DE10230961A1 - Use of hydroxyresveratrol or a mulberry extract to prepare a neuroprotective agent for preventing or treating diseases of the central and peripheral nervous systems - Google Patents

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Abstract

Oxyresveratrol (sic) (2,4,3',5'-tetrahydroxystilbene) or a mulberry extract is used to prepare a neuroprotective agent for preventing or treating diseases of the central and peripheral nervous systems.

Description

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS), z.B. Superoxid (O2 .–), Wasserstoffperoxid (H2O2), Hydroxyl-Radikale (OH.), und reaktive Stickstoffspezies (RNS), insbesondere Stickoxid (NO) und Peroxynitrit (ONOO), sind bekannt als Ursachen oder auch als Begleitfaktoren einer Vielzahl von Erkrankungen sowie altersbedingter Störungen, die direkt oder indirekt auf Zellstress zurückführbar sind. Typische Beispiele sind primär degenerative Erkrankungen des Gehirns, z.B. Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer, oder Folgezustände nach Schlaganfall, nach Hirntrauma oder bei neurochirurgischen Eingriffen, aber ebenso Schäden in Zusammenhang mit Herzinfarkt, Verbrennungen der Haut, Reperfusion nach transienter Ischämie u. dgl. (1, 3, 10). Bei den beschriebenen Zuständen spielen das freie Radikal Stickoxid (NO) und weitere Radikale, wie Superoxid (O2 .–), eine besondere Rolle (7, 28, 31). NO ist ein von den Zellen selbst produziertes sehr reaktives, gasförmiges Radikal, welches bei Überproduktion pathologische Veränderungen auslösen kann. Es spielt nachweislich bei den oben erwähnten ZNS-Erkrankungen eine kausale Rolle (30, 18, 4). NO, wie auch viele andere potentiell schädigende Biomoleküle, werden im Nervensystem sowohl von Neuronen als auch von Gliazellen, insbesondere den Mikrogliazellen, produziert. Mikrogliazellen sind Makrophagen-verwandte Zellen, die im Nervensystem z.B. durch Verletzung, Infektion oder Entzündung aktiviert werden und dort zur Immunabwehr und zum Abbau toter Zellen dienen. Außerhalb des Nervensystems wird NO nach Induktion von den verschiedensten Zelltypen, unter anderem von Endothelzellen und Makrophagen, generiert.Reactive oxygen species (ROS), e.g. superoxide (O 2 .– ), hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), hydroxyl radicals (OH . ), And reactive nitrogen species (RNS), especially nitrogen oxide (NO) and peroxynitrite (ONOO - ), are known as causes or as accompanying factors of a variety of diseases and age-related disorders, which can be directly or indirectly attributed to cell stress. Typical examples are primarily degenerative diseases of the brain, for example Parkinson's disease and Alzheimer's disease, or subsequent conditions after a stroke, after brain trauma or during neurosurgical interventions, but also damage in connection with heart attack, skin burns, reperfusion after transient ischemia and the like. Like. (1, 3, 10). In the conditions described, the free radical nitrogen oxide (NO) and other radicals such as superoxide (O 2 .– ) play a special role (7, 28, 31). NO is a very reactive, gaseous radical produced by the cells themselves, which can trigger pathological changes in overproduction. It has been shown to play a causal role in the CNS diseases mentioned above (30, 18, 4). NO, like many other potentially damaging biomolecules, is produced in the nervous system by both neurons and glial cells, especially the microglial cells. Microglial cells are macrophage-related cells that are activated in the nervous system, for example, by injury, infection or inflammation, and are used there for immune defense and to break down dead cells. After induction, NO is generated outside the nervous system by a wide variety of cell types, including endothelial cells and macrophages.

NO hat ein weites Spektrum von physiologischen und pathophysiologischen Effekten. Es gibt umfangreiche Hinweise für eine Beteiligung von NO und Peroxynitrit, dem Addukt aus Superoxid (O2 .–) und NO, an Prozessen, die als nitrosativer Stressfaktor in den unterschiedlichsten Zelltypen zur Apoptose führen (27, 33). NO-Produktion und Dysfunktion der Mitochondrien stehen in einem kausalen Zusammenhang (4, 13), wobei die einzelnen Wirkmechanismen bislang nur teilweise aufgeklärt sind.NO has a wide range of physiological and pathophysiological effects. There is extensive evidence for the involvement of NO and peroxynitrite, the adduct of superoxide (O 2 .– ) and NO, in processes that lead to apoptosis as a nitrosative stress factor in a wide variety of cell types (27, 33). NO production and mitochondrial dysfunction are causally related (4, 13), although the individual mechanisms of action have so far only been partially elucidated.

Eine Reihe von Substanzen, wie z.B. Vitamin C, Vitamin E, Trolox®(±)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carbonsäure), Melatonin, Resveratrol (traps-3,4',5-Trihydroxystilben), sowie andere Naturstoffe mit antioxidativen Eigenschaften sind in einem solchen Zusammenhang bereits getestet worden, wenngleich ihr Einsatz im wesentlichen auf Gesundheitspflegemittel begrenzt geblieben oder eher ausnahmsweise erfolgte (z.B. (6, 12, 30).A range of substances such as vitamin C, vitamin E, Trolox ® (±) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carboxylic acid), melatonin, resveratrol (traps-3,4 ' , 5-trihydroxystilben), as well as other natural substances with antioxidative properties have already been tested in such a context, although their use has remained essentially limited to health care products or has been rather exceptional (e.g. (6, 12, 30).

Sehr viel Aufmerksamkeit hat in jüngster Zeit, in Zusammenhang mit dem sogenannten "French Paradox", das Antioxidants Resveratrol erregt (19–22, 35, 40).Has received a lot of attention recently in connection with the so-called "French Paradox", the antioxidant Resveratrol excited (19-22, 35, 40).

