased extracellular fluid volume, in particular for the prevention and / or treatment of congestive heart disease, coronary heart disease, organic and functional vascular disorders, a nephrotic syndrome, a hypertensive disease or to improve arterial, venous and capillary perfusion.

Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung peptidische Rezeptoragonisten des natriuretischen Systems, bevorzugt NPRA- und NPRB-Rezeptoragonisten zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungszuständen, bei denen der Second Messenger cGMP protektive Eigenschaften entwickelt, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie einer hypertrophen Kardiomyopathie, eines Myokardinfarktes, eines akuten Lungenschadens (acute lung injury) oder einer erektilen Dysfunktion.Likewise, the present invention relates to peptidic receptor agonists of the natriuretic system, preferably NPRA and NPRB receptor agonists for the prevention and / or treatment of disease states in which the second messenger cGMP develops protective properties, in particular for the prevention and / or treatment of hypertrophic cardiomyopathy, a myocardial infarction , acute lung injury or erectile dysfunction.

Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung peptidische Rezeptoragonisten des natriuretischen Systems, bevorzugt NPRA- und NPRB-Rezeptoragonisten zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungszuständen, bei denen ein antihypertropher (antifibrotischer) Effekt gewünscht ist, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie einer primären oder sekundären Fibrose, einer Leberzirrhose oder einer Lungenfibrose.Likewise, the present invention relates to peptidic receptor agonists of the natriuretic system, preferably NPRA and NPRB receptor agonists for the prevention and / or therapy of disease states in which an antihypertrophic (antifibrotic) effect is desired, in particular for the prevention and / or treatment of primary or secondary fibrosis , liver cirrhosis or pulmonary fibrosis.

Abkürzungen und DefinitionenAbbreviations and definitions

  • ANP: Atrial Natriuretic Peptide, Atriales Natriuretisches Peptid; auch bezeichnet als Atrialer Natriuretischer Faktor, Atriopeptin, Natriuretisches Peptid Typ A, Cardionatrine, Cardiodilatin, Vorhof-Natriuretischer Faktor, UrodilatinANP: Atrial Natriuretic Peptide, Atrial Natriuretic Peptide; Also referred to as Atrial Natriuretic Factor, Atriopeptin, Natriuretic Peptide Type A, Cardionatrine, Cardiodilatin, Atrial Natriuretic Factor, Urodilatin
  • BNP: Brain Natriuretic Peptide; auch bezeichnet als B-Type Natriuretic Peptide, B-Typ Natriuretisches Peptid, BNP1-32 BNP: Brain Natriuretic Peptide; also referred to as B-type Natriuretic Peptide, B-type Natriuretic Peptide, BNP1-32
  • cGMP: cyclic Guanosine Mono Phosphate, zyklisches GuanosinmonophosphatcGMP: cyclic guanosine mono phosphates, cyclic guanosine monophosphate
  • CNP: C-Type Natriuretic Peptide, C-Typ Natriuretisches PeptidCNP: C-type Natriuretic Peptide, C-type Natriuretic Peptide
  • Diurese, diuretisch: Ausscheidung von Wasser mit dem HarnDiuresis, diuretic: excretion of water with the urine
  • HEK-Zellen: Humane Embryonic Kidney-Zellen, menschliche embryonale Nierenzellen; humane ZelllinieHEK cells: human embryonic kidney cells, human embryonic kidney cells; human cell line
  • hBNP: Humane BNP, humanes BNPhBNP: human BNP, human BNP
  • Lusitropie, lusitrop: Fähigkeit der Herzmuskulatur zur schnellen und vollständigen ErschlaffungLusitropy, lusitrop: ability of the heart muscles for fast and complete relaxation
  • mBNP: Murine BNP, murines BNP, von der Maus stammendes BNPmBNP: Murine BNP, murine BNP, murine BNP
  • Natriurese, natriuretisch: Ausscheidung von Natrium-Ionen mit dem HarnNatriurese, natriuretic: excretion of sodium ions with the urine
  • NP: Natriuretisches Peptid, beinhaltet die körpereigenen natriuretischen Peptide ANP, BNP und CNP, sowie Teile davon, Varianten, Chimären, Analoga oder Homologa davonNP: Natriuretic peptide containing the body's own natriuretic peptides ANP, BNP and CNP, as well as parts thereof, variants, chimeras, analogs or homologs thereof
  • NPRA: A-Type Natriuretic Receptor, Natriuretischer Peptidrezeptor ANPRA: A-type Natriuretic Receptor, Natriuretic Peptide Receptor A
  • NPRB: B-Type Natriuretic Receptor, Natriuretischer Peptidrezeptor BNPRB: B-type Natriuretic Receptor, Natriuretic Peptide Receptor B
  • pBNP: porcine BNP, porzines BNP, vom Schwein stammendes BNP Peptidischer Rezeptoragonist: Rezeptoragonist, bestehend aus einem Protein oder Peptid oder einer Verbindung eines Proteins oder Peptides mit einem NichtpeptidpBNP: porcine BNP, porcine BNP, porcine BNP Peptidic receptor agonist: receptor agonist consisting of a protein or peptide or a compound of a protein or peptide with a non-peptide
  • Rezeptoragonist: Stoff mit der Fähigkeit, einen Rezeptor zu aktivieren und somit eine Reaktion des Rezeptors auszulösenReceptor agonist: substance with the ability to activate a receptor and thus trigger a reaction of the receptor
  • Saline: 0,9% NaCl, physiologische KochsalzlösungSaline: 0.9% NaCl, physiological saline
  • Vasodilatation, vasodilatatorisch: Erweiterung der Blutgefäße, dadurch Senkung des BlutdrucksVasodilatation, vasodilatory: dilation of blood vessels, thereby lowering blood pressure

