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Technisches Gebiet
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Vorliegende Offenlegung bezieht sich allgemein auf Massenspektrometer mit verbessertem Dynamikbereich. Insbesondere beziehen sich Ausführungsformen der vorliegenden Offenlegung auf Methoden zur Steuerung eines Ionendetektors in einem Massenspektrometer, um falsche Peaks zu minimieren oder zu korrigieren, wenn Techniken zur Erweiterung des Dynamikbereichs angewandt werden.
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Hintergrund
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Die Massenspektrometrie (MS) wird häufig als Technik zur qualitativen und quantitativen Analyse von Bestandteilen einer Probe eingesetzt. Generell werden Bestandteile einer Probe in Ionen umgewandelt, die nach ihren ladungsbezogenen Massen getrennt werden. Die Ionen werden in einem Ionendetektor gesammelt, der die massenseparierten Ionensignale in elektrische Ausgangssignale verwandelt. Der Ionendetektor umfasst typischerweise eine Elektronenvervielfacherstufe, die das elektrische Ausgangssignal des Ionendetektors durch Anlegen einer Spannung verstärkt. Die elektrischen Ausgangssignale werden dann verarbeitet, um ein Massenspektrum zu erzeugen.
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In der Massenspektrometrie ist es wünschenswert, dass das Spektrometer in einem großen Bereich arbeitet, damit Ionen mit sehr geringen Intensitäten und Ionen mit hohen Intensitäten im selben Massendurchlauf gemessen werden können. Das Maß dieser Leistungsfähigkeit wird als Dynamikbereich des Ionendetektors oder Massenspektrometers bezeichnet und ist in der Regel als der Bereich der elektrischen Stromausgangswerte definiert, in dem der Elektronenvervielfacher eine lineare Antwort generiert. Ein breiter Dynamikbereich ist jedoch schwer zu erreichen, weil je nach Spannungseinstellung der Signalverstärkung des Ionendetektors entweder die starken Ionensignale gesättigt oder die sehr geringen Ionensignale nicht erfasst werden. Daher musste der Benutzer den Verstärkungsfaktor des Ionendetektors oder Vervielfachers bislang manuell für beide Extrembedingungen einstellen.
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Die
US-amerikanischen Patente Nr. 7,047,144 und
7,745,781 , deren Offenlegungen hier vollständig einbezogen werden, beschreiben Techniken zur Behandlung dieses Problems durch Überwachen der Ionenintensitäten während ihrer Erfassung im Detektor und Ändern der Vervielfacherspannung und damit der Signalverstärkung, so dass Ionen aller Intensitäten nachgewiesen werden. In manchen Beispielen wird, wenn die Intensität des empfangenen Ionensignals sehr hoch ist, die Vervielfacherspannung gesenkt und das Ionensignal mit einem voreingestellten Ausgleichs- oder Verstärkungsfaktor multipliziert, um die Senkung im Spannungsvervielfacher auszugleichen. Wenn die Intensität des empfangenen Ionensignals zu gering ist, wird die Vervielfacherspannung erhöht und auf das Ionensignal angewandt, um die Ionenintensität entsprechend zu justieren. Mit dieser Methode werden beide Extreme der empfangenen Ionensignalintensitäten ausgeglichen, was den Dynamikbereich des Ionendetektors vergrößert (manchmal auch ”erweiterter Dynamikbereich” oder ”EDR” [„extended dynamic range”] genannt). Aufgrund des Dynamikbereichs wird bei hoher Ionenintensität die Vervielfacherspannung gesenkt, was den Ausgleichsfaktor zur Multiplikation des Signals erhöht.
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Während die in
US 7,047,144 und
7,745,781 beschriebenen Methoden einen technischen Fortschritt darstellen, besteht eine erhebliche Einschränkung des Stands der Technik darin, dass die Methode nicht zwischen dem tatsächlichen Ionensignal und dem elektronischen Basissignal des Ionendetektors differenziert. Insbesondere wird die Höhe aller Signale, sowohl der Ionensignale als auch des elektronischen Basissignals, mit dem gleichen Ausgleichsfaktor berechnet. Das elektronische Basissignal ist unabhängig von den Ionensignalen, und wenn der erweiterte Dynamikbereich auf alle Signale in einem Spektrum angewandt wird, was bedeutet, dass alle Signale durch Multiplikation mit einem gewählten Ausgleichsfaktor aufgrund der Schwankungen großer und kleiner Peakintensitäten der Ionensignale größer oder kleiner werden, wird auch der Wert des Basissignals durch Multiplikation größer oder kleiner, so dass das Basissignal bei der Verarbeitung der Ausgangssignale als ein oder mehrere falsche Peaks erscheinen kann.