Resveratrol ist ein natürliches polyphenolisches Stilbenderivat, welches unter anderem im Rotwein, in Taubenkernen und Pflanzenextrakten vorkommt. Epidemiologische und in-vitro-Studien haben gezeigt, dass ein moderater Konsum von Rotwein einen natürlichen Schutz gegen koronare Herzkrankheiten und Krebs bietet, eben das sogenannte "French Paradox" (20, 35, 40). Die biologischen Eigenschaften von Resveratrol sind in den vergangenen Jahren intensiv untersucht worden, um es als Pharmakon einzusetzen (11). Resveratrol wirkt z. B. anti-inflammatorisch durch Inhibition der Arachidonsäure-Kaskade (24, 26, 36), sowie durch Inhibition von NFkB (23, 38). Es gibt Hinweise, dass Resveratrol sowohl in vitro als auch in vivo neuroprotektive Eigenschaften aufweist (2, 18, 37, 39). Ferner weisen in vivo-Studien aus, dass Resveratrol eine protektive Wirkung auf das kardiovasculäre Sytem hat und die Risiken der Arteriosklerose verringert (29).Resveratrol is a natural polyphenolic stilbene derivative, which is used in red wine, occurs in pigeon cores and plant extracts. epidemiological and in vitro studies have shown that moderate consumption of red wine is natural Protection against coronary artery disease and cancer offers just that so-called "French paradox" (20, 35, 40). The biological properties of resveratrol have been extensively studied in recent years to use it as a pharmaceutical (11). Resveratrol works z. B. anti-inflammatory by inhibiting the arachidonic acid cascade (24, 26, 36) and by inhibiting NFkB (23, 38). There are Evidence suggests that resveratrol is neuroprotective both in vitro and in vivo Features (2, 18, 37, 39). Also show in vivo studies from that resveratrol has a protective effect on the cardiovascular system and reduces the risk of arteriosclerosis (29).

Leider besitzt Resveratrol eine relativ schlechte Löslichkeit in wäßrigen bzw. protischen Lösungsmitteln (z.B. wäßrigem Alkohol, Propylenglycol e.c.), was den Einsatz der Substanz zu prophylaktischen oder therapeutischen Zwecken begrenzt. Außerdem gibt es Hinweise aus der Literatur, dass Resveratrol in vitro eine relativ hohe Zytotoxizität gegenüber proliferierender Zellen zeigt (8, 9, 17). Durch eigene Untersuchungen an einer Mikroglia-Zell-Linie konnten wir diesen Befund bestätigen.Unfortunately, resveratrol is relatively poor solubility in aqueous or protic solvents (e.g. aqueous alcohol, Propylene glycol e.c.), leading to prophylactic use of the substance or therapeutic purposes. There are also hints the literature suggests that resveratrol has a relatively high proliferative cytotoxicity in vitro Cells shows (8, 9, 17). Through our own investigations on a microglia cell line we confirm this finding.

Problemproblem

Eine Möglichkeit, um die durch ROS und RNS verursachten zellulären Schädigungen, wie sie für Nervengewebe, Herzmuskel-, Nieren- und viele weitere Gewebe- und Organsysteme beschrieben worden sind, zu begrenzen, ist eine gezielte pharmakologische Intervention mittels Antioxidantien.One way to get through ROS and RNA caused cellular damage, like you for Nerve tissue, heart muscle, kidney and many other tissue and Organ systems have been described to limit it is a targeted one pharmacological intervention using antioxidants.

Das Problem war, eine Substanz bzw. Substanzklasse zu finden, die den oxidativen/nitrosativen Zellstress möglichst umfassend reduziert. Die Substanz sollte dabei möglichst aus natürlichen Rohstoffen isoliert werden und sollte leicht und kostengünstig zugänglich sein. Zusätzlich sollte die betreffenden Substanz/Substanzklasse gute Löslichkeitseigenschaften aufweisen, um eine stabile Wirkstoff-Formulierung und einfache Applikation zu gewährleisten.The problem was a substance or To find substance class that the oxidative / nitrosative cell stress preferably comprehensively reduced. The substance should be as natural as possible Raw materials are isolated and should be easily and inexpensively accessible. additionally the substance / substance class in question should have good solubility properties have a stable active ingredient formulation and easy application to ensure.

Der Wirkmechanismus der betreffenden Verbindung sollte daher am zweckmäßigsten auf mehreren Ebenen ansetzen:

  • 1.) als Radikalfänger (engt. Scavenger), welcher die Überproduktion von reaktiven Sauerstoff- bzw. Stickstoffspezies (ROS und RNS) und damit den oxidativen/nitrosativen Zellstress minimiert.
  • 2.) als Inhibitor von Stoffwechselprozessen, die zur Bildung von ROS/RNS führen, z.B. Hemmung der induzierbaren Stickoxidsynthaseaktivität (iNOS) und die damit zur Verminderung der NO-Produktion führt.
  • 3.) als Blocker der Expression von für Punkt 2. relevanten Enzymen auf der DNA-Transkriptions-/Translationsebene.
  • 4.) mit spezifischer Zytotoxizität gegenüber körpereigenen Abwehrzellen, die im wesentlichen als Produktionsorte für ROS/RNS gelten (z.B. für das ZNS sind das die Mikrogliazellen). Die allgemeine Toxizität muss dabei möglichst niedrig sein.
The mechanism of action of the compound in question should therefore be best applied on several levels:
  • 1.) as a radical scavenger (narrow. Scavenger), which minimizes the overproduction of reactive oxygen or nitrogen species (ROS and RNS) and thus the oxidative / nitrosative cell stress.
  • 2.) as an inhibitor of metabolic processes that lead to the formation of ROS / RNS, for example inhibition of the inducible nitrogen oxide synthase activity (iNOS) and thus leads to a reduction in NO production.
  • 3.) as a blocker of the expression of enzymes relevant for point 2. on the DNA transcription / translation level.
  • 4.) with specific cytotoxicity towards the body's own defense cells, which are essentially the production sites for ROS / RNS (eg for the CNS, these are the microglial cells). The general toxicity must be as low as possible.

Die LösungThe solution

Die oben angezeigten Parameter von medizinischen Indikationen konnten überraschenderweise mit Oxyresveratrol einem Vertreter der Klasse der Tetrahydroxystilbene verbessert werden. In der vorliegenden Erfindung wird für die Klasse der Tetrahydroxystilben-Derivate, am Beispiel des Oxyresveratrols (Strukturformel I) eine neue Anwendung beschrieben, nämlich die Verwendung als Neuroprotektivum, insbesondere bei der Behandlung und Prophylaxe von Hirnleistungsstörungen und Schlaganfall. Unter Neuroprotektivum versteht man eine Substanz, welche die Fähigkeit besitzt Nervenzellen und andere Zellen des Gehirns und peripheren Nervensystems vor Schädigungen unterschiedlichster Genese oder Abtötung zu schützen. Für Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung besteht weltweit eine große Nachfrage, zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die mit dem Absterben von Nervenzellen im Gehirn einhergehen.The parameters of Medical indications could surprisingly be found with Oxyresveratrol a representative of the class of tetrahydroxystilbene can be improved. In the present invention, for the class of tetrahydroxystilbene derivatives, a new application using the example of oxyresveratrol (structural formula I) described, namely use as a neuroprotective, especially in treatment and prophylaxis of brain dysfunction and stroke. Under Neuroprotective means a substance that has the ability possesses nerve cells and other brain and peripheral cells Nervous system from damage to protect a wide variety of genesis or mortality. For drugs with neuroprotective Effect there is a great demand worldwide for therapy and prophylaxis of diseases associated with nerve cell death go along in the brain.