Beschreibung des allgemeinen Gebietes der ErfindungDescription of the general field of the invention

Derzeit sind drei verschiedene Familien von körpereigenen natriuretischen Peptiden bekannt, nämlich das Atrial Natriuretic Peptide (ANP), das Brain Natriuretic Peptide (BNP) und das C-Type Natriuretic Peptide (CNP). Die natriuretischen Peptide sind strukturell verwandte körpereigene Moleküle, welche im Wesentlichen natriuretische, diuretische und vasodilatatorische Aktivitäten aufweisen und somit eine wichtige Rolle in der Homöostase des Flüssigkeitshaushaltes sowie der Kontrolle des Blutdrucks spielen. Ebenso beeinflussen die natriuretischen Peptide die Freisetzung von cGMP und weisen dadurch eine direkte kardioprotektive Wirkung auf. Ebenso weisen die natriuretischen Peptide eine antihypertrophe (antifibrotische) Wirkung auf. Die einzelnen natürlich vorkommenden natriuretischen Peptide binden an verschiedenen Rezeptoren (natriuretische Peptidrezeptoren) und können dadurch verschiedene Wirkungen entfalten.Currently, three different families of endogenous natriuretic peptides are known, namely the Atrial Natriuretic Peptide (ANP), the Brain Natriuretic Peptide (BNP) and the C-type Natriuretic Peptide (CNP). The natriuretic peptides are structurally related endogenous molecules which have essentially natriuretic, diuretic and vasodilatory activities and thus play an important role in the homeostasis of the fluid balance as well as the control of the blood pressure. Likewise, the natriuretic peptides affect the release of cGMP and thus have a direct cardioprotective effect. Likewise, the natriuretic peptides have an antihypertrophic (antifibrotic) effect. The individual naturally occurring natriuretic peptides bind to different receptors (natriuretic peptide receptors) and can therefore develop different effects.

ANP, BNP und CNP weisen jeweils eine Aminosäureschleife auf, welche durch eine intramolekulare Disulfid-Brücke zwischen zwei Cystein-Aminosäuren gebildet wird, wobei ANP, BNP und CNP jeweils unterschiedlich lange C- und N-terminale Enden besitzen.ANP, BNP, and CNP each have an amino acid loop formed by an intramolecular disulfide bridge between two cysteine amino acids, with ANP, BNP, and CNP each having different lengths of C- and N-terminal ends.

ANP bindet selektiv an dem Rezeptor NPRA und entfaltet dadurch eine direkte natriuretische Wirkung sowie eine Steigerung der Diurese und durch die vasodilatatorische Wirkung eine Senkung des Blutdrucks. Ebenso reduziert ANP die Freisetzung von Renin und Aldosteron, wodurch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gehemmt wird.ANP selectively binds to the receptor NPRA and thereby unfolds a direct natriuretic effect and an increase in diuresis and by the vasodilatory effect a reduction in blood pressure. Similarly, ANP reduces the release of renin and aldosterone, thereby inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system.

