DE112005000730B4

DE112005000730B4 - Ionen bindende Polymere und ihre Verwendung

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Publication number: DE112005000730B4
Application number: DE112005000730.8T
Authority: DE
Inventors: Dominique Charmot; Han Ting Chang; Gerrit Klaerner; Michael James Cope; Mingjun Liu; Futian Liu; Tony Kwok-Kong Mong
Original assignee: Relypsa Inc
Current assignee: Relypsa Inc
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2017-12-21
Anticipated expiration: 2025-03-31
Also published as: GB2430367B; EP1732516B1; JP5000480B2; US8475780B2; AU2005231383A1; US8778324B2; JP2007531758A; KR101199608B1; US20080241093A1; US20110206631A1; EP1732524A2; BRPI0509366A; EP1732524B1; US20110033505A1; JP4964122B2; WO2005097072A1; BRPI0509366B1; KR20070007168A; AU2005231424A1; BRPI0509331B1

Abstract

Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff und ein Kalium-bindendes Polymer, wobei das besagte Kalium-bindende Polymer bei einem pH von etwa 5.5 oder mehr eine in vitro Kalium-Bindungskapazität von gleich oder größer als 6 mmol/gm Polymer aufweist.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Kalium (K+) ist das am häufigsten vorkommende interzelluläre Kation, das im Menschen ~35–40 mEq/kg umfasst. Siehe Agarwal, R, et al. (1994) Gastroenterology 107: 548–571; Mandal, AK (1997) Med Clin North Am 81: 611–639. Nur 1.5–2.5% davon sind extrazellulär. Kalium wird mit der Nahrung aufgenommen, hauptsächlich über Gemüse, Früchte, Fleisch und Molkereiprodukte, wobei bestimmte Nahrungsmittel wie Kartoffeln, Bohnen, Bananen, Rindfleisch und Putenfleisch besonders viel von diesem Element enthalten. Siehe Hunt, CD and Meacham, SL (2001) J Am Diet Assoc 101: 1058–1060; Hazell, T (1985) World Rev Nutr Diet 46: 1–123. In den USA liegt die Einnahme bei ~80 mEq/Tag. Etwa 80% dieser eingenommenen Menge wird vom Gastrointestinaltrakt absorbiert und über den Urin ausgeschieden, der Rest über Schweiß und Stuhl. Somit wird die Kaliumhomöostase überwiegend über die Regulierung der Nierenausscheidung aufrechterhalten. Ist die Nierenausscheidung von K+ gestört, entsteht ein erhöhter Serumkaliumspiegel. Hyperkaliämie ist ein Zustand, bei dem das Serumkalium höher als etwa 5,0 mEq/l liegt.
Während eine leichte Hyperkaliämie, laut Definition mit einem Serumkalium von etwa 5,0–6 mEq/l, normalerweise nicht lebensbedrohlich ist, kann eine mittlere bis schwere Hyperkaliämie (mit einem Serumkalium größer als etwa 6,1 mEq/l) schwerwiegende Folgen haben. Herzrhythmusstörung und veränderte EKG-Wellen sind charakteristisch für eine Hyperkaliämie. Siehe Schwartz, MW (1987) Am J Nurs 87: 1292–1299. Wenn der Serumkaliumspiegel auf über etwa 9 mEq/l steigt, kann dies Vorhof-Kammer-Dissoziation, Herzkammerjagen oder Herzkammerflimmern hervorrufen.
Hyperkaliämie ist in der allgemeinen Bevölkerung gesunder Personen selten. Bestimmte Gruppen zeigen jedoch eindeutig ein häufigeres Auftreten einer Hyperkaliämie. Bei hospitalisierten Patienten reicht das Auftreten einer Hyperkaliämie von etwa 1 bis 10%, je nach der verwendeten Definition für die Hyperkaliämie. Patienten an den Polen des Lebens, also Frühchen oder ältere Menschen, sind stark gefährdet. Das Vorhandensein einer verminderten Nierenfunktion, Urogenitalkrankheit, Krebs, schwerwiegenden Diabetes und Polypragmasie können Patienten ebenfalls für eine Hyperkaliämie empfänglich machen.
Die meisten der derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für eine Hyperkaliämie sind auf die Verwendung in Krankenhäusern beschränkt. Zum Beispiel sind Austauschharze wie Kayexalate nicht für ambulante Patienten oder zur Behandlung chronischer Krankheiten geeignet, da die benötigten Dosen sehr groß sind, was zu einer niedrigen Compliance der Patienten, starken GI-Nebenwirkungen und einer signifikanten Einleitung von Natrium (was potentiell eine Hypernatriämie und die damit verbundene Flüssigkeitseinlagerung und Hypertonie verursacht) führt. Diuretika, die über die Nieren Natrium und Kalium aus Patienten entfernen können, sind in ihrer Wirksamkeit aufgrund einer zugrunde liegenden Nierenkrankheit und der häufig damit verbundenen Diuretikaresistenz oft beschränkt. Diuretika sind auch bei Patienten kontraindiziert, bei denen ein Absinken des Blutdrucks und eine Volumendepletion unerwünscht sind (z. B. CHF-Patienten, die nicht nur an niedrigem Blutdruck leiden, sondern oft auch eine Kombination von Medikamenten wie ACE-Hemmer und kaliumsparende Diuretika, z. B. Spironolakton, die eine Hyperkaliämie verursachen können, bekommen).
Aufgabe der Erfindung zur Überwindung der vorstehend beschriebenen Nachteile des Standes der Technik: Insgesamt wäre es wünschenswert, Materialien mit einer höheren Bindungskapazität zur Behandlung der Hyperkaliämie zu erlangen, wobei derartige Materialien bevorzugt im physiologischen pH-Bereich eine größere Bindung für Kalium aufweisen, nicht abbaubar und nicht absorbierbar sind und eine geringere toxische Wirkungen haben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft pharmazeutische Zusammensetzungen für die Entfernung von Kaliumionen aus dem Gastrointestinaltrakt wie in den Ansprüchen 1 bis 5 angegeben sowie die Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hyperkaliämie gemäß Anspruch 6.
Erfindungsgemäß wird hierbei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff und eine wirksame Menge Kalium-bindendes Polymer einem Versuchstier, z. B. einem Menschen, verabreicht, wobei das besagte Kalium-bindende Polymer in vitro bei einem pH-Wert von etwa 5,5 oder mehr eine in vitro Kalium-Bindungskapazität von gleich oder größer als 6 mmol/gm Polymer aufweist. In einer weiteren Ausführungsform weist das Kalium bindende Polymer des Weiteren eine physikalisch oder chemisch an das Polymer gebundene Hülle auf.
Das Kalium bindende Polymer ist vorzugsweise ein Poly-Fluoracrylsäure-Polymer, ein Poly-Difluormaleinsäure-Polymer, Poly-Sulfonsäure oder eine Kombination davon. In weiteren Ausführungsformen weist das Polymer 2-Fluoracrylsäure vernetzt mit Divinylbenzen, Ethylen-Bisacrylamid, N,N'-Bis(Vinylsulfonylacetyl)-Ethylendiamin, 1,3-Bis(Vinylsulfonyl)-2-Propanol, Vinylsulfon, N,N'-Methylenbisacrylamid-Polyvinylether, Polyallylether oder eine Kombination davon auf. Vorzugsweise besteht die Hülle aus Copolymeren aus einem Vinylamin, Ethylenimin, Propylenimin, Allylamin, Methallylamin, Vinylpyridinen, Alkyaminoalkyl(meth)acrylaten, Alkyaminoalkyl(meth)acrylamiden, Aminomethylstyrol, Chitosan, Addukten aus aliphatischem Amin oder aromatischem Amin mit Elektrophilen wie Epichlorhydrin, Alkylhalogeniden oder Epoxiden, und wobei das Amin gegebenenfalls eine quarternisierte Form ist. Gegebenenfalls kann die Hülle durch Epoxide, Halogenide, Ester, Isocyanate oder Anhydride wie Epichlorohydrin, Alkyl-Diisocyanate, Alkyl-Dihalogenide oder Diester vernetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Kalium bindende Polymer ein mit Divinyl-Benzol vernetztes α-Fluoracrylat-Polymer. Eine bevorzugte Kern-Hüllen-Zusammensetzung weist einen Kern aus Polystyrolsulfonat- oder α-Fluoracrylat-Polymer vernetzt mit Divinyl-Benzol und eine Hülle aus Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, einer Kombination davon, benzyliertem Polyethylenimin oder N-Dodecyl-Polyethylenimin auf. Vorzugsweise werden die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen mit einem Wirbelschicht-Coating-Verfahren nach Wurster oder einer kontrollierten Beschichtung per Präzipitationsverfahren synthetisiert. Eine geeignete kontrollierte Beschichtung per Präzipitationsverfahren umfasst ein Koazervationsverfahren mit Lösungsmittel, ein pH-Wert-getriggertes Präzipitationsverfahren oder ein temperatur-getriggertes Präzipitationsverfahren.
Die hier beschriebenen Zusammensetzungen sind für den therapeutischen und/oder. prophylaktischen Gebrauch bei der Behandlung der Hyperkaliämie geeignet. In einer Ausführungsform werden die Kalium bindenden Zusammensetzungen in Verbindung mit Medikamenten verwendet, welche zu einer Kaliumretention führen, wie kaliumsparende Diuretika, Angiotensin-converting-Enzym-Hemmer (ACEH), Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB), nichtsteroidale Antirheumatika, Heparin oder Trimethoprim.
Eine bevorzugte Methode zur Entfernung von Kalium aus einem Versuchstier umfasst die Verabreichung eines Kalium bindenden Polymers aus einem mit Divinyl-Benzol vernetzten α-Fluoracrylat-Polymer. In einer weiteren Ausführungsform wird das Kalium mit einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung aus dem Patienten entfernt, die einen Kern aus Polystyrolsulfonat- oder α-Fluoracrylat-Polymer vernetzt mit Divinyl-Benzol und eine Hülle aus Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, einer Kombination davon, benzyliertem Polyethylenimin oder N-Dodecyl-Polyethylenimin aufweist.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die Kationen-Anfangskonzentrationen in einer nachgeahmten Mahlzeit.
2 zeigt die Kationenbindung durch Harz in einer nachgeahmten Mahlzeit.
3 zeigt die Originalkonzentration der Kationen im Stuhl der beiden Versuchspersonen.
4 zeigt die Kationenbindung an Kationenaustauschharze in menschlichen Stuhlextrakten.
5 zeigt die Vorbereitung der Membran zur Bestimmung der Ionendurchlässigkeit.
6 zeigt die Bindungsdaten verschiedener mit Polyethylenimin beschichteter Kügelchen für verschiedene Kationen.
7 zeigt die Wirkung einer Eudragit RL 100-Hülle auf die Magnesium- und Kaliumbindung.
8 zeigt die Bindung von Magnesium an mit benzyliertem Polyethylenimin beschichtete Dowex(K)-Kügelchen.
9 zeigt die Stabilität von mit Ben(84)-PEI geschichteten Dowex(K)-Kügelchen unter sauren Bedingungen, die die sauren Bedingungen im Magen darstellen.
10 zeigt die Kalium- und Magnesiumbindung durch mit benzyliertem Polyethylenimin beschichtete Dowex(K)-Kügelchen.
11 zeigt die Magnesiumbindung durch Fluoracrylsäure-Kügelchen mit benzylierter Polyethylenimin-Hülle.
12 zeigt eine Anordnung zur Bestimmung der Membrandurchlässigkeit.
13 zeigt die Durchlässigkeit einer benzylierten Polyethylenimin-Membran.
14 zeigt die Durchlässigkeit und Selektivpermeabilität von Membranen, die aus Mischungen aus Eudragit RL 100 und Eudragit RS 100 bestehen.
15 zeigt die Wirkung von Gallensäuren auf die Kaliumbindung durch mit Polyethylenimin beschichtete Dowex (Li).
16 zeigt die Wirkung des pH-Werts auf α-Fluoracrylat-Acrylsäure-Copolymer.
17 zeigt den Kationenspiegel im Kot von Ratten nach der Verabreichung von Fluoracrylat-Polymer und Kayexalate.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verwendungen, pharmazeutische Polymerzusammensetzungen und Ausrüstungen zur Behandlung von Versuchstieren bereit, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 angegeben. Die hier verwendeten Begriffe ”Versuchstier” und ”Tier” umfassen Menschen und andere Säugetiere. Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere Polymerzusammensetzungen zur Entfernung von Kaliumionen bereit. Diese Zusammensetzungen werden vorzugsweise zur Entfernung von Kaliumionen aus dem Gastrointestinaltrakt von Versuchstieren verwendet.
Ein Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Entfernung von Kaliumionen mit einer Kalium bindenden Polymerzusammensetzung. Erfindungsgemäß hat die Kalium-bindende Polymerzusammensetzung eine hohe Kaliumbindungskapazität und/oder -selektivität und setzt keine signifikante Menge des gebundenen Kaliums im Gastrointestinaltrakt frei. Vorzugsweise zeigt die Polymerzusammensetzung eine selektive Bindung für Kaliumionen.
Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzungen eine hohe Kapazität und/oder Selektivität für Kaliumionen auf. Der hier verwendete Begriff ”hohe Kapazität” umfasst eine durchschnittliche in-vivo-Bindung von etwa 6 mmol oder mehr Kalium pro gm Polymer. Normalerweise wird diese in-vivo-Bindungskapazität in einem Menschen bestimmt. Methoden zur Bestimmung der in-vivo-Kaliumbindungskapazität in einem Menschen sind in Fachkreisen gut bekannt. Zum Beispiel kann nach Verabreichung eines Kalium bindenden Polymers an einen Patienten anhand der Menge an Kalium im Stuhl die in-vivo-Kaliumbindungskapazität berechnet werden. Die durchschnittliche in-vivo-Bindung wird vorzugsweise für eine Gruppe normaler Versuchspersonen berechnet, wobei diese Gruppe aus 5 Versuchspersonen bestehen sollte, günstiger wären etwa 10 Versuchspersonen, noch günstiger etwa 25 Versuchspersonen und am günstigsten etwa 50 Versuchspersonen.
In erfindungsgemäßer Ausführungsform beträgt die durchschnittliche in-vivo-Kaliumbindungskapazität in einem Menschen etwa etwa 6 mmol oder mehr pro gm in einem Menschen.
Die Kapazität des Kalium bindenden Polymers kann auch in vitro bestimmt werden. Vorzugsweise wird die in-vitro-Kaliumbindungskapazität unter Bedingungen bestimmt, die die physiologischen Bedingungen im Gastrointestinaltrakt, besonders im Kolon, nachahmen. In erfindungsgemäßen Ausführungsformen wird die in-vitro-Kaliumbindungskapazität in Lösungen mit einem pH-Wert von etwa 5,5 oder mehr bestimmt. Hierbei ist die in-vitro-Kaliumbindungskapazität bei einem pH-Wert von etwa 5,5 oder mehr gleich oder größer als 6 mmol pro gm Polymer. Ein bevorzugter Bereich der in-vitro-Kaliumbindungskapazität bei einem pH-Wert von etwa 5,5 oder mehr liegt zwischen etwa 6 mmol und etwa 12 mmol pro gm Polymer. Vorzugsweise liegt die in-vitro-Kaliumbindungskapazität bei einem pH-Wert von etwa 5,5 oder mehr bei etwa 6 mmol oder mehr pro gm, günstiger sind etwa 8 mmol oder mehr pro gm, noch günstiger etwa 10 mmol oder mehr pro gm und am günstigsten etwa 12 mmol oder mehr pro gm.
Die höhere Kapazität der Polymerzusammensetzung ermöglicht die Verabreichung einer niedrigeren Dosis der Zusammensetzung. Normalerweise beträgt die Dosis der Polymerzusammensetzung, die verabreicht wird, um den gewünschten therapeutischen und/oder prophylaktischen Nutzen zu erreichen, zwischen etwa 0,5 gm/Tag und etwa 25 gm/Tag. Am günstigsten ist etwa 15 gm/Tag oder weniger. Vorzugsweise liegt der Dosisbereich bei etwa 5 gm/Tag bis etwa 20 gm/Tag, günstiger ist etwa 5 gm/Tag bis etwa 15 gm/Tag, noch günstiger etwa 10 gm/Tag bis etwa 20 gm/Tag und am günstigsten etwa 10 gm/Tag bis etwa 15 gm/Tag. Vorzugsweise wird die Dosis etwa dreimal täglich mit den Mahlzeiten verabreicht, am günstigsten ist es, wenn die Dosis einmal am Tag verabreicht wird.
Es wird ebenfalls bevorzugt, dass die beschriebenen Zusammensetzungen eine signifikante Menge des gebundenen Kaliums speichern. Vorzugsweise wird das Kalium im Kolon von dem Polymer gebunden und erst nach der Ausscheidung des Polymers im Stuhl freigegeben. Der hier verwendete Begriff ”signifikante Menge” soll nicht bedeuten, dass die gesamte Menge des gebundenen Kaliums gespeichert wird. Vorzugsweise wird zumindest ein Teil des gebundenen Kaliums gespeichert, sodass ein therapeutischer und/oder prophylaktischer Nutzen erzielt wird. Bevbrzugte Mengen gebundenen Kaliums, die gespeichert werden können, reichen von etwa 5% bis etwa 100%. Vorzugsweise speichern die Polymerzusammensetzungen etwa 25% des gebundenen Kaliums, günstiger sind etwa 50%, noch günstiger etwa 75% und am günstigsten ist eine Speicherung von etwa 100% des gebundenen Kaliums. Vorzugsweise liegt der Speicherungszeitraum in der Zeit, in der die Zusammensetzung therapeutisch und/oder prophylaktisch verwendet wird. In der Ausführungsform, in der die Zusammensetzung dazu verwendet wird, Kalium im Gastrointestinaltrakt zu binden und aus diesem zu entfernen, entspricht der Speicherungszeitraum der Verweildauer der Zusammensetzung im Gastrointestinaltrakt und insbesondere der durchschnittlichen Verweildauer im Kolon.
Vorzugsweise werden die Kalium bindenden Polymere nicht vom Gastrointestinaltrakt absorbiert. Der Begriff ”nicht absorbiert” und seine grammatischen Äquivalente sollen nicht bedeuten, dass die gesamte Menge des verabreichten Polymers nicht absorbiert wird. Es wird damit gerechnet, dass bestimmte Mengen des Polymers absorbiert werden können. Vorzugsweise werden etwa 90% oder mehr des Polymers nicht absorbiert, günstiger ist, wenn etwa 95% oder mehr nicht absorbiert werden, noch günstiger, wenn etwa 97% oder mehr nicht absorbiert werden, und am günstigsten, wenn etwa 98% oder mehr des Polymers nicht absorbiert werden.
Kalium bindende Polymere
In einigen Ausführungsformen, weisen die Kalium bindenden Polymere Säuregruppen in ihrer protonisierten oder ionisierten Form auf, zum Beispiel Sulfon-(-SO3-), Schwefel-(-OSO3-), Carbon-(-CO2-), Phosphon-(-PO3--), Phosphor-(-(OPO3--) oder Sulfamat-(-NHSO3-). Vorzugsweise ist der Anteil der lonisierung der Säuregruppen beim physiologischen pH-Wert im Kolon größer als etwa 75%. Vorzugsweise beträgt die Ionisierung der Säuregruppen mehr als etwa 80%, günstiger sind mehr als 90% und am günstigsten sind etwa 100%. In bestimmten Ausführungsformen umfassen die säurehaltigen Polymere mehr als eine Form von Säuregruppen. In bestimmten Ausführungsformen werden die säurehaltigen Polymere in ihrer Anhydridform verabreicht und erzeugen die ionisierte Form, wenn sie mit Körperflüssigkeiten in Berührung kommen.
In einigen anderen Ausführungsformen befindet sich eine pKs-reduzierende Gruppe, vorzugsweise ein elektronenanziehender Substituent, neben der Säuregruppe, vorzugsweise befindet sie sich alpha- oder beta-ständig der Säuregruppe. Die bevorzugten elektronenanziehenden Substituenten sind eine Hydroxylgruppe, eine Ethergruppe, eine Estergruppe oder ein Halogenidatom und am günstigsten ist F. Bevorzugte Säuregruppen sind Sulfon-(-SO3-), Schwefel-(-OSO3-), Carbon-(-CO2-), Phosphon-(-PO3--), Phosphor-(-(OPO3--) oder Sulfamat-(-NHSO3-)Gruppen. Andere bevorzugte Polymere ergeben sich aus der Polymerisation von Alphafluoracrylsäure, Difluormaleinsäure oder einem Anhydrid daraus.
Beispiele für andere geeignete Monomere für Kalium bindende Polymere sind in Tabelle 1 aufgelistet. TABELLE 1: Beispiele für Kationenaustauschanteile-Strukturen und theoretische Bindungskapazitäten
Andere geeignete Kationenaustauschanteile umfassen:
dadurch gekennzeichnet, dass n gleich oder größer eins ist und Z entweder SO3H oder PO3H entspricht. Vorzugsweise ist n etwa 50 oder mehr, günstiger ist es, wenn n etwa 100 oder mehr ist, noch günstiger, wenn n etwa 200 oder mehr, und am günstigsten, wenn n etwa 500 oder mehr.
Geeignete Phosphonatmonomere umfassen Vinylphosphonat, Vinyl-1,1-Bisphosphonat und Ethylenderivate von Phosphonocarboxylat-Ester, Oligo-(Methylenphosphonate) and Hydroxyethan-1,1-Diphosphonsure. Verfahren zur Synthese dieser Monomere sind in Fachkreisen gut bekannt.
Sulfamidpolymere (d. h., wenn Z=SO3H) oder phosphoramidische Polymere (d. h., wenn Z=PO3H) können hergestellt werden, indem Aminopolymere oder Monomervorstufen mit einem Sulfonierungsmittel, wie z. B. Schwefeltrioxid/Aminaddukte, beziehungsweise mit einem Phosphonierungsmittel, wie z. B. P2O5, behandelt werden. Normalerweise sind die sauren Protonen der Phosphongruppen bei einem pH-Wert von etwa 6 bis etwa 7 mit Kationen wie Natrium oder Kalium austauschbar.
Es können auch aus Monomeren wie Vinylsulfonat, Vinylphosphonat oder Vinylsulfamat abgeleitete freie radikalische Polymere verwendet werden.
Bevorzugte Monomere wie hier verwendet sind α-Fluoracrylat und Difluormaleinsäure, wobei α-Fluoracrylat am günstigsten ist. Dieses Monomer kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, siehe zum Beispiel Gassen et al, J. Fluorine Chemistry, 55, (1991) 149–162, KF Pittman, C. U., M. Ueda, et al. (1980). Macromolecules 13(5): 1031–1036. Difluormaleinsäure wird bei der Oxidation von fluoraromatischen Verbindungen (Bogachev et al, Zhurnal Organisheskoi Khimii, 1986, 22(12), 2578–83) oder fluoridierten Furanderivaten (siehe US-Patent 5,112,993 ) bevorzugt. Ein bevorzugtes Syntheseverfahren für α-Fluoracrylat wird beschrieben in EP 415214 .
Weitere Methoden umfassen die Stufenwachstums-Polymerisation von funktionellen Verbindungen von Phosphonat, Carboxyl, Phosphat, Sulfinat, Sulfat und Sulfonat. Polyphosphonate mit hoher Dichte, wie das von Rhodia vertriebene Briquest, sind besonders geeignet.
Die Polymere dieser Erfindung umfassen auch Ionenaustauschharze, die aus natürlich auftretenden Polymeren wie Saccharidpolymeren und halbsynthetischen Polymeren synthetisiert werden, die gegebenenfalls funktionalisiert werden, um auf der Hauptkette oder auf den Seitenkettenresten Ionenaustauschstellen zu schaffen. Beispiele für Polysaccharide von Interesse umfassen Materialien pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, wie z. B. cellulosehaltige Materialien, Hemicellulose, Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulose, Carboxymethylcellulose, Sulfoethylcellulose, Stärke, Xylan, Amylopektin, Chondroitin, Hyarulonat, Heparin, Guar, Xanthan, Mannan, Galactomannan, Chitin und Chitosan. Am günstigsten sind Polymere, die sich unter den physiologischen Bedingungen des Gastrointestinaltrakts nicht zersetzen und nicht absorbiert werden, wie Carboxymethylcellulose, Chitosan und Sulfoethylcellulose.
Das Kalium bindende Polymer lässt sich in Dialysebeutel, Papierbeutel, mikroporöse Matrizen, Polymergele, Hohlfasern, Vesikel, Kapseln, Tabletten oder einen Film einfassen.
Die Polymere lassen sich durch Polymerisationsprozesse bilden, entweder mit der homogenen oder der heterogenen Methode: im ersteren Fall wird ein vernetztes Gel gewonnen, indem die löslichen Polymerketten mit einem Vernetzer zur Reaktion gebracht werden, wodurch ein Bulkgel gebildet wird, das entweder extrudiert oder mikronisiert, oder aber in kleinere Partikel zertrümmert wird. Im ersteren Fall werden die Partikel durch Emulsionieren oder Dispersion eines löslichen Polymerpräkursors gewonnen und danach vernetzt. In einem anderen Verfahren werden die Partikel durch Polymerisation eines Monomers in einem Emulsions-, Suspensions-, Miniemulsions- oder Dispersionsprozess hergestellt. Die kontinuierliche Phase ist entweder eine wässrige Trägersubstanz oder ein organisches Lösungsmittel. Wenn ein Suspensionsprozess verwendet wird, sind alle geeigneten Varianten möglich, einschließlich Verfahren wie ”Templatpolymerisation”, ”mehrstufige Keimsuspension”, die alle hauptsächlich monodisperse Partikel hervorbringen. In einer bestimmten Ausführungsform werden die Kügelchen mit Hilfe eines ”Hochdruckprozesses” (siehe US-Patent 4.427.794 ) gebildet, bei welchem ein ”Rohr mit Flüssigkeit, die ein Monomer und eine Initiatormischung enthält, durch eine vibrierende Düse in eine kontinuierliche Phase gedrückt wird”. Die Düsen können in einem rotierenden Drehkopf angeordnet werden, um die Flüssigkeit unter Zentrifugalkraft herauszudrücken.
Ein bevorzugter Prozess zur Herstellung von Alphafluoracrylat-Kügelchen ist die direkte Suspensionspolymerisation. Normalerweise werden Suspensionsstabilisatoren wie Polyvinylalkohol verwendet, um die Koaleszenz der Partikel während des Prozesses zu verhindern. Es wurde festgestellt, dass die Beimischung von NaCl zu der wässrigen Phase die Koaleszenz und die Partikelaggregation verminderte. Weitere geeignete Salze für diesen Zweck umfassen Salze, die sich in der wässrigen Phase auflösen. In dieser Ausführungsform wurden wasserlösliche Salze beigefügt und zwar bei einem Gewichtsprozent zwischen etwa 0,1 und etwa 10, vorzugsweise zwischen etwa 2 und etwa 5 und noch günstiger wäre zwischen etwa 3 und etwa 4.
Es wurde festgestellt, dass bei der Suspensionspolymerisation von Alphafluoracrylatestern (z. B. MeFA) die Art des freien radikalischen Initiators für die Qualität der Suspension eine Rolle spielt, und zwar in Bezug auf die Partikelstabilität, die Ausbeute an Kügelchen und die Beibehaltung der Kugelform. Die Verwendung von wasserunlöslichen freien radikalischen Initiatoren wie Laurylperoxid führte praktisch zur Abwesenheit von Gel und ergab eine hohe Ausbeute an Kügelchen. Es wurde herausgefunden, dass radikalische Initiatoren mit einer Wasserlöslichkeit kleiner als 0,1 g/l, vorzugsweise kleiner als 0,01 g/l, zu optimalen Ergebnissen führten. In bevorzugten Ausführungsformen wurden Poly-MeFA-Kügelchen mit einer Kombination aus freien radikalischen Initiatoren mit einer geringen Wasserlöslichkeit und dem Vorhandensein von Salz in der Wasserphase, wie z. B. NaCl, hergestellt.
In einigen Ausführungsformen, in denen das Kalium bindende Polymer ohne Hülle verwendet wird, ist das Kalium bindende Polymer kein Kayexalate, Natriumpolystyrolsulfonat und keine Ammoniumform von Polystyrolsulfonat.
In einigen Ausführungsformen werden Kronenether und Kronenethern ähnliche Moleküle als Kalium bindende Polymere verwendet. Kronenether zeigen eine Selektivität für bestimmte Alkalimetalle gegenüber anderen, und zwar auf Grundlage der Öffnungsgröße und der Größe des Metallions. Siehe Tabellen 2, 3 und 4 und Pedersen, C. J. 1987. Charles J. Pederson – Nobel Lecture. The discovery of crown ethers. In Nobel Lectures, Chemistry 1981–1990. T. Frangsmyr, Hg. World Scientific Publishing Co., Singapur.

