DE112005000725T5

DE112005000725T5 - Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Ionen-Ungleichgewichten

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Publication number: DE112005000725T5
Application number: DE112005000725T
Authority: DE
Inventors: Robert Dallas Alpern; Jerry M. Los Altos Buysse; Han Ting Livermore Chang; Dominique Campell Charmot; Michael James Berkeley Cope; John Dallas Fordtran; Gerrit San Jose Klaerner
Original assignee: Ilypsa Inc
Current assignee: Relypsa Inc
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2025-03-31
Also published as: HK1106133A1; AU2012254879A1; AU2010214732A1; JP5600658B2; AU2010214729B2; AU2016216697C1; GB2456256A; EP3219312A1; PT2184059E; GB0906966D0; EP2269589A2; JP2013056909A; KR101399238B1; KR101223335B1; ATE453383T1; ES2720612T3; CN102133196B; EP3219312B1; CA2806465A1; JP5671511B2

Abstract

Verfahren zur Entfernung von Natrium aus einem Versuchstier, bei dem dies notwendig ist, wobei dem Versuchstier eine wirksame Menge eines natriumbindenden Polymers verabreicht wird und dieses Polymer eine in-vitro-Natriumbindungskapazität von 4 mmol/g oder mehr des besagten Polymers in einem Menschen hat.

Description

QUERVERWEIS
Diese Anmeldung ist eine Teilweiterbehandlung (continuation-in-part) der US-Anmeldung Nr. 10/965.274 vom 13. Oktober 2004, die eine Teilweiterbehandlung (continuation-in-part) der US-Anmeldung Nr. 10/814.527 vom 30. März 2004, der US-Anmeldung Nr. 10/814.749 vom 30. März 2004 und der US-Anmeldung Nr. 10/813.872 vom 30. März 2004 ist, die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit Bestandteil geworden sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Zurzeit haben ca. 58 Millionen amerikanische Erwachsene Hypertonie, deren direkte und indirekte Kosten jährlich auf eine viertel Billion Dollar geschätzt werden. Hypertonie wird als wichtigster Einflussfaktor für Schlaganfall betrachtet und ist eng verbunden mit einer hohen Morbiditäts- und Sterblichkeitsrate, wenn sie in den späten Phasen diagnostiziert wird. Hypertonie ist eine Störung, die durch hohen Blutdruck, d.h. systolischen Druck, der gleich bleibend höher als ca. 140, oder diastolischen Blutdruck, der gleich bleibend höher als ca. 90 ist, gekennzeichnet ist. Viele Faktoren beeinflussen den Blutdruck, einschließlich Flüssigkeitsvolumen im Körper, Salzgehalt des Körpers, Zustand von Nieren, Nervensystem oder Blutgefäßen sowie der Spiegel verschiedener Hormone im Körper. 35% der kaukasischen und 65% der afrikanisch-amerikanischen Hypertoniepatienten sind durch Salz-/Wasserretention charakterisiert. Hypertonie und Diabetes sind die am meisten verbreiteten Ursachen für terminales Nierenversagen (ESRD). Der nicht-pharmakologische Ansatz für die Behandlung von Hypertonie besteht aus Salzrestriktion, Gewichtskontrolle und Stressbewältigung. Die Regulierung der Natriumaufnahme verhindert ein Drittel der Hypertoniefälle und stellt eine nützliche Begleittherapie für ein weiteres Drittel der Fälle dar.
Das nationale US-Institut zur Erforschung von Herz, Lunge und Blut (NHLBI) empfiehlt Amerikanern für eine ausgewogene, gesunde Ernährung, täglich nicht mehr als 2,4 g (100 mmol) Natrium aufzunehmen. Dies entspricht ca. 6 g Natriumchlorid. Der Salzanteil in der durchschnittlichen amerikanischen Ernährung wird jedoch täglich auf 8–12 g geschätzt. Die empfohlene Salzaufnahme ist sogar noch geringer bei Patienten mit terminalem Nierenversagen und wenn das Risiko der Entwicklung einer Hypertonie besteht.
Verbreitete Hypertoniebehandlungen umfassen Kalziumkanalblocker, Diuretika, Betablocker, Alphablocker, Angstmedikation, ACE-Hemmer und Vasodilatoren. Jüngste Studien empfehlen die Verwendung von Diuretika als bevorzugte einleitende eigenständige Behandlung oder als Teil einer kombinierten Behandlung für Patienten, die an Hypertonie leiden.
Harntreibende Mittel sind Medikamente, die die Häufigkeit des Harnflusses steigern, indem sie die Natrium- und Wasserreabsorption in den Nephronen beinträchtigen. Im Allgemeinen steigern sie die Menge der Natriumausscheidung aus dem Körper. Natrium ist die wichtigste Bestimmungsgröße für das Wasservolumen außerhalb der Zellen (bezeichnet als extrazelluläres Wasser). Ein Diuretikum, das die Ausscheidung von Natrium mit dem Urin bewirkt, verringert das Volumen extrazellulären Wassers. Die Zunahme der Natriumausscheidung stellt die Salz-Homöostase wieder her und senkt die Tonizität, was sich schließlich auf einen niedrigeren Blutdruck überträgt. Da der Körper die intra- und extrazelluläre Natriumkonzentration in einem sehr engen Fenster reguliert, wird die Salzausscheidung gewöhnlich von einem Verlust der proportionalen Wassermenge begleitet. Diuretika lassen sich je nach Wirkungsweise und -ort in vier Klassen unterteilen:

a. Carboanhydrase-Hemmstoffe wie Azetazolamid hemmen die Absorption von NaHCO3 und NaCl im proximalen Tubulus;
b. Schleifendiuretika wie Furosemid, die an der Henle-Schleife durch das Hemmen der Na⁺/K⁺/2Cl^–-Transporter wirken;
c. Thiazid-Diuretika, die die Na⁺/Cl^–-Kotransporter im distalen Tubulus hemmen;
d. Kaliumsparende Diuretika, die am Sammelduktus wirken, vermindern die Natriumabsorption, während sie K⁺ zurückhalten (d.h. im Gegensatz zu den anderen drei Kategorien, welche den Kaliumverlust fördern).

Diuretika sind nicht immer wirksame Therapien, da sie unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen. Das Ungleichgewicht bei den Anionen, das durch die Modifikation des Natriumtransports herbeigeführt wird, trägt zur Entstehung von Komplikationen wie Azidose oder Alkalose bei. Eine der Einschränkungen der diuretischen Behandlung ist die „Diuretikaresistenz". Eine Definition der Diuretikaresistenz ist das Versagen, mindestens 90 mmol Natrium innerhalb von 72 h bei einer zweimal täglich verabreichten oralen Dosis von 160 mg Furosemid, auszuscheiden. Diese Wirkung wird durch einen der folgenden Mechanismen oder eine Kombination dieser Mechanismen verursacht: (i) eine Änderung des pharmakokinetischen Profils der Schleifendiuretika, (ii) Kompensation der Natriumaufnahme im distalen Nephron und (iii) verminderte Reaktion des Nephrons. Schleifendiuretika wie Furosemid weisen eine obere Konzentration im Blut auf, bei der die fraktionierte Natriumausscheidung maximal ist. Dieser Obergrenzeneffekt bedeutet schwerwiegende Implikationen für Patienten, die kaum auf Konzentrationen unterhalb der Obergrenze im Blut ansprechen. Diese Patienten benötigen eine fortlaufende Infusion des Medikaments, um die gewünschte Menge an Natriumausscheidung zu erreichen. Trotz mehrerer Versuche, das Medikamentenprofil oder dessen Bioverfügbarkeit zu verbessern, bleiben die Ergebnisse dieser Therapien schlechter als gewünscht.
Es wird angenommen, dass Diuretikaresistenz bei einem von drei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) auftritt. Da sich Patienten, denen ein Diuretikum verschrieben wurde, an eine natriumarme Ernährung halten müssen, ist eine andere Ursache für das Versagen diuretischer Therapie die Unfähigkeit von Patienten, eine so salzarme Ernährung einzuhalten.
Ödem bezieht sich auf die Ansammlung von abnorm großen Flüssigkeitsvolumina im interzellulären Raum des Körpers infolge übermäßiger Natriumretention. Ein Ödem kann begleitet sein von Niereninsuffizienz, nephritischem Syndrom, nephrotischem Syndrom, Herzinsuffizienz oder Leberinsuffizienz. Wenn die Mechanismen, die das Natriumgleichgewicht im Körper regulieren, unterbrochen werden, führt die Speicherung des Natriums zu einer kompensierenden Speicherung von Flüssigkeit (um das osmotische Ungleichgewicht zu korrigieren) und einem wahrnehmbaren Ödem. Bei Patienten mit funktionierenden Nieren kann ein Ödem behandelt werden, indem die Natriumaufnahme eingeschränkt wird und Diuretika eingenommen werden, welche eine vermehrte Wasserausscheidung des Körpers im Urin bewirken (Brater, D.C. (1992) „Clinical pharmacology of loop diuretics in health and disease." Eur Heart J 13 Suppl. G: S. 10-4 und Brater, D.C. (1993) „Resistance to diuretics: mechanisms and clinical implications." Adv Nephrol Necker Hosp 22: S. 349–69). Diuretika sind unwirksam bei Patienten mit eingeschränkten Nierenfunktionen, und auch bestimmte Patientenpopulationen sprechen nicht auf Diuretika an (Brater, D.C. (1981) „Resistance to diuretics: emphasis on a pharmacological perspective." Drugs 22(6): S. 477–94 und Brater, D.C. (1985) „Resistance to loop diuretics. Why it happens and what to do about it." Drugs 30(5): S. 427–43).
Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Absorption von intestinalem Natrium möglich ist. Die zu diesem Zweck notwendige Harzmenge (im Allgemeinen 60–100 g/Tag) wird für die moderne Therapie jedoch als inakzeptabel hoch betrachtet. Die hohen Dosen spiegeln die niedrige in vitro -und die niedrigere in vivo-Bindungskapazität dieser Harze wider. Selbst bei natriumreicher Ernährung entfernen sulfonierte Harze nicht mehr als 1 mEq Na+/g, Carboxylharze nicht mehr als 2 mEq Na+/g und phosphonische Harze nicht mehr als 0,8 mEq Na+/g (Fourman, P. (1953) „Capacity of a cationic exchange resin (zeo-karb 225) in vivo." Br Med J 1(4809): S. 544–6; Heminq, A.E. und T.L. Flanagan (1953) „Considerations in the selection of cation exchange resins for therapeutic use." Ann N Y Acad Sci 57(3): S. 239–51; und McChesney, E.W., F.C. Nachod, et al. (1953) „Some aspects of cation exchange resins as therapeutic agents for sodium removal." Ann N Y Acad Sci 57(3): S. 252–9). Typischerweise bewahren die Harze nur ca. 25% oder weniger ihrer in-vitro-Natriumbindungskapazität, wenn sie klinisch bei Patienten eingesetzt werden. Diese Harze wurden von den Patienten aufgrund ihrer körnigen oder kreidigen Konsistenz und ihrer Tendenz zur Verursachung von Verstopfung nicht gut vertragen (Heming, A.E. und T.L. Flanagan (1953) „Considerations in the selection of cation exchange resins for therapeutic use." Ann N Y Acad Sci 57 (3): S. 239–51).
Somit wäre es nützlich, Polymerzusammensetzungen zu entwickeln, die Salz und/oder Wasser aus dem Gastrointestinaltrakt wirksam entfernen.
Neben Hypertoniepatienten profitieren auch Patienten mit terminalem Niereninversagen, renaler Insuffizienz, chronischer Diarrhöe, Inkontinenz, kongestiver Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, idiopathischem Ödem und anderen Leiden von der Bindung von intestinalem Na+ und/oder Wasser.
Insgesamt sind die gegenwärtigen Behandlungen zur Senkung der Salz- und Wasserspiegel im Körper suboptimal. Daher besteht die Notwendigkeit, selektive, hochleistungsfähige Therapien zur Salz- und/oder Wasserentfernung mit weniger Nebenwirkungen für die Patienten zu entwickeln.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine schematische Darstellung der Bildung eines Polyelektrolyt-Komplexes.
2 stellt die Membrandurchlässigkeit für Natrium bei verschiedenen pH-Werten dar.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert Verfahren für die Entfernung von Natrium aus dem Gastrointestinaltrakt eines Tieres. Bei einigen Ausführungsformen umfassen die Verfahren allgemein die Verabreichung einer wirksamen Menge eines natriumbindenden Polymers. Vorzugsweise haben die natriumbindenden Polymere eine in-vivo-Natriumbindungskapazität im Menschen von 4 mmol oder mehr pro g Polymer. Bei anderen Ausführungsformen umfassen die Verfahren die Verabreichung von Kern-Hüllen-Zusammensetzungen für das Entfernen von Natrium aus dem Gastrointestinaltrakt. Die hier beschrieben Verfahren und Zusammensetzungen sind nützlich für die Behandlung von Störungen, bei denen das Entfernen von Natrium und/oder Wasser aus dem Körper eines Menschen wünschenswert ist. Krankheiten, die mit den hier beschrieben Methoden und Zusammensetzungen behandelt werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Hypertonie, chronischen Herzfehler, terminales Nierenversagen, Leberzirrhose, chronische Niereninsuffizienz, Flüssigkeitsüberlastung oder Natriumüberlastung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Natriumbindende Polymerzusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung liefert Verfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen und Ausrüstungen zur Behandlung von Versuchstieren. Die hier verwendeten Begriffe „Versuchstier" und „Tier" umfassen Menschen und andere Säugetiere. Die vorliegende Erfindung schafft insbesondere Polymerzusammensetzungen für das Entfernen von Natriumionen. Diese Zusammensetzungen werden vorzugsweise zur Entfernung von Natriumionen aus dem Gastrointestinaltrakt von Versuchstieren verwendet.
Ein Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Entfernung von Natriumionen mittels einer natriumbindenden Polymerzusammensetzung. In einer Ausführungsform hat die natriumbindende Polymerzusammensetzung eine hohe Natriumbindungskapazität und/oder -selektivität und setzt keine bedeutende Menge des gebundenen Natriums im Gastrointestinaltrakt frei. Die natriumbindende Polymerzusammensetzung setzt das gebundene Natrium vorzugsweise nicht im Kolon frei. Es wird noch mehr bevorzugt, wenn die natriumbindende Polymerzusammensetzung keine schädlichen Ionen einführt. Es wird bevorzugt, dass die Polymerzusammensetzung eine selektive Bindung für Natriumionen aufweist. In einer Ausführungsform entzieht die Zusammensetzung aufgrund der selektiven Bindung von Natrium durch die natriumbindende Polymerzusammensetzung dem Körper kein Kalium.