zeigt ein solches Problem. In
ist ein Chromatogramm dargestellt, das durch Anwendung bekannter Techniken zur Erweiterung des Dynamikbereichs auf den Ionendetektor generiert wurde. Man sieht einen echten Peak
102, doch da auch das Basissignal mit dem gewählten Ausgleichsfaktor multipliziert wurde, entsteht eine Anzahl falscher Peaks
104,
106 und
108. Daher treten, wenn die Ausgangssignale verarbeitet werden und ein Chromatogramm verschiedener Massen generiert wird, ein oder mehrere Peak des Basissignals auf, ganz gleich, ob das Ion tatsächlich in der Probe enthalten ist.
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Falsche Peaks im resultierenden Chromatogramm sind ein erhebliches Problem für die Industrie. Falsche Peaks können als echte Ionensignale missverstanden werden, was zu fehlerhaften Rückschlüssen auf die Bestandteile einer Probe und damit zu falschen Ergebnissen führt. Solche Probleme beschränken die Verwendung und Effektivität von Methoden zur Verbesserung der Nachweisstärke und zur Erweiterung des Dynamikbereichs der Instrumente. Dementsprechend sind Weiterentwicklungen und Verbesserungen dringend erforderlich.
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Überblick über die Erfindung
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Vorliegende Offenlegung bezieht sich generell auf die Korrektur falscher Peaks in der Massenspektrometrie. Insbesondere beziehen sich Ausführungsformen vorliegender Offenlegung auf Methoden zur Steuerung eines Ionendetektors in einem Massenspektrometriesystem, um beim Einsatz von Techniken zur Erweiterung des Dynamikbereichs falsche Peaks zu minimieren oder zu korrigieren.
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Der Erfinder hat festgestellt, dass das elektronische Basissignal des Massenspektrometersystems zu falschen Peaks im resultierenden Massenspektroskopiespektrum beitragen kann, wenn beim Einsatz von Techniken zur Erweiterung des Dynamikbereichs (oft ”erweiterter Dynamikbereich” oder ”EDR” [„extended dynamic range”] genannt) des Ionendetektors ein Ausgleichsfaktor erhöht oder gesenkt wird. Der Erfinder hat Methoden entwickelt, die dieses Problem des Stands der Technik behandeln, indem beim Einsatz von EDR das elektronische Basissignal von den echten Ionensignalen getrennt wird, weil beobachtet wurde, dass das Basissignal nicht vom Wert der tatsächlichen Signale abhängt. D. h. wenn der auf den Ionendetektor angewandte Ausgleichsfaktor justiert wird, ändert sich der Wert des Basissignals nicht, und falsche Peaks werden minimiert.
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In einer anderen Ausführungsform werden Methoden zur Minimierung falscher Peaks in einen Massenspektrometersystem beschrieben, die folgende Schritte umfassen: Zuerst wird ein durchschnittliches elektronisches Basissignal gemessen, das für das Massenspektrometer charakteristisch ist. Dann wird ein Schwellenwert festgelegt. Als Schwellenwert wird in der Regel ein Wert über dem durchschnittlichen elektronischen Basissignal und der Standardabweichung des durchschnittlichen elektronischen Basissignals bestimmt. Der Ionendetektor empfängt dann ein oder mehrere Ioneneingangssignale. Diese Ioneneingangssignale werden mit dem Schwellenwert verglichen. Die Ioneneingangssignalwerte, die den Schwellenwert überschreiten, werden dann mit einem gewählten Ausgleichsfaktor multipliziert. Der gewählte Ausgleichsfaktor kann vorab festgelegt oder dynamisch mit Techniken zur Erweiterung des Dynamikbereichs festgelegt werden.
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In einer exemplarischen Ausführungsform werden Methoden zur Erweiterung des Dynamikbereichs in einem Ionendetektor beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, dass eine Signalverstärkung auf Basis der Intensität der empfangenen Ionensignale eingestellt wird, ohne eine entsprechende Einstellung für das elektronische Basissignal vorzunehmen.