In einer weiteren Ausführungsform werden Kronenether als Hüllenmaterialien verwendet, um den Übergang von Natrium, Magnesium, Kalzium und anderen störenden Molekülen in den Kern zu vermindern, wodurch die in-vivo-Bindungskapazität eines Kernpolymers gesteigert wird. Tabelle 2: Öffnungsdurchmesser in Beispiel-Kronenethern, in Angström-Einheiten

Makrocyclische Polyether	Durchmesser
All 14-Krohne-4	1,2–1,5
All 15-Krohne-5	1,7–2,2
All 18-Krohne-6	2,6–3,2
All 21-Krohne-7	3,4–4,3

Tabelle 3: Komplexbildende Kationen und ihre Durchmesser in Angström-Einheiten

Gruppe 1		Gruppe II		Gruppe III		Gruppe IV
Li	1,36
Na	1,94
K	2,66	Ca	1,98
Cu(I)	1,92	Zn	1,48
Rb	2,94	Sr	2,26
Ag	2,52	Cd	1,94
Cs	3,34	Ba	2,68	La	2,30
Au(I)	2,88	Hg(II)	2,20	Tl(I)	2,80	Pb(II)	2,4
Fr	3,52	Ra	2,80
NH4	2,86

Tabelle 4: Relative Bindung von Beispiel-Alkalimetallionen durch Beispiel-Kronenether

Polyether	Li⁺	Na⁺	K⁺	Cs⁺
Dicyclohexyl-14-Krohne-4	1,1	0	0	0
Cyclohexyl-15-Krohne-5	1,6	19,7	8,7	4,0
Dibenzo-18-Krohne-6	0	1,6	25,2	5,8
Dicyclohexyl-18-Krohne-6	3,3	25,5	77,8	44,2
Dicyclohexyl-2-Krohne-7	3,1	22,6	51,3	49,7
Dicyclohexyl-24-Krohne-8	2,9	8,9	20,1	18,1

Die Kalium bindenden Polymere enthalten normalerweise kationische Gegenionen. Die Kationen können metallisch, nicht-metallisch oder eine Kombination daraus sein. Beispiele für metallische Ionen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Ca2+-Form, H+-Form, NH4+-Form, Na+-Form oder eine Kombination daraus. Beispiele für nicht-metallische Ionen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Alkylammonium, Hydroxyalkylammonium, Cholin, Taurin, Carnitin, Guanidin, Creatin, Adenin und Aminosäuren oder Ableitungen davon.
In bevorzugten Ausführungsformen haben die hier beschriebenen Kalium bindenden Polymere eine geringere Tendenz, Nebenwirkungen wie Hypernatriämie und Azidose zu verursachen, die durch die Freisetzung von schädlichen Ionen entstehen. Der Begriff ”schädliche Ionen” bezieht sich auf Ionen, die während der Verwendungszeit der beschriebenen Zusammensetzungen von diesen nicht im Körper freigesetzt werden sollen. Normalerweise hängt es von der behandelten Krankheit, den chemischen Eigenschaften und/oder den Bindungseigenschaften der Zusammensetzung ab, welches die schädlichen Ionen einer Zusammensetzung sind. Zum Beispiel kann das schädliche Ion H+, das Azidose verursachen kann, oder Na+, das Hypernatriämie verursachen kann, sein. Vorzugsweise ist das Verhältnis des gebundenen Kaliums zu den eingeführten schädlichen Kationen 1: etwa 2,5 bis etwa 4.
Kern-Hüllen-Zusammensetzungen
In einem Aspekt der Erfindung wird eine Kern-Hüllen-Zusammensetzung zur Entfernung von Kalium verwendet. Normalerweise weist in Kern-Hüllen-Zusammensetzungen der Kern ein Kalium bindendes Polymer auf, wobei das Polymer vorzugsweise in der Lage ist, Kalium mit einer hohen Bindungskapazität zu binden. Die verschiedenen hier beschriebenen Kalium bindenden Polymere können als Kernkomponenten der Kern-Hüllen-Zusammensetzungen verwendet werden. In einigen Ausführungsformen moduliert die Hülle das Eintreten von konkurrierenden Soluten wie Magnesium und Calcium durch die Hülle in die Kernkomponente. In einer Ausführungsform wird die Durchlässigkeit der Membran für divalente Kationen verringert, indem die Durchlässigkeit für große hydratisierte Kationen wie Erdalkalimetallionen verringert wird und positive Ladungen integriert werden, die eine elektrostatische Repulsion mit den multivalenten Kationen schaffen. Vorzugsweise wird die Hülle der Kern-Hüllen-Zusammensetzung während der Verweildauer im und dem Durchgang durch den Gastrointestinaltrakt nicht wesentlich zersetzt.
Der hier verwendete Begriff ”konkurrierendes Solut” bezeichnet Solute, die mit dem Kalium um die Bindung an eine Kernkomponente konkurrieren, die aber nicht mit der Kernkomponente in Berührung kommen oder davon gebunden werden sollen. Normalerweise ist das konkurrierende Solut einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung von den Bindungsmerkmalen des Kerns und/oder den Durchlässigkeitsmerkmalen der Hüllenkomponente abhängig. Aufgrund der bevorzugenden Bindungsmerkmale der Kernkomponente und/oder der verminderten Durchlässigkeit der Hüllenkomponente für das konkurrierende Solut aus der äußeren Umgebung lässt sich vermeiden, dass ein konkurrierendes Solut mit einem Kern-Hüllen-Partikel in Kontakt kommt oder sich an diesen bindet. Normalerweise hat das konkurrierende Solut im Vergleich zu den Kaliumionen eine geringere Durchlässigkeit aus der äußeren Umgebung durch die Hülle. Beispiele für konkurrierende Solute umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Mg++, Ca++ und protonierte Amine.
In einigen Ausführungsformen ist die Hülle sowohl für mono- als auch für divalente Kationen durchlässig. In einigen der Ausführungsformen, in denen die Hülle sowohl für mono- als auch für divalente Kationen durchlässig ist, bindet der Kern aufgrund seiner Bindungsmerkmale vorzugsweise monovalente Kationen, vorzugsweise Kalium. In weiteren Ausführungsformen zeigt die Hülle eine vorzugsweise Durchlässigkeit für Kaliumionen.
Es wird besonders bevorzugt, dass die hier beschriebenen Kern-Hüllen-Zusammensetzungen und Kalium bindenden Polymerzusammensetzungen Kalium in den Teilen des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakt) binden, in denen eine relativ hohe Konzentration von Kalium herrscht, wie im Kolon. Vorzugsweise bleibt das gebundene Kalium dann an die Zusammensetzungen gebunden und wird aus dem Körper ausgeschieden.
In einer Ausführungsform schützt das Hüllenmaterial die Kernkomponente vor der äußeren GI-Umgebung. Das Hüllenmaterial in einigen Ausführungsformen schützt die Säuregruppen des Kernpolymers und verhindert, dass diese der GI-Umgebung ausgesetzt werden. In einer Ausführungsform wird die Kernkomponente durch eine Hüllenkomponente geschützt, die aus einer magensaftresistenten Schutzhülle besteht. Geeignete Beispiele für magensaftresistente Schutzhüllen werden in Fachkreisen beschrieben. Siehe zum Beispiel Remington: The Science and Practice of Pharmacy by A. R. Gennaro (Herausgeber), 20. Auflage, 2000.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Hüllenmaterial so konstruiert, dass es eine niedrigere Durchlässigkeit für Kationen höherer Valenz aufweist. Die Durchlässigkeit der Hülle für Erdalkali-Kationen wird durch eine Änderung der durchschnittlichen Porengröße, Ladungsdichte und Hydrophobizität der Membran verändert. Hydratisierte Mg++- und Ca++-Ionen sind groß im Vergleich zu monovalenten Kationen wie K+ und Na+, wie die folgende Tabelle 5 zeigt (Nightingale E. R., J. Phys. Chem., 63, (1959), 1381–89). TABELLE 5

Metallionen Hydratisierte Radien (Angström)