Es wird bevorzugt, dass die Polymerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine hohe Natriumbindungskapazität und/oder -selektivität für Natrium aufweisen. Der hier verwendete Begriff „hohe Kapazität" umfasst hier die in-vivo-Bindungskapazität von 4 mmol oder mehr Natrium pro g Polymer. Typischerweise wird diese in-vivo-Bindungskapazität in einem Menschen bestimmt. Verfahren für die Bestimmung der in-vivo-Natriumbindungskapazität in einem Menschen sind in Fachkreisen gut bekannt. Zum Beispiel lässt sich nach Verabreichung eines natriumbindenden Polymers an einen Patienten anhand der Kaliummenge im Stuhl die in-vivo-Natriumbindunskazität berechnen. Normalerweise wird die in-vivo-Natriumbindunskazität in einem Menschen bestimmt, der keinen Mangel an Hormonen für die Salzausscheidung, z.B. Aldosteron, aufweist.
In einigen Ausführungsformen kann die in-vivo-Natriumbindunskazität 4 mmol pro g Polymer oder mehr in einem Menschen betragen. Vorzugsweise beträgt die in-vivo-Natriumbindunskazität in einem Menschen ca. 5 mmol oder mehr pro g, günstiger sind ca. 6 mmol oder mehr pro g, noch günstiger sind ca. 7 mmol oder mehr pro g und am günstigsten sind ca. 8 mmol oder mehr pro g. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die in-vivo-Natriumbindunskazität ca. 8 mmol bis ca. 15 mmol pro g in einem Menschen.
Die Natriumbindungskapazität kann auch in vitro bestimmt werden. Vorzugsweise wird die in-vitro-Natriumbindungskapazität unter Bedingungen bestimmt, die die physiologischen Bedingungen im Gastrointestinaltrakt nachahmen. In einigen Ausführungsformen wird die in-vitro-Natriumbindungskapazität in Lösungen mit einem pH-Wert von ca. 7,5 oder weniger bestimmt. In verschiedenen Ausführungsformen beträgt die in-vitro-Natriumbindungskapazität bei einem pH-Wert von ca. 7,5 oder weniger gleich oder mehr als 6 mmol pro g Polymer. Ein bevorzugter Bereich der in-vitro-Natriumbindungskapazität liegt bei einem pH-Wert von ca. 7,5 oder weniger zwischen ca. 6 mmol und ca. 15 mmol pro g Polymer. Vorzugsweise beträgt die in-vitro-Natriumbindungskapazität bei einem pH-Wert von ca. 7,5 oder weniger ca. 6 mmol oder mehr pro g, günstiger sind ca. 8 mmol oder mehr pro g, noch günstiger sind ca. 10 mmol oder mehr pro g und am günstigsten sind ca. 15 mmol oder mehr pro g.
Die höhere Kapazität der Polymerzusammensetzung ermöglicht die Verabreichung einer niedrigeren Dosis der Zusammensetzung. Normalerweise beträgt die Dosis der Polymerzusammensetzung, die verabreicht wird, um den gewünschten therapeutischen und/oder prophylaktischen Nutzen zu erreichen, zwischen ca. 0,5 g/Tag und ca. 25 g/Tag. Am günstigsten sind ca. 15 g/Tag oder weniger. Vorzugsweise liegt der Dosierungsbereich zwischen ca. 5 g/Tag und ca. 20 g/Tag, günstiger sind ca. 5 g/Tag bis ca. 15 g/Tag, noch günstiger sind ca. 10 g/Tag bis ca. 20 g/Tag und am günstigsten sind ca. 10 g/Tag bis ca. 15 g/Tag.
Der Begriff „schädliche Ionen" bezieht sich hier auf Ionen, deren Freisetzung durch die beschriebenen Zusammensetzungen im Körper während der Anwendungsdauer nicht erwünscht ist. Normalerweise hängt von dem behandelten Leiden, den chemischen Eigenschaften und/oder den Bindungseigenschaften der Zusammensetzung ab, welches die schädlichen Ionen einer Zusammensetzung sind. Wenn zum Beispiel Hypertonie behandelt und die Zusammensetzung zur Entfernung von Natriumionen verwendet wird, wäre das schädliche Ion Chlorid oder OH-, da diese Patienten häufig an Alkalose leiden. Wenn ein Nierenversagen behandelt wird, sind K+ und Ca2+ Beispiele für schädliche Ionen.
Es wird ebenfalls bevorzugt, dass die hier beschriebenen Zusammensetzungen eine signifikante Menge des gebundenen Natriums zurückhalten. Vorzugsweise wird das Natrium durch das Polymer im oberen Gastrointestinaltrakt gebunden und nicht im unteren Gastrointestinaltrakt freigesetzt. Der hier verwendete Begriff „signifikante Menge" soll nicht bedeuten, dass die gesamte Menge des gebundenen Natriums zurückgehalten wird. Es wird bevorzugt, dass wenigstens ein Teil des gebundenen Natriums zurückgehalten wird, damit ein therapeutischer und/oder prophylaktischer Nutzen erreicht wird. Bevorzugte Mengen an gebundenem Natrium, die zurückgehalten werden, reichen von ca. 5% bis ca. 100%. Es wird bevorzugt, dass die Polymerzusammensetzungen ca. 25% des gebundenen Natriums zurückhalten, günstiger sind ca. 50%, noch günstiger ca. 75% und am günstigsten ist eine Zurückhaltung von 100% des gebundenen Natriums. Der Zurückhaltungszeitraum fällt vorzugsweise in die Zeit, in der die Zusammensetzung therapeutisch und/oder prophylaktisch angewendet wird. In der Ausführungsform, in der die Zusammensetzung dazu verwendet wird, Natrium aus dem Gastrointestinaltrakt zu binden und aus diesem zu entfernen, entspricht der Zurückhaltungszeitraum der Verweildauer der Zusammensetzung im Gastrointestinaltrakt.
In einer Ausführungsform tauscht die natriumbindende Polymerzusammensetzung Protonen gegen Natriumionen im oberen Gastrointestinaltrakt ein und behält das gebundene Natrium in der Polymerzusammensetzung im Kolon, wo die Natriumkonzentration im Vergleich zu anderen Kationen normalerweise viel geringer ist. Letztere sind normalerweise K+, Mg++, Ca++, NH4+, H+ und protonierte Amine, die durch enzymatische Desaminierung von Aminosäuren abgebaut wurden und hier „konkurrierende Kationen" genannt werden.
In einer anderen Ausführungsform ist die natriumbindende Polymerzusammensetzung von einer hohen Bindungsrate zu Natriumionen gekennzeichnet (im Unterschied zu konkurrierenden Kationen), sogar in einer Umgebung, in der der das Verhältnis Natrium zu konkurrierenden Kationen wie im Kolon 1:4 beträgt.
In einer noch anderen Ausführungsform ist die natriumbindende Polymerzusammensetzung von einer hohen, aber unspezifizierten Natriumbindung im oberen Gastrointestinaltrakt gekennzeichnet, gekoppelt mit einer Verringerung der Ionndurchlässigkeit des Harzes, was durch eine Änderung der physiologischen Bedingungen des Gastrointestinaltrakts ausgelöst wird. Diese Durchlässigkeitsänderung kann durch eine Änderung des pH-Wertes vom Magen zum Duodenum oder vom Ileum zum Kolon bewirkt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Durchlässigkeitsänderung durch die Anwesenheit von Sekretion (wie Gallensäuren) oder Metaboliten (wie Fettsäuren) oder der lokalen enzymatischen Aktivität bewirkt werden.
In einer Ausführungsform besteht die natriumbindende Polymerzusammensetzung aus saurem Testharz, das vorzugsweise mit H+ oder NH4+ und möglicherweise K+ geladen ist. Normalerweise werden H+, NH4+ im oberen Gastrointestinaltrakt hauptsächlich durch Na+ verdrängt und die Durchlässigkeit des Harzes wird für Ionen gesenkt, während das Harz vom oberen Gastrointestinaltrakt zum unteren Gastrointestinaltrakt wandert. Normalerweise wird diese Durchlässigkeitsänderung durch physiologische Änderungen der Umgebung in den verschiedenen gastrointestinalen Segmenten moduliert.
In einer anderen Ausführungsform besteht die natriumbindende Polymerzusammensetzung aus Sulfon- oder Phosphon-Polymeren.
Natriumbindende Kern-Hüllen-Zusammensetzungen
Ein Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung zur Entfernung von Natrium. Normalerweise besteht der Kern in den Kern-Hüllen-Zusammensetzungen aus einem Polymer mit einer hohen Bindungskapazität für Natrium. Die hier beschriebenen verschiedenen natriumbindenden Polymerzusammensetzungen können als Kernkomponente der Kern-Hüllen-Zusammensetzungen verwendet werden. In einigen Ausführungsformen moduliert die Hülle das Eintreten konkurrierender gelöster Substanzen durch die Hülle in die Kernkomponente. In einer Ausführungsform wird die Durchlässigkeit der Membran für gebundenes Natrium verringert, während sich die Kern-Hüllen-Zusammensetzung durch den Gastrointestinaltrakt bewegt. Normalerweise wird diese Durchlässigkeitsänderung durch eine erhöhte Hydrophobizität und/oder eine Entquellung der Hülle bewirkt. Vorzugsweise wird die Hülle der Kern-Hüllen-Zusammensetzung während der Verweildauer und der Passage durch den Gastrointestinaltrakt im Wesentlichen nicht zersetzt.
Der hier verwendete Begriff „konkurrierende gelöste Substanz" bezeichnet gelöste Substanzen, die mit dem Natrium um die Bindung an eine Kernkomponente konkurrieren, die aber nicht mit der Kernkomponente in Berührung kommen oder davon gebunden werden sollen. Normalerweise ist die konkurrierende gelöste Substanz einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung von den Bindungseigenschaften des Kerns und/oder den Durchlässigkeitseigenschaften der Hüllenkomponente abhängig. Aufgrund der bevorzugenden Bindungseigenschaften der Kernkomponente und/oder der verminderten Durchlässigkeit der Hüllenkomponente für das konkurrierende Gelöste aus der äußeren Umgebung lässt sich vermeiden, dass eine konkurrierende gelöste Substanz mit einer Kern-Hüllen-Partikel in Berührung kommt oder sich an diese bindet. Normalerweise hat das konkurrierende Gelöste im Vergleich zu den Natriumionen eine geringere Durchlässigkeit von der äußeren Umgebung durch die Hülle. Beispiele für konkurrierende gelöste Substanzen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, K+, Mg++, Ca++, NH4+, H+ und protonierte Amine.
In einer bevorzugten Ausführungsform bindet die Kern-Hüllen-Zusammensetzung Natrium überall im Gastrointestinaltrakt, verhindert aber die Freisetzung von Natrium im Kolon. Diese Eigenschaften der Kern-Hülle werden durch die Hülle moduliert, die für Natrium in den oberen Teilen des Gastrointestinaltrakts durchlässig und für Natrium im unteren Gastrointestinaltrakt, wie im proximalen Kolon, weniger durchlässig ist. Diese Änderung der Durchlässigkeit der Hülle im Gastrointestinaltrakt wird hier „Durchlässigkeitsfalle" genannt.
In einigen Ausführungsformen ist die Hülle sowohl für mono- als auch für divalente Kationen durchlässig. Aufgrund der Bindungseigenschaften des Kerns bindet der Kern in einigen Ausführungsformen, in denen die Hülle sowohl für mono- als auch für divalente Kationen durchlässig ist, nur monovalente Kationen, vorzugsweise Natrium. In anderen Ausführungsformen weist die Hülle eine bevorzugte Durchlässigkeit für Natriumionen auf.
Es wird besonders bevorzugt, dass die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen und die hier beschriebenen natriumbindenden Polymerzusammensetzungen Natrium in den Teilen des Gastrointestinaltrakt binden, die eine relativ hohe Natriumkonzentration wie ca. 70 mM bis ca. 140 mM aufweisen. Dieses gebundene Natrium bleibt dann vorzugsweise an die Zusammensetzungen gebunden und wird nicht in Abschnitten des Gastrointestinaltrakts mit relativ geringeren Natriumkonzentrationen, wie ca. 10 mM bis ca. 40 mM, freigesetzt.
In einer Ausführungsform schützt das Hüllenmaterial die Kernkomponente vor der äußeren GI-Umgebung. In einigen Ausführungsformen schützt das Hüllenmaterial die sauren Gruppen des Kernpolymers und verhindert deren Freisetzung an die GI-Umgebung. In einer Ausführungsform ist die Kernkomponente durch eine Hüllenkomponente, die aus einer Schutzhülle besteht, geschützt. Geeignete Beispiele für Schutzhülle sind in Fachkreisen beschrieben worden. Siehe dazu zum Beispiel Remington: „The Science and Practice of Pharmacy" von A.R. Gennaro (Herausgeber), 20. Auflage, 2000.
In einer anderen Ausführungsform wird das Hüllenmaterial so ausgeführt, dass auf physiologische Änderungen im Gastrointestinaltrakt reagiert werden kann, so dass sich die Durchlässigkeit der Hülle verändert. Die Durchlässigkeit der Hülle wird verringert, so dass hydrophile Ionen die Hüllenmembran nicht mehr durchdringen können, nachdem diese Ionen an den Kern gebunden sind. Vorzugsweise findet diese verringerte Durchlässigkeit während der Anwendungszeit der Polymerzusammensetzung statt, d.h. in der Zeit, wenn die Polymerzusammensetzung im Gastrointestinaltrakt verweilt. Der Durchlässigkeitsverlust für hydrophile Ionen kann durch Verringerung oder sogar Entfernung des freien Durchlässigkeitsvolumens von/aus der Membran erreicht werden. Da Letzteres hauptsächlich durch die Hydratationsrate der Hülle reguliert wird, ist es möglich, die Durchlässigkeit durch das Herbeiführen eines Hüllen-Zusammenbruchs fast gänzlich einzustellen. Viele Techniken zur Herbeiführung einer solchen Phasenänderung sind in Fachkreisen bekannt. Der bevorzugte Ansatz besteht darin, das Membranmaterial zunehmend hydrophob zu gestalten, so dass die Hydratationsrate fast auf Null abnimmt. Dies kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden, die von der Art des Auslösungsmechanismus abhängen.