Wir haben für unsere Untersuchungen das natürlich vorkommende Stilben Oxyresveratrol (trans-2,3',4,5'-Tetrahydroxystilbene) aus dem Holz des Maulbeerbaums (Morus alba L. ) isoliert. Das Holz des Maulbeerbaumes in welchem Oxyresveratrol zu ca. 2% enthalten ist, ist als Rohstoff leicht zugänglich. Oxyresveratrol ist auch in anderen, für die Naturmedizin wichtigen Pflanzen verschiedener Gattungen enthalten, wie z.B. in Maclura, Artocarpus und Chlorophora (5, 14, 15, 25, 34). Oxyresveratrol zeigte bei unseren Anwendungen sehr gute Löslichkeitseigenschaften in wässrigen und ethanolischen Medien und kann damit auch selbst in hoher Konzentration formuliert und appliziert werden, womit in der vorliegenden erfindungsmäßigen Anwendung die Nachteile des Resveratrol umgangen werden. Oxyresveratrol ist ein eigenständiges Produkt des sekundären Pflanzenstoffwechsels, das sich von den Folgeprodukten der Resveratrol-Oxidation grundsätzlich unterscheidet. Wir konnten zudem zeigen, dass Oxyresveratrol überraschenderweise – als Einzelkomponente verwendet – hervorragende antioxidative Eigenschaften besitzt, welche die des Resveratrols übertreffen, wohingegen die Zytotoxizität dieser Verbindung deutlich geringer ausfällt.We have the naturally occurring for our investigations Stilbene oxyresveratrol (trans-2,3 ', 4,5'-tetrahydroxystilbene) the wood of the mulberry tree (Morus alba L.) isolated. The wood of the Mulberry tree in which oxyresveratrol is contained to about 2%, is easily accessible as a raw material. Oxyresveratrol is also important in others for natural medicine Contain plants of different genera, e.g. in Maclura, Artocarpus and Chlorophora (5, 14, 15, 25, 34). Oxyresveratrol showed in very good solubility properties in our applications in watery and ethanolic media and can therefore also be formulated in high concentration and applied, with what in the present inventive application the disadvantages of resveratrol are avoided. Is oxyresveratrol an independent Product of secondary plant metabolism, which differs fundamentally from the secondary products of resveratrol oxidation. We were also able to show that, surprisingly, oxyresveratrol - as a single component used - excellent has antioxidant properties that exceed that of resveratrol, whereas the cytotoxicity this connection is significantly lower.

Figure 00050001
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Darstellung der Erfindungpresentation the invention

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Oxyresveratrol (Formel I) oder Extrakte aus Maulbeerholz (z.B. Morus alba) in Formulierungen als Protektivum gegen Schädigungen, die durch oxidativen/nitrosativen Stress vermittelt sind, wobei wir die Wirksamkeit experimentell nachgewiesen haben anhand verschiedener Schädigungsmodelle des Nervensystems. Die neuroprotektiven Formulierungen versprechen einen durch andere Substanzen bislang nicht erzielbaren Erfolg bei der Prophylaxe oder Behandlung von Hirntraumata, cerebrovaskulärer Ischämie oder Hypoxie, sowie primär neurodegenerativen Erkrankungen und vielen anderen neuronalen Leistungsstörungen, da für diese Zustände allgemein anerkannt ist, dass sie oxidativen oder nitrosativen Stress als ursächlichen Faktor beinhalten. Ebenso erfolgsversprechend ist der Einsatz präoperativ bei neurochirurgischen Eingriffen, aber auch bei anderen Organen oder Organsystemen, in denen oxidativer bzw. nitrosativer Zellstress ursächlich oder sekundär zu Störungen bzw. krankhaften Zuständen führt.Object of the present invention is the use of oxyresveratrol (formula I) or extracts from Mulberry wood (e.g. Morus alba) in formulations as a protective agent against damage that are mediated by oxidative / nitrosative stress, whereby we have demonstrated the effectiveness experimentally using various damage models of the nervous system. The neuroprotective formulations promise a success not previously achieved by other substances the prophylaxis or treatment of brain trauma, cerebrovascular ischemia or Hypoxia, as well as primary neurodegenerative diseases and many other neuronal disorders, for this these states It is generally accepted that they are oxidative or nitrosative stress as causal Factor. Use preoperatively is also promising in neurosurgical interventions, but also in other organs or organ systems in which oxidative or nitrosative cell stress is the cause or secondary to disturbances or pathological conditions leads.

Detaildarstellung der ErfindungDetailed representation of the invention

Die Wirksamkeit des Tetrahydroxystilben-Derivates Oxyresveratrol wurde im o.g. Zusammenhang von uns im Laborversuch getestet. Die Substanz ist dazu aus dem Holz von Morus alba L. (Weißer Maulbeerbaum) in reiner Form isoliert worden. Wir verwendeten zum Wirksamkeitsnachweis verschiedene Zellkulturmodelle für oxidativen und nitrosativen Stress und ein Modell zur Erzeugung eines fokalen ischämischen Hirninfarktes (Schlaganfall) bei der Ratte.The effectiveness of the tetrahydroxystilbene derivative Oxyresveratrol was mentioned in the above Connection from us in the laboratory test tested. The substance is from the wood of Morus alba L. (white mulberry tree) have been isolated in pure form. We used several to prove effectiveness Cell culture models for oxidative and nitrosative stress and a model for generation of a focal ischemic Brain infarction (stroke) in the rat.