K⁺ 3,31

NH₄ ⁺ 3,31

Na⁺ 3,58

Mg⁺⁺ 4,28

Ca²⁺ 4,12
Verfahren zur Reduzierung der Durchlässigkeit für divalente Kationen sind aus früheren Studien zu Kationenaustausch-Membranen für Elektrodialyse bekannt (z. B. Sata et al, J. Membrane Science, 206 (2002), 31–60). Diese Verfahren basieren meist auf Ausschluss durch Porengröße und elektrostatischen Wechselwirkungen und Kombinationen davon.
Dementsprechend werden in einigen Ausführungsformen verschiedene Merkmale der Hüllenkomponente so eingestellt, dass ein Permeationsunterschied entsteht. Wenn zum Beispiel die Maschenweite des Hüllenmaterials denselben Größenbereich hat wie die Abmessungen des Soluts, wird das zufällige Wandern eines größeren divalenten Kations durch die Hüllenkomponente signifikant verlangsamt. So berichten zum Beispiel experimentelle Studien (Krajewska, B., Reactive and Functional polymers 47, 2001, 37–47) von Durchdringungskoeffizienten bei Celluloseester oder vernetzten Chitosan-Gelmembranen sowohl für ionische als auch für nichtionische Solute, bei denen größere Solute verlangsamt werden, wenn sich die Maschenweite den Abmessungen des Soluts annähert. Der Volumenanteil des Polymers in dem gequollenen Harz ist ein guter Indikator der Maschenweite innerhalb der Zusammensetzung; theoretische Studien haben zum Beispiel gezeigt, dass die Maschenweite normalerweise ϕ-3/4 entspricht, wobei ϕ der Volumenanteil des Polymers in der Hüllenkomponente ist, wenn sie in einer Lösung gequollen wurde. Das Quellverhältnis der Membran ist von der Hydrophobizität, Vernetzungsdichte, Ladungsdichte und der Ionenstärke des Lösungsmittels abhängig.
So hat sich zum Beispiel gezeigt, dass die Beschichtung der Kationentauschmaterialien mit Polypyrrolen durch in-situ-Polymerisation von Pyrrol eine Permeabilitätsselektion hervorruft, indem sie eine sehr dichte poröse Membran schafft, welche die Diffusion von großen divalenten Kationen realtiv zu monovalenten Kationen behindert.
Alternativ wird eine dünne Schicht eines kationischen Polyelektrolyts physikalisch adsorbiert, um ein starkes elektrisches Feld zu schaffen, das hochgeladene Kationen wie Mg++ and Ca++ abstößt. Geeignete kationische Polyelektrolyte umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Copolymere mit einer Wiederholungseinheit, ausgewählt aus Vinylamin, Ethylenimin, Propylenimin, Allylamin, Vinylpyridinen, Alkyaminoalkyl-(Meth)-Acrylaten, Alkyaminoalkyl-(Meth)-Acrylamiden, Aminomethylstyrol, Chitosan, Addukten aus aliphatischem Amin oder aromatischem Amin mit Elektrophilen wie Epichlorhydrin, Alkylhalogeniden oder Epoxiden, und wobei das Amin gegebenenfalls eine quarternisierte Form ist. Addukte aus aliphatischem Amin oder aromatischem Amin mit Alkyldihalogeniden werden auch Ionene genannt. Die polymere Selektivpermeabilität kann auch durch den pH-Wert kontrolliert werden, wodurch Ladungsdichte und Quellverhältnis mit der (De)-Protonierungsrate variieren.
Die Bindungsselektivität über den pH-Wert zu steuern ist vor allem dann wichtig, wenn das ursprünglich in das Polymer geladene Gegenion verschoben und schließlich durch das Kalium ersetzt werden muss. Wenn das Polymer zuerst mit Ca++, einem divalenten Kation mit einer hohen Bindungskonstante an Carboxyl- oder Sulfon-Gruppen, konditioniert ist, kann man die im Magen vorherrschende saure Umgebung für die Protonierung der Polymerbindungsstellen ausnutzen, um das anfangs geladene Gegenion (d. h. Ca++) zu verschieben. Dabei ist es vorteilhaft, die Polymere mit Ionentauscheigenschaften auszustatten, die mit dem pH-Wert variieren, noch günstiger sind Polymere mit einer niedrigen Bindungskapazität bei einem gastrischen pH-Wert und einer hohen Kapazität bei einem pH-Wert größer als etwa 5,5. In einer bevorzugten Ausführungsform verfügen die Polymere der Erfindung über einen Bruchteil ihrer Kapazität bei einem pH-Wert kleiner als etwa 3, von etwa 0–10% der vollen Kapazität (d. h. bei einem pH-Wert von etwa 12) und mehr als etwa 50% bei einem pH-Wert größer als etwa 4.
In einigen Ausführungsformen wird eine Hülle eines kationischen Polyelektrolyts physikalisch adsorbiert, um ein starkes elektrisches Feld zu schaffen, das hochgeladene Kationen wie Mg++ and Ca++ abstößt. Geeignete kationische Polyelektrolyte umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Copolymere mit einer Wiederholungseinheit, ausgewählt aus Vinylamin, Ethylenimin, Propylenimin, Allylamin, Vinylpyridinen, Alkyaminoalkyl-(Meth)-Acrylaten, Alkyaminoalkyl-(Meth)-Acrylamiden, Aminomethylstyrol, Chitosan, Addukten aus aliphatischem Amin oder aromatischem Amin mit Elektrophilen wie Epichlorhydrin, Alkylhalogeniden oder Epoxiden, und wobei das Amin gegebenenfalls eine quarternisierte Form ist. Addukte aus aliphatischem Amin oder aromatischem Amin mit Alkyldihalogeniden werden auch Ionene genannt. Die polymere Selektivpermeabilität kann auch durch den pH-Wert kontrolliert werden, wodurch Ladungsdichte und Quellverhältnis mit der (De)-Protonierungsrate variieren. Das Polymer wird durch physikalische Bindungen, chemische Bindungen oder einer Kombination aus diesen an dem Kern festgehalten. Im ersteren Fall hält die elektrostatische Wechselwirkung zwischen dem negativ geladenen Kern und der positiv geladenen Hülle die Kern-Hüllen-Einheit während des Übergangs in den GI-Trakt aufrecht. Im letzteren Fall wird eine chemische Reaktion an der Kern-Hüllen-Grenzfläche durchgeführt, um die ”Delamination” des Hüllenmaterials zu verhindern.
Vorzugsweise hat die Hülle während der Verweildauer der Zusammensetzung im Dickdarm einen Selektivpermeabilitätsfaktor (d. h. Bindungsrate von K+ gegenüber anderen konkurrierenden Ionen) über einem bestimmten Wert. Ohne Beschränkung auf einen Aktionsmechanismus, wird geglaubt, dass der Selektivitätsmechanismus von einer kinetischen Wirkung (im Gegensatz zu einem rein thermodynamischen Mechanismus für die Bindung an den Kern) abhängt. Das heißt, wenn man die Kern-Hüllen-Partikel der Erfindung im Kolon über einen gewissen Zeitraum äquilibrieren lässt, ist zu erwarten, dass die Kern-Hülle schließlich Kationen mit einem ähnlichen Profil an den Kern allein binden wird. Daher hält in einer Ausführungsform das Hüllenmaterial die Durchdringungsrate für die Targetionen (z. B. K+) hoch genug, damit die Targetionen während der mittleren durchschnittlichen Verweildauer im Kolon vollständig äquilibrieren können, während die Durchdringungsrate für konkurrierende Kationen (z. B. Mg2+, Ca2+) niedriger ist. Dieses Merkmal wird als Zeitpersistenz der Selektivpermeabilität definiert. In dieser Ausführungsform kann die Zeitpersistenz die Zeit sein, die gebraucht wird, um zwischen etwa 20% und etwa 80% (d. h. t20 bis t80) der Bindungskapazität im Gleichgewicht unter Bedingungen zu erreichen, die dem Elektrolytenprofil des Kolon entsprechen. Normalerweise ist für K+ (und monovalente Kationen im Allgemeinen) t80 vorzugsweise geringer als etwa 5 h, noch günstiger ist weniger als etwa 2 h. Gleichzeitig ist für Mg (und multivalente Kationen im Allgemeinen) t20 vorzugsweise größer als etwa 24 h, am günstigsten sind etwa 40 h.
In einer weiteren Ausführungsform kann die Wechselwirkung der positiv geladenen Hülle mit einigen der hydrophoben Anionen im GI ein höheres Persistenzniveau erreichen (gemessen als Anstieg des Werts t80 für Mg2+ und Ca2+). Diese hydrophoben Anionen umfassen Gallensäuren, Fettsäuren und anionische Proteinverdaue. Alternativ können anionische oberflächenaktive Substanzen vom gleichen Nutzen sein. In dieser Ausführungsform wird das Kern-Hüllen-Material entweder wie es ist verabreicht oder mit Fettsäure- oder Gallensäuresalzen oder sogar synthetischen anionischen Detergenten, wie z. B., aber nicht nur, Alkylsulfat, Alkylsulfonat und Alkylaryl-Sulfonat, formuliert.
In Systemen, die positive Ladungen und Hydrophobizität kombinieren, umfassen bevorzugte Hüllenpolymere aminfunktionelle Polymere wie die oben beschriebenen, die gegebenenfalls mit hydrophoben Mitteln alkyliert wurden.
Die Alkylation umfasst die Reaktion der Stickstoffatome des Polymers mit dem Alkylierungsmittel (normalerweise eine Alkyl-, Alkylarylgruppe mit einem aminreaktiven Elektrophil). Außerdem widersetzen sich die Stickstoffatome, die mit dem (den) Alkylierungsmittel(n) reagieren, der wiederholten Alkylierung zur Bildung von quartären Ammoniumionen, sodass weniger als 10 Mol-% der Stickstoffatome beim Abschluss der Alkylierung quartäre Ammoniumionen bilden.
Bevorzugte Alkylierungsmittel sind Elektrophile wie Verbindungen mit funktionellen Gruppen wie Halogeniden, Epoxiden, Estern, Anhydriden, Isocyanat oder αβ-ungesättigte Carbonyle. Sie haben die Formel RX wobei R eine C1-C20-Alkyl- (vorzugsweise C4-C20), C1-C20-Hydroxyalkyl-(vorzugsweise C4-C20-Hydroxyalkyl-), C6-C20-Aralkyl-, C1-C20-Alkylammonium-(vorzugsweise C4-C20-Alkylammonium-) oder C1-C20-Alkylamido-(vorzugsweise C4-C20-Alkylamido-)Gruppe ist und X eine oder mehrere elektrophile Gruppen enthält. ”Elektrophile Gruppe” bezeichnet eine Gruppe, die während der Alkylierungsreaktion durch ein Stickstoffatom in dem Polymer ersetzt oder reagiert wird. Beispiele für bevorzugte elektrophile Gruppen, X, sind Halogenid-, Epoxid-, Tosylat- und Mesylat-Gruppen. Im Falle von Epoxidgruppen, z. B., verursacht die Alkylierungsreakion die Öffnung des dreigliedrigen Epoxidrings.
Beispiele für bevorzugte Alkylierungsmittel sind ein C3-C20-Alkylhalogenid (z. B. ein n-Butylhalogenid, n-Hexylhalogenid, n-Octylhalogenid, n-Decylhalogenid, n-Dodecylhalogenid, n-Tetradecylhalogenid, n-Octadecylhalogenid und Kombinationen daraus); ein C1-C20-Hydroxyalkyl-Halogenid (z. B. ein 11-Halogen-1-Undecanol); ein C1-C20-Aralkyl-Halogenid (z. B. ein Benzylhalogenid); ein C1-C20-Alkyl-Halogenidammoniumsalz (z. B. (4-Halogenbutyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz, (6-Halogenhexyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz, (8-Halogenoctyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz, (10-Halogendecyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz, (12-Halogendodecyl)-Trimethyl-Ammoniumsalze und Kombinationen daraus); ein C1-C20-Alkylepoxid-Ammoniumnsalz, (z. B., ein (Glycidylpropyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz); und ein C1-C20-Epoxidalkylamid (z. B. ein N-(2,3-Epoxypropan)-Butyramnid, N-(2,3-Epoxypropan)-Hexanamid und Kombinationen daraus). Benzylhalogenid und Dodecylhalogenid werden bevorzugt.
Der Alkylierungsschritt an dem Polyamin-Hüllenpräkursor kann in einer separaten Reaktion vor dem Auftragen der Hülle auf die Kernkügelchen ausgeführt werden. Alternativ kann die Alkylierung auch ausgeführt werden, nachdem der Polyamin-Hüllenpräkursor auf die Kernkügelchen aufgetragen wurde. Im letzteren Fall wird die Alkylierung vorzugsweise mit einem Alkylierungsmittel durchgeführt, das mindestens zwei elektrophile Gruppen X enthält, sodass die Alkylierung auch eine Vernetzung innerhalb der Hüllenschicht herbeiführt. Bevorzugte polyfunktionelle Alkylierungsmittel umfassen Dihalogen-Alkan, Dihalogen-Polyethylenglykol und Epichlorhydrin. Andere Vernetzer, die Acylchloride, Isocyanat, Thiocyanat, Chlorsulfonyl, aktivierte Ester (N-Hydroxysuccinimid), Carbodiimide-Intermediate enthalten, sind ebenfalls geeignet.
Normalerweise wird das Alkylierungsniveau abhängig von der Art des. Polyaminpräkursors und der Größe der bei der Alkylierung benutzten Alkyl-Gruppen angepasst. Einige Faktoren, die für das Alkylierungsniveau eine Rolle spielen, sind:

a. Die Unlöslichkeit des Hüllenpolymers unter den Bedingungen im GI-Trakt. Besonders die niedrigen pH-Werte im Magen machen die alkylierten Polyamin-Polymere, deren Ionisierungs-pH-Wert 5 und mehr ist, löslich. Zu diesem Zweck werden eine höhere Alkylierungsrate und längere Alkylketten bevorzugt. Alternativ kann eine magensaftresistente Schutzhülle verwendet werden, um das Hüllenmaterial vor sauren pH-Werten zu schützen, wobei die Schutzhülle aktiviert wird, sobald die Kern-Hüllen-Kügelchen im Dickdarm fortschreiten.
b. Das Selektivpermeabilitätsprofil: Wenn das Alkylierungsverhältnis niedrig ist, kann die Persistenz der Selektivpermeabilität für konkurrierende Ionen (z. B. Mg2+, Ca2+) kürzer als die normale Verweildauer im Kolon sein. Umgekehrt wird, wenn das Alkylierungsverhältnis (oder der Massenanteil der Hydrophoben) hoch ist, das Material fast undurchlässig für die meisten anorganischen Kationen, wodurch die Äquilibrierungsrate für K+ lang wird.