Die Phasenänderung kann zum Beispiel durch eine pH-Wert-Änderung ausgelöst werden. Das pH-Wert-Profil des Gastrointestinaltrakts kann sich als Funktion der Zeit ändern, zeigt jedoch einige Invarianten, wie nachstehend in Tabelle 1 aufgezeigt (Fallinborg et al. Aliment. Pharm. Therap. (1989), 3, S. 605–613):
TABELLE 1
Hüllenpolymere, die in einem dieser pH-Bereiche einen Kollaps der Kette aufweisen, können verwendet werden, um Durchlässigkeitsänderungen zu verursachen. Eine Ausführungsform der Kern-Hüllen-Partikel bindet Natriumionen selektiv im Magen und hält sie im Partikelkern zurück, während sich die Partikel den Dünn- und Dickdarm hinunter bewegen und bei niedrigem pH-Wert eine hohe Durchlässigkeit für Natriumionen und bei neutralem pH-Wert eine sehr geringe Durchlässigkeit aufweisen. Dies kann durch ein Hüllenpolymer mit hydrophoben Gruppen und Gruppen, die sich je nach pH-Wert-Änderung ionisieren, erreicht werden. Dazu zählen zum Beispiel aus hydrophoben Monomeren aufgebaute Polymere (z.B. langkettiges Alkohol(meth)acrylat, N-Alkyl(meth) acrylamid, aromatische Monomere) und basische Monomere, die bei niedrigem pH-Wert ionisieren und über ihrem pKa-Wert bleiben (z.B. Vinylpyridin, Dialkylaminoethyl(meth)acrylamid). Die Beziehung zwischen dem pH-Wert und dem Quellungsverhältnis der Hülle und somit der Durchlässigkeit wird durch das Gleichgewicht der hydrophoben Monomere und der ionisierbaren Monomere reguliert. Beispiele für solche Systeme sind in der Literatur beschrieben (Batich et al, Macromolecules, 26, S. 4675–4680. In einer Ausführungsform ist die Hülle einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung von einer hohen Durchlässigkeit für Natrium bei niedrigen pH-Werten, wie ca. 1 bis ca. 5, gekennzeichnet. Eine Kern-Hülle mit diesen Eigenschaften kann Natrium im Magen binden, und wenn die Zusammensetzung den unteren Gastrointestinaltrakt passiert, wird die Durchlässigkeit eingestellt. Dies geschieht normalerweise bei einem neutralen pH-Wert.
In einer Ausführungsform ist die Hülle einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung von einer hohen Durchlässigkeit für Natrium bei ca. neutralem pH-Wert und oberhalb davon gekennzeichnet. Eine Kern-Hülle mit dieser Eigenschaft kann Natrium im oberen Gastrointestinaltrakt aus hauptsächlich natriumreichen Sekreten (zum Beispiel ca. 140 mM Natrium und ca. 20 mM Kalium) absorbieren und binden, und wenn die Zusammensetzung in den Blinddarm eintritt, in dem ein pH-Wert von ca. 5 bis ca. 6 vorherrscht, bricht die Hülle zusammen und verringert ihre Durchlässigkeit für konkurrierende Kationen. Das Hüllenmaterial wechselt von einem hydratisierten Zustand in einen kollabierten, undurchlässigen Zustand, wenn der pH-Wert leicht sauer wird. In diesem besonderen Fall enthalten Hüllenpolymere normalerweise eine ausgewogene Menge an hydrophoben und sauren Monomeren. Systeme, die in der Hülle dieser Ausführungsform verwendet werden können, sind in der Literatur beschrieben. Siehe dazu zum Beispiel Kraft et al. Langmuir, 2003, 19, S. 910–915; Ito et al, Macromolecule, (1992), 25, S. 7313–7316.
In einer anderen Ausführungsform zeigt die Hülle einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung eine Durchlässigkeitsänderung durch passive Absorption, während sie den oberen GI-Trakt passiert. Viele im GI-Trakt vorhandene Bestandteile, einschließlich die Bestandteile der Ernährung, Metaboliten, Sekrete usw., neigen zu quasi irreversibler Adsorption an und in der Hülle und können das Durchlässigkeitsverhalten der Hülle stark verändern. Die große Mehrheit dieser löslichen Stoffe ist negativ geladen und zeigt verschiedene Grade von Hydrophobizität. Manche dieser Spezies sind typisch amphiphil, wie z. B. Fettsäuren, Phospholipide, Gallensalz, und verhalten sich wie Surfaktanten. Surfaktanten können sich durch hydrophobe Interaktionen, Ioneninteraktion und Kombinationen daraus unspezifisch an Oberflächen adsorbieren. In dieser Ausführungsform wird dieses Phänomen verwendet, um die Durchlässigkeit der Polymerzusammensetzung auf den Verlauf der Kaliumionenbindung zu ändern. In einer Ausführungsform können Fettsäuren zur Modifizierung der Hüllendurchlässigkeit verwendet werden und in einer weiteren Ausführungsform Gallensäuren. Sowohl Fettsäuren als auch Gallensäuren bilden Aggregate (Mizellen oder Vesikel) und können ebenfalls unlösliche Komplexe bilden, wenn sie mit positiv geladenen Polymeren gemischt werden (siehe z. B. Kaneko et al, Macromolecular Rapid Communications (2003), 24(13), S. 789–792). Sowohl Fettsäuren als auch Gallensäuren zeigen Ähnlichkeiten mit synthetischen Anionensurfaktanten, und zahlreiche Studien berichten von der Bildung unlöslicher Komplexe zwischen Anionensurfaktanten und kationisch geladenen Polymeren (z. B. Chen, L. et al, Macromolecules (1998), 31(3), S. 787–794). In dieser Ausführungsform wird das Hüllenmaterial aus Copolymeren gewählt, die sowohl hydrophobe als auch kationische Gruppen enthalten, sodass die Hülle einen Komplex mit den anionisch geladenen Hydrophoben bildet, die normalerweise im GI-Trakt zu finden sind, wie Gallensäuren, Fettsäuren, Bilirubin und verwandte Zusammensetzungen. Geeignete Zusammensetzungen umfassen auch polymere Materialien, die als Gallensäuren-Sequestrationsmittel beschrieben wurden, wie die in US-Patenten 5.607.669, 6.294.163 und 5.374.422; Figuly et al, Macromolecules, 1997, 30, S. 6174–6184 genannten. Die Bildung des Komplexes führt zu einem Zusammenbruch der Hüllenmembran, was wiederum die Durchlässigkeit durch die Membran einstellen kann. Eine Kern-Hülle mit diesen Eigenschaften kann Natrium im oberen Gastrointestinaltrakt, wie Magen und Duodenum absorbieren und binden, und da sich Gallensäure- und Fettsäuremoleküle weiter im unteren Gastrointestinaltrakt an die Hülle binden, ist die Durchlässigkeit der Hülle für Ionen, einschließlich Natrium, verringert, da die Hüllenporosität durch die Gallensäure- und/oder Fettsäure-Molekülen behindert wird. Weiterhin verhindert eine Interaktion zwischen der Gallensäure und den Fettsäuren mit der Hülle deren Interaktion mit dem Kern und kann somit die Natriumbindungskapazität der Kernkomponente erhalten.
In einer weiteren Ausführungsform wird die Durchlässigkeit der Hülle einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung durch die enzymatische Aktivität im Gastrointestinaltrakt moduliert. Es gibt eine Reihe extrazellulärer Enzyme, die von der normalen Mikroflora im Kolon gebildet werden. Zum Beispiel produzieren Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas und Fusobacterium eine Reihe extrazellulärer Enzyme, einschließlich Kollagenase, Neuraminidase, Deoxyribonuciease [DNase], Heparinase und Proteinasen. In dieser Ausführungsform umfasst die Hülle eine hydrophobe Hauptkette mit hydrophilen Seitenketten, die durch eine enzymatische Reaktion im Darm abgespaltet werden. Während die enzymatische Reaktion abläuft, wird die Polymermembran immer hydrophober und wandelt sich von einem stark gequollenen Zustand mit hoher Durchlässigkeitsrate in eine vollständig kollabierte Niedrighydratations-Membran mit minimaler Durchlässigkeit. Hydrophile Einheiten können aus natürlichen Substraten von gewöhnlich im GI-Trakt abgesonderten Enzymen gewählt werden. Solche Einheiten umfassen Aminosäuren, Peptide, Kohlehydrate, Ester, Phosphatester, Oxyphosphat-Monoester, O- und S-Phosphorothioate, Phosphoramidate, Thiophosphat, Azogruppen und dergleichen. Beispiele für Darmenzyme, die dazu neigen, das Hüllenpolymer chemisch zu verändern, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Lipasen, Phospholipasen, Carboxylesterase, Glycosidasen, Azoreductasen, Phosphatasen, Amidasen und Proteasen. Die Hülle kann für Natriumionen durchlässig sein, bis sie in das proximale Kolon eintritt. Dann können die im proximalen Kolon vorhandenen Enzyme chemisch mit der Hülle reagieren und somit deren Durchlässigkeit für die Natriumionen verringern.
In einigen Ausführungsformen kann die Hüllendicke zwischen ca. 0,002 Mikron bis ca. 50 Mikron, vorzugsweise ca. 0,005 Mikron bis ca. 20 Mikron betragen. Die Hüllendicke beträgt vorzugsweise mehr als ca. 1 Mikron, günstiger sind mehr als ca. 10 Mikron, noch günstiger sind mehr als ca. 20 Mikron und am günstigsten sind mehr als ca. 40 Mikron. Die Hüllendicke beträgt vorzugsweise weniger als ca. 50 Mikron, günstiger sind weniger als ca. 40 Mikron, noch günstiger sind weniger als ca. 20 Mikron und am günstigsten sind weniger als ca. 10 Mikron.
Die Größe der Kern-Hüllen-Partikel reicht normalerweise von ca. 200 nm bis ca. 2 mm, vorzugsweise ca. 500 μm. Vorzugsweise beträgt die Größe der Kern-Hüllen-Partikel mehr als ca. 1 μm, günstiger sind mehr als ca. 100 μm, noch günstiger sind mehr als ca. 200 mm und am günstigsten sind mehr als ca. 400 μm. Vorzugsweise beträgt die Größe der Kern-Hüllen-Partikel weniger als ca. 500 μm, günstiger sind weniger als ca. 400 μm, noch günstiger sind weniger als ca. 200 μm und am günstigsten sind weniger als ca. 100 mm.
Natriumbindende Polymere
In einer Ausführungsform ist das bei den Polymerzusammensetzungen und Kern-Hüllen-Zusammensetzungen verwendete natriumbindende Polymer ein funktionelles Polymer aus Sulfon- (-SO3-), Schwefel- (-OSO3-), Carbon- (-CO2-), Phosphon- (-PO3-), Phosphor- (-(OPO3-) oder Sulfamat- (-NHSO3-). Es können auch aus Monomeren, wie Vinylsulfonat, Vinylphosphonat oder Vinylsulfamat, abgeleitete Polymere mit freien Radikalen verwendet werden. Vorzugsweise können die verwendeten Polymere Natrium in einem breiten pH-Wert-Bereich binden.
Tabelle 2 zeigt Beispiele anderer Monomere, die für natriumbindende Polymere geeignet sind.
TABELLE 2: Beispiele für Kationenaustauschanteile – Strukturen und theoretische Bindungskapazitäten
Andere geeignete Kationenaustauschanteile umfassen:
dadurch gekennzeichnet, dass n gleich oder größer als eins ist und Z entweder SO₃H oder PO₃H entspricht. Vorzugsweise ist n ca.50 oder mehr, günstiger ist es, wenn n ca. 100 oder mehr, noch günstiger ist, wenn n ca. 200 oder mehr, und am günstigsten ist, wenn n ca. 500 oder mehr ist.
Geeignete Phosphonatmonomere umfassen Vinylphosphonat, Vinyl-1,1-Bisphosphonat und Ethylenderivate von Phosphonocarboxylat-Ester, Oligo-(Methylenphosphonate) und Hydroxyethan-1,1-Diphosphonsäure. Verfahren zur Synthese dieser Monomere sind in Fachkreisen gut bekannt. Sulfamidpolymere (d.h., wenn Z = SO3H) oder phosphoramidische Polymere (d.h., wenn Z = PO3H) können hergestellt werden, indem Aminopolymere oder Monomervorstufen mit einem Sulfonierungsmittel, wie z.B. Schwefeltrioxid/Aminaddukte, beziehungsweise mit einem Phosphonierungsmittel, wie z. B. P2O5, behandelt werden. Normalerweise sind die sauren Protonen der Phosphongruppen bei einem pH-Wert von ca. 6 bis ca. 7 mit Kationen wie Natrium austauschbar.
Ein anderes Beispiel eines geeigneten Monomers für die Verwendung hier ist α-Fluoroacrylat. Dieses Monomer wird normalerweise aus Chloroacetat-Ester hergestellt. Siehe dazu KF Pittman, C. U., M. Ueda, et al. (1980.) Macromolecules 13 (5): S. 1031–1036. Weitere Verfahren umfassen die Stufenwachstums-Polymerisation aus Verbindungen mit Phosphonat-, Carboxyl-, Phosphat-, Sulfinat-, Sulfat- und Sulfonatgruppen. Polyphosphonate mit hoher Dichte, wie das von Rhodia vertriebene Briquest, sind besonders geeignet.
Die Polymere dieser Erfindung umfassen auch Ionenaustauschharze, die aus natürlich vorkommenden Polymeren wie Saccharidpolymeren und halbsynthetischen Polymeren synthetisiert werden, die gegebenenfalls funktionalisiert werden, um auf der Hauptkette oder auf den Seitenkettenresten Ionenaustauschstellen zu schaffen. Beispiele für Polysaccharide von Interesse umfassen Materialien pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, wie z. B. cellulosehaltige Materialien, Hemicellulose, Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulose, Carboxymethylcellulose, Sulfoethylcellulose, Stärke, Xylan, Amylopektin, Chondroitin, Hyarulonat, Heparin, Guar, Xanthan, Mannan, Gaiactomannan, Chitin und Chitosan. Am günstigsten sind Polymere, die si sich unter den physiologischen Bedingungen des Gastrointestinaltrakts nicht zersetzen und nicht absorbiert werden, wie Carboxymethylcellulose, Chitosan und Sulfoethylcellulose.