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In weiteren Ausführungsformen werden Methoden zur Steuerung eines Ionendetektors in einem Massenspektrometriesystem beschrieben, die folgende Schritte umfassen: Bestimmen eines elektronischen Basissignals des Massenspektrometriesystems; Empfangen eines oder mehrerer Ioneneingangssignale im Ionendetektor; Vergleichen des Ioneneingangssignals mit dem elektronischen Basissignal; und Multiplizieren des Ioneneingangssignals mit einem gewählten Ausgleichsfaktor, wenn das Ioneneingangssignal das elektronische Basissignal überschreitet. In manchen Ausführungsformen wird der gewählte Ausgleichsfaktor dynamisch auf Basis der Intensität mindestens eines der empfangenen Ionensignale bestimmt. Der gewählte Ausgleichsfaktor kann durch Justieren einer an den Ionendetektor angelegten Steuerspannung eingestellt werden.
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Ein weiterer Aspekt besteht darin, dass ein computerlesbares Medium einschließlich Software zur Steuerung eines Ionendetektors eines Massenspektrometers bereitgestellt wird, wobei der computerlesbare Speicher eine Logik enthält, die zur Implementierung der oben beschriebenen Schritte konfiguriert ist.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Die vorstehenden und andere Aspekte dieser Offenlegung werden durch folgende detaillierte Beschreibung im Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen veranschaulicht, wobei sich gleiche Referenznummern auf gleiche Teile beziehen und wobei:
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ein Chromatogramm zeigt, das durch Methoden nach Stand der Technik generiert wurde, bei denen Techniken zur Erweiterung des Dynamikbereichs auf ein Massenspektrometer angewandt wurden;
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ein Implementierungsbeispiel der Methode gemäß vorliegender Offenlegung zeigt;
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und Spannungsvervielfacherdaten und das resultierende elektronische Basissignal zeigen, wenn ein Spannungsvervielfacher von 1 kV auf die Signalverstärkung des Innendetektors angewandt wird;
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und Spannungsvervielfacherdaten und das resultierende elektronische Basissignal zeigen, woraus ersichtlich ist, dass sich das resultierende elektronische Basissignal nicht nennenswert ändert, wenn der Spannungsvervielfacher, der auf die Signalverstärkung des Ionendetektors angewandt wird, auf 2 kV erhöht wird; und
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ein Chromatogramm ist, das durch Methoden vorliegender Offenlegung generiert wurde, wobei man hier sieht, dass falsche Peaks im resultierenden Spektrum weitgehend eliminiert sind.
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Detaillierte Beschreibung von Ausführungsbeispielen
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Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele im Zusammenhang mit einem Massenspektrometer und Methoden zur Steuerung eines Ionendetektors beschrieben. Fachleute auf diesem Gebiet werden erkennen, dass folgende Beschreibung nur zur Veranschaulichung dient und keinesfalls einschränkend wirken soll. Solche Fachleute, die diese Offenlegung nutzen, werden leicht auf weitere Ausführungsformen kommen. Nachfolgend werden verschiedene Implementierungen der Ausführungsbeispiele, die in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind, detailliert beschrieben. In den Zeichnungen und folgender Beschreibung werden für gleiche oder ähnliche Elemente, soweit möglich, gleiche Referenzangaben verwendet.
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Zum besseren Verständnis werden nicht alle Routinemerkmale der hier offengelegten Implementierungen dargestellt und beschrieben. Es wird anerkannt, dass bei der Entwicklung solcher realen Implementierungen zahlreiche implementierungsspezifische Entscheidungen zu treffen sind, um die speziellen Ziele des Entwicklers zu erreichen (z. B. Übereinstimmung mit den anwendungs- und geschäftsspezifischen Randbedingungen), und dass diese speziellen Ziele je nach Implementierung und Entwickler unterschiedlich sein können. Außerdem wird anerkannt, dass solche Entwicklungsarbeiten komplex und zeitaufwendig sein können, für Fachleute auf diesem Gebiet, die diese Offenlegung nutzen, aber dennoch ein Routine-Entwicklungsprojekt wären.
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In dieser Beschreibung beinhaltet die Singularform auch den Plural, soweit nicht speziell etwas anderes angegeben ist. Außerdem steht ”oder” für ”und/oder”, sofern nichts anderes angegeben ist. Ebenso sollen die Begriffe ”umfasst”, ”umfassen”, ”enthält”, ”enthalten”, ”einschließlich” und ”bestehend aus” keine Beschränkung darstellen.
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ist ein Flussdiagramm, das ein Beispiel einer speziellen Implementierung vorliegender Offenlegung veranschaulicht. Die hier beschriebenen Methoden können generell für Massenspektrometer jeder Konfiguration angewandt werden, zum Beispiel auch für die in
US 7,047,144 und
7,745,781 beschriebenen Massenspektrometer, deren Offenlegungen hier vollständig einbezogen werden. Ein weiteres Beispiel eines Massenspektrometers, das u. a. für die Anwendung der Methoden gemäß vorliegender Offenlegung geeignet ist, ist in der anhängigen Patentanmeldung Nr. 13/089,980 beschrieben, die am 19. April 2011 eingereicht wurde und deren Offenlegung hier vollständig einbezogen wird.