Vorzugsweise wird der Alkylierungsgrad nach einem iterativen Ansatz gewählt, bei dem die zwei oben genannten Variablen überwacht werden.
Verfahren zur Bestimmung der Durchlässigkeitsbeiwerte sind bekannt. Siehe zum Beispiel W. Jost, Diffusion in Solids, Liquids and Gases, Acad. Press, New-York, 1960. Zum Beispiel kann der Ionendurchlässigkeitsbeiwert in einem Hüllenpolymer gemessen werden, indem das Polymer als Membran über ein festes poröses Material gegeben, anschließend mit einer physiologischen Lösung (Donator), die die Ionen von Interesse enthält, in Kontakt gebracht und die Steady-State-Permeationsrate der Ionen durch die Membran in einer Akzeptorlösung gemessen wird. Die Membranmerkmale können dann optimiert werden, um die beste Zusammenwirkung in Bezug auf Selektivität und Permeationsratenkinetik zu erreichen. Strukturelle Merkmale der Membran lassen sich variieren, indem zum Beispiel die Volumenfraktion des Polymers (in der gequollenen Membran), die chemische Beschaffenheit des Polymers (der Polymere) und die Eigenschaften (Hydrophobizität, Vernetzungsdichte, Ladungsdichte), die Zusammensetzung des Polymerblends (wenn mehr als ein Polymer verwendet wird), die Formulierung mit Additiven wie Netzmitteln, Weichmachern und/oder der Herstellungsprozess verändert werden.
Die selektiv permeablen Membranen der Erfindung werden optimiert, indem ihr Selektivpermeabilitätsprofil als Funktion der Polymerzusammensetzungen und der physikalischen Eigenschaften untersucht wird. Die Selektivpermeabilität wird vorzugsweise unter Bedingungen gemessen, die denen am Ort der Verwendung (z. B. im Kolon) nahe kommen. In einem typischen Experiment ist die Donatorlösung eine synthetische Flüssigkeit, deren Ionenzusammensetzung, Osmolalität und pH-Wert die Flüssigkeit im Kolon nachahmen, oder alternativ eine Körperflüssigkeit, gewonnen durch Ileostomie oder Kolostomie. In einer weiteren Ausführungsform wird die Membran sequentiell mit Flüssigkeiten in Kontakt gebracht, welche die in den verschiedenen Teilen des GI-Trakts, d. h. Magen, Duodenum, Jejunum und Ileum, vorherrschenden Bedingungen nachempfinden. In noch einer weiteren Ausführungsform wird die Hülle mit einem Mikroverkapselungsverfahren auf einem Kationenaustausch-Harzkorn unter der Protonenform angebracht und mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung in Kontakt gebracht. Per Überwachung des pH-Werts oder der Leitfähigkeit wird dann die Durchdringungsrate des NaOH durch die Membran berechnet. In einer weiteren Ausführungsform wird das Harz vorher mit Lithiumkationen geladen und die Freigabe des Lithiums und die Absorption von Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium und Ammonium per Ionenchromatographie überwacht. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das unter den genannten Bedingungen gemessene Durchlässigkeitsverhältnis des Kaliums und divalenter Kationen wie Mg++ und Ca++, zwischen etwa 1:0,5 bis etwa 1:0,0001, vorzugsweise zwischen etwa 1:0,2 und etwa 1:0,01.
In einer weiteren Ausführungsform zeigt die Hülle einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung eine Durchlässigkeitsselektivität durch passive Absorption, während sie durch den oberen GI-Trakt geht. Viele im GI-Trakt vorhandene Bestandteile, einschließlich Bestandteile der Ernährung, Metaboliten, Sekretion usw., neigen dazu, sich auf und in der Hülle quasi-irreversibel zu adsorbieren und können das Durchlässigkeitsmuster der Hülle stark verändern. Die überwiegende Mehrheit dieser löslichen Materialien ist negativ geladen und zeigt verschiedene Grade Hydrophobizität. Manche dieser Spezies sind typisch amphipathisch, wie z. B. Fettsäuren, Phospholipide, Gallensalz, und können sich wie oberflächenaktive Substanzen verhalten. Oberflächenaktive Substanzen können sich durch hydrophobe Wechselwirkungen, Ionenwechselwirkung und Kombinationen daraus unspezifisch an Oberflächen adsorbieren. In dieser Ausführungsform wird dieses Phänomen verwendet, um die Durchlässigkeit der Polymerzusammensetzung nach dem Verlauf der Kaliumionenbindung zu ändern. In einer Ausführungsform können Fettsäuren zur Modifizierung der Hüllendurchlässigkeit verwendet werden und in einer weiteren Ausführungsform Gallensäuren. Fettsäuren und Gallensäuren bilden beide Aggregate (Mizellen oder Vesikel) und können ebenfalls unlösliche Komplexe bilden, wenn sie mit positiv geladenen Polymeren gemischt werden (siehe z. B. Kaneko et al, Macromolecular Rapid Communications (2003), 24(13), 789–792). Sowohl Fettsäuren als auch Gallensäuren zeigen Ähnlichkeiten mit synthetischen anionischen oberflächenaktiven Substanzen und zahlreiche Studien berichten von der Bildung unlösliche Komplexe von anionischen oberflächenaktiven Substanzen und kationisch geladenen Polymeren (z. B. Chen, L. et al, Macromolecules (1998), 31(3), 787–794). In dieser Ausführungsform wird das Hüllenmaterial aus Copolymeren gewählt, die sowohl hydrophobe als auch kationische Gruppen enthalten, sodass die Hülle einen Komplex mit den anionisch geladenen Hydrophoben bildet, die normalerweise im GI-Trakt zu finden sind, wie Gallensäuren, Fettsäuren, Bilirubin und verwandte Verbindungen. Geeignete Zusammensetzungen umfassen auch polymere Materialien, die als Gallensäure bindende Mittel beschrieben wurden, wie die in US-Patenten 5,607,669 , 6,294,163 und 5,374,422 ; Figuly et al, Macromolecules, 1997, 30, 6174–6184 genannten. Die Bildung des Komplexes führt zu einem Zusammenbruch der Hüllenmembran, was die Diffusion von großen divalenten Kationen verringern kann, während vorzugsweise die Permeation des Kaliums unverändert bleibt.
In einer weiteren Ausführungsform wird die Durchlässigkeit der Hülle einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung durch die enzymatische Aktivität im Gastrointestinaltrakt angepasst. Es gibt eine Reihe abgesonderter Enzyme, die von der normalen Mikroflora im Kolon gebildet werden. Zum Beispiel produzieren Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas und Fusobacterium eine Reihe abgesonderter Enzyme, einschließlich Kollagenase, Neuraminidase, Deoxyribonuclease [DNase], Heparinase und Proteinasen. In dieser Ausführungsform weist die Hülle eine hydrophobe Hauptkette mit hydrophilen Seitenketten auf, die mit einer enzymatischen Reaktion im Darm abgespaltet werden. Während die enzymatische Reaktion abläuft, wird die Polymermembran immer hydrophober und geht von einer stark gequollenen Membran mit hoher Durchlässigkeitsrate in eine vollständig zusammengebrochene, niedrig hydratisierte Membran mit minimaler Durchlässigkeit für große hydratisierte Kationen wie Mg++ und Ca++ über. Hydrophile Einheiten können aus natürlichen Substraten von gewöhnlich im GI-Trakt abgesonderten Enzymen gewählt werden. Solche Einheiten umfassen Aminosäuren, Peptide, Kohlehydrate, Ester, Phosphatester, Oxyphosphat-Monoester, O- und S-Phosphorothioate, Phosphoramidate, Thiophosphat, Azogruppen und dergleichen. Beispiele für Darmenzyme, die dazu neigen, das Hüllenpolymer chemisch zu verändern, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Lipasen, Phospholipasen, Carboxylesterase, Glycosidasen, Azoreductasen, Phosphatasen, Amidasen und Proteasen. Die Hülle kann für Kaliumionen durchlässig sein, bis sie in das proximale Kolon eintritt, woraufhin die im proximalen Kolon vorhandenen Enzyme chemisch mit der Hülle reagieren können und somit deren Durchlässigkeit für die divalenten Kationen verringern.
In einigen Ausführungsformen kann die Hüllendicke zwischen etwa 0,002 Mikron und etwa 50 Mikron betragen, vorzugsweise etwa 0,005 Mikron bis etwa 20 Mikron. Die Hüllendicke beträgt vorzugsweise mehr als etwa 0,5 Mikron; günstiger sind mehr als etwa 2 Mikron, noch günstiger mehr als etwa 5 Mikron. Die Hüllendicke beträgt vorzugsweise weniger als etwa 30 Mikron, günstiger sind weniger als etwa 20 Mikron, noch günstiger weniger als etwa 10 Mikron und am günstigsten weniger als etwa 5 Mikron.
Die Größe der Kern-Hüllen-Partikel reicht normalerweise von etwa 200 nm bis etwa 2 mm und beträgt vorzugsweise etwa 100 Mikron. Vorzugsweise beträgt die Größe der Kern-Hüllen-Partikel mehr als etwa 1 Mikron, günstiger sind mehr als etwa 10 Mikron, noch günstiger mehr als etwa 20 Mikron und am günstigsten mehr als etwa 40 Mikron. Vorzugsweise beträgt die Größe der Kern-Hüllen-Partikel weniger als etwa 250 Mikron, günstiger sind als etwa 150 Mikron, noch günstiger weniger als etwa 100 Mikron und am günstigsten weniger als etwa 50 Mikron.
Synthese der Kern-Hüllen-Partikel
In bevorzugten Ausführungsformen ist die Hülle gleichmäßig auf das Kernmaterial aufgetragen, vorzugsweise ohne Löcher oder Makroporosität, und hat im Vergleich zum Kernmaterial ein leichtes Gewicht (zum Beispiel bis zu etwa 20 Gew.-%). Die Hülle kann am Kern befestigt und vorzugsweise beständig genug sein, um der mechanischen Beanspruchung wie Quellung und Komprimierung standzuhalten, die während der Tablettenformulierung auftreten.
Die Hülle kann mit chemischen oder nicht-chemischen Prozessen gebildet werden. Nicht-chemische Prozesse umfassen Sprühbeschichtung, Wirbelschicht-Coating, Koazervation mit Lösungsmittel in organischem Lösungsmittel oder überkritischem 002, Lösungsmittelverdunstung, Sprühtrocknung, Beschichtung mit Schleuderscheibe, Extrudieren (ringförmiger Strahl) oder Schicht-für-Schicht-Bildung. Beispiele für chemische Prozesse umfassen Grenzflächen-Polymerisation, Grafting From, Grafting Onto und Kern-Hüllen-Polymerisation.
Beim Wirbelschicht-Coating werden normalerweise die Kernkügelchen in einer zirkulierenden Wirbelschicht (nach Wurster) gehalten und mit einer Beschichtungslösung oder -suspension gesprüht. Das Beschichungspolymer kann als Lösung in Alkoholen, Ethylacetat, Ketonen oder anderen geeigneten Lösungsmitteln oder als Latex verwendet werden. Die Bedingungen werden normalerweise so optimiert, dass sich eine festsitzende und homogene Membranschicht bildet und sichergestellt wird, dass sich keine Risse bilden, wenn bei der Quellung die Partikel mit der wässrigen Trägersubstanz in Kontakt kommen. Vorzugsweise kann das Membranpolymer der Volumenausdehnung nachgeben und länger werden, um sich der Größenänderung anzupassen. Polymermembranen haben eine Bruchdehnung größer als 10%, vorzugsweise größer als 30%. Beispiele für diesen Herangehensweise werden berichtet in Ichekawa H. et al, International Journal of Pharmaceuticals, 216(2001), 67–76.
Koazervation mit Lösungsmittel ist in Fachkreisen beschrieben worden. Siehe zum Beispiel Leach, K. et al., J. Microencapsulation, 1999, 16(2), 153–167. In diesem Prozess werden, normalerweise zwei Polymere, Kernpolymer und Hüllenpolymer in einem Lösungsmittel aufgelöst, das als Tröpfchen in eine wässrige Phase weiter emulgiert wird. Das Innere des Tröpfchens ist normalerweise eine homogene binäre Polymerlösung. Das Lösungsmittel wird dann durch sorgfältige Destillation langsam vertrieben. Die Polymerlösung in jedem Tröpfchen durchläuft eine Phasentrennung während die Volumenfraktion des Polymers steigt. Eines der Polymere wandert zur Wasser/Tröpfchen-Grenzfläche und bildet einen mehr oder weniger perfekten Kern-Hüllen-Partikel (oder eine doppelwandige Mikrosphäre).
Die Koazervation mit Lösungsmittel ist eines der bevorzugten Verfahren zum Anbringen eines kontrollierten Films des Hüllenpolymers auf dem Kern. In einer Ausführungsform besteht die Koazervationstechnik daraus, die Kernkügelchen in einer kontinuierlichen wässrigen Phase, die das Hüllenmaterial in einer löslichen Form enthält, zu verteilen. Der Koazervationsprozess besteht dann daraus, das Lösungsvermögen der kontinuierlichen Phase allmählich so zu ändern, dass das Hüllenmaterial zunehmend unlöslich wird. Mit Beginn des Präzipitierens verbleibt ein Teil des Hüllenmaterials als feiner Niederschlag oder Film auf der Oberfläche des Kügelchens. Die Änderung des Lösungsvermögens kann mit einer Reihe von Mitteln aus der physischem Chemie ausgelöst werden, wie z. B., aber nicht nur durch eine Änderung von pH-Wert, Ionenstärke (d. h. Osmolalität), Lösungsmittelzusammensetzung (durch Beimischung von Lösungsmittel oder Destillation), Temperatur (z. B., wenn ein Hüllenpolymer mit einer LOST (unteren kritischen Lösungstemperatur) verwendet wird), Druck (besonders wenn überkritische Flüssigkeiten verwendet werden). Günstiger sind Koazervationsprozesse mit Lösungsmittel, bei denen der Trigger entweder der pH-Wert oder die Lösungsmittelzusammensetzung ist. Normalerweise wird, wenn als Trigger der pH-Wert verwendet und das Polymer aus einem Material der Aminart gewählt wird, das Hüllenpolymer zuerst bei einem niedrigen pH-Wert löslich gemacht. In einer zweiten Stufe wird der pH-Wert allmählich erhöht, um die Unlöslichkeitsgrenze zu erreichen und die Ablagerung der Hülle herbeizuführen; die PH-Änderung wird oft durch Hinzufügen einer Base bei starker Bewegung erreicht. Alternativ kann durch thermische Hydrolyse eines Präkursors (z. B. thermische Behandlung von Harnstoff zur Bildung von Ammoniak) eine Base erzeugt werden. Am meisten bevorzugt wird ein Koazervationsprozess unter Verwendung eines ternären Systems, welches das Hüllenmaterial und eine Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Mischung des Hüllenmaterials umfasst. Die Kernkügelchen werden in dieser homogenen Lösung verteilt und das Lösungsmittel allmählich durch Destillation vertrieben. Das Maß der Hüllenbeschichtung kann durch Online- oder Offline-Überwachung der Hüllenpolymer-Konzentration in der kontinuierlichen Phase kontrolliert werden. Im häufigsten Fall, in welchem ein Teil des Hüllenmaterials entweder in einer kolloidalen Form oder als abgesonderter Partikel aus der Kernoberfläche niederschlägt, werden die Kern-Hüllen-Partikel leicht durch einfache Filtration und Absieben isoliert. Die Hüllendicke wird normalerweise durch das ursprüngliche Gewichtsverhältnis von Kern zu Hülle kontrolliert, sowie durch das Maß der Hüllenpolymer-Koazervation, wie oben beschrieben. Die Kern-Hüllen-Kügelchen können dann getempert werden, um die Integrität der äußeren Membran zu verbessern, wie durch kompetitive Bindung gemessen.