Kation- und anionbindende Polymere
Eine Ausführungsform der Erfindung verwendet sowohl ein saures Harz (zum Beispiel Sulfonat in der Protonenform) als auch ein stark basisches Harz (zum Beispiel quartäres Ammonium in der OH-Form) oder ein schwach basisches Harz (zum Beispiel ein freies Amin). Diese Zusammensetzung kann nach dem Austausch von H+ anstelle von Na+ und OH- anstelle von Cl-Wasser freisetzen. In einer noch anderen Ausführungsform enthält das Polymer ein intermolekulares Salz mit einer sauren und einer basischen Funktion, die frei von Gegenionen sind. In dieser Ausführungsform hat die Verbindung mit einem anionbindenden Harz den Vorteil einer vermehrten Ausscheidung von Chloridionen aus dem Körper (das am meisten vorherrschende Anion in der oberen GI-Umgebung) und reduziert deshalb Azidose bei Patienten mit gefährdeten Nieren.
In einer Ausführungsform kann die Polymerzusammensetzung, die Natrium binden kann, in einer isotonischen flüssigen Verbindung ihr Gewicht um das ca.2- bis ca. 100-fache vergrößern. In einer Ausführungsform ist das Polymer ein saures, stabiles, flüssigkeitabsorbierendes Polymer, das in Salzlösung sein Gewicht um das ca. 10- bis ca. 50-fache vergrößern kann und in der Lage ist, diese absorbierte Flüssigkeit unter Druck zurückzuhalten, zum Beispiel unter dem Druck, der bei der Volumenreduktion im menschlichen Kolon auftritt. Aufgrund der Polymerstruktur kann die Flüssigkeitsaufnahme vom pH-Wert abhängig sein; die Aufnahme der Salzlösung im Magen kann verhindert werden und im Gastrointestinaltrakt erfolgen. Der Ort der Flüssigkeitsaufnahme kann aufgrund der Polymerstruktur modifiziert werden, einschließlich Vernetzung, Gegenione, Molekulargewicht, Ladungsdichte, Vernetzungsdichte oder Schutzschichten.
In einer Ausführungsform verwendet die Erfindung ein Kationenaustauschharz in saurer Form und ein Anionenaustauschharz in basischer Form, d.h. die positiv geladene Anionenaustauschstelle am Polymer wird durch OH- ausgeglichen. Alternativ kann das Polymer eine freie Base sein, die bei Kontakt mit der wässerigen gastrointestinalen Flüssigkeit protoniert. Die Harze können unabhängig wasserlösliche oder vernetzte Stoffe sein, vorzugsweise sind beide Harze vernetzt. Das Molverhältnis des Anionen (OH-)-Austauschs zum Kationen (H+)-Austausch liegt vorzugsweise bei ca. 0,5 bis ca. 1,5; am günstigsten sind ca. 0,9 bis ca. 1,1.
Die Ionentauschharze können durch frei radikalische Polymerisation, Copolymerisation funktioneller Monomere, Postfunktionalisierung der Polymere oder durch eine Kombination davon erreicht werden. Beispiele für Kationenaustauschgruppen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Beispiele für Anionentauschgruppen sind: Amin (-NR3), quartäres Ammonium (-NR4+), Amidin (-C(=NH)-NH2), Guanidin (-NH-C(=NH)-NH2), Phosphonium (-PR3+).
Verfahren zur Herstellung von Polymeren mit Ionentauschharzen sind dem Fachmann gut bekannt. Siehe dazu zum Beispiel Ion Exchange, Charles Dickert, Kirk-Othmer „Encyclopedia of Chemical Technology", 1995 von John Wiley & Sons, Inc. Ionentauschharze können durch eine Vielzahl von Prozessen, einschließlich Sammlung, Lösung, Emulsion, Suspension, Dispersion, Niederschlag, oder unter Verwendung von Wasser oder organischen Lösungsmitteln hergestellt werden. Falls notwendig werden Prozesshilfsstoffe verwendet, einschließlich freie radikalische Starter, Systeme zur Auslösung von Redoxreaktionen, Vernetzungsmittel, Verzweigungsmittel, Kettenübertragungsmittel, Suspensionsmittel, Benetzungsmittel, Stabilisatoren, Porogen, Verdünnungsmittel, Licht- und Hitzestabilisatoren und Plastifikationsmittel. Das Polymer kann zum Beispiel die Form von Puder, Perlen, Blattern, Fasern, Kapseln oder Membranen haben.
Vorzugsweise sind die Ionenaustauschkapazitäten der hier beschriebenen Polymere maximal, um die größte Menge an Salz (z.B. in NaCl angegeben) zurückzuhalten. Je höher die Kapazität ist, desto niedriger ist die Dosis an Polymeren, die für die Ausscheidung einer gegebenen Menge Salz notwendig ist. Die Kapazität kann als mEq für austauschbares Ion pro Gramm Polymer angegeben werden. Das Gewicht des von einem Gramm Polymer absorbierten Natriumchlorids als Funktion der Polymerkapazität lässt sich folgendermaßen errechnen: W_NaCl = 58.44.10^–3/(C_an ^–1+C_cat ^–1) wobei Can die Kapazität des Anionenaustauschharzes und Ccat die Kapazität des Kationenaustauschharzes ist. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung reicht WNacl von ca. 0,05 bis ca. 1, vorzugsweise von ca. 0,2 bis ca. 0,7. Am günstigsten sind ca. 0,3 bis ca. 0,5. Can und Ccat sind vorzugsweise zwischen ca. 2 bis ca. 30 mEq/gr vorzugsweise von ca. 5 zu ca. 25 mEq/gr, am günstigsten zwischen ca. 10 und ca. 20 mEg/gr.
Beispiele für geeignete Anionenaustauschpolymere sind:
In diesen Strukturen stellt N ein Stickstoffatom dar, dass mit Substituenten verbunden ist, um die Stickstoffvalenz einzuhalten: Beispiele für Substituenten sind unter Anderem: -NR2, -N+R3, -NR-CH=NR, -NR-C(=NR)NR2, wobei R optional durch H, Alkyl, Aryl, Acyl substituiert wird.
Die Anionenaustauschharze können auch aus natürlich vorkommenden Polymeren wie Saccharidpolymeren und halbsynthetischen Polymeren synthetisiert werden, die gegebenenfalls funktionalisiert werden, um auf der Hauptkette oder auf den Seitenkettenresten Aminfunktionalität einzuführen. Sie können durch nukleophile Substitutionsreaktionen unter alkalischen Bedingungen gewonnen werden. Eine Michael-Addition kann angewendet werden, um durch Behandeln der Zellulose mit Acrylonitril oder Acrylamid cyanoethylierte Zellulose oder Carbamoyl-Zellulose herzustellen. Die Herstellung von primärer Aminoalkyl-Zellulose umfasst im Allgemeinen eine Reaktion von aktivierter Zellulose mit Aminoalkyl-Halogeniden, Aminoalkyl-Schwefelsäure oder Ethylenimin. Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyl-Zellulose umfasst die direkte Reduktion der Nitrilgruppe der cyanoethylierten Zellulose, wodurch Aminopropyl-Zellulose erhalten wird. Die Hofmann-Umlagerung für 30–120 min zwischen Carbamoylethyl-Zellulose und Brom/NaOH liefert ebenfalls Aminopropyl-Zellulose. Die Reaktion aktivierter Zellulose mit Epichlorohydrin gefolgt von einer anschließenden Reaktion mit verschiedenem Diaminen liefert O-[2-Hydroxy-3-(ω-Aminoalkylamino)-Propyl-Zellulose. Eine wasserlösliche 2-Aminoethyl-Carbamoyl-Zellulose mit einem niedrigen Substitutionsgrad (DS < 0,02) kann durch Behandeln der Natrium-Carboxymethyl-Zellulose mit einem Überschuss an Ethylenediamin in Gegenwart von wasserlöslichen Carbodiimiden hergestellt werden.
In einer Ausführungsform sind die basischen und sauren Harze in einem Kompartiment isoliert von der gastrointestinalen Flüssigkeit durch eine ionendurchlässige Membran eingeschlossen. Die Verwendung einer Membran zur Abgrenzung der eng benachbarten Harze verringert infolge der Salzaufnahme die pH-Wert-Änderung. Zum Beispiel lassen sich die beiden Harzarten in Dialysebeutel, Papierbeutel, mikroporöse Matrizen, Polymergel, Hohlfasern, Vesikeln, Kapseln, Tabletten oder einen Film umhüllen.
In einer Ausführungsform umfasst das Polymer zur Salzentfernung ein intramolekulares Salz eines Polyelektrolyten-Komplexes, das aus Polymeren mit gegensätzlichen Ladungen hergestellt wird, wobei das Polymer Ionen aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen kann und keine schädlichen Ionen einbringt. Dieses Material wird hier Polyelektrolytkomplex (PEC) genannt. Die Bildung eines Komplexes ist schematisch in 1 dargestellt. Ein Polykation und ein Polyanion werden in einem stöchiometrischen Verhältnis gemischt, bis sich ein unlöslicher Komplex niederschlägt.
Der PEC bildet sich in Folge einer kooperativen elektrostatischen Wechselwirkung zwischen den Polymeren mit entgegengesetzten Ladungen und durch einen Entropiegewinn, der durch die Freisetzung der kleinmolekularen Gegenionen entsteht. Weiteres Spülen oder Dialyse führt zu einem salzfreien Material: Fast alle Ladungen an den Polymeren werden intern ausgeglichen.
Wenn dieses Material mit einer wässrigen Lösung einer begrenzten Salzkonzentration in Kontakt kommt und wenn die Salzkonzentration hoch genug ist, wird die Coulomb-Wechselwirkung zwischen Polykation und Polyanion durch das von den hinzugefügten Elektrolyten produzierte elektrische Feld abgeschirmt und der Komplex wird löslich. In diesem Fall wird jede Ladung auf beiden Polymeren durch ein Gegenion aus der umgebenden Lösung ausgeglichen. Das Nettoergebnis ist die Salzaufnahme des Polymers aus der wässrigen Lösung durch einen Ionentauschprozess. Wenn der PEC vollständig aufgelöst ist, gleicht die Menge des vom Polymer gespeicherten Salz dem Molgehalt des anfänglich im Polymerkomplex anwesenden inneren Salzes.
In einer Ausführungsform wird ein Komplex zuerst durch Hinzufügen der zwei Polymere im erforderlichen Molverhältnis gebildet, um einen Komplex-Niederschlag zu bilden, aus dem anschließend das freigesetzte Salz gespült wird. Wenn der salzfreie Polymerkomplex oral verabreicht wird, genügt die physiologische Ionenstärke durch den Kontakt mit dem gastrointestinalen Inhalt, um die Coulomb-Wechselwirkung mit dem PEC aufzuheben, sodass jeder geladene Polymerstrang löslich wird, während er ein Salzäquivalent spült. (hauptsächlich NaCl). Die Polyelektrolyten bleiben im Gastrointestinaltrakt löslich und verhindern bei ihren zugehörigen Gegenionen, dass sie bis zu Ausscheidung im Stuhl reabsorbiert werden.
Die Herstellung und physikalische Chemie von PEC sind in Fachkreisen gut bekannt, siehe dazu zum Beispiel A.S Michael et al. J. Phys. Chem. 65, 1765 (1961;) J. Phys. Chem. 69, 1447 (1965); J. Phys. Chem. 69, 1456 (1965); J. Phys. Chem. 65, 1765 (1961); Bixler et al., Encycl. Polym. Sci. Tech. 10, 765 (1969); Kabanov et al., Chem. Reviews, 4, S. 207–283 (1982); Tsuchida et al., J. Polym. Sci. Polym. Chem. Ed., 10, 3397 (1972). PEC werden in Fachkreisen häufig für die Mikroeinkapselung von Medikamenten, Enzymen, Zellen, Mikroorganismen, Langerhansschen Inseln, Polyelektrolyt-Multischichten als Sensoren, Immobilisierung von Eiweißen durch Komplexbildung und Polykation-Komplexe mit DNS als Vektoren in der Gentherapie verwendet. In diesen vorherigen Anwendungen in Fachkreisen behält das PEC eine feste Gelstruktur in physiologischen Salzkonzentrationen. Die PEC der vorliegenden Erfindung unterziehen sich jedoch einer salzinduzierten erneuten Auflösung bei physiologischen Salzkonzentrationen, welche es dann dem Polymer ermöglichen, Salze aus der physiologischen Flüssigkeit im Gastrointestinaltrakt zu entfernen.
Es wird bevorzugt, dass die PEC und die PEC-bildenden Polymere eine oder mehrere Bedingungen zu erfüllen, damit die Eigenschaften zur Salzentfernung unter den im Gastrointestinaltrakt vorherrschenden Bedingungen geschaffen werden können: Die Polymere und ihr Komplex sind nicht absorbierbar, nicht reizend, ungiftig und nicht entzündlich. Es wird ebenfalls bevorzugt, dass die Polymere, sobald sie vom Komplex befreit sind, keinen hohen osmotischen Druck erzeugen, so dass keine signifikanten unerwünschten Vorgänge im Darm, wie Darmperistaltik und osmotische Diarrhöe, auftreten. Die Wiederauflösung von PEC kann durch eine für den Darmtrakt typische Elektrolytenkonzentration ausgelöst werden. Die Auflösung von PEC kann in NaCl ausgedrückt bei ca. 50–200 mM, normalerweise bei ca. 100 mM, auftreten. Es wird weiterhin bevorzugt, dass das Polymer, ob als Gel oder als wässrige Lösung, weder die Konsistenz des Stuhls negativ ändert noch Verstopfung hervorruft.
Die PEC der vorliegenden Erfindung mit salzentfernenden Eigenschaften erscheinen in einigen Ausführungsformen in drei Kategorien: (i) Beide Polymere sind löslich und unterscheiden sich voneinander, (ii) ist ein Polymer ein vernetztes Gel, während das andere Polymer löslich ist, wobei das vernetzte Material vorzugsweise die kationische Komponente ist, oder (iii) sind beide Polymere in einem Gelmaterial quervernetzt. Im PEC, in dem beide Polymere in einem Gelmaterial quervernetzt sind, findet in Gegenwart von Salz ein Wechsel von einem kollabierten Zustand zu einem gequollenen Zustand statt, wobei das kollabierte Gel (inneres Salz) damit beginnt, das umliegende Salz, einschließlich NaCl, zu absorbieren.