BNP bindet an dem Rezeptor NPRA und entfaltet dadurch eine direkte natriuretische Wirkung sowie eine Steigerung der Diurese und durch die vasodilatatorische Wirkung eine Senkung des Blutdrucks. BNP hat auch eine Renin-hemmende und positiv lusitrope Wirkung. BNP und das N-terminale Fragment des proBNP können auch zur Diagnostik und Prognosebeurteilung von Herzerkrankungen eingesetzt werden, in dem der Plasmaspiegel von BNP oder des N-terminalen Fragments des proBNP bei Patienten gemessen wird. Das natürlich vorkommende BNP besteht aus 32 Aminosäuren und wird deshalb auch als BNP1-32 bezeichnet. BNP binds to the receptor NPRA and thus unfolds a direct natriuretic effect and an increase in diuresis and by the vasodilatory effect a reduction in blood pressure. BNP also has a renin-inhibiting and positive lusitropic effect. BNP and the N-terminal fragment of proBNP can also be used to diagnose and predict heart disease by measuring the plasma level of BNP or the N-terminal fragment of proBNP in patients. The naturally occurring BNP consists of 32 amino acids and is therefore also called BNP1-32.

CNP bindet an dem Rezeptor NPRB und fungiert als vasodilatatorisches und wachstumsinhibierendes Peptid, hat aber keine natriuretische Wirkung. Ebenso fördert CNP das Knochenwachstum.CNP binds to the receptor NPRB and acts as a vasodilatory and growth-inhibiting peptide, but has no natriuretic activity. CNP also promotes bone growth.

Der Rezeptor NPRA und der Rezeptor NPRB werden durch unterschiedliche natriuretische Peptide stimuliert, wobei bei einer Vielzahl von Erkrankungen die Stimulation beider Rezeptoren gleichzeitig einen therapeutischen Effekt zeigt und daher extrem positiv ist.The receptor NPRA and the receptor NPRB are stimulated by different natriuretic peptides, with the stimulation of both receptors simultaneously showing a therapeutic effect in a large number of diseases and thus being extremely positive.

Stand der TechnikState of the art

Es sind die Aminosäurensequenzen der natürlich vorkommenden natriuretischen Peptide und die dafür kodierenden Nukleinsäuresequenzen bekannt.The amino acid sequences of the naturally occurring natriuretic peptides and the nucleic acid sequences coding therefor are known.

Ebenso ist der Einsatz von natriuretischen Peptiden zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen bekannt. BNP und das N-terminale Fragment des proBNP werden zur Diagnostik von kardialen Erkrankungen verwendet.Likewise, the use of natriuretic peptides for the treatment of a variety of diseases is known. BNP and the N-terminal fragment of proBNP are used to diagnose cardiac diseases.

BNP1-32 ist unter dem Handelsnamen Natrecor® (Neseritide) in den USA erhältlich.BNP1-32 under the trade name Natrecor ® (Neseritide) Available in USA.

Nachteile des Standes der TechnikDisadvantages of the prior art

Die bekannten natriuretischen Peptide stimulieren jeweils nur einen der beiden Rezeptoren für natriuretische Peptide (NPRA oder NPRB. Das führt dazu, dass beim Einsatz eines der bekannten nativen Rezeptoragonisten es bei der regelmäßig vorkommenden Nach-Unten-Regulation des korrespondierenden Rezeptors zu einem Verlust der therapeutischen Wirksamkeit kommt.The known natriuretic peptides stimulate only one of the two receptors for natriuretic peptides (NPRA or NPRB), which means that when one of the known native receptor agonists is used, the regularly occurring down-regulation of the corresponding receptor leads to a loss of therapeutic efficacy comes.

Ebenfalls ist es für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen vorteilhaft, wenn beide Rezeptoren für natriuretische Peptide (NPRA und NPRB) gleichzeitig stimuliert werden, um eine verstärkte Wirksamkeit bei gleich bleibender Dosierung zu erreichenIt is also advantageous for the treatment of a variety of diseases when both natriuretic peptide receptors (NPRA and NPRB) are simultaneously stimulated to achieve enhanced efficacy at the same dosage level

Da keiner der bekannten Rezeptoragonisten beide Rezeptoren (NPRA und NPRB) gleichzeitig stimuliert, bieten die bekannten natriuretischen Peptide nur einen begrenzten therapeutischen Nutzen.Since none of the known receptor agonists simultaneously stimulate both receptors (NPRA and NPRB), the known natriuretic peptides provide only limited therapeutic benefit.