Die Beschichtung mit überkritischem CO2 wurde von Fachleuten beschrieben. Siehe zum Beispiel Benoit J. P. et al, J. Microencapsulation, 2003, 20(1) 87–128. Dieser Ansatz ist ein in gewisser Weise eine Variante der Koazervation mit Lösungsmittel. Das Hüllen-Beschichtungsmaterial wird zuerst im überkritischem CO2 aufgelöst, woraufhin der Aktivstoff in dieser Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen verteilt wird. Der Reaktor wird auf flüssige CO2-Bedingungen abgekühlt, unter denen das Hüllenmaterial nicht mehr löslich ist und auf die Kernkügelchen präzipitiert. Der Prozess wird mit Hüllenmaterialien, die aus kleinen Molekülen wie Wachsen und Parafinen gewählt wurden, exemplifiziert. Das Kern-Hüllen-Material wird als Pulver zurückgewonnen.
Die Beschichtung mit Schleuderscheibe basiert darauf, dass eine Suspension der Kernpartikel in der Beschichtung gebildet wird und dann eine rotierende Scheibe verwendet wird, um die überschüssige Beschichtungsflüssigkeit in Form kleiner Tröpfchen zu entfernen, während eine restliche Beschichtung um die Kernpartikel herum verbleibt. Siehe US-Patent Nr. 4.675.140 .
Beim Schicht-für-Verfahren wird ein geladenes Kernmaterial mit einem Polyelektrolyt von entgegengesetzter Ladung in Kontakt gebracht und es bildet sich ein Polymerkomplex. Dieser Schritt wird wiederholt bis eine Mehrfachschicht auf der Kernoberfläche aufgebracht ist. Gegebenenfalls können die Schichten weiter vernetzt werden.
Bei der Grenzflächen-Polymerisation wird das Kernmaterial, das ein reagierendes Monomer enthält, in einer kontinuierlichen Phase dispergiert, die weiteres reagierendes Monomer enthält. An der Kerngrenzfläche findet eine Polymerisationsreaktion statt, bei der ein Hüllenpolymer entsteht. Der Kern kann hydrophil oder hydrophob sein. Für diesen Zweck üblicherweise verwendete Monomere können umfassen: Diacylchloride/Diamine, Diisocyanaten/Diamine, Diisocyanaten/Diole, Diacylchloride/Diole und Bischloroformiat und Diamine oder Diole. Um den Grad der Porosität und der Zähigkeit der Membranen zu kontrollieren, können ebenfalls trifunktionelle Monomere verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform wird die Hülle gebildet, indem das Ionenaustauschmaterial mit einer Polymerdispersion entgegengesetzter Ladung in Kontakt gebracht wird (d. h. das Kernmaterial ist normalerweise negativ geladen und die Hülle positiv), die Kügelchenpartikel gefiltert und in einem Fließbett bei einer Temperatur, die höher als die Übergangstemperatur (oder der Erweichungspunkt) des Hüllenpolymers ist, getempert werden. In dieser Ausführungsform ist die Polymerdispersion ein Latex oder eine kolloidale Polymerdispersion mit einer Partikelgröße im Mikron- bis Submikronbereich.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Hüllenmaterial die Behandlung des säurehaltigen Kernmaterials oder dessen Derivate wie Methylester oder Acylchlorid mit reaktivem Monomer oder Polymer. Vorzugsweise ist das säurereaktive Material ein Polymer und noch günstiger ist ein Polyamin: zum Beispiel wird ein carboxyliertes Kernpolymer bei einer hohen Temperatur in einem organischen Lösungsmittel mit Polyethylenimin behandelt, um Amidbindungen zwischen den COOH-Gruppen und den NH- und NH2-Gruppen zu schaffen. Es kann ebenfalls nützlich sein, um die Säurefunktionen zu aktivieren, um die Bildung der Amidbindung zu erleichtern, z. B. durch die Behandung der COOH- oder SO3H-Gruppen mit Thionylchlorid oder Chlorschwefelsäure, um diese Gruppen in ihre Säurechloridformen umzuwandeln. Siehe Sata et al., Die Angewandte Makromolekulare Chemie 171, (1989) 101–117 (Nr. 2794).
Der ”Grafting From”-Prozess umfasst eine Wirkstelle, die dazu imstande ist, die Polymerisation auf der Kernoberfläche zu initiieren, und an der Oberfläche wachsen Polymerketten in Monoschichten. Die Verfahren der lebenden Polymerisation, wie z. B. lebende Nitroxide-mediated Polymerisation, ATRP, RAFT, ROMP sind am besten geeignet, es wurden jedoch auch nicht-lebende Polymerisationen verwendet.
Beim ”Grafting Onto”-Prozess wird ein kleines Molekül (normalerweise ein Elektrophil wie Epoxid, Isocyanat, Anhydrid, usw.) in Kontakt mit dem polymeren Kernmaterial gebracht, wobei der Kern reaktive Spezies trägt (normalerweise nucleophile Gruppen wie Amin, Alkohol, usw.). Die Dicke der auf diese Art gebildeten Hülle wird durch die Diffusionsrate des Kleinmolekül-Hüllenpräkursors und durch die Reaktionsrate mit dem Kern kontrolliert. Langsam diffundierende/hochreaktive Spezies neigen dazu, die Reaktion auf einen geringen Abstand zur Kernoberfläche zu beschränken, wodurch eine dünne Hülle produziert wird. Demgegenüber neigen schnell diffundierende/langsam reagierende Spezies dazu, den gesamten Kern ohne definierte Hülle zu durchdringen und eine graduelle statt einer scharfen Grenze zwischen Hülle und Kern zu bilden.
Kern-Hüllen-Polymerisationen können Emulsionspolymerisation, Suspensions-/Miniemulsions-Polymerisation oder Dispersionspolymerisation sein. All diese Prozesse verwenden freie radikalische Polymerisationen. Bei der Emulsionspolymerisation findet die Polymerisation in einem wässrigen Medium mit einer oberflächenaktiven Substanz, einem Monomer mit niedrigen Wasserlöslichkeit und einem wasserlöslichen radikalischen Initiator statt. Polymerpartikel bilden sich durch mizellare oder homogene Nukleation oder beides. Kern-Hüllen-Partikel können theoretisch gebildet werden, indem zuerst das Kernmonomer und danach das Hüllenmonomer zugegeben werden, solange das Monomer spontan verbraucht wird, während es zugegeben wird (”Starved Regime”). Die Kalium bindenden Kernkügelchen bestehen vorzugsweise aus einem wasserunlöslichen Monomer (z. B. Alkylester einer α-Fluoracrylsäure).
Bei der Suspensions-/Miniemulsions-Polymerisation ist der freie radikalische Initiator mit dem Monomer löslich. Monomer und Initiator werden voraufgelöst und dann in einem entweder mit einer oberflächenaktiven Substanz oder amphipathischen Polymeren stabilisiertem Tröpfchen emulgiert. Dieses Verfahren ermöglicht auch das Auflösen eines vorgeformten Polymers (z. B. des Hüllenpolymers). Während die Reaktion fortschreitet, trennen sich das Hüllenpolymer und die Kernpolymer-Phase und bilden die gewünschten Kern-Hüllen-Partikel.
Bei der Dispersionspolymerisation sind sowohl das Monomer als auch der Initiator in der kontinuierlichen Phase (üblicherweise ein organisches Lösungsmittel) löslich. Ein Blockcopolymer wird als sterischer Stabilisator verwendet. Die Polymerpartikel werden durch homogene Nukleation und anschließendes Wachstum gebildet. Die Partikelgröße liegt im Bereich 1 bis 10 Mikron und ist monodispers.
In einem bevorzugten Dispersionsprozess verwendet die Polymerisation eine Verfeinerung wie berichtet in Stover H. et al, Macromolecules, 1999, 32, 2838–2844, und nachfolgend beschrieben: Das Hüllenmonomer enthält einen großen Anteil Divinylmonomer, wie z. B. 1,4-Divinylbenzen, während die Kernpartikel eine polymerisierbare Doppelbindung auf ihrer Oberfläche aufweisen; der Mechanismus der Hüllenpolymerisation basiert auf der Bildung von kurzen Oligoradikalen in der kontinuierlichen Phase, die von der Doppelbindung auf der Partikeloberfläche eingefangen werden. Die Oligomere selbst enthalten nicht-reagierte Ungesättigtheit, die die Oberfläche in reaktiven Doppelbindungen auffüllen. Das Endergebnis ist die Bildung einer vernetzten Hülle mit einer scharfen Grenze mit dem Hüllen- und dem Kernmaterial.
In einer Ausführungsform wird eine Kern-Hüllen-Zusammensetzung der Erfindung synthetisiert durch Bildung des Kationenaustausch-Kerns in einem konventionellen inversen Suspensionsprozess unter Verwendung geeigneter Monomere; Dekoration der Partikeloberfläche mit reaktiven Doppelbindungen durch Nachreagieren mit der sauren Gruppe auf dem Partikelkern; und durch Dispergierung in einem typischen Lösungsmittel einer Dispersionspolymerisierung wie Acetonitril (z. B. einem Nichtlösungsmittel für das Kationenaustausch-Kernpolymer) und Hinzufügen einer Polymerisationsmischung aus DVB oder EGDMA mit einem funktionellen Monomer.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hülle mit Eudragit, zum Beispiel Eudragit RL 100 oder RS 100 oder einer Kombination daraus, oder mit Polyethylenimin (PEI) gebildet. Diese Hüllen können durch die Technik der Koazervation mit Lösungsmittel aufgetragen werden. Das PEI kann gegebenenfalls benzyliert und gegebenenfalls auch vernetzt werden. Beispiele für geeignete Vernetzungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
Behandlungsverfahren
Die hier beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen sind für die Behandlung einer durch Krankheiten und/oder die Verwendung bestimmter Medikamente verursachten Hyperkaliämie geeignet.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren bei der Behandlung der Hyperkaliämie verwendet, die durch eine verminderte Ausscheidung von Kalium verursacht wird, insbesondere bei Nichtreduzierung der Zufuhr. Eine häufige Ursache für eine verminderte renale Kaliumausscheidung ist Nierenversagen (besonders bei verminderter Glomerulumfiltrationsrate), oft in Verbindung mit der Aufnahme von Medikamenten, die die Kaliumausscheidung beeinträchtigen, z. B. kaliumsparende Diuretika, Angiotensin-converting-Enzym-Hemmer (ACEH), nichtsteroidale Antirheumatika, Heparin oder Trimethoprim. Eine beeinträchtigte Responsivität des distalen Tubulus für Aldosteron, zum Beispiel bei Typ-II-Nierentubulusazidose, beobachtet bei Diabetes mellitus, sowie Sichelzellenanämie und/oder chronischer partieller Harnwegsobstruktion, ist eine weitere Ursache für eine reduzierte Kaliumsekretion. Die Sekretion ist auch bei diffuser Nebennierenrindeninsuffizienz oder Addison-Syndrom und bei selektivem Hypoaldosteronismus gehemmt. Hyperkaliämie entsteht häufig, wenn Diabetiker hyporeninämischen Hypoaldosteronismus oder Niereninsuffizienz entwickeln (Mandal, A. K. 1997. Hypokalemia and hyperkalemia. Med Clin North Am. 81: 611–39).
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen werden die hier beschriebenen Kalium bindenden Polymere chronisch verabreicht. Normalerweise ermöglichen es derartige chronische Behandlungen den Patienten, weiterhin Medikamente zu verwenden, die eine Hyperkaliämie verursachen, wie kaliumsparende Diuretika, ACEH, nichtsteroidale Antirheumatika, Heparin oder Trimethoprim. Auch ermöglicht die Verwendung der hier beschriebenen Polymerzusammensetzungen es bestimmten Patientenpopulationen, die keine Medikamente verwenden konnten, die eine Hyperkaliämie verursachen, diese Medikamente zu verwenden.
In bestimmten Situationen chronischer Verwendung sind die bevorzugt verwendeten Kalium bindenden Polymere jene, die weniger als etwa 5 mmol Kalium pro Tag oder im Bereich von etwa 5 bis etwa 10 mmol Kalium pro Tag entfernen können. In akuten Zuständen werden bevorzugt Kalium bindende Polymere verwendet, die etwa 15 bis etwa 60 mmol Kalium pro Tag entfernen können.
In bestimmten weiteren Ausführungsformen werden die hier beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen für die Behandlung der Hyperkaliämie verwendet, die durch eine Verschiebung aus dem Intrazellularraum in den Extrazellularraum verursacht wird. Infektionen oder Traumata, die Zellzerstörung verursachen, besonders Rhabdomyolyse oder Lysis von Muskelzellen (ein wichtiger Kaliumspeicher), und Tumorlyse können eine akute Hyperkaliämie verursachen. Noch häufiger tritt die leicht bis moderate Beeinträchtigung der intrazellulären Verschiebung des Kaliums mit diabetischer Ketoazidose, akuter Azidose, der Infusion von Arginin- oder Lysin-Chlorid zur Behandlung einer metabolischen Alkalose oder der Infusion hypertonischer Lösung wie 50% Dextrose oder Mannitol auf. β-Rezeptorenblocker können durch das Hemmen der Wirkung von Epinephrin eine Hyperkaliämie verursachen.
In bestimmten weiteren Ausführungsformen werden die hier beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen für die Behandlung der Hyperkaliämie verwendet, die durch eine übermäßige Einnahme von Kalium verursacht wird.
Übermäßige Kaliumeinnahme allein ist selten die Ursache für eine Hyperkaliämie. Am häufigsten wird Hyperkaliämie durch die unkritische Aufnahme von Kalium bei Patienten mit einem beeinträchtigten Mechanismus der intrazellulären Verschiebung des Kaliums oder der Nierenausscheidung des Kaliums verursacht. So kann zum Beispiel der plötzliche Tod bei Dialysepatienten, die nicht ihrer Diät folgen, auf Hyperkaliämie zurückgeführt werden.
In der vorliegenden Erfindung können die Kalium bindenden Polymere und die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen gleichzeitig mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Diese gleichzeitige Verabreichung kann die simultane Verabreichung der beiden Stoffe in derselben Dosierungsform, die simultane Verabreichung in unterschiedlichen Dosierungsformen und eine separate Verabreichung umfassen. So können zum Beispiel für die Behandlung der Hyperkaliämie die Kalium bindenden Polymere und die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, wie kaliumsparende Diuretika, Angiotensin-converting-Enzym-Hemmer, nichtsteroidale Antirheumatika, Heparin oder Trimethoprim. Das Medikament, das gleichzeitig verabreicht wird, kann zusammen in derselben Dosierungsform formuliert und simultan verabreicht werden. Alternativ können sie simultan verabreicht werden, wobei beide Mittel in separaten Formulierungen vorliegen. In einer weiteren Alternative werden die Medikamente separat verabreicht. Bei der separaten Verabreichung können die Medikamente im Abstand von einigen Minuten oder einigen Stunden oder einigen Tagen verabreicht werden.
Der hier verwendete Begriff ”Behandlung” umfasst das Erreichen eines therapeutischen Nutzens und/oder eines prophylaktischen Nutzens. Mit therapeutischem Nutzen ist die Ausrottung, Verbesserung oder Vorbeugung der behandelten Grundkrankheit gemeint. Bei einem Patienten mit einer Hyperkaliämie zum Beispiel umfasst der therapeutische Nutzen die Ausrottung oder Verbesserung der zugrunde liegenden Hyperkaliämie. Ein therapeutischer Nutzen wird auch durch die Ausrottung, Verbesserung oder Vorbeugung von einem oder mehreren mit der Grundkrankheit verbundenen physiologischen Symptomen erreicht, wenn dadurch bei dem Patienten eine Besserung beobachtet werden kann, selbst wenn der Patient immer noch an der Grundkrankheit leidet. So kann zum Beispiel die Verabreichung eines Kalium bindenden Polymers an einen Patienten, der an einer Hyperkaliämie leidet, nicht nur einen therapeutischen Nutzen haben, wenn der Serumkaliumspiegel des Patienten gesenkt wird, sondern auch dann, wenn bei dem Patienten eine Besserung in Bezug auf Begleiterkrankungen einer Hyperkaliämie, wie Nierenversagen, beobachtet wird. Für einen prophylaktischen Nutzen können die Kalium bindenden Polymere einem Patienten verabreicht werden, bei dem das Risiko der Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, oder einem Patienten, der eines oder mehrere der physiologischen Symptome einer Hyperkaliämie zeigt, obwohl eventuell noch gar keine Diagnose einer Hyperkaliämie gestellt worden ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Kalium bindenden Polymere in einer effektiven Menge vorliegen, d. h. in einer wirksamen Menge, die einen therapeutischen oder prophylaktischen Nutzen erreichen kann. Die tatsächliche Menge, die bei einer bestimmten Anwendung wirksam ist, hängt vom Patienten (z. B. Alter, Gewicht, usw.), der behandelten Krankheit und dem Applikationsweg ab. Die Bestimmung einer wirksamen Menge liegt durchaus im Vermögen der Fachleute, besonders angesichts der hier gemachten Offenbarung.