Normalerweise hat jedes PEC eine Salzkonzentration, deren Überschreitung zum Auseinanderfallen des Komplexes führt, der sich auflöst oder aufquillt. Dies ist eines der Merkmale von PEC, das die erforderliche Salzentfernungs-Eigenschaft in der gastrointestinalen Umgebung reguliert. Die auflösende Salzkonzentration (oder die das Gel aufquellende Salzkonzentration, falls es sich um ein vernetztes Gel handelt) hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie der Ladungsdichte an den beiden Polymeren, den geometrischen Beschränkungen bei der Bildung eines internen Salzes (Entsprechung der Ladungsdichte zwischen den anionischen und kationischen Komponenten), den Molekulargewichten, der allgemeinen Hydrophobizität der Polymerhauptketten und dem Molverhältnis zwischen kationischen und anionischen Stellen.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung können hydrophile Polymere mit moderaten Ladungsdichten sein, wobei eine Abweichung der Ladungsdichten zwischen Kationen und Anionen und nicht-stöchiometrische Verhältnisse salzlösende Eigenschaften bei Salzkonzentrationen in den gewünschten physiologischen Bereichen zeigen. Die bevorzugten Bereiche der Ladungsdichten (ausgedrückt in Anionen- oder Kationenkapazität in mEq/g) betragen ca. 5 mEq/g bis ca. 25 mEq/gr, am günstigsten sind 5 mEq/g bis 10 mEq/g. Ein bevorzugtes Ladungsdichten-Missverhältnis (gemessen als Verhältnis zwischen Anionen- und Kationenkapazität: ein Verhältnis, das von 1 abweicht, führt zu einem Dichte-Missverhältnis hin) beträgt ca. 0,2 bis ca. 0,8 und ca. 1,2 bis ca. 1,8; am günstigsten sind ca. 0,5 bis ca. 0,8 und ca. 1,2 bis ca. 1,5. Ein bevorzugtes stöchiometrisches Verhältnis von Kation/Anion liegt bei ca. 1,00+/–0,01 bis ca. 1,00+/–0,5; am günstigsten sind ca. 1,00+/–0,05 bis ca. 1,00+/–0,3.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung können Homopolymere oder Copolymere sein, wobei der Stoffmengenanteil der ionischen Monomere von ca. 0,10 bis zu ca. 1 reichen kann. Andere Polymerarchitekturen wie Block-, Stern- und Pfropf- und Gradient-Copolymere können ebenfalls vorteilhaft sein. Von Block-Copolymeren ist bekannt, dass sie sich aus Micellen zusammensetzen, welche im Kern oder in der Hüllenregion vernetzt sein können. Solche segmentierte Architekturen können durch lebende frei radikalische Polymerisationsverfahren wie RAFT oder ATRP erzeugt werden. Wenn lösliche Polymere verwendet werden, beträgt das Molekulgewicht vorzugsweise zwischen ca. 5000 g/Mol bis ca. 5.000.000 g/Mol; am günstigsten sind ca. 50.000 g/Mol bis 1.000.000 g/Mol. Wenn Stern- und micellenartige Polymere verwendet werden, betragen die Molekulargewichte normalerweise zwischen 50.000 und 100.000.000 g/Mol. Wenn die Polymere schließlich vernetzt sind, ist das Molekulargewicht per definitionem unendlich. Vernetzte Polymere, die gemäß der verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden, können mehrere Formationen einschließlich Perlen mit Durchmessern von ca. 10 Nanometer bis zu mehreren Hundert Mikron annehmen.
Synthese von Kern-Hüllen-Zusammensetzungen
Beispiele für Verfahren, die angewendet werden können, um geeignete Kern-Hüllen-Zusammensetzungen zu synthetisieren, sind das inverse Suspensionsverfahren und das direkte Suspensionsverfahren.
Beim inversen Suspensionsverfahren lässt sich der hydrophile Kern durch inverse frei radikale Polymerisation mit Hilfe eines Block-Copolymers als Surfactant erzeugt werden. Geeignete Monomere umfassen Vinylsulfonate, Maleinsäure, Vinylphosphonate, Vinyl-Biphosphonat, Acrylsäure, α-Fluoracrylsäure, Styrolsulfonat und Acrylamido-Methylpropansulfonsäure (AMPS) oder deren Salze. Die Hülle kann durch ein Blockcopolymer mit einem Block erzeugt werden, bei dem ein Block das Hüllenmaterial aufweist (z.B. kationisch und hydrophob) und der andere Block löslich ist und mit dem Kernpolymer wechselseitig reagiert.
Weitere Verfahren zur Synthese von Kern-Hüllen-Zusammensetzungen sind in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung mit dem Titel „Ion Binding Compositions" beschrieben, Aktenzeichen des Bevollmächtigten: 29329-715.201; eingereicht am 30. März 2004, Antrag Nr.: 10/814.749.
Ein nützlicher Vorgang besteht daraus, sulfonierte Monomere in ihre Esterformen umzuwandeln, die dann viel weniger wasserlöslich und deshalb für Miniemulsionspolymerisation zugänglich werden. Die Hülle kann durch eine Monomeraddition in der zweiten Stufe erzeugt werden, um den Kern zu verkapseln. Das endgültige Material wird unter sauren Bedingungen hydrolisiert.
In einer Ausführungsform ist das Hüllenmaterial so gestaltet, dass es mit Gallensäuren und/oder Fettsäuren auf vorzugsweise irreversible Weise interagiert. Geeignete Gallensäurebinder, die in der Hülle verwendet werden können, umfassen Cholestyramin, Welchol sowie die im US-Patent 5633344, Macromolecules, 1997,30, S. 6174–84 und J.Pharma Sci. 86.1, 1997, offenbarten geeigneten Zusammensetzungen. Ein Beispiel für ein geeignetes Monomer, das in der Hülle verwendet werden kann, ist 11-Trimethylammonioundecylmethacrylat.
Ein anderes nützliches Verfahren besteht darin, erst ein aminofunktionelles Polymer, wie Polyallylamin, Polyvinylamin oder Polyethylenimin, zu bilden und dieses dann mit einem Sulfonierungsmittel wie SO3/Trimethylamin beziehungsweise einem Phosphonierungsmittel wie P2O5 zu behandeln. Andere Polymerpräkursoren können ebenfalls verwendet werden, z.B. Polystyrol, Polybutadien, Polyisopren, Polypropylen, EPDM-Gummi und dergleichen.
In einem anderen Verfahren werden hochsulfonierte oder hochphosphonatierte Polymere aus aminofunktionellen Polymeren gewonnen, welche dann mit Vinylsulfon-, Vinylphosphon- oder Vinyldiphosphonsäure durch Michael-Additionen nachreagieren.
Behandlung von Ionenungleichgewichten und Flüssigkeitsüberlastung
Die vorliegende Erfindung umfasst Behandlungsverfahren, bei denen die oben beschriebenen Polymere verwendet werden. Die hier beschriebenen natriumbindenden Polymerzusammensetzungen und natriumbindenden Kern-Hüllen-Zusammensetzungen können verwendet werden, um Krankheiten zu behandeln, bei denen eine Absenkung der physiologischen Niveaus an Salz und/oder Wasser erwünscht sind. Patientenpopulationen, für welche die hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren besonders nützlich sind, umfassen, ohne auf die beschränkt zu sein, solche mit kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Diabetes, chronischer Niereninsuffizienz, terminalem Nierenversagen und Leberzirrhose. Weitere geeignete Patientenpopulationen umfassen Patienten, die an Flüssigkeits- und/oder Salzüberlastung leiden. Eine andere geeignete Patientenpopulation umfasst Patienten, die nicht auf Diuretikatherapie ansprechen und die an Hypertonie, chronischer Herzinsuffizienz, terminalem Nierenversagen, Leberzirrhose, chronischer Niereninsuffizienz, Flüssigkeitsüberlastung oder einer Kombination von diesen leiden. Die hier beschriebenen Zusammensetzungen sind hier auch bei der Behandlung des peripheren Ödems nützlich, einschließlich prämenstrueller und mischartiger Ödeme sowie Schwangerschaftsödeme mit oder ohne Hypertonie, einschließlich Präeklampsie.
In einer Ausführungsform profitieren die mit den beschriebenen Zusammensetzungen behandelten Patienten hierbei vom konstanten Entfernen kleiner Salzmengen über einem längeren Zeitraum. In einer anderen Ausführungsform profitieren die Patienten vom Entfernen des extrazellulären Wassers mit nützlicher Wirkung auf Flüssigkeitsmanagement, Blutdruckregulierung, interdialytische Gewichtszunahme und andere Aspekte, die mit Flüssigkeitsüberlastung bei Leiden an Hypertonie, chronischer Herzinsuffizienz, terminalem Nierenversagen, Leberzirrhose und/oder chronischer Niereninsuffizienz verknüpft sind. In einer noch anderen Ausführungsform hilft bei Patienten, die an terminalem Nierenversagen und chronischer Niereninsuffizienz leiden, das Entfernen sowohl von Natrium als auch von Chlorid, Azidose anzusprechen. Die Verwendung der beschriebenen Zusammensetzungen kann hier nach einem Herzvorfall bei dem Patienten die Bildung eines Ödems verhindern. Geeignet sind die Zusammensetzungen auch für die Behandlung von Patienten, die an volumen-/salzsensitiver diastolischer Herzinsuffizienz leiden.
Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen verursachen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung das Entfernen von Natrium und somit einer Senkung der Flüssigkeitsüberlastung. Das Entfernen von Natrium hilft dabei, das Blutvolumen zu regulieren und damit Hypertonie zu behandeln. Die Behandlung mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann eine Dosierungsreduktion ermöglichen und/oder gegenwärtige Hypertoniebehandlungsmethoden wie Kalziumkanalblocker ersetzen und die Gewichtszunahme durch Wasser zwischen den Dialysesitzungen verringern, was eine signifikante Wirkung auf das Herz, die Dauer der Dialyse und die allgemeine Lebensqualität haben kann.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes und hypertensiver Nephropathie nützlich. Normalerweise entwickeln diese Patienten aufgrund der reduzierten Nierenfunktion eine Resistenz gegenüber der Diurethikatherapie. Bei dieser Patientengruppe verursachen die Polymere der vorliegenden Erfindung das Entfernen von Natrium, was wiederum eine Reduzierung der Hypertonie erlaubt und die Nierenfunktion erhält. Die Polymere können allein oder in Kombination mit Vasodilatoren angewendet werden.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Hypertoniepatienten zu behandeln. Zu anderen Patienten, die von der Behandlung mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung profitieren können, zählen Patienten, die an chronischer Herzinsuffizienz, Diarhoe, Inkontinenz und Leberzirrhose leiden.
Der hier verwendete Begriff „behandeln" und dessen grammatikalische Äquivalente beinhaltet das Erreichen eines therapeutischen und/oder prophylaktischen Nutzens. Mit therapeutischem Nutzen wird eine Beseitigung oder Linderung der zugrunde liegenden Störung, die behandelt wird, gemeint. Bei einem Hypertoniepatienten umfasst der therapeutische Nutzen zum Beispiel die Beseitigung oder Linderung der zugrunde liegenden Hypertonie. Ein therapeutischer Nutzen wird ebenfalls durch die Beseitigung oder Linderung eines oder mehrerer der mit der zugrunde liegenden Störung verbundenen physiologischen Symptome erreicht, so dass eine Verbesserung beim Patienten beobachtet wird, ungeachtet dessen, ob der Patient dennoch immer noch mit der zugrunde liegenden Störung belastet ist. Zum Beispiel liefert das Verabreichen eines Polymers der vorliegenden Erfindung an einen an Hypertonie leidenden Patienten nicht nur dann einen therapeutischen Nutzen, wenn der Blutdruck des Patienten vermindert ist, sondern auch dann, wenn eine Verbesserung im Patienten in Bezug auf andere Begleitsymptome der Hypertonie, wie Kopfschmerzen, beobachtet wird. Für einen prophylaktischen Nutzen kann ein Polymer einem Patienten verabreicht werden, bei dem das Risiko der Entwicklung von Hypertonie besteht, oder einem Patienten, der von einem oder mehreren physiologischen Symptomen von Hypertonie berichtet, obwohl eine Diagnose der Hypertonie nicht erstellt wurde.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Zubehör, das die hier beschriebenen Zusammensetzungen beinhalten. Solches Zubehör beinhaltet mindestens eine der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sowie Anweisungen zur Nutzung des Zubehörs entsprechend den verschiedenen hier beschriebenen Verfahren.
Kombinationstherapien
Bei allen geeigneten Patientengruppen können die polymeren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung neben anderen Behandlungen gleichzeitig verabreicht werden. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen mit anderen Behandlungen für Standardhypertonie und kongestive Herzinsuffizienz verabreicht werden. Bei Hypertoniepatienten können die Polymere zusammen mit der Standardtherapie für Hypertonie einschließlich, ohne auf diese beschränkt zu sein, Kalziumkanalblocker, Diuretika, Betablocker, Alphablocker, Angstmedikation, ACE-Hemmstoffe, Vasodilatoren und Angiotensin-II-Rezeptorblocker verabreicht werden. Mit gleichzeitiger Verabreichung wird hier die gleichzeitige Verabreichung der therapeutischen Wirkstoffe in derselben Dosierungsform, die gleichzeitige Verabreichung in separaten Dosierungsformen und die separate Verabreichung der therapeutischen Wirkstoffe gemeint. Zum Beispiel kann ein Polymer der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht werden, wobei sowohl das Polymer als auch das Diuretikum zusammen in derselben Tablette zubereitet sind. Alternativ könnte das Polymer gleichzeitig mit dem Diuretikum verabreicht werden, wobei sowohl das Polymer als auch das Diuretikum in zwei separaten Tabletten vorhanden ist. In einer anderen Alternative könnte das Polymer zuerst verabreicht und von der Verabreichung des Diuretikums gefolgt werden oder umgekehrt. In einer Ausführungsform werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen gleichzeitig mit einem Abführmittel verabreicht.