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Die in beschriebenen Methoden können durch Hardware (z. B. analoge oder digitale Schaltung), Software und/oder computerlesbare Medien implementiert werden. Vorzugsweise werden die Methoden durch Software implementiert. Computerlesbare Medien können alle in der Technik bekannten Medien sein. Hierzu gehören u. a. signalführende Medien, elektronische, magnetische, elektromagnetische, optische, auf Halbleitern oder IR basierende Geräte, Apparate oder Systeme.
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Wie in gezeigt, wird in Schritt 202 ein Basissignal-Schwellenwert des Instruments festgelegt. Der Basissignal-Schwellenwert basiert auf dem elektronischen Basissignal des Massenspektrometers. Das elektronische Basissignal (auch einfach ”Basissignal” oder „Grundliniensignal” genannt) ist allgemein definiert als der Signalpegel des Massenspektrometers, bei dem kein Ionensignal vorhanden ist. Theoretisch sollte dieser Signalwert gleich Null sein, weil kein Ionensignal vorhanden ist. In der Praxis liegt jedoch in der Regel ein elektronisches Rauschen und damit ein gewisser Signalpegel vor, wenn das Gerät eingeschaltet wird, selbst wenn keine Zonensignale empfangen werden.
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Um das elektronische Basissignal zu bestimmen, wird das Massenspektrometer eingeschaltet und der Signalpegel des Spektrometers gemessen, wenn keine Ionensignale vorhanden sind. Das elektronische Basissignal ist vorzugsweise ein positives Signal. Daher wird der Signalpegel, falls erforderlich, versetzt, so dass das elektronische Basissignal immer über Null ist. In diesem Beispiel ist das gemessene und/oder verarbeitete elektronische Basissignal tatsächlich ein versetztes Basissignal.
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Als Basissignal-Schwellenwert wird in der Regel ein Wert über dem durchschnittlichen elektronischen Basissignal und der Standardabweichung des durchschnittlichen elektronischen Basissignals bestimmt. In einem Beispiel werden zur Festlegung des Basissignal-Schwellenwerts mehrere Messungen des elektronischen Basissignals durchgeführt und der Mittelwert sowie der maximale und minimale Signalwert berechnet. Der Basissignal-Schwellenwert wird so bestimmt: Basissignal-Schwellenwert = BasissignalMittel + (Basissignalmax – Basissignalmin) (1) wobei BasissignalMittel der Mittelwert der gemessenen elektronischen Basissignale, Basissignalmax das größte gemessene elektronische Basissignal und Basissignalmin das kleinste gemessene elektronische Basissignal ist.
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Wie oben erwähnt, ist es wünschenswert, dass das Spektrometer in einem großen Bereich arbeitet, damit Ionen mit sehr geringen Intensitäten und Ionen mit hohen Intensitäten im selben Massendurchlauf gemessen werden können. In den Schritten
204 und
206 erfolgt eine Erweiterung des Dynamikbereichs (EDR), indem auf Basis extrahierter Spannungswerte eines Vervielfachers ein Ausgleichsfaktor berechnet wird, der dann in Schritt
212 nach der Methode der Erfindung selektiv auf bestimmte der empfangenen Ionensignale angewandt wird. In dem in
dargestellten Implementierungsbeispiel werden in Schritt
204 Vervielfacherspannungen extrahiert und wird in Schritt
206 ein gewählter Ausgleichsfaktor berechnet, vorzugsweise unter Verwendung der in
US 7,047,144 und
7,745,781 detailliert beschriebenen EDR-Techniken, deren Offenlegungen hier vollständig einbezogen werden. Der Begriff ”Vervielfacherspannung” bezieht sich auf die Steuer- oder Antriebsspannung, die an den Elektronenvervielfacher des Ionendetektors angelegt wird.
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Zuerst wird eine erste Vervielfacherspannung festgelegt oder extrahiert, wobei diese auch auf Basis eines ersten Massendurchlaufs oder durch andere Methoden eingestellt werden kann, wie in
US 7,047,144 und
7,745,781 beschrieben. In einem Beispiel wird dann anhand einer Referenztabelle oder Kalibrierkurve, denen der Ausgleichsfaktor für Vervielfacher-Steuerspannungswerte zu entnehmen ist, wie in
US 7,047,144 beschrieben, der gewählte Ausgleichsfaktor auf Basis der extrahierten Vervielfacherspannung bestimmt.