Die wirksame Menge für die Verwendung bei Menschen lässt sich in Tiermodellen bestimmen. Zum Beispiel kann eine Dosis für Menschen so formuliert werden, dass sie gastrointestinale Konzentrationen erreicht, die sich bei Tieren als wirksam erwiesen haben.
Die Dosierungen der Kalium bindenden Polymere bei Tieren hängen von der behandelten Krankheit, dem Applikationsweg und den körperlichen Merkmalen des behandelten Patienten ab. Die Dosishöhe der Kalium bindenden Polymere für den therapeutischen und/oder prophylaktischen Gebrauch kann von etwa 0,5 gm/Tag bis etwa 30 gm/Tag reichen. Vorzugsweise werden diese Polymere zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht. Die Zusammensetzungen können einmal am Tag, zweimal am Tag oder dreimal am Tag verabreicht werden. Die günstigste Dosis ist etwa 15 gm/Tag oder weniger. Vorzugsweise liegt der Dosisbereich bei etwa 5 gm/Tag bis etwa 20 gm/Tag, günstiger ist etwa 5 gm/Tag bis etwa 15 gm/Tag, noch günstiger etwa 10 gm/Tag bis etwa 20 gm/Tag und am günstigsten etwa 10 gm/Tag bis etwa 15 gm/Tag.
In einigen Ausführungsformen ist die Menge an Kalium, die durch die Kern Hüllen-Zusammensetzungen gebunden wird, größer als die Menge, die von der Kernkomponente, d. h. dem Kalium bindenden Polymer, ohne die Hülle gebunden wird. Daher ist die Dosierung der Kernkomponente in einigen Ausführungsformen niedriger, wenn sie in Verbindung mit einer Hülle verwendet wird, als wenn der Kern ohne Hülle verwendet wird. Daher liegt in einigen Ausführungsformen der pharmazeutischen Kern-Hüllen-Zusammensetzungen die Menge der Kernkomponente in der pharmazeutischen Kern-Hüllen-Zusammensetzung unter der Menge, die einem Tier ohne Verwendung der Hüllenkomponente verabreicht wird.
Die hier beschriebenen Zusammensetzungen können als Nahrungsmittel und/oder Nahrungsmittelzusätze verwendet werden. Sie können der Nahrung vor dem Verzehr oder während des Verpackens beigefügt werden, um die Kaliumspiegel zu senken. Die Zusammensetzungen können auch im Futter für Tiere verwendet werden, um den K⁺-Spiegel zu senken, was zum Beispiel bei Futter für Schweine und Geflügel erwünscht ist, um die Wassersekretion zu verringern.
Formulierungen und Applikationswege
Die hier beschriebenen Polymerzusammensetzungen und Kern-Hüllen-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können dem Patienten über eine ganze Reihe Applikationswege- oder arten verabfolgt werden. Am meisten bevorzugte Applikationswege sind oral, intestinal oder rektal.
Gegebenenfalls können die Polymere und Kern-Hüllen-Zusammensetzungen auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Wahl der Wirkstoffe, die gleichzeitig mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können, hängt zum Teil von der behandelten Krankheit ab.
Die Polymere (oder pharmazeutisch akzeptablen Salze davon) können per se verabreicht werden oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei sich die aktive(n) Verbindung(en) in einer Beimischung oder Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Transportsubstanzen oder Verdünnungsmitteln befinden. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung können auf konventionelle Weise formuliert werden, und zwar unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch akzeptabler Träger, einschließlich Trägersubstanzen und Hilfsmittel, welche die Verarbeitung der aktiven Verbindungen in pharmazeutisch verwendbare Präparate erleichtern. Die richtige Formulierung hängt von dem gewählten Applikationsweg ab.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen leicht durch Kombinieren der aktiven Verbindung(en) mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden, die in Fachkreisen gut bekannt sind. Diese Träger erlauben es, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, halbflüssige Suspensionen, Suspensionen, Oblaten und dergleichen zur oralen Einnahme durch den zu behandelnden Patienten zu formulieren. In einer Ausführungsform hat die orale Formulierung keine magensaftresistente Schutzhülle. Arzneimittel zur oralen Verwendung können als fester Trägerstoff gewonnen werden, gegebenenfalls wird die resultierende Mischung gemahlen, die Granulatmischung wird verarbeitet, wenn gewünscht nach Beigabe geeigneter Hilfsmittel, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Trägerstoffe umfassen insbesondere Füllstoffe wie Zucker, einschließlich Laktose, Saccharose, Mannitol oder Sorbitol; Cellulosepräparate wie zum Beispiel Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Mehtylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP). Wenn gewünscht, können ebenfalls Sprengmittel, wie z. B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, beigefügt werden.
Drageekerne können mit Hüllen versehen werden. Für diesen Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die gegebenenfalls Gummi arabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Carbopol-Gel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Den Hüllen der Tabletten oder Dragees können zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Kombinationen an Dosen der aktiven Verbindungen Farbstoffe oder Pigmente zugefügt werden.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen als Depotpräparate formuliert werden. In Fachkreisen sind zahlreiche Methoden zum Formulieren von Depotpräparaten bekannt.
Arzneimittel, die oral verwendet werden können, umfassen Gelatine-Steckkapseln sowie Weichgelatine-Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerol oder Sorbitol bestehen. Steckkapseln können die aktiven Bestandteile in Beimischung mit Füllstoffen wie Laktose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Schmiermitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. Bei weichen Kapseln können die aktiven Bestandteile in geeigneten Flüssigkeiten wie Fettöl, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglykolen aufgelöst oder suspendiert werden. Außerdem können Stabilisatoren hinzugefügt werden. Alle Formulierungen für die orale Verabreichung sollten in zur Verabreichung. geeigneten Dosierungen vorliegen.
In einigen Ausführungsformen werden die erfindungsgemäßen Polymere als pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Kautabletten geschaffen.
Neben dem aktiven Bestandteil werden im Allgemeinen die folgenden Trägerstoffarten verwendet: ein Süßungsmittel, um die notwendige Schmackhaftigkeit zu liefern, und zusätzlich ein Bindemittel, wenn ersteres nicht die notwendige Tablettenhärte liefert; ein Schmiermittel zur Reduzierung der Reibungserscheinungen an der Pressenwand und zur Erleichterung des Tablettenauswurfs; und in einigen Formulierungen wird zur Erleichterung des Kauens eine kleine Menge Sprengmittel beigefügt. Im Allgemeinen befinden sich in gegenwärtig verfügbaren Kautabletten Trägerstoffe in der Größenordnung von dem 3-5-fachen der aktiven Substanz(en), wobei Süßungsmittel den Großteil der inaktiven Substanzen ausmachen.
Die vorliegende Erfindung schafft Kautabletten, die ein erfindungsgemäßes Polymer oder erfindungsgemäße Polymere und einen oder mehrere pharmazeutische Trägerstoffe, die für die Formulierung einer Kautablette geeignet sind, enthalten. Das in den erfindungsgemäßen Kautabletten verwendete Polymer hat vorzugsweise während der Durchquerung der Mundhöhle und im Ösophagus ein Quellverhältnis von weniger als etwa 5, vorzugsweise weniger als etwa 4, günstiger ist weniger als etwa 3, noch günstiger weniger als 2,5 und am günstigsten weniger als etwa 2. Die Tablette, die das Polymer aufweist, hat in Verbindung mit geeigneten Trägerstoffen akzeptable organoleptische Eigenschaften wie Mundgefühl, Geschmack und Zahnverhalten, und es besteht gleichzeitig kein Risiko, dass sie nach dem Kauen und dem Kontakt mit dem Speichel den Ösophagus obstruiert.
In einigen Aspekten der Erfindung bietet das Polymer oder bieten die Polymere mechanische und thermische Eigenschaften, die normalerweise die Trägerstoffe innehaben, und vermindern somit die Menge derartiger für die Formulierung erforderlicher Trägerstoffe. In einigen Ausführungsformen macht der Wirkstoff (z. B. das Polymer) gewichtsmäßig über etwa 30%, günstiger sind über etwa 40%, noch günstiger über etwa 50% und am günstigsten mehr als etwa 60%, der Kautablette aus und der Rest ist der oder die passende(n) Trägerstoff(e). In einigen Ausführungsformen umfasst das Polymer etwa 0,6 gm bis etwa 2,0 gm des Gesamtgewichts der Tablette, vorzugsweise etwa 0,8 gm bis etwa 1,6 gm. In einigen Ausführungsformen umfasst das Polymer mehr als etwa 0,8 gm der Tablette, günstiger sind mehr als etwa 1,2 gm der Tablette und am günstigsten mehr als etwa 1,6 gm der Tablette. Das Polymer wird so produziert, dass es die notwendige Stärke/Brüchigkeit und Partikelgröße hat, um dieselben Qualitäten zu bieten, für welche oft Trägerstoffe verwendet werden, z. B. die richtige Härte, gutes Mundgefühl, Komprimierbarkeit und dergleichen. Die ungequollene Partikelgröße der Polymere, die in erfindungsgemäßen Kautabletten verwendet werden, beträgt weniger als etwa 80, 70, 60, 50, 40, 30 oder 20 Mikron im mittleren Durchmesser. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Größe der ungequollenen Partikel weniger als etwa 80 Mikron, günstiger sind weniger als etwa 60 und am günstigsten weniger als etwa 40 Mikron.
Für die erfindungsgemäßen Kautabletten verwendbare pharmazeutisches Trägerstoffe umfassen ein Bindemittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, kolloidale Kieselerde und Kombinationen daraus (Prosolv 90), Carbopol, Providon und Xanthan-Gummi; einen Geschmacksstoff wie Saccharose, Mannitol, Xylit, Maltodextrin, Fruktose oder Sorbitol; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und pflanzliche Fettsäuren; und gegebenenfalls ein Sprengmittel wie Croscarmellose-Natrium, Gellan-Gummi, gering substituierter Hydroxypropylether der Cellulose, Natriumcarboxymethylstärke. Andere Zusatzstoffe können Weichmacher, Pigmente, Talk und dergleichen umfassen. Derartige Zusatzstoffe und andere geeignete Bestandteile sind in Fachkreisen gut bekannt; siehe z. B. Gennaro AR (Hg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Auflage.
In einigen Ausführungsformen schafft Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Kautablette formuliert ist und ein hier beschriebenes Polymer und einen geeigneten Trägerstoff umfasst. In einigen Ausführungsformen schafft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Kautablette formuliert ist und ein hier beschriebenes Polymer, einen Füllstoff und ein Schmiermittel umfasst. In einigen Ausführungsformen schafft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als eine Kautablette formuliert ist und ein hier beschriebenes Polymer, einen Füllstoff und ein Schmiermittel umfasst, wobei der Füllstoff aus einer Gruppe gewählt wird, die Saccharose, Mannitol, Xylitol, Maltodextrin Fruktose und Sorbitol umfasst, und wobei das Schmiermittel ein Magnesiumsalz von Fettsäure, wie Magnesiumstearat, ist.
Die Tablette kann von jeglicher Größe und Form sein, die mit der Kaubarkeit und der Auflösung im Mund vereinbar sind, vorzugsweise mit zylindrischer Form, mit einem Durchmesser von etwa 10 mm bis etwa 40 mm und einer Höhe von etwa 2 mm bis etwa 10 mm, am günstigsten sind ein Durchmesser von etwa 22 mm und eine Höhe von etwa 6 mm.
In einer Ausführungsform wird das Polymer mit einem Hoch-Tg-Trägerstoff mit hohem Schmelzpunkt und niedrigem Molekulargewicht, wie Mannitol, Sorbose, Saccharose, vor-formuliert, um eine feste Lösung zu bilden, in der das Polymer und der Trägerstoff innig vermischt sind. Mischverfahren wie Extrudieren, Sprühtrocknung, Kühltrocknung, Gefriertrocknung oder Feuchtgranulierung sind gut verwendbar. Bekannte physikalische Verfahren wie Differential-Scanning-Kalorimeter oder Dynamisch Mechanische Analyse geben Hinweise auf den Mischungsgrad.
Verfahren zur Herstellung von Kautabletten, die Wirkstoffe, einschließlich Polymere, enthalten, sind in Fachkreisen bekannt. Siehe z. B. Europäische Patentanmeldung Nr. EP 373852A2 und US-Patent Nr. 6.475.510 und Remington's Pharmaceutical Sciences, die hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit Bestandteil geworden sind.
In einigen Ausführungsformen werden. die erfindungsgemäßen Polymere als pharmazeutische Zusammensetzungen in Form flüssiger Formulierungen geschaffen. In einigen Ausführungsformen enthält die pharmazeutische Zusammensetzung ein Ionen bindendes Polymer, das in einem geeigneten flüssigen Trägerstoff dispergiert ist. Geeignete flüssige Trägerstoffe sind in Fachkreisen bekannt; siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences.
BEISPIELE
Beispiel 1: Herstellung von Polymeren mit hoher Bindungskapazität
Substanzen:
Alle Chemikalien wurden im Handel erworben und wie erhalten verwendet. Alle Reaktionen wurden unter Stickstoff durchgeführt. Chemische Strukturen und verwendete Abkürzungen sind in den Tabellen 6 und 7 angegeben. Tabelle 6: Abkürzungen und Strukturen der Monomere
Tabelle 7: Abkürzungen und Strukturen der Vernetzer
Initiatoren: VA-044: 2,2'-Azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid; K₂S₂O₈, Kaliumpersulfat
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Gel aus FAA:
Einem 15-ml-Teströhrchen wurden FAA, X-V-1 und Wasser zugegeben, gefolgt von einem Magnetrührstäbchen. Die Mischung wurde bei 45°C 20 Minuten gerührt und VA-044 (100 mg/ml Lösung in Wasser) beigemischt. Die Lösung gelierte und wurde 4 Stunden bei 45°C gehalten, dann auf Zimmertemperatur gekühlt.