Zubereitung und Applikationsweg
Die hier beschriebenen Polymerzusammensetzungen und Kern-Hüllen-Zusammensetzungen oder die davon pharmazeutisch akzeptablen Salze können dem Patienten durch eine Vielzahl von Appliaktionswegen oder -arten verabreicht werden. Die am meisten bevorzugten Appliaktionswege sind oral oder intestinal.
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" meint Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymere bewahren und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Solche Salze umfassen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, P-Toluenesulfonsäure, Ethansäure, Fumarsäure, Sukzinsäure, Milchsäure; Mandelsäure, Malinsäure, Zitrussäure, Weinsteinsäure oder Maleinsäure. Wenn die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymere eine Carboxyl-Gruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, kann diese außerdem in ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz mit anorganischen oder organischen Basen umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin.
Falls notwendig, können die Polymere und Kern-Hüllen-Zusammensetzungen in Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Die Auswahl an therapeutischen Wirkstoffen, die gleichzeitig mit den Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, hängt teilweise von der behandelten Störung ab.
Die Polymere (oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze daraus) können für sich allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, wobei sich die aktive(n) Komponente(n) in der Beimischung oder in der Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln befindet/befinden. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die erfindungsgemäße Verwendung können in konventioneller Weise mit Hilfe eines oder mehrerer physiologisch akzeptabler Träger zubereitet werden, welche Trägermittel und Hilfsstoffe aufweisen, die die Verarbeitung der aktiven Zusammensetzungen in Präparate, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern. Die richtige Zubereitung ist vom gewählten Applikationsweg abhängig.
Für die orale Verabreichung können die Zusammensetzungen ohne weiteres durch Kombination der aktiven Zusammensetzungen) mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die in Fachkreisen gut bekannt sind, zubereitet werden. Solche Träger ermöglichen es, die Zusammensetzungen der Erfindung, als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, halbflüssige Mixturen, Suspensionen, Oblaten und dergleichen für die orale Ingestion des behandelten Patienten zuzubereiten. In einer Ausführungsform hat die orale Zubereitung keine Schutzhülle. Arzneimittelpräparate zur oralen Verwendung können als fester Trägerstoff gewonnen werden, gegebenenfalls wird die resultierende Mischung gemahlen, die Granulatmischung wird verarbeitet, wenn gewünscht nach Beigabe geeigneter Hilfsmittel, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Trägerstoffe umfassen insbesondere Füllstoffe wie Zucker, einschließlich Laktose, Saccharose, Mannitol oder Sorbitol; Cellulosepräparate wie zum Beispiel Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Mehtylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP). Wenn gewünscht, können ebenfalls Zersetzungsmittel, wie z. B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, beigefügt werden.
Drageekerne können mit Überzügen versehen werden. Für diesen Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die gegebenenfalls Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Carbopol-Gel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Den Überzügen der Tabletten oder Dragees können zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung unterschiedlicher Kombinationen von Dosierungen der aktiven Verbindungen Farbstoffe oder Pigmente zugefügt werden.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen als Depotpräparate zubereitet werden. In Fachkreisen sind zahlreiche Verfahren für die Zubereitung von Depotpräparaten bekannt.
Arzneimittel, die oral angewendet werden können, umfassen Gelatinezäpfchen sowie Weichgelatine-Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerol oder Sorbitol bestehen. Zäpfchen können die aktiven Bestandteile in Beimischung mit Füllstoffen wie Laktose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Schmiermitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. Bei weichen Kapseln können die aktiven Bestandteile in geeigneten Flüssigkeiten wie Fettöl, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglykolen aufgelöst oder suspendiert werden. Außerdem können Stabilisatoren hinzugefügt werden. Alle Zubereitungen für die orale Verabreichung sollten in zur Verabreichung geeigneten Dosierungen vorliegen.
Wirksame Dosierungen
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass die natriumbindenden Polymere in einer wirksamen Menge vorhanden sind, d.h. in einer Menge, die für das Erreichen des therapeutischen und/oder prophylaktischen Nutzens wirksam ist. Die für eine bestimmte Anwendung tatsächlich wirksame Menge hängt von der behandelten Störung und dem Applikationsweg ab. Fachleute sind in der Lage die wirksame Menge zu bestimmen, insbesondere angesichts der hier erfolgten Offenlegung.
Die wirksame Menge für die Anwendung bei Menschen kann durch Tiermodelle ermittelt werden. Zum Beispiel kann eine Dosis für Menschen zum Erreichen einer gastrointestinalen Konzentration zubereitet werden, die sich bei Tieren als wirksam erwiesen haben.
Ein Fachmann, der in Fachkreisen bekannte Verfahren verwendet, kann die wirksame Menge des Polymers bestimmen. In einer Ausführungsform ist eine wirksame Menge des natriumbindenden Polymers die Menge, welche den diastolischen und/oder systolischen Druck bei einem Hypertonie-Patienten verringert; den Blutdruck vorzugsweise auf einen normalen Bereich senkt. In einigen Ausführungsformen beträgt die Senkung ca. 20% bis ca. 40%. Die wirksame Menge kann auch eine Menge sein, die die fäkale Ausscheidung von Natrium erhöht. Eine Erhöhung der Natriumausscheidung von ca. 10 auf ca. 150 mmol pro Tag wird bevorzugt, eine Zunahme von ca. 20 mmol auf ca. 100 mmol pro Tag ist noch günstiger und am günstigsten ist eine Zunahme von ca. 40 mmol auf ca. 80 mmol pro Tag.
BEISPIELE
Beispiel 1
Messung der in-vitro-Natriumbindungskapazität
Das Harzmaterial wird mit 1 M HCl behandelt und wiederholt mit Wasser gespült. Ein abgewogenenes Aliquot wird dann mit 0,1 M NaOH titriert und die Kapazität als Molwert der Base notiert, der notwendig ist, um den gewünschten pH-Wert (normalerweise 6) zu erreichen. Alternativ wird das Harz in 1 M NaCl-Lösung, welche den gewünschten pH-Wert puffert, durchtränkt, mit Wasser gespült und schließlich mit 0,5 M KCl behandelt. Das freigesetzte Natrium wird dann durch Ionenaustausch-Chromatographie titriert und die Natriumbindungskapazität dementsprechend berechnet. Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Polymerperlen liefern eine Na-Bindungskapazität im Bereich von ca. 6 bis 10 mmol/g.
Beispiel 2
Synthese von Natrium-bindenden Polymerzusammensetzungen
A Synthese von Polyvinylsulfonat-Polymerperlen
Vinylsulfonatmonomer wird erst in Wasser mit Natriumpersulfat als freier radikalischer Initiator in einem druckfesten Reaktionsapparat bei 110°C polymerisiert. Polyvinylsulfonat-Oligomere werden durch Ausfällen in Aceton isoliert. Die Oligomere werden dann mit Thionylchlorid behandelt, um Vinylsulfonat-co-Vinylsulfonylchlorid-Copolymere zu bilden. Die Perlen werden durch Dispersion einer Vinylsulfonat-co-Vinylsulfonylchlorid-Oligomer-Lösung in Toluol erhalten, daraufhin wird Diamino-Propan zugegeben, um die gewünschten Perlen zu bilden. Schließlich werden die Perlen nacheinander mit Wasser, 1 M HCL und Wasser ausgiebig gespült.
B. Synthese von Polyvinylsulfamat-Polymerperlen durch inverse Suspensionspolymerisation
100 Teile von Vinylformamid/Methylenbisacrylamid in einem Gewichtsverhältnis von 90/10 werden in 100 Teilen Wasser mit 1 Teil Natriumpersulfat als Initiator aufgelöst; die Mischung wird dann in 200 Teilen Toluol und einem Teil Sorbitolsesquioleat als Surfactant dispergiert, wobei ein Homogenisator mit hoher Scherkraft verwendet wird. Die Emulsion wird 8 Stunden bei 80°C mechanisch bewegt. Die Perlen werden dann gefiltert, mit Aceton gespült, und in 1 M HCl für 6 Stunden bei 50° C zu Polyvinylamin-vernetzten Perlen hydrolisiert. Die Perlen werden dann mit Trimethylamin/SO3 behandelt, um die gewünschten Polyvinylsulfamat-Partikel zu liefern.
C. Synthese von Polyvinylsulfamat/Vinylsulfat-Copolymerperlen.
Der oben beschriebene Vorgang (Beispiel 2B) wird wiederholt, außer dass die 30 Mol-% des Vinylformamid durch Vinylacetat ersetzt werden.
D. Synthese von Polyvinylphosphoramid-Polymerperlen
Der oben genannte Prozess (Beispiel 2B) wird wiederholt, außer dass die Polyvinylamin-Gruppen mit P2O5 behandelt werden.
E. Synthese von N-(Bisphosphon-Ethyl-)Polyvinylaminperlen
Der oben beschriebene Prozess (Beispiel 2B) wird wiederholt, außer dass die Polyvinylamin-Gruppen weiter mit Diethyl-Vinylphosphonat und dem entstehenden in die phosphonisierte Form hydrolisierten Polymer behandelt wird.
F. Synthese von Poly-α-Fluoroacrylsäure-Perlen
Die erste α-Fluoroacrylsäure wurde aus Chloroacetat-Ester und KF hergestellt, das darauf folgende Verfahren ist beschrieben in Pittman, C.U., M. Ueda, et al (1980). Macromolecules 13 (5): S. 1031–1036. Die Perlen werden durch ein direktes Suspensionsverfahren hergestellt, wobei eine Mischung von α-Fluoroacrylmethylester/Divinylbenzen/Benzoylperoxid in einem Gewichtsverhältnis von 90/9/1 unter hoher Scherung in Wasser mit Hydroethylcellulose als Suspensionsmittel dispergiert wird. Die Suspension wird gerührt und 10 Stunden bei 80°C erhitzt. Das zurückbleibende Monomer wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Die Perlen werden dann gefiltert und mit HCL behandelt, um das Polymer zu hydrolysieren, damit sich die gewünschten Poly-α-Fluoracrylsäure-Partikel bilden.
G. (Poly-α-Fluoroacrylsäure) Kern-/(Poly-11-Trimethylammonioundecylmethacrylat) Hüllen-Partikel
Die vernetzten α-Fluoroacrylmethylester-Polymerpartikel werden durch Miniemulsionspolymerisation hergestellt. Eine Mischung aus α-Fluoroacrylmethylester/Ethylen-Glycoldimethacrylat/AIBN/Hexadecanol in einem Gewichtsverhältnis 88/9/1/2 wird in einer 0,5 Gew.-% SDS wässrigen Lösung dispergiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisators mit hoher Scherkraft verwendet wird. Die Temperatur ist für 15 Stunden auf 85°C und dann für weitere 5 Stunden auf 75°C eingestellt, woraufhin eine zweite Stufe der Monomermischung, die aus 25 Teilen 11-Dimethylaminodecylmethacrylat und 5 Teilen Divinylbenzen zusammengesetzt ist, zusammen mit 5 Teilen einer 5 Gew.-% wässrigen Lösung des Natriumpersulfat gemessen wird. Die Dispersion wird dann auf die Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Dimethylsulfat behandelt, um die Diamino-Gruppen in Trimethylammonium-Sulfatgruppen umzuwandeln. Die Suspension wird weiter mit HCl behandelt, um den Kern-Methylester in die gewünschten sauren Komponenten umzuwandeln. Der durchschnittliche Partikeldurchmesser wird durch eine Malvern Laserdiffraktion-Partikelgröße bei 0,5 Mikron gemessen.
H. Synthese von Vinylphosphonate/Acrylsäure-Copolymerperlen
Vinylphosphonat und Acrylsäure werden zuerst mit NaOH 50 Mol-% neutralisiert, um eine 50 Gew.-% wässrige Lösung zu bilden; zu dieser Mischung wird Methylenbisacrylamid in 10 Gew.-% zu den Monomeren gegeben. 100 Teile dieser Monomer-Mischung werden dann in 200 Teilen Hexan und 1 Teil von Sesquioleat-Sorbital als Surfactant emulgiert. 10 Teile einer 5 Gew.-% wässrigen Lösung Natriumspersulfat werden zusätzlich zur Suspension hinzugegeben. Die Reaktion wird für 10 Stunden bei 80°C gehalten, während 10 Teile der Natriumspersulfat-Lösung hinzugefügt werden. Das Wasser wird dann durch einen Dean-Stark Apparat abgezogen, die Perlen filtriert und wiederholt mit Methanol und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen.
I. Synthese von Vinylphosphonat/α-Fluoroacrylsäure-Copolymerperlen
Das oben in Beispiel 2 H beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer dass Acrylsäure durch α-Fluoroacrylsäure ersetzt wird.
J. Synthese von Polyvinylsulfatperlen
Vernetzte Polyvinylacetat-Perlen werden durch direkte Suspensionspolymerisation erzeugt und durch basische Hydrolyse in Methanol/NaOH zu Polyvinylalkohol-Perlen hydrolisiert. Nach ausgiebigem Waschen werden die Perlen weiter mit Schwefeltrioxid/Trimethylamin behandelt, um die gewünschten Polyvinylsulfat-Partikel zu liefern.
K. Synthese von (Polyvinylphosphonat/Acrylsäure)-Kern/(Sterol-Vinylpyridin)-Hülle unter Verwendung eines Blockcopolymer-Ansatzes
Ein Diblock-Copolymer wird hergestellt, welches einen Polyethylacryl-Block und einen zweiten Block eines Copolymerstyrols/4-Vinylpyridins in einem 50:50 Gew.-Verhältnis aufweist; als Blockverhältnis wird 1:1,5 gewählt und das allgemeine Molekulargewicht beträgt 50.000 g/mol. Danach wird ein Emulsionsprozess durchgeführt, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Teil des Blockcopolymers in 100 Teilen des deionisierten Wassers gelöst und 20 Teilen einer Mischung aus Terbutyl-Acrylat, Ethyl-Vinylphosphonat, Ethylenglykol-Dimethacrylate, Benzoylperoxid in einem 78:18:3:1 Gew.-Verhältnis zugefügt wird. Die Temperatur wird auf 70°C erhöht und die Reaktion für 10 Stunden andauern gelassen. Die verbleibenden Monomere werden mit einem Dean-Stark-Gerät abgezogen; dann werden die Partikel in 1 M HCl über Nacht gekocht, mit NaOH neutralisiert, mit Wasser gewaschen und schließlich mit verdünnter HCl erneut angesäuert, um die gewünschten Kern-Hüllen-Partikel zu liefern.