Gewinnung von OxyresveratrolObtaining oxyresveratrol

500 g Maulbeerholz-Späne (Morus alba L.) wurden mit 6.0 Ltr. Ethanol zwei Tage bei Raumtemperatur extrahiert. Die Späne wurden daraufhin abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Sirupöse Rückstand (25.2 g), wurde in 50 ml Methanol gelöst und anschließend über eine Vakuum-Flüssigkeitschromatographie vorgereinigt (VLC, 70 g Kieselgel 60, TLC grade, MERCK). Die Chromatographie-Säule wurde mit Chloroform/Methanol mit aufsteigendem Gradienten eluiert (70/30 bis 50/50). 430 ml des Eluates wurden gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde dann mit 800 ml siedendem Chloroform (mit 2.5% Ethanol) unter Rückfluß perkoliert und der Extrakt im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Das auskristallisierte Oxyresveratrol wurde abgenutscht, mit wenig Chloroform gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.71 g (0.34% ber. auf eingesetzte Drogenmenge). Die Reinheit v. Oxyresveratrol (Mp. = 199–200°C, Mp.Lit. = 201°C (24)) wurde dünnschichtchromatographisch (stationäre Phase: Kieselgel 60; mobile Phase: CHCl3/MeOH /Ameisensäure = 75/16.5/8.5; Detektion: Anisaldehyd-H2SO4-Reagenz, Rf = 0.205) bzw. durch HPLC geprüft. Die 1H- und 13C-NMR-Daten des gewonnenen Oxyresveratrol entsprachen denen der Literatur (16, 32).500 g of mulberry wood shavings (Morus alba L.) were extracted with 6.0 liters of ethanol for two days at room temperature. The chips were then filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The syrupy residue obtained (25.2 g) was dissolved in 50 ml of methanol and then pre-cleaned by vacuum liquid chromatography (VLC, 70 g silica gel 60, TLC grade, MERCK). The chromatography column was eluted with chloroform / methanol with an increasing gradient (70/30 to 50/50). 430 ml of the eluate were collected and the solvent was distilled off. The residue was then refluxed with 800 ml of boiling chloroform (with 2.5% ethanol) and the extract was left in the refrigerator overnight. The crystallized oxyresveratrol was filtered off, washed with a little chloroform and dried in vacuo. Yield: 1.71 g (0.34% calculated on the amount of drug used). The purity of Oxyresveratrol (Mp. = 199-200 ° C, Mp. Lit. = 201 ° C (24)) was subjected to thin layer chromatography (stationary phase: silica gel 60; mobile phase: CHCl 3 / MeOH / formic acid = 75 / 16.5 / 8.5; detection: Anisaldehyde-H 2 SO 4 reagent, Rf = 0.205) or checked by HPLC. The 1 H and 13 C NMR data of the oxyresveratrol obtained corresponded to those of the literature (16, 32).

Prüfung der Erfindung durch Labormuster – Darstellung der TestergebnisseExamination of Invention by laboratory pattern - representation of the test results

1. Reduktion der NO Produktion1. Reduction of NO production

Es war überraschend, dass Oxyresveratrol im Modell der Mikroglia-Zellkulturen, in welchem mittels Interferon-Gamma und Bakterien-Lipopolysaccharid-Gabe Entzündungsprozesse simuliert wurden, die NO-Produktion von Mikrogliazellen unter diesen Bedingungen stark inhibiert war (s. l.). In diesem Versuch wurde der Nitritgehalt als Indikator für die kumulative NO-Produktion im Zellkulturmedium, in Gegenwart und Abwesenheit von Stilbenen, bei gleichzeitiger Stimulation der induzierbaren Stickoxidsynthase gemessen. Diese Stimulation wiederspiegelt einen Prozess, wie er z. B. bei entzündlichen Prozessen verschiedenster neuropathologischer Zustände (Schlaganfall, Morbus Parkinson, Hirntrauma, HIV-Infektion etc.) auftritt und dadurch charakterisiert ist, daß das Zellgift NO verstärkt gebildet wird. Oxyresveratrol reduzierte diese NO-Produktion stark, repräsentiert durch die verringerte Menge von dem stabilen Metabolit Nitrit im Zellkulturmedium.It was surprising that in the microglia cell culture model, in which inflammation processes were simulated using interferon gamma and bacterial lipopolysaccharide administration, the NO production of microglial cells was strongly inhibited under these conditions (see l .). In this experiment, the nitrite content was measured as an indicator of the cumulative NO production in the cell culture medium, in the presence and absence of stilbenes, with simultaneous stimulation of the inducible nitrogen oxide synthase. This stimulation reflects a process as it is e.g. B. occurs in inflammatory processes of various neuropathological conditions (stroke, Parkinson's disease, brain trauma, HIV infection, etc.) and is characterized in that the cell poison NO is increasingly formed. Oxyresveratrol greatly reduced this NO production, represented by the reduced amount of the stable metabolite nitrite in the cell culture medium.

Erläuterung zur 1. Oxyresveratrol (trans-2,3',4,5'-Tetrahydroxystilben) inhibiert die LPS/IFN-γ induzierte NO-Produktion (NO2 ) in N9 Maus-Mikroglial-Zellkulturen (2 DIV), nach 18 h Inkubation. Die Nitrit-Produktion wurde stimuliert durch Zugabe von LPS (8.33 μg/ml)/IFN-γ (100 Einheiten/ml). Der NOS-Inhibitor L-NIL (0.5 mmol/ml) inhibiert die verstärkte Nitrit-Akkumulation im Medium (Kontrolle). Die Daten repräsentieren den Mittelwert (± SEM) von 3 Versuchen mit je 2–3 Kultur-Ansätzen für jede Behandlung (n = 7). Die Signifikanz der Werte wurde durch einen ANOVA-Signifikanz-Test geprüft (P < 0.05).Explanation of 1 , Oxyresveratrol (trans-2,3 ', 4,5'-tetrahydroxystilbene) inhibits LPS / IFN-γ-induced NO production (NO 2 - ) in N9 mouse microglial cell cultures (2 DIV) after 18 h incubation. Nitrite production was stimulated by adding LPS (8.33 μg / ml) / IFN-γ (100 units / ml). The NOS inhibitor L-NIL (0.5 mmol / ml) inhibits the increased nitrite accumulation in the medium (control). The data represent the mean (± SEM) of 3 experiments with 2–3 culture batches for each treatment (n = 7). The significance of the values was checked by an ANOVA significance test (P <0.05).