Das Gel wurde in ein 50-ml-Polypropylen-Röhrchen transferiert und Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 30 ml hinzugefügt. Das Gel wurde mit einem Spachtel zerdrückt und mit einem Ultra-Turrax weiter gemahlen. Das Röhrchen wurde verschlossen und 30 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert und die überstehende Lösung abdekantiert. Dem Gel wurde 1,0M HCl bis zu einem Gesamtvolumen von 45 ml beigefügt, das Röhrchen verschlossen und 30 Minuten getaumelt. Das Röhrchen wurde 30 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert und die überstehende Lösung abdekantiert. Dasselbe Taumelzentrifugierverfahren wurde einmal mit 1,0M HCl und dreimal mit Nanopure-Wasser wiederholt. Das Gel wurde drei Tage gefriergetrocknet. Die Zusammensetzung der Reaktionslösung und die Gelausbeute sind in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8: Synthese von FAA-Gelen

Probe Nr.	Zusammensetzung der Reaktionslösung				Ausbeute (mg)
Probe Nr.	FAA (mg)	X-V-1 (mg)	Wasser (mL)	VA-044 (mL)	Ausbeute (mg)
628A	757	19	0,757	0,038	740
628B	737	37	0,737	0,037	760
628C	730	73	0,730	0,037	760
628D	691	138	0,691	0,035	780