L. Herstellung von Kern-Hüllen-Partikeln die einen vernetzten Polyvinylsulfamat-Kern und eine 11-Dimethyl-Aminodecylmethacrylat/Laurylmethacrylat-Copolymerhülle aufweisen
Das Hüllenpolymer wird durch frei radikalische Polymerisation in einem 50:50 Gew.-Verhältnis einer 11 Dimethyl-Aminodecylmethacrylat/Laurylmethacrylat-Monomer-Mischung bei 20 Gew.-% in DMF hergestellt, wobei AIBN als Initiator verwendet wird. Die aus Beispiel 2B erhaltenen Perlen werden mit der oben erwähnten Polymer-Hüllenlösung sprühbeschichtet, wobei ein 2''-4''/6'' tragbarer Wurster-Wirbelschicht-Coater verwendet wird. Der Wirbelschichtapparat wird so gefahren, dass eine durchschnittlich 5 Mikron dicke Beschichtung auf die Kernpartikel aufgetragen wird.
M. Kern-Hüllen-Partikel unter Verwendung eines Latex-Dispositionsverfahren
Das Hüllenpolymer wird als Emulsion hergestellt, wobei entweder direkte Emulsifikationsverfahren oder direkte Emulsionspolymerisation angewendet werden. Die Perlen werden dann mit dem Latex für einen bestimmten Zeitraum in Kontakt gebracht, dekantiert und sprühgetrocknet. Höhere Hüllen-Dispositionsraten werden durch das Herbeiführen von einsetzender Koagulation von Latex an den Kernperlen erreicht, entweder durch Temperaturänderung, Hinzufügen von Elektrolyten, veränderliche pH-Werte oder eine Kombination davon.
N. Kern-Hüllen-Partikel hergestellt aus Poly-α-Acrylsäure-Kernpartikeln und Polyallylamin/Polystyrolsulfonat-Mehrfachschichthülle
Negativ geladene Kernperlen aus Beispiel 2I werden zuerst 20 Minuten in einer verdünnten wässrigen Lösung aus Poly-(Allylaminhydrochloride) bei Umgebungstemperatur dispergiert. Die Perlen werden dann von der Lösung durch Zentrifugation separiert und anschließend mit Wasser gespült. Dann werden die Perlen 20 Minuten in einer verdünnten wässrigen Lösung aus Natrium-Polystyrolsulfonat dispergiert, mittels Zentrifuge separiert und mit Wasser gewaschen. Dieser Prozess wird wiederholt, bis eine 20 nm dicker Überzug erreicht ist.
O. Polyacrylsäure des Kerns/Laktose die Hüllenperlen enthält
Ein Styrolderivat aus Laktose (Glycomonomer) wird entsprechend dem in Kobayashi, et al, Macromolecules 1997, 30, S. 2016–2020 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ein Glycopolymer wird durch Copolymerisation aus einem Glycomonomer, Glycidylmethacrylat und Butylacrylat in DMF unter Verwendung von AIBN als Initiator hergestellt. Das Glycopolymer wird mit Poly(Acrylsäure)-Perlen durch Dispersion der Perlen in Glycopolymer-Lösung bei 60° C für 8 Stunden in DMF verbunden. Die Kern-/Hüllenperlen werden durch Zentrifugation isoliert und mit DMF und Wasser gewaschen.
Beispiel 3
Messung von Natriumbindungskapazität unter physiologischen Bedingungen, die für den oberen GI-Trakt typisch sind
Partikel aus den Beispielen 2A–2O werden unter der Protonenform konditioniert und einer für das Jejunum-Segment typischen neugebildeten GI-Flüssigkeit, einschließlich Gallensäuren, Fettesäuren und Darmenzyme, beigefügt. Na- und K- Kationen werden bei 80 mM bzw. 15 mM eingestellt. Nach Inkubation bei 37° C für 30 Minuten werden die Perlen durch Filtration isoliert und mit deionisiertem Wasser gewaschen. Dann wird eine 0,5 M LiCl-Lösung hinzugefügt, um sowohl Na- als auch K- Kationen zu verdrängen. Die Kationbindungskapazität wird dann berechnet und im Bereich zwischen 3 mmols/g und 10 mmol/g für Natrium sowie zwischen 0,2 mmol/g und 2 mmol/g für Kalium ermittelt.
Messung der Natriumbindungskapazität unter physiologischen Bedingungen, die für den unteren GI-Trakt typisch sind
Die Partikel aus den Beispielen 2A–2O werden in der simulierten Flüssigkeit des oberen Trakts inkubiert und isoliert und wie oben beschrieben gewaschen und dann einer simulierten Flüssigkeit, wie sie für die Kolon-Umgebung typisch ist, beigegeben, wobei Kalium- und Natriumkonzentrationen auf 70 mM und 0 mM eingestellt sind. Nach 30 Minuten Inkubation werden die Partikel zentrifugiert. Der Überstand wird auf von der Perle freigesetztes Na untersucht und die resultierende Na-Bindungskapazität berechnet. Ein Vergleichsbeispiel wird mit einem kommerziellen Polystyrol-Sulfonatharz in der aziden Form mit 5 mmol/g Nennkapazität durchgeführt. Alle Partikel der vorliegenden Erfindung zeigen eine vorzügliche Bindung von Na in simulierten Flüssigkeiten sowohl des oberen als auch des unteren Trakts.
Beispiel 4
Tiermodell zur Demonstration der nicht absorbierenden Eigenschaft des Na-bindenden Harzes
Diese Untersuchungen werden unter Verwendung einzelner Bolus-Gaben von 3H- oder 14C- markiertem Harz durchgeführt, welche Ratten in Stoffwechselkammern verabreicht werden. Die Versuchsanordnung besteht aus zwei Gruppen von je sechs Sprague-Dawley-Ratten; Tiere in Gruppe 1 erhalten eine einzelne orale Dosis von radioaktiv markiertem Harz (250 mg/kg Körpergewicht), während Tiere in Gruppe 2 28 Tage lang mit unmarkiertem Harz in der Nahrung bei ~6g/kg/Tag vorbehandelt wurden, gefolgt von einer einzelnen Verabreichung von markiertem Harz am 29. Tag (250 mg/kg Körpergewicht). Gruppe 1 wird genutzt, um die Absorption und Freigabe in auf Harz nicht immunisierten Tieren zu messen, während Gruppe 2 genutzt wird, um die Absorption und Freigabe in chronisch behandelten Tieren zu verfolgen, wie es bei Patienten beobachtet werden kann, die das Harz auf einer täglichen Basis nehmen. Aller Urin und Kot werden gesammelt und auf die radiokative Markierung nach 0, 6, 12, 18, 24, 48 und 72 Stunden nach Verabreichung des markierten Harzes analysiert. Bei der Tötung werden aliquote Mengen Blut entfernt und das Plasma durch Zentrifugieren nutzbar gemacht. Die Inhalte des GI-Trakts und Zellstoffproben von Magen, Blinddarm, Dünndarm, Dickdarm, Rektum, Leber, Milz, Skelettmuskel und Lymphknoten werden gesammelt. Urin-, Gewebe- und GI-Inhaltsgewichte werden bestimmt und das Gewebe wird zerkleinert. Radioaktivität in Urin und Plasma wird durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Fäkales Gewebe und Vollblut-Homogenaten werden zu aliquoten Teilen aufgeteilt und mit der in der Wasserphase eingeschlossenen Radioaktivität, welche durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt wurde, verbrannt. Eigenschaften eines nicht-absorbierenden Harzes sind: (i) keine signifikante urinäre Ausscheidung von Radioaktivität (< 0,05% der Dosis in beiden Gruppen); (ii) die durchschnittliche Gesamtradioaktivität, die im Kot ausgeschieden wird, liegt zwischen 97% und 100% der Gesamtdosis in beiden Gruppen, Wiederherstellung innerhalb von 72 Stunden Sammelzeit; (iii) Blut, Plasma, Leber, Niere, Milz, Skelettmuskel und Lymphknoten (d.h. nicht-gastrointestinale Gewebe) weisen beim 72 Stunden-Sammelpunkt < 0,07% der gesamten markierten Harzdosis auf und (iv) Magen, Dünndarm, Dickdarm, Blinddarm, Rektum weisen beim 72-Stunden-Sammelpunkt < 0,1% der Gesamtdosis des markierten Harzes auf.
Beispiel 5
Freiwillige Versuchspersonen zur Demonstration der nicht absorbierenden Eigenschaft von Na-bindendem Harz
14C-markiertes Harz wird hergestellt, um ca. 0,2 mCi/g Harz zu liefern. In einem typischen Versuchsentwurf erhalten zwanzig Freiwillige dreimal täglich für 28 Tage 3 × 600 mg Kapseln mit unmarkiertem Harz (gesamte Tagesdosis = 5400 mg). Sechzehn Versuchspersonen werden in eine klinische Forschungseinheit für Stoffwechsel eines bestimmten Zentrums eingeliefert, um mit dem Teil der Untersuchung mit radioaktiver Markierung fortzusetzen. Am Morgen des ersten Tages in dieser Einheit erhalten die Versuchspersonen eine einzelne orale Dosis von 2,4 g (4 × 600 mg Kapseln) des 14C-markierten Harzes mit einem Gesamtgehalt von 480 uCi der 14C pro Versuchsperson. Unmarkiertes Harz wird dann wie zuvor über die nächsten drei Tage verabreicht. Blutproben werden bei 0, 4, 8, 12, 24.48, 72 und 96 Stunden genommen. Der ausgeschiedene Urin und Stuhl wird grundsätzlich in den Intervallen 0–24 Std., 24–48 Std., 48–72 Std., 72–96 eingesammelt. Homogenisierte Fäkalien und Vollblutproben werden vor der Szintillationszählung getrocknet und oxidiert. Radioaktivität im Blut, Urin und Stuhl wird als Prozentanteil der verabreichten Dosis für jedes Zeitintervall und als Gesamtprozentsatz ausgedrückt. Anteile eines nicht absorbierten Harzes sind: (i) keine feststellbaren Mengen an 14C-Harz im Vollblut bei irgendeiner Versuchsperson zu irgendeiner Zeit während der Studie; (ii) für jede Versuchsperson sind <0,009% der markierten Harzdosis in den gesammelten Urinproben über den 96-Stundenzeitraum, gefolgt von der Verabreichung des markierten Harzes und (iii) bei jeder Versuchsperson werden > 99% der Dosis im Stuhl über einen Zeitraum von 10 Tagen, gefolgt von der Verabreichung von 14C-Harz, wiederhergestellt.
Beispiel 6
Tiermodelle zur Demonstration von Na-Bindendungskapazitäten von Harzen
Tiermodelle werden verwendet, um die Bindung von Natriumkationen durch die Harze zu demonstrieren, welche einer kontrollierten, Ratten oder Hunden verabreichten Nahrung zugeführt werden. Diese Untersuchungen werden im Allgemeinen an normalen Tieren durchgeführt, um daraufhin eine Wirkung des Harzes an kranken Tiermodellen zu zeigen, bei denen ein anhaltendes Ungleichgewicht von Elektrolyten, das zu einem extravaskulärem Ödem führt, geschaffen wird, wobei Niere, Leber oder Herzfunktion des Versuchstiers gefährdet werden.
Ein typischer Versuch mit normalen Ratten zur Bestimmung der relativen Bindungswirksamkeit der Testpolymere nutzt drei Gruppen (n = 6/Gruppe) von weiblichen Sprague-Dawley-Ratten in einzelnen Stoffwechselkäfigen bei einer Nahrungszufuhr, die aus Keksen mit niedrigem Natriumgehalt und destilliertem Wasser besteht. Natrium wird täglich über die orale Fütterungsröhre in drei Dosen als eine 200 mM-Lösung (2,4 mEq) verabreicht. An den ersten drei Tagen des Versuchs werden die Daten des Ausgangsniveaus durch mEq/Tag an Natrium im Urin und mEq/Tag an Natrium im Kot gesammelt; gewöhnliche Natriummengen sind 2.25–2.5 mEq/Tag im Urin und 0.05–0.3 mEq/Tag im Kot. In den nächsten drei Tagen erhalten die drei Versuchstiergruppen zusätzlich zur Salzlösung festgelegte Testharzdosen (500, 1000, 2000, mg/kg/Tag) über orale Sondenfütterung in drei Dosen verabreicht. In den letzten drei Testtagen wird das Harz aus der oralen Sondenfütterung entfernt und die Salzlösung wird wie in der ersten Periode verabreicht, um eine zweite, d.h. eine Nachbeobachtungsperiode zu schaffen. Aktive Harze sind solche, die den Natriumgehalt im Urin in der zweiten Dosierperiode auf unter 2,25 mEq/Tag verringern (typische Bereiche sind von 0,25–1,5 mEq/Tag) und den Natriumgehalt im Kot (typische Werte reichen von 2 mEq/g–5 mEq/g Harz) erhöhen. Der Natriumgehalt in Urin und Kot wird durch Extraktions- und Ionentauschchromatographie oder durch Flammenphotometrie bestimmt.
Ein typischer Versuch mit Ratten, die eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, der zur Simulierung von Hypertonie und Flüssigkeitsspeicherung im ESRD-Patienten verwendet wird, nutzt die chemische Induktion eines Nierenschadens (Uranylacetat, Gentamicin, Cephaloradin, usw.) oder die chirurgische Resektion der Niere (5/6-Nephrektomie), um ein chronisches Nierenversagen herbeizuführen. Nach der chemischen oder chirurgischen Manipulation der Tiere und der Stabilisierung der Nierenfunktion auf reduziertem Niveau werden die Tiere in drei Testgruppen (n = 10/Gruppe) eingeteilt. Wie bei üblichen Tierversuchen werden die Versuchstiere 3 Tage lang bei Keksen mit niedrigem Natriumgehalt und 75 mM NaCl-Lösung nach Bedarf gehalten; die Ausgangsniveauwerte von Natrium werden für Urin und Kot festgestellt. Den Tieren jeder Gruppe werden dann drei Tage lang festgelegte Mengen Harz durch orale Sondenfütterung verabreicht (3 Dosen, tägliche Gesamtdosis von 500, 1000 und 2000 mg/kg/Tag) mit einem Auswaschzeitraum von drei Tagen nach der Harz-Dosierung. Natrium in Urin und Kot wird während der regulären Verabreichungs, Test- und Auswaschungszeiten bestimmt; der Natriumgehalt im Urin ist im Allgemeinen während der regulären Verabreichungs- und der Auswaschungszeiten erhöht (4–5 mEq/Tag), aber in der Behandlungsphase reduziert (1–2 mEq/d). Ebenso beträgt fäkales Natrium in den Gruppen der regulären Verabreichungs- und der Auswaschungszeiten 0.03–0.5 mEq/Tag und erhöht sich auf 3,8–5 mEq/g Harz bei den behandelten Tieren.