Aufgabetask

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von Stoffen, welche effizienter am NPRA wirken können als das native BNP. Des Weiteren ist eine Aufgabe der Erfindung die Bereitstellung von Stoffen, die an den beiden natriuretischen Peptidrezeptoren A und B gleichzeitig binden und somit die gewünschten Wirkungen einer solchen Bindung in einer verbesserten Form ermöglichen.The object of the invention is therefore to provide substances which can act more efficiently on the NPRA than the native BNP. Furthermore, it is an object of the invention to provide substances which simultaneously bind to the two natriuretic peptide receptors A and B and thus allow the desired effects of such binding in an improved form.

Ebenso ist es eine Aufgabe der Erfindung, die erfindungsgemäßen Stoffe als Medikamente bei einer Vielzahl von Erkrankungen zu verwenden.It is likewise an object of the invention to use the substances according to the invention as medicaments in a large number of diseases.

Lösungsolution

Die Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst gemäß den Ansprüchen.The objects are achieved according to the claims.

Durch die Bereitstellung eines neuen erfindungsgemäßen natriuretischen Peptides BNP1-30 sowie dessen Derivate, Homologa und Analoga stehen Rezeptoragonisten der natriuretischen Peptidrezeptoren zur Verfügung, welche sowohl an dem natriuretischen Peptidrezeptor A als auch an dem natriuretischen Peptidrezeptor B binden und damit eine Stimulation beider natriuretischen Peptidrezeptoren gleichzeitig ermöglichen. Darüber hinaus stimuliert das erfindungsgemäße Peptid BNP1-30 den natriuretischen Peptidrezeptor A signifikant stärker als das natürlich vorkommende BNP1-32, so dass die Verwendung der erfindungsgemäßen Rezeptoragonisten BNP1-30 zu einer größeren Blutdrucksenkung und Entlastung des Herzens bei gleicher Dosierung führt. Es konnte gezeigt werden, dass BNP1-30 in in vitro und in in vivo-Experimenten potenter ist als BNP1-32 und zu einer größeren Blutdrucksenkung und Entlastung des Herzens bei gleicher Dosierung führt.By providing a novel natriuretic peptide BNP1-30 according to the invention and its derivatives, homologs and analogues, receptor agonists of the natriuretic peptide receptors are available which bind to both the natriuretic peptide receptor A and the natriuretic peptide receptor B and thus simultaneously enable stimulation of both natriuretic peptide receptors , In addition, the peptide of the invention BNP1-30 stimulates the natriuretic peptide receptor A significantly stronger than the naturally occurring BNP1-32, so that the use of the receptor agonists BNP1-30 according to the invention leads to a greater blood pressure reduction and relief of the heart at the same dosage. It has been shown that BNP1-30 is more potent than BNP1-32 in in vitro and in vivo experiments and results in greater blood pressure reduction and cardiac relief at the same dose.

Ausführungsbeispieleembodiments

Die Ausführungsbeispiele ergeben sich aus dem beigefügten Sequenzprotokoll SEQ ID NO: 1–3.The exemplary embodiments emerge from the attached sequence protocol SEQ ID NO: 1-3.

Ausführungsbeispiel 1:Embodiment 1

Das natriuretische Peptid hBNP1-30 mit der Aminosäurensequenz SPKMV QGSGC FGRKM DRISS SSGLG CKVLR und einer Disulfidbrücke zwischen den beiden Cystein-Aminosäuren an Position 10 und 26 sowie dessen Derivate, Homologa und Analoga.The natriuretic peptide hBNP1-30 with the amino acid sequence SPKMV QGSGC FGRKM DRISS SSGLG CKVLR and a disulphide bridge between the two cysteine amino acids at positions 10 and 26 as well as its derivatives, homologues and analogues.

Ausführungsbeispiel 2:Embodiment 2:

Das natriuretische Peptid mBNP1-30 mit der Aminosäurensequenz NSKVT HISSC FGHKI DRIGS VSRLG CNALK und einer Disulfidbrücke zwischen den beiden Cystein-Aminosäuren an Position 10 und 26 sowie dessen Derivate, Homologa und Analoga.The natriuretic peptide mBNP1-30 with the amino acid sequence NSKVT HISSC FGHKI DRIGS VSRLG CNALK and a disulphide bridge between the two cysteine amino acids at positions 10 and 26 as well as its derivatives, homologs and analogs.