2. Radikalscavengerwirkung2. Radical scavenger effect

Überraschenderweise zeigt sich, dass Oxyresveratrol gegenüber Resveratrol eine wesentlich verstärkte Fängerwirkung für Radikale besitzt, was wir an der Reaktion der Verbindung mit dem stabilen Radikal DPPH (2,2-Diphenylpicryl-l-hydrazyl) als Modellsubstanz demonstrieren konnten. Die Reaktion von Oxyresveratrol mit dem stabilen Radikal DPPH (2,2-Diphenylpikryl-l-hydrazyl) zeigte in methanolischer Lösung (0.1 mM) nach 30 min.Surprisingly shows that oxyresveratrol has a significantly increased catch effect compared to resveratrol for radicals owns what we think about the reaction of the compound with the stable radical Demonstrate DPPH (2,2-diphenylpicryl-l-hydrazyl) as a model substance could. The reaction of oxyresveratrol with the stable radical DPPH (2,2-diphenylpikryl-l-hydrazyl) showed in methanolic solution (0.1 mM) after 30 min.

Inkubation bei 37°C einen deutlich stärkeren Effekt gegenüber Resveratrol bei gleichen verwendeten Konzentrationen (IC50-Wert f. Oxyresveratrol = 28.9 μM, f. Resveratrol = 38.5 μM, 2). Für das Tetrahydroxystilben-Derivat Piceatannol wurde ein noch stärkerer Effekt beobachtet (IC50 = 10.8 μM).Incubation at 37 ° C has a significantly stronger effect than resveratrol at the same concentrations used (IC 50 value for oxyresveratrol = 28.9 μM, for resveratrol = 38.5 μM, 2 ). An even stronger effect was observed for the tetrahydroxystilbene derivative piceatannol (IC 50 = 10.8 μM).

Erläuterung zu 2. Das mittelstabile DPPH-Radikal (2,2-Diphenyl-1-pikryl-hydrazyl, 100 μM) wird in methanolischer Lösung durch Oxyresveratrol und Resveratrol (25, 50, 100 μM, gelöst in DMSO) nach 30 min Inkubation bei 37 °C gequencht. Oxyresveratrol (IC50 = 28.9 μM) ist ein deutlich stärkerer Radikalfänger für DPPH, verglichen mit Resveratrol (IC50 = 38.5 μM). Die Schwächung der DPPH-Absorbtion (λmax. = 516 nm) jeder Behandlung wurde prozentual auf die Kontrolle (100%, E = 1.000) berechnet. Das Lösungsmittel (DMSO) zeigte nur einen sehr geringen Effekt auf die DPPH-Absorbtion (ca. 2–6%). Die Daten repräsentieren die Mittelwerte (± SEM) aus 4 Experimenten mit je 2 Ansätzen pro Behandlung (n = 8).Explanation to 2 , The medium-stable DPPH radical (2,2-diphenyl-1-picryl-hydrazyl, 100 μM) is quenched in methanolic solution by oxyresveratrol and resveratrol (25, 50, 100 μM, dissolved in DMSO) after 30 min incubation at 37 ° C , Oxyresveratrol (IC 50 = 28.9 μM) is a significantly stronger radical scavenger for DPPH compared to resveratrol (IC 50 = 38.5 μM). The attenuation of the DPPH absorption (λ max. = 516 nm) of each treatment was calculated as a percentage on the control (100%, E = 1,000). The solvent (DMSO) showed only a very slight effect on DPPH absorption (approx. 2-6%). The data represent the mean values (± SEM) from 4 experiments with 2 approaches per treatment (n = 8).

Die Reaktion von Oxyresveratrol (100 μM) mit gelöstem Stickstoffoxid (NO) zeigte eine sofortige und komplette Radikalfängerwirkung (spektrofotometrische Detektion mittels des Fluoreszensfarbstoffs DAF-2 = 4,5-Diaminofluorescein), während die Reaktion mit Resveratrol bei gleicher Konzentration wesentlich langsamer verlief (s. 3). Das Tetrahydroxystilben-Derivat Piceatannol zeigte eine ähnliche Aktivität wie Oxyresveratrol.The reaction of oxyresveratrol (100 μM) with dissolved nitrogen oxide (NO) showed an immediate and complete radical scavenger effect (spectrophotometric detection using the fluorescent dye DAF-2 = 4,5-diaminofluorescein), while the reaction with resveratrol was much slower at the same concentration (see , 3 ). The tetrahydroxystilbene derivative piceatannol showed similar activity to oxyresveratrol.

Erläuterung zur 3. Oxyresveratrol (5 μM) zeigte eine schnelle und vollständige Fängerwirkung für Stickstoffoxid (NO) in HEPES-Pufferlösung. Resveratrol (5 μM) war unter gleichen Bedingungen inaktiv. Erst in höherer Konzentration (100 μM) konnte auch für Resveratrol eine NO-Radikalfänger-Wirkung festgestellt werden. Die NO-Scavenging-Kapazität wurde spektrofluorimetrisch mit Hilfe von DAF-2 (4,5-Diaminofluoreszein, 7.5 μM) gemessen (Anregung bei 488 nm, Emission bei 515 nm). DAF-2 bildet in Gegenwart von NO und Luftsauerstoff ein fluoreszierendes Triazol (DAF-2T). Der Fluoreszenz-Intensitäts-Anstieg der NO-Lösung (7.7 μM) wurde über einen Zeitraum von 400 sec verfolgt (3A). Anschließend erfolgte die Zugabe des Radikalfängers (5 bzw. 100 μM). Das Lösungsmittel DMSO zeigte keinen Einfluss auf den Anstieg der DAF-2-Fluoreszens.Explanation of 3 , Oxyresveratrol (5 μM) showed a quick and complete scavenger effect for nitrogen oxide (NO) in HEPES buffer solution. Resveratrol (5 μM) was inactive under the same conditions. Only in higher concentrations (100 μM) was an NO radical scavenger effect found for resveratrol. The NO scavenging capacity was measured spectrofluorimetrically using DAF-2 (4,5-diaminofluorescein, 7.5 μM) (excitation at 488 nm, emission at 515 nm). DAF-2 forms a fluorescent triazole (DAF-2T) in the presence of NO and atmospheric oxygen. The increase in fluorescence intensity of the NO solution (7.7 μM) was monitored over a period of 400 sec ( 3A ). The radical scavenger (5 or 100 μM) was then added. The solvent DMSO showed no influence on the increase in DAF-2 fluorescence.