Beispiel 7
Untersuchungen an freiwilligen Versuchspersonen zur Demonstration der Natriumbindungskapazität von Harzen
Die Fertigstellung einer Analyse zur Feststellung der IND-Sicherheitspharmakologie und -Toxikologie von Harzen wird erlauben, Versuche mit freiwilligen normalen Versuchspersonen durchzuführen, um die in-vivo-Bindungskapazität von Testharzen zu evaluieren. Bei einem typischen Versuch werden 24 normale Versuchspersonen in einer klinischen Einheit für Stoffwechselerkrankungen aufgenommen; die Versuchspersonen haben normales Körpergewicht, normale Hämatologie- und Chemietestwerte und keine GI-Krankengeschichte, Nieren- oder Leberleiden. Nach einer Überprüfung werden die freiwilligen Versuchspersonen 3 Gruppen mit je 8 Versuchspersonen nach dem Zufallsprinzip zugeteilt; sechs der Versuchspersonen in jeder Gruppe werden nach dem Zufallsprinzip dafür vorgesehen, eine spezifische Harzdosis zu erhalten, (25 mg/kg; 70 mg/kg; 140 mg/kg) und zwei erhalten ein Placebo. Die freiwilligen Versuchspersonen werden 18 Tage in einer Stoffwechseleinheit untergebracht und konsumieren eine natriumregulierte Ernährung von 5 g elementarem Natrium pro Tag (3 Mahlzeiten und 1 Imbiss.) Der Versuchsentwurf gestaltet sich wie folgt: Am Tag 1 erhalten die Versuchspersonen entsprechend der Behandlungsgruppe eine einzelne mündliche Harz- oder Placebodosis. Für die nächsten sieben Tage (d2–d8) erhalten die Versuchspersonen kein Medikament; vom Morgen des Tages 5 zum Morgen des Tages 9 wird im Abstand von 24 Stunden Urin und Stuhl gesammelt und der Natrium- und Kaliuminhalt der Proben bestimmt. An den Tagen 9–16 erhalten alle Versuchspersonen entsprechend der jeweiligen Gruppe dieselbe Dosis, wobei die Dosis über drei tägliche Dosen verteilt ist; sämtlicher Urin und Stuhl wird vom Tag 13 zum Tag 17 eingesammelt. Die Versuchspersonen werden am 18. Tag entlassen. Der fäkale Natriumgehalt ist in den Behandlungsgruppen erhöht und nähert sich an 4–5 mEq/g Harz.
Beispiel 8
pH-gesteuerte Membran
Membranen mit Copolymere von Dibutylacrylamid und Dimethylaminoethyl-Methacrylat wurden synthetisiert und ihre Durchlässigkeitsprofile wurden bei verschiedenen pH-Werten evaluiert. Die verwendete Donatorlösung für die Untersuchung der Durchlässigkeit betrug 50 mM Na+-Puffer bei verschiedenen pH-Werten. Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt. Mit wachsendem pH-Wert (pH-Bereich 5~8), nahm die Membrandurchlässigkeit ab und wurde bei einem hohen pH-Wert sogar undurchlässig. Auch die Zusammensetzung der Membran beeinflusste die Durchlässigkeit. Für Proben mit DBA < 50% (D2, D3) war die Membran bei hohem pH-Wert (> 7,5) undurchlässig.
Alle Veröffentlichungen und Patentanmeldungen, die in dieser Patentschrift erwähnt werden, sind durch Bezugnahme in demselben Maße Bestandteil geworden, als wenn jede einzelne Veröffentlichung, jedes einzelne Patent oder jede einzelne Patentanmeldung ausdrücklich und individuell durch Bezugnahme Bestandteil geworden wäre.
Für einen Fachmann dürfte es nahe liegend sein, dass hierzu zahlreiche Veränderungen und Modifikationen gemacht werden können, ohne vom Charakter oder Umfang der beigefügten Ansprüche abzuweichen.
ZUSAMMENFASSUNG
VERFAHREN UND ZUSAMMENSETZUNGEN ZUR BEHANDLUNG VON IONEN-UNGLEICHGEWICHTEN
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Ionenungleichgewichten bereit. Insbesondere stellt die Erfindung Zusammensetzungen bereit, die natriumbindende Polymere und pharmazeutische Zusammensetzungen davon aufweist. Verfahren zur Verwendung der polymeren und pharmazeutischen Zusammensetzungen zu therapeutischem und/oder prophylaktischem Nutzen werden hier beschrieben. Beispiele für diese Verfahren umfassen die Behandlung von Hypertonie, chronischer Herzfehler, terminales Nierenversagen, Nierenversagen, Leberzirrhose, chronische Niereninsuffizienz, Flüssigkeitsüberlastung oder Natriumüberlastung.

Claims

Verfahren zur Entfernung von Natrium aus einem Versuchstier, bei dem dies notwendig ist, wobei dem Versuchstier eine wirksame Menge eines natriumbindenden Polymers verabreicht wird und dieses Polymer eine in-vitro-Natriumbindungskapazität von 4 mmol/g oder mehr des besagten Polymers in einem Menschen hat.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte natriumbindende Zusammensetzung ein gebundenes Natrium in einem unteren Gastrointestinaltrakt ist.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte natriumbindende Zusammensetzung eine verminderte Durchlässigkeit für das besagte gebundene Natrium im besagten unteren Gastrointestinaltrakt aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte natriumbindende Zusammensetzung eine signifikante Menge an einem gebundenen Natrium in einer Umgebung speichert, die ein 1:4 Verhältnis der Na+: K+-Konzentration aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte natriurmbindende Zusammensetzung in einer isotonischen flüssigen Umgebung anquillt.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Natriumbindung und/oder Natriumspeicherung durch die besagte natriumbindende Zusammensetzung von einem pH-Wert der Umgebung der besagten Polymerzusammensetzung abhängig ist.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Natriumbindung und/oder Natriumspeicherung durch die besagte natriumbindende Zusammensetzung von einer Konzentration an Gallensäuren und/oder Fettsäuren der Umgebung der besagten Polymerzusammensetzung abhängig ist.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Natriumbindung und/oder Natriumspeicherung durch die besagte natriumbindende Zusammensetzung von einer Enzymaktivität in einer Umgebung der besagten Polymerzusammensetzung im Darm abhängig ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte natriumbindende Zusammensetzung Sulfonat- oder Phosphonpolymere aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte natriumbindende Zusammensetzung keine schädlichen Ionen freisetzt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte schädliche Ion wenigstens eines von K+, Cl-, ON-, oder Ca2+ ist.
Verfahren zur Entfernung von Natrium aus einem Versuchstier, bei dem dies notwendig ist, wobei dem Versuchstier eine wirksame Menge der natriumbindenden Zusammensetzung verabreicht wird, welches ein saures Harz aufweist, wobei das besagte Harz eine in vivo-Natriumbindungskapazität von 4 mmol/g oder mehr des besagten Harzes in einem Menschen hat und die besagte Zusammensetzung ein gebundenes Natrium in einem unteren Gastrointestinaltrakt speichert.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte saure Harz wiederkehrende Einheiten aufweist, die mit H+ oder NH4+-Ionen geladen sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte wirksame Menge der verabreichten natriumbindenden Zusammensetzung nicht höher als ca. 15 g pro Tag ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte natriumbindende Zusammensetzung täglich ca. 50 mmol Natrium entfernt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte natriumbindende Zusammensetzung mindestens ein Polyvinylsulfonat-Polymer, Polyvinylsulfamat-Polymer, Polyvinylsulfamat/Vinylsulfatcopolymer, Polyvinylphosphoramid-Polymer, N-(2-Phosphonethyl) Polyvinylamin-Polymer, Poly-α-Fluoroacrylsäure-Polymer, Vinylphosphonat/Acrylsäure-Copolymer, Vinylphosphonate/α-Fluoroacrylisäure-Copolymer, Polyvinylsulfat-Polymer, vernetztes Polyvinylsulfamat-Polymer oder ein Poly α-Acrylicsäure-Polymer aufweist.
Verfahren zur Entfernung von Natrium aus einem Versuchstier, bei dem dies notwendig ist, wobei dem Versuchstier eine wirksame Menge einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung verabreicht wird, die einen Kationenaustauschkern und eine halbdurchlässige Hülle aufweist; der besagte Kationenaustauschkern kann Natrium in einem oberen Gastrointestinaltrakt binden, und die semipermeable Hülle ist durch verringerte Durchlässigkeit für das gebundene Natrium in einem unteren Gastrointestinaltrakt gekennzeichnet.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern eine in-vivo-Natriumbindungskapazität von von 4 mmol/g oder mehr des besagten Harzes in einem Menschen hat.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte Kern mehr Natrium in besagtem oberem Gastrointestinaltrakt in Gegenwart der besagten Hüllenkomponente bindet, im Unterschied zur Menge gebundenem Natriums bei Abwesenheit der besagten Hüllenkomponente.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte halbdurchlässige Hülle bevorzugt Chlorid bindet.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte halbdurchlässige Hülle den Eintritt konkurrierender gelöster Stoffe verhindert.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten konkurrierenden gelösten Stoffe wenigstens eines von K+, Mg++, Ca++, NH4+, H+ oder der protonierten Amine ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte halbdurchlässige Hülle für Natriumionen bei einem pH-Wert von ca. 1 bis ca. 5 durchlässig ist.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte Kern Natrium vorzugsweise im besagten oberen Gastrointestinaltrakt bindet und die besagte halbdurchlässige Hülle für Natriumionen bei einem pH-Wert von ca. 7 und mehr durchlässig ist und die besagte Durchlässigkeit für Ionen bei einem pH-Wert von ca. 5 bis ca. 6 vermindert ist.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Durchlässigkeit der besagten halbdurchlässigen Hülle durch eine Bindung von Gallensäuren und/oder Fettsäuren an die besagte Hülle moduliert wird.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Durchlässigkeit der besagten halbdurchlässigen Hülle durch Darmenzyme oder durch in der Mikroflora des Kolons produzierte Enzyme moduliert wird.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte Kern mindestens ein Polyvinylsulfonat-Polymer, ein Polyvinylsulfamat-Polymer, ein Polyvinylsulfamat/Vinylsulfat-Copolymer, ein Polyvinylphosphoramid-Polymer, ein N-(2-Phosphonethyl)Polyvinylamin-Polymer, ein Poly-α-Fluoroacrylsäure-Polymer, ein Vinylphosphonat/Acrylsäure-Copolymer, ein Vinylphosphonat/α-Fluoroacrylsäure-Copolymer, ein Polyvinylsulfat-Polymer, ein vernetztes Polyvinylsulfamat-Polymer oder ein Poly α-Acrylsäure-Polymer aufweist und eine besagte Hülle mindestens ein Poly α-11-Trimethylammonioundecylmethacrylat- Polymer, ein Styrolvinylpyridin-Polymer, 11-Dimethyl aminodecylmethacrylat/Laurylmethacrylat-Copolymer oder ein Polyallylamin/Polystyrolsulfonat-Polymer aufweist.
Verfahren zur Entfernung von Natrium aus einem Versuchstier, bei dem dies notwendig ist, wobei dem Versuchstier eine wirksame Menge einer salzbindenden Zusammensetzung, die ein salzbindendes Polymer aufweist, verabreicht wird; das besagte salzbindende Polymer bindet Chlorid und Natrium und die besagte Zusammensetzung speichert gebundenes Natrium in einem unteren Gastrointestinaltrakt.
Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Polymer eine in-vivo-Natriumbindungskapazität von 4 mmol/g oder mehr des besagten Polymers in einem Menschen bindet.
Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte salzbindende Zusammensetzung ein inneres Salz eines Polyelectrolyten-Komplexes ist, wobei der besagte Komplex aus Polymeren mit gegensätzlichen Ladungen hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte salzbindende Zusammensetzung keine schädlichen Ionen einführt.
Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten schädlichen Ionen ist wenigstens ein K+, Cl-, OH-, oder Ca2+ ist.
Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Dosis der Polymerzusammensetzung nicht mehr als 10 g pro Tag beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Dosis der Polymerzusammensetzung ca. 3 g oder mehr Salz pro Tag entfernt.
Verfahren nach Anspruch 1, 12, 17 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Versuchstier an Hypertonie, chronischem Herzfehler und terminalem Nierenversagen, Leberzirrhose, chronischer Niereninsuffizienz, Flüssigkeitsüberlastung oder Natriumüberlastung leidet.
Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass extrazelluläres Wasser aus dem besagten Versuchstier entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass eine nützliche Wirkung auf Flüssigkeitsmanagement, Blutdruckkontrolle und/oder interdialytischen Gewichtszuwachs beobachtet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 12, 17 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Versuchstier an einer Krankheit leidet, die durch das Vorhandensein anormaler Mengen an Natrium und/oder Wasser im Körper des besagten Versuchstiers gekennzeichnet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, 12, 17 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Versuchstier gegen eine diuretische Behandlung resistent ist und an Hypertonie, chronischem Herzfehler, terminalem Nierenversagen, Leberzirrhose, chronische Niereninsuffizienz, Flüssigkeitsüberlastung oder eine Kombination daraus leidet.
Verfahren nach Anspruch 1, 12, 17 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass eine kleine Menge an Natrium über einem längeren Zeitraum aus dem Versuchstier entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 12, 17 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung des besagten Versuchstiers nach einem Herzvorfall die Bildung eines Ödems verhindert.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Versuchstier an volumen-/salzempfindlicher diastolischer Herzinsuffizienz leidet.
Verfahren nach Anspruch 1, 12, 17 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Zusammensetzung gleichzeitig mit einem Diuretikum, ACE-Hemmer, α-Blocker, β-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptorblocker oder einer Kombination daraus verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 12, 17 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Zusammensetzung gleichzeitig mit einem Abführmittel verabreicht wird.