Ausführungsbeispiel 3:Embodiment 3

Das natriuretische Peptid pBNP1-30 mit der Aminosäurensequenz SPKTM RDSGC FGRRL DRIGS LSGLG CNVLR und einer Disulfidbrücke zwischen den beiden Cystein-Aminosäuren an Position 10 und 26 sowie dessen Derivate, Homologa und Analoga.The natriuretic peptide pBNP1-30 with the amino acid sequence SPKTM RDSGC FGRRL DRIGS LSGLG CNVLR and a disulfide bridge between the two cysteine amino acids at positions 10 and 26 as well as its derivatives, homologs and analogs.

Erläuterungen zu den FigurenExplanations to the figures

1 zeigt das Ergebnis der Blutdruckmessungen aus 3 Gruppen von Mäusen denen jeweils Saline, BNP1-32 oder BNP1-30 gespritzt wurden. Auf der y-Achse ist die Veränderung des Blutdrucks in mmHg abgezeichnet. Der Graph zeigt, dass der Blutdruck bei der Injektion von BNP1-32 und BNP1-30 gegenüber der Kontrollgruppe, die nur Saline erhielt, sinkt. BNP1-30 senkt dabei den Blutdruck in höherem Maß als BNP1-32, was statistisch signifikant ist. Zur Kontrolle wurden die cGMP-Werte im Plasma dieser Tiere gemessen, was im zweiten Graphen abgebildet ist. cGMP entsteht durch die Stimulation der natriuretischen Petidrezeptoren durch natriuretische Peptide und ist wesentlich an der Gefäßrelaxation durch natriuretische Peptide beteiligt. Damit ist die Generation an cGMP ein Maß für die biologische Aktivität der Peptide. Auf der y-Achse ist die Konzentration an cGMP in pmol/ml abgezeichnet. Durch die Stimulation mit BNP1-32 und BNP1-30 sind erhöhte cGMP Werte messbar im Vergleich zur Saline-Gruppe. Die Stimulation durch BNP1-30 führt zur einer signifikant erhöhten Bildung von cGMP gegenüber BNP1-32. 1 shows the result of the blood pressure measurements from 3 groups of mice which were each injected with saline, BNP1-32 or BNP1-30. The y-axis shows the change in blood pressure in mmHg. The graph shows that the blood pressure at the injection of BNP1-32 and BNP1-30 decreases compared to the control group that received only saline. BNP1-30 lowers blood pressure to a higher degree than BNP1-32, which is statistically significant. As a control, the cGMP values in the plasma of these animals were measured, which is shown in the second graph. cGMP arises from the stimulation of natriuretic petid receptors by natriuretic peptides and is significantly involved in vascular relaxation by natriuretic peptides. Thus, the generation of cGMP is a measure of the biological activity of the peptides. The y-axis shows the concentration of cGMP in pmol / ml. By stimulating with BNP1-32 and BNP1-30, elevated cGMP levels are measurable compared to the saline group. Stimulation by BNP1-30 leads to a significantly increased formation of cGMP over BNP1-32.

2 zeigt die Aktivitätsmessung verschiedener natriuretischer Peptide gegenüber natriuretischen Peptidrezeptoren in Zellen. Auf der y-Achse ist die Konzentration an cGMP in pmol/ml abgezeichnet. cGMP entsteht durch die Stimulation der Rezeptoren durch natriuretische Peptide. Damit ist die Generation an cGMP ein Maß für die biologische Aktivität der Peptide. Für dieses Experiment wurden Humane Embryonale Nieren (HEK293)-Zellen mit dem NPRA oder NPRB transfiziert, sodass diese Zellen den jeweiligen Rezeptor überexprimieren. Nach Stimulation mit dem jeweiligen Peptid wurde die cGMP-Konzentration gemessen. Im ersten Graphen ist zu sehen, dass ANP und BNP1-32, wie in der Literatur beschrieben, den NPRA stimulieren, was zur Bildung von cGMP führt. Auch der BNP-Metabolit BNP1-30 ist dazu fähig und zeigt im Trend eine höhere Stimulation als BNP1-32. Im zweiten Graphen ist zu sehen, dass BNP1-32 den NPRB nicht stimulieren kann, wie ebenfalls aus der Literatur bekannt. BNP1-30 zeigt signifikante biologische Aktivität am NPRB. 2 shows the activity measurement of various natriuretic peptides against natriuretic peptide receptors in cells. The y-axis shows the concentration of cGMP in pmol / ml. cGMP is caused by stimulation of receptors by natriuretic peptides. Thus, the generation of cGMP is a measure of the biological activity of the peptides. For this experiment, human embryonic kidney (HEK293) cells were transfected with the NPRA or NPRB so that these cells overexpress the respective receptor. After stimulation with the respective peptide, the cGMP concentration was measured. The first graph shows that ANP and BNP1-32, as described in the literature, stimulate the NPRA, leading to the formation of cGMP. The BNP metabolite BNP1-30 is also capable of this and shows a trend of higher stimulation than BNP1-32. In the second graph, it can be seen that BNP1-32 can not stimulate the NPRB, as also known from the literature. BNP1-30 shows significant biological activity at the NPRB.