In 3B sind die Anstiege der Fluoreszenzgraphen vor und nach Zugabe der Substanzen dargestellt. Die Daten repräsentieren die Mittelwerte (± SEM) aus 3 Experimenten (n = 3).In 3B are the increases in fluorescence zenzgraphen before and after adding the substances. The data represent the mean values (± SEM) from 3 experiments (n = 3).

Eine Applikation von H2O2 in primären Gliazellkulturen zeigte, dass dieser oxidative Stress deutlich gemindert wird, wenn die Zellen mit Oxyresveratrol vorinkubiert wurden. Es ist überraschend, dass Oxyresveratrol eine deutlich bessere protektive Kapazität aufweist im Vergleich zu Resveratrol (s. 4).An application of H 2 O 2 in primary glial cell cultures showed that this oxidative stress is significantly reduced if the cells were preincubated with oxyresveratrol. It is surprising that oxyresveratrol has a significantly better protective capacity compared to resveratrol (see 4 ).

Erläuterung zur 4. Mit Oxyresveratrol (100 μM, 18 h) vorbehandelte Ratten-Glia-Primärkulturen waren viel stärker tolerant gegenüber Wasserstoffperoxid-induziertem oxidativen Stress, verglichen mit Resveratrol und der Kontrolle (DMSO). Der Einfluß des oxidativen Stresses (H2O2) wurde durch Messung eines DCF-DA-Signals (2,7-Dichlorfluoreszein-Diacetat, 50 μM in Locke-Lösung) konfokalmikroskopisch durch fotografische Aufnahme einer Zeitserie verfolgt (Laser-Anregung: 488 nm, Emission Langpass: 515 nm, 40x Öl-Immersion). Nach 1.5 min Aufnahme der Basis-Linie wurden die Glia-Kulturen mit H2O2 (100 μM) behandelt und der Anstieg der DCF-DA-Fluoreszenz über einen Zeitraum von 11.5 min verfolgt (Zeitintervall der Aufnahmen: 30 sec). Die Daten repräsentieren die Mittelwerte (± SEM) von je 3 Experimenten (n = 30).Explanation of 4 , Rat glia primary cultures pretreated with oxyresveratrol (100 μM, 18 h) were much more tolerant of hydrogen peroxide-induced oxidative stress compared to resveratrol and the control (DMSO). The influence of oxidative stress (H 2 O 2 ) was followed by confocal microscopy by measuring a DCF-DA signal (2,7-dichlorofluorescein diacetate, 50 μM in Locke solution) by photographing a time series (laser excitation: 488 nm , Long pass emission: 515 nm, 40x oil immersion). After the base line had been recorded for 1.5 minutes, the glia cultures were treated with H 2 O 2 (100 μM) and the increase in DCF-DA fluorescence was monitored over a period of 11.5 minutes (time interval of the recordings: 30 seconds). The data represent the mean values (± SEM) of 3 experiments each (n = 30).

Die hier dargestellten Versuche dienten zum Wirksamkeitsnachweis von Oxyresveratrol und anderen Hydroxystilbenen beim Abfangen von freien Radikalen, wie sie in verschiedenen degenerativen Krankheiten auftreten (Ischämie und Hypoxie des Zentralnervensystems und anderer Organe und Gewebe, Hirntrauma und Traumata des peripheren Nervensystems, entzündliche Prozessen des zentralen und peripheren Nervensystems, altersbedingte Degenerationen, Infektionen des Nervensystems, neurodegenerative Krankheiten usw.)The experiments shown here served to prove the effectiveness of oxyresveratrol and other hydroxystilbenes trapping free radicals, such as those found in various degenerative diseases occur (ischemia and hypoxia of the central nervous system and other organs and tissues, Brain trauma and traumas of the peripheral nervous system, inflammatory Processes of the central and peripheral nervous system, age-related Degeneration, nervous system infection, neurodegenerative Diseases etc.)

3. Enzymaktivität3. Enzyme activity

Nach Induktion der Mikroglia-Zelllinie N9 mit LPS/?-IFN (18 h in vitro) in Gegenwart von Oxyresveratrol (1500 μM) bzw. Resveratrol (1500 μM) wurde die Aktivität der i-NOS (induzierbare Stickoxid-Synthase) mittels Umwandlung von radioaktiv markiertem L-Arginin in L-Citrullin gemessen. Die Inhibierungsaktivität war bei Oxyresveratrol/Resveratrol ähnlich (s. 5).After induction of the microglia cell line N9 with LPS /? - IFN (18 h in vitro) in the presence of oxyresveratrol (1500 μM) or resveratrol (1500 μM), the activity of i-NOS (inducible nitrogen oxide synthase) was determined by converting radiolabelled L-arginine measured in L-citrulline. The inhibitory activity was similar for oxyresveratrol / resveratrol (see 5 ).

Erläuterung zur 5. Oxyresveratrol und Resveratrol (1500 μM) zeigten ähnliche Aktivität bei der Inhibierung der Enzym-Aktivität der iNOS in N9-Mikroglia-Zellen, nach Inkubation (18h) mit LPS (8.33 μg! ml) ! IFN-y (100 Einheiten/ml). Die iNOS-Aktivität wurde durch Messung der Umwandlung von radioaktiv markiertem L-[14C]- Arginin in L-[14C]-Citrullin gemessen. Die Daten repräsentieren die Mittelwerte (± SEM) von je 3 Experimenten (n = 30).Explanation of 5 , Oxyresveratrol and resveratrol (1500 μM) showed similar activity in inhibiting the enzyme activity of iNOS in N9 microglia cells after incubation (18h) with LPS (8.33 μg! Ml)! IFN-y (100 units / ml). INOS activity was measured by measuring the conversion of radiolabelled L- [ 14 C] arginine to L- [ 14 C] -citrulline. The data represent the mean values (± SEM) of 3 experiments each (n = 30).

Dieses Experiment diente als Nachweis eines möglichen Wirkmechanismus der untersuchten Substanzen. Es zeigt sich dass Oxyresveratrol auch auf der Ebene des NO produzierenden Enzyms welches bei den unter 1. und 2 . genannten pathologischen Zuständen aktiviert wird einen hemmenden Einfluss ausübt.This experiment served as evidence of a possible Mechanism of action of the investigated substances. It shows, that Oxyresveratrol also at the level of the NO producing enzyme for those under 1. and 2. activated pathological conditions is an inhibitory influence.