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Alternativ kann der Ausgleichsfaktor auch dynamisch berechnet werden, wie in
US 7,745,781 beschrieben. In diesem Fall werden in den Schritten
204 und
206 eine erste Vervielfacherspannung und ein entsprechender Ausgleichsfaktor berechnet. Anschließend kann die an den Ionendetektor angelegte Vervielfacherspannung dynamisch justiert werden. Beispielsweise wird die am Elektronenvervielfacher des Ionendetektors anliegende Antriebsspannung bei einem Anstieg der Intensität eines der empfangenen Ioneneingangssignale gesenkt und bei einem Abfall der Intensität eines anderen empfangenen Ioneneingangssignals erhöht.
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In Schritt 208 werden ein oder mehrere Ioneneingangssignale vorn Ionendetektor empfangen und extrahiert. In Schritt 210 wird jedes Ioneneingangssignal mit dem Basissignal-Schwellenwert verglichen. Wenn der Wert des Ioneneingangssignals den Basissignal-Schwellenwert überschreitet, wird das Ioneneingangssignal in Schritt 212 mit dem in Schritt 206 berechneten Ausgleichsfaktor multipliziert. Wenn der Wert des Ioneneingangssignals unter dem Basissignal-Schwellenwert liegt, wird das Signal von dem Multiplikationsschritt 212 ausgeschlossen und stattdessen Schritt 208 wiederholt. D. h. in Schritt 208 wird das nächste Ionensignal extrahiert, und in Schritt 210 wird dann gefragt, ob das nächste Ionensignal über dem Basissignal-Schwellenwert liegt. Die Prozessfolge der Schritte 208, 210 und 212 wird solange wiederholt, bis alle Ionensignale in einem Massendurchlauf ausgewertet sind. Signale, die unter dem Basissignal-Schwellenwert liegen, werden somit von der Ausgleichskorrektur ausgeschlossen und daher weder verstärkt noch reduziert.
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Es wurden Versuche durchgeführt, bei denen die Vervielfacherspannung und der entsprechende Ausgleichsfaktor geändert und auf verschiedene Massendurchläufe angewandt wurden. zeigt verschiedene Instrumentenwerte mit Spannungsvervielfacherdaten für einen Versuch. zeigt das resultierende elektronische Basissignal, wenn ein Spannungsvervielfacher von 1 kV auf die Signalverstärkung des Ionendetektors angewandt wird; Danach wurde der Spannungsvervielfacher auf 2 kV erhöht, wie in gezeigt, und das resultierende elektronische Basissignal ist in dargestellt. Ein Vergleich der und mit den und ergibt, dass sich das elektronische Basissignal bei Änderung des Spannungsvervielfachers von 1 kV auf 2 kV nicht nennenswert ändert.
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In ist ein Chromatogramm dargestellt, das mit Methoden der vorliegenden Erfindung erzeugt wurde. In diesem Fall wurde ein vollständiger Massendurchlauf mit einem Massenbereich von 50 bis 450 durchgeführt. Dabei wurde ein Triple-Quad-Massenspektrometer mit einer Elektronenstoß-Ionenquelle verwendet. Die untersuchte Probe war ein mit Standardpestiziden behandeltes Gemüseextrakt. Beim Massendurchlauf wurde ein echter Peak 502 generiert. Falsche Peaks wurden, was besonders vorteilhaft ist, in dem resultierenden Spektrum weitgehend eliminiert. Tatsächlich zeigt das Spektrum keine falschen Peaks 504, wo diese ohne die Methode der Erfindung normalerweise vorhanden wären.
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Vorstehende Methoden und Beschreibung dienen nur zur Veranschaulichung und sollen die Offenlegung in keiner Weise beschränken. Während nur bestimmte Ausführungsformen und Anwendungen dargestellt und beschrieben wurden, kann es für Fachleute auf diesem Gebiet, die diese Offenlegung und die darin übermittelten Lehren nutzen, offensichtlich sein, dass weitere Abwandlungen oder Ansätze möglich sind, ohne von den hier offengelegten Konzepten der Erfindung abzuweichen. Die Erfindung ist daher nicht beschränkt.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- US 7,047,144 [0004]
- US 7,745,781 [0004]
- US 7047144 [0005, 0022, 0027, 0028, 0028]
- US 7745781 [0005, 0022, 0027, 0028, 0029]