Es folgt ein Sequenzprotokoll nach WIPO St. 25.This is followed by a sequence protocol according to WIPO St. 25. Dieses kann von der amtlichen Veröffentlichungsplattform des DPMA heruntergeladen werden.This can be downloaded from the official publication platform of the DPMA.

Claims (12)

Rezeptoragonisten, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Aktivität ausgewählt unter Vasodilatation, Natriurese, Diurese, Renin-supprimierende Aktivität, antihypertrophische (antifibrotische) Aktivität und Beeinflussung des Second Messengers cGMP besitzen.Receptor agonists, characterized in that they have at least one activity selected from vasodilation, Natriuresis, diuresis, renin-suppressing activity, antihypertrophic (antifibrotic) activity and influencing the Second Messengers cGMP. Rezeptoragonisten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie peptidische Rezeptoragonisten sind.Receptor agonists according to claim 1, characterized in that they are peptidic receptor agonists. Rezeptoragonisten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Aminosäurensequenz gemäß SEQ ID NO: 1–3 aufweisen oder Derivate, Homologa oder Analoga dazu sind.Rezeptoragonisten according to claim 2, characterized in that they have an amino acid sequence according to SEQ ID NO: 1-3 or are derivatives, homologs or analogues thereto. Rezeptoragonisten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Cystein-Aminosäuren an Position 10 und 26 durch eine Disulfidbrücke verbunden sind.Rezeptoragonisten according to claim 3, characterized in that the two cysteine amino acids are connected at position 10 and 26 by a disulfide bridge. Nukleinsäuresequenzen, dadurch gekennzeichnet, dass sie für die im Anspruch 3 beschriebenen Rezeptoragonisten kodieren.Nucleic acid sequences, characterized in that they encode for the receptor agonists described in claim 3. Eine pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen Rezeptoragonisten gemäß Anspruch 1 enthält.A pharmaceutical preparation, characterized in that it contains at least one receptor agonist according to claim 1. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen eingesetzt wird, die mit einem erhöhten extrazellulären Flüssigkeitsvolumen einhergehen, oder bei denen der Second Messenger cGMP protektive Eigenschaften entwickelt oder bei denen ein antihypertropher (antifibrotischer) Effekt gewünscht ist.A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for the diagnosis, prevention and / or treatment of diseases associated with increased extracellular fluid volume, or in which the second messenger cGMP develops protective properties or in which an antihypertrophic (antifibrotic ) Effect is desired. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie einer kongestiven Herzerkrankung, einer koronaren Herzerkrankung, einer organischen und funktionellen vaskulären Störung, eines Nephrotischen Syndroms, einer Bluthochdruckerkrankung, einer hypertrophen Kardiomyopathie, eines Myokardinfarktes, eines akuten Lungenschadens, einer erektilen Dysfunktion, einer primären oder sekundären Fibrose, einer Leberzirrhose, einer Lungenfibrose oder zur Verbesserung der Arterien-, Venen- und Kapillar-Durchblutung eingesetzt wird.A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for the diagnosis, prevention and / or treatment of congestive heart disease, coronary heart disease, organic and functional vascular disorder, nephrotic syndrome, hypertensive disease, hypertrophic cardiomyopathy, myocardial infarction, acute lung injury, erectile dysfunction, one primary or secondary fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis or to improve arterial, venous and capillary perfusion. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen nach Anspruch 7 bei Säugetieren eingesetzt wird.A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for the diagnosis, prevention and / or treatment of diseases according to claim 7 in mammals. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen nach Anspruch 7 bei Menschen eingesetzt wird.A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for the diagnosis, prevention and / or treatment of diseases according to claim 7 in humans. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen nach Anspruch 7 bei Säugetieren eingesetzt wird.The use of a pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for the diagnosis, prevention and / or treatment of diseases according to claim 7 in mammals. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Diagnostik, Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen nach Anspruch 9 bei Menschen eingesetzt wird.The use of a pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that it is used for the diagnosis, prevention and / or treatment of diseases according to claim 9 in humans.
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