4. Eliminierung der NO-produzierenden Mikrogliazellen4. Elimination of NO producing microglia

Die Mikroglia-Cytotoxizität von Oxyresveratrol/Resveratrol wurde durch Behandlung der Mikroglia-Zell-Linie N9 mit drei verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen Konzentrationen (25, 50, 100 μM) untersucht (jeweils mit oder ohne LPS/?-IFN-Vorbehandlung). Wir zeigten hier zum ersten Mal, dass bei Einsatz von hohen Wirkstoffkonzentrationen (100 μM) nur eine sehr geringe Toxizität von Oxyresveratrol gegenüber Resveratrol und Piceatannol. (s. 6) ergiebt. Für Resveratrol ist aus der Literatur bekannt, dass es eine stark proliferationshemmende Wirkung hat, die sich als Nebenwirkung negativ auf Heilungsprozesse bei den unter 1. und 2. genannten Krankheiten auswirken könnte. Daher ist dieses Ergebnis wichtig weil es zeigt, dass für die hier beschriebene Verwendung von Oxyresveratrol dieser Effekt nur in sehr geringem Masse auftritt. Dieser Befund stellt einen wesentlichen Unterschied zur Verwendung von Resveratrol dar.The microglia cytotoxicity of oxyresveratrol / resveratrol was investigated by treating the microglia cell line N9 with three different drug concentrations (25, 50, 100 μM) (each with or without LPS /? - IFN pretreatment). We showed here for the first time that when using high active substance concentrations (100 μM) only a very low toxicity of oxyresveratrol towards resveratrol and piceatannol. (S. 6 ) results. It is known from the literature for resveratrol that it has a strong proliferation-inhibiting effect, which as a side effect could have a negative effect on the healing processes in the diseases mentioned under 1 and 2. This result is therefore important because it shows that for the use of oxyresveratrol described here, this effect occurs only to a very small extent. This finding represents a significant difference from the use of resveratrol.

Erläuterung zur 6. N9-Maus-Mikrogliazellen (2 DIV) zeigten bei Inkubation (18 h) mit Oxyresveratrol (25, 50, 100 μM) eine höhere Überlebensrate, als wenn sie zusätzlich mit LPS (8.33 μg/ml)/IFN-? (100 Einheiten/ml) inkubiert wurden. Resveratrol war unter gleichen Bedingungen und in gleichen Konzentrationen wesentlich zytotoxischer als Oxyresveratrol. Die Bestimmung der Zytotoxizität erfolgte mit Hilfe der Trypanblau-Methode (Neubauer-Zählkammer). Die Daten repräsentieren die Mittelwerte (± SEM) aus 2 Experimenten (n = 8–16).Explanation of 6 , N9 mouse microglial cells (2 DIV) showed a higher survival rate when incubated (18 h) with oxyresveratrol (25, 50, 100 μM) than if they were additionally treated with LPS (8.33 μg / ml) / IFN-? (100 units / ml) were incubated. Resveratrol was significantly more cytotoxic than oxyresveratrol under the same conditions and concentrations. The cytotoxicity was determined using the trypan blue method (Neubauer counting chamber). The data represent the mean values (± SEM) from 2 experiments (n = 8–16).

5. Neuroprotektion im Hirninfarktmodell5. Neuroprotection in the brain infarction model

Trotzdem lassen die Ergebnisse der Zellkultur-Untersuchungen keine direkten Rückschlüsse zu, ob Oxyresveratrol auch in vivo wirksam ist. Ein logischer Schritt dieser Resultate war deshalb die Testung der protektiven Wirkung von Oxyresveratrol in einem in-vivo-Schädigungsmodell des Zentralnervensystems. Dazu wurde ein übliches Hirninfarktmodell, die Occlusion der Arteria cerebri media („middle cerebral artery occlusion modell") mit anschliessender Reperfusion an der Ratte verwendet, wobei die neuroprotektive Wirkung der Substanz durch Infarktgröße und durch die Wirkung auf Verhaltensdefizite nach dem Insult gemessen wurde.Nevertheless, the results of the Cell culture studies give no direct conclusions as to whether oxyresveratrol too is effective in vivo. A logical step in these results was therefore testing the protective effect of oxyresveratrol in one in vivo damage model of the central nervous system. For this, a common brain infarction model, the occlusion of the cerebral artery (“middle cerebral artery occlusion model ") followed by reperfusion on the rat, the neuroprotective effect of the substance by infarct size and by the effect on behavioral deficits was measured after the insult.

Unsere Befunde zeigen, dass Oxyresveratrol die Infarktgröße bei einer Dosis von 20 mg/kg i.p. drastisch reduziert. Die neurologische Evaluation der Tiere zeigte eine deutliche Reduktion der motorischen Defizite nach dem Insult wenn diese Tiere mit Oxyresveratrol behandelt wurden. Melatonin, ein gut untersuchtes Antioxidants welches in gleicher molarer Konzentration wie Oxyresveratrol appliziert wurde, zeigte hierbei eine deutlich geringere Reduktion der Infarktgröße und damit eine schwächere Aktivität (s. 7). In diesem Zusammenhang haben wir auch im Tiermodell den Befund, dass Oxyresveratrol nicht toxisch auf die Mikrogliazellen im Hirn wirkt durch entsprechende Immunzytochemische Färbungen bestätigen können.Our results show that oxyresveratrol drastically reduces the infarct size at a dose of 20 mg / kg ip. The neurological evaluation of the animals showed a significant reduction in motori after the insult when these animals were treated with oxyresveratrol. Melatonin, a well-studied antioxidant which was applied in the same molar concentration as oxyresveratrol, showed a significantly smaller reduction in the size of the infarct and thus a lower activity (see 7 ). In this context, we have also found in the animal model that oxyresveratrol is not toxic to the microglial cells in the brain, which can be confirmed by appropriate immunocytochemical staining.

Erläuterung zur 7: Oxyresveratrol reduziert die Hirninfarktgröße in Ratten nach temporärer Occlusion der Arteria cerebralis medialis (MCO). Adulten Ratten wurde vor und nach der MCO 20 mg/kg Oxyresveratrol i.p. appliziert.Explanation of 7 : Oxyresveratrol reduces brain infarction in rats after temporary occlusion of the medial cerebral artery (MCO). Adult rats were given 20 mg / kg oxyresveratrol ip before and after the MCO.

Fotos von 3 mm starken unfixierten Hirnschnitten, die 3 Tage nach Occlusion gewonnen und TTC-gefärbt. Diese Färbung färbt nur intaktes Gewebe rot. Die weißen Regionen sind die Infarktregionen. Linkes Foto: unbehandeltes Tier mit Infarkt (Kontrolle), rechtes Foto: Oxyresveratrol-behandeltes Tier. Die Infarktgröße ist deutlich geringer im Oxyresveratrol-behandeltem Tier.Photos of 3 mm thick unfixed Brain sections obtained 3 days after occlusion and stained with TTC. This coloring only colors intact tissue red. The white ones Regions are the infarct regions. Left photo: untreated animal with infarction (control), right photo: treated with oxyresveratrol Animal. The infarct size is clear less in the oxyresveratrol-treated animal.

Grafische Darstellung der Infarktgrößen. Vermessen wurden die Fläche der ungefärbten Hirnareale. Oxyresveratrol reduziert deutlich die gemessene Fläche.Graphical representation of the infarct sizes. measure became the area the undyed Brain areas. Oxyresveratrol significantly reduces the area measured.

Der überraschend starke neuroprotektive Effekt von Oxyresveratrol in diesem Schlaganfallmodell ist ein Beispiel für verschiedenste neurodegenerative Krankeiten da ihnen die ursächliche Zellschädigung durch freie Radikale gemeinsam ist.The surprisingly strong neuroprotective Effect of oxyresveratrol in this stroke model is an example for various neurodegenerative diseases because of the causative cell damage free radicals is common.

Es ist weiterhin neu, dass Oxyresveratrol offensichtlich die Blut/Hirn-Schranke passieren kann, und somit eine neuroprotektive Wirkung im Hirnparenchym entfaltet.It is still new that Oxyresveratrol obviously the blood / brain barrier can pass, and thus has a neuroprotective effect in the brain parenchyma.

Formeln:

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formulas:
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Claims (13)

Die Verwendung von Oxyresveratrol (Formel I) oder eines Extraktes aus Pflanzenteilen der Gattung Morus zur Herstellung eines Neuroprotektivums zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems.The use of oxyresveratrol (Formula I) or one Extract from parts of plants of the genus Morus for the production of a Neuroprotective for prevention and treatment of diseases of the central and peripheral nervous system. Die Verwendung eines Produktes nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass es einen Pflanzenextrakt oder eine phytopharmazeutische Formulierung ist, die aus Maulbeerholz (Morus alba L.) oder anderen Morus-Arten hergestellt werden und als wirksame Komponente Oxyresveratrol der Formel (I) enthält.The use of a product according to claim 1, characterized in that it is a plant extract or a phytopharmaceutical formulation is made from mulberry wood (Morus alba L.) or other Morus species are produced and as an effective component of oxyresveratrol Contains formula (I). Die Verwendung nach Anspruch 1 bei der Behandlung und Prophylaxe von Folgeerscheinungen nach ischämischen Zuständen.The use according to claim 1 in the treatment and prophylaxis of sequelae after ischemic States. Die Verwendung nach Anspruch 1 bei der Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen und Leistungsstörungen des zentralen und peripheren Nervensystems, die durch reaktive Sauerstoff- oder Stickstoffspezies vermittelt sind, insbesondere infolge von Ischämie, Schlaganfall sowie neurodegenerativen Erkrankungen, Trauma und Infektionskrankheiten des Nervensystems.The use according to claim 1 in the treatment and prophylaxis of diseases and performance disorders of the central and peripheral nervous system which are mediated by reactive oxygen or nitrogen species, in particular as a result of ischemia, stroke and neurodegenera diseases, trauma and infectious diseases of the nervous system. Die Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung und Prophylaxe von altersbedingten Hirnleistungsstörungen.The use according to claim 1 for the treatment and prophylaxis of age-related brain disorders. Verwendung nach Anspruch 1, als Radikalfänger oder Antioxidants.Use according to claim 1, as a radical scavenger or antioxidant. Verwendung eines Produktes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei Infarktsituationen die Infarktgröße oder die damit verbundenen Hirnleistungsdefizite nach dem Infarkt reduziert werden.Use of a product according to claim 1, characterized in that that in infarct situations the infarct size or the associated brain deficits be reduced after the infarction. Verwendung nach Anspruch 1 zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems, die in Zusammenhang mit Herzinfarkt oder Reperfusion nach transienter Ischämie stehen und die ursächlich auf oxidativen oder nitrosativen Stress zurückführbar sind.Use according to claim 1 for the prevention or treatment of Nervous system disorders related to heart attack or reperfusion after transient ischemia and the cause oxidative or nitrosative stress are traceable. Verwendung nach Anspruch 1 zur Prävention oder Behandlung von anderen neuropathologischen Veränderungen als Folge von Organ- und Gewebetransplantationen sowie zur prä-, intra- oder postoperativen Medikation zur Vermeidung von Folgeschäden ischämischer oder traumatischer Art.Use according to claim 1 for the prevention or treatment of other neuropathological changes as a result of organ and tissue transplants as well as for pre-, intra- or postoperative medication to prevent consequential ischemic damage or traumatic. Die Verwendung nach Anspruch 1 wobei der wirksame Bestandteil sowie Träger- und/oder Verdünnungs- und/oder andere Hilfsstoffe enthalten sind.The use according to claim 1, wherein the active ingredient as well as carrier and / or dilution and / or other auxiliary substances are contained. Die Verwendung nach Anspruch 1 wobei der wirksame Bestandteil in sterilem Wasser, Phosphatpuffer, Hepes-Puffer, Ethanol oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst ist.The use according to claim 1, wherein the active ingredient is dissolved in sterile water, phosphate buffer, Hepes buffer, ethanol or physiological saline. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsvermittler für die aktive Komponente Ethanol und/oder Propylenglycol, Polyvinylalkohole, DMSO, Tween bzw. fette Öle sind.The use according to claim 1, characterized in that the solution brokers for the active Component ethanol and / or propylene glycol, polyvinyl alcohols, DMSO, Tween or fatty oils are. Die Verwendung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass es per Infusion (intravenös, subkutan, intramuskulär, intracerebral, intraperitonial, intracerebroventriculär) appliziert wird.The use according to claim 1, characterized in that it by infusion (intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intracerebral, intraperitoneal, intracerebroventricular) becomes.
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