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Gel aus NaVSA:
Handelsübliches NaVSA wurde in die Säureform umgewandelt und durch Vakuumdestillation entsprechend einem von Breslow et al (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 6399–6401) beschriebenen Verfahren gereinigt. Die reine Säure wurde dann in Wasser aufgelöst und sorgfältig bei 0°C mit einer NaOH-Lösung neutralisiert. Die farblose Salzlösung wurde durch Vakuumdestillation auf eine Konzentration von 56 Gew.-% konzentriert.

Einem 15-ml-Teströhrchen wurde NaVSA-Lösung, Vernetzer und ein Magnetrührstäbchen zugegeben und die Mischung 20 Minuten bei 45°C gerührt. VA-044 (50 mg/ml Lösung in Wasser) oder K2S2O8 (50 mg/ml Lösung in Wasser) wurden beigefügt. Die Lösung wurde bei 45°C (bei der Verwendung von VA-044) oder 50°C (bei der Verwendung von K2S2O8) 16 Stunden gerührt, danach auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Gel wurde mit demselben Verfahren gereinigt, wie das FAA-Gel. Die Zusammensetzung der Reaktionslösung und die Gelausbeute wurden in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9: Synthese von NaVSA-Gelen

Probe Nr.	Zusammensetzung der Reaktionslösung					Ausbeute (mg)
Probe Nr.	NaVSA (mL)	X-V-1 (mg)	X-V-5 (mg)	VA-044 (mL)	K₂S₂O₈ (mL)	Ausbeute (mg)
100851A1	1,493	28	0	0,056	0	0
100851A2	1,493	56	0	0,056	0	400
100851A3	1,493	112	0	0,056	0	740
100851A4	1,493	225	0	0,056	0	590
100851B1	1,493	0	28	0,056	0	550
100851B2	1,493	0	56	0,056	0	830
100851B3	1,493	0	112	0,056	0	890
100851B4	1,493	0	225	0,056	0	800
100851C1	1,493	28	0	0	0,056	0
100851C2	1,493	56	0	0	0,056	420
100851C3	1,493	112	0	0	0,056	760
100851C4	1,493	225	0	0	0,056	730
100851D1	1,493	0	28	0	0,056	390
100851D2	1,493	0	56	0	0,056	540
100851D3	1,493	0	112	0	0,056	890
100851D4	1,493	0	225	0	0,056	720

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Gel aus der Copolymerisation von NaVSA und FAA:

Einem 15-ml-Teströhrchen wurden FAA- und NaVSA-Lösung zugegeben, gefolgt von einem Magnetrührstäbchen. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt und das gesamte FAA aufgelöst. X-V-1 wurde beigefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 10 Minuten, danach bei 45°C 20 Minuten gerührt. VA-044 (100 mg/ml Lösung in Wasser) wurden beigemischt und die Lösung bei 45°C 3 Stunden gerührt, danach auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Gel wurde mit demselben Verfahren gereinigt, wie das FAA-Gel. Die Zusammensetzung der Reaktionslösung und die Gelausbeute wurden in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 10: Synthese von NaVSA-/FAA-Gelen

Probe Nr.	Zusammensetzung der Reaktionslösung				Ausbeute (mg)
Probe Nr.	FAA (mg)	NaVSA (mL)	X-V-1 (mg)	Va-044 (mL)	Ausbeute (mg)
101028A1	0	1,328	100	0,100	600
101028A2	100	1,195	100	0,100	630
101028A3	200	1,062	100	0,100	720
101028A4	300	0,930	100	0,100	780
101028A5	400	0,797	100	0,100	730
101028A6	500	0,664	100	0,100	700

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Gel aus der Copolymerisation von AA und FAA:

Einem 15-ml-Teströhrchen mit Magnetrührstäbchen wurden FAA, X-V-1 und Wasser zugegeben und die Mischung gerührt, bis alle Feststoffe sich auflösten. AA wurde beigefügt, gefolgt von VA-044 (100 mg/ml Lösung in Wasser). Die Mischung wurde bei 45°C 3 Stunden gerührt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gel wurde mit demselben Verfahren gereinigt, wie das FAA-Gel. Die Zusammensetzung der Reaktionslösung und die Gelausbeute wurden in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11: Synthese von FAA-/AA-Gelen

Probe Nr.	Zusammensetzung der Reaktionslösung					Ausbeute (mg)
Probe Nr.	FAA (mg)	AA (mL)	X-V-1 (mg)	Wasser (mL)	VA-044 (mL)	Ausbeute (mg)
100982A1	800	0	80	0,764	0,040	770
100982A2	720	0,076	80	0,764	0,040	700
100982A3	640	0,152	80	0,764	0,040	730
100982A4	560	0,228	80	0,764	0,040	740
100982A5	480	0,304	80	0,764	0,040	740
100982A6	400	0,380	80	0,764	0,040	730

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Poly(vinylsulfamat)-Gel:
Polyvinylaminhydrochlorid (PVAm.HCl) wurde entsprechend eines in der Literatur von Badesso et al (in Hydrophilic Polymers: Performance with Environmental acceptance, P489–504) beschriebenen Verfahrens hergestellt. PVAm-Gel wurde durch eine Vernetzungsreaktion von PVAm.HCl mit Epichlorhydrin hergestellt.
Das Verfahren war Folgendes: einem 100-ml-Rundkolben wurden 33 Gew.-% PVAm.HCl wässriger Lösung (15 gm, 62,9 mmol) zugegeben, gefolgt von 50 Gew.-% NaOH-Lösung (2,63 gm) zur Neutralisierung von 50 Mol-% des PVAm.HCl. Epichlorhydrin (1,0 gm) wurde beigefügt und die Mischung magnetisch gerührt, bis das Rühren aufgrund von Gelbildung aufhörte. Das Gel wurde bei 650°C 12 Stunden ausgehärtet und in ein 50-ml-Polypropylenröhrchen transferiert, danach wurde Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 30 ml hinzugefügt. Das Gel wurde mit einem Spachtel zerdrückt und mit einem Ultra-Turrax weiter gemahlen. Das Gel wurde mit 1 m HCl und Nanopure-Wasser unter Verwendung des für FAA-Gel beschriebenen Verfahrens gewaschen. Schließlich wurde das PVAm-Gel 3 Tage gefriergetrocknet.
Allgemeines Verfahren zum Herstellen von Poly(vinylsulfamat)-Gel:

Einem 20-ml-Fläschchen wurden 0,5 gm PVAm-Gel und 10 ml Lösungsmittel beigefügt. Die Mischung wurde bei 600°C 1 Stunde erhitzt, danach wurden 0,5 gm Schwefeltrioxidtrimethylamin (SO₃.N(CH₃)₃) hinzugefügt. Anorganische Base, Na₂CO₃ oder 2M NaOH-Lösung, wurde dem Reaktionsmischung beigefügt, um den PH-Wert über 9 zu halten. Die Mischung wurde bei 600°C eine gewisse Zeit erhitzt. Die Mischung wurde zentrifugiert und die überstehende Lösung abdekantiert. Das Gel wurde bis zum Erreichen von pH-Wert 7 mit Nanopure-Wasser gewaschen und gefriergetrocknet. Die Reaktionsbedingungen und die Umwandlung von Amingruppe in Sulfamatgruppe werden in Tabelle 12 gezeigt. Tabelle 12: Herstellung von Poly(vinylsulfamat)-Gel

Probe Nr.	Verhältnis von (CH₃)₃, SO₃ zu NH₂	Base	Reaktionszeit (Stunden)	Lösungsmittel	Umwandlung (%)
001	1:1	Keine	3	Wasser	22,4
002	1:1	Keine	10	Wasser	37,1
003	1:1	Keine	22	Wasser	40,8
008	1:1,5	(CH₃)₃N	22	(CH₃)₃N/Wasser (20% vol.)	65,5
010	1:1,5	Pyridin	22	Pyridin/Wasser (20 Gew.-%)	4,84
013	1:1	Na₂CO₃	22	Wasser	80,5
014	1:1,5	Na₂CO₃	22	Wasser	86,1
015	1:1	NaOH	22	Wasser	72,5
016	1,5	NaOH	22	Wasser	73,5

Beispiel 2: Protokoll der Bindungskapazitätsüberprüfung
Alle Versuche wurden zweifach durchgeführt. Etwa 30 mg von jedem Polymer wurden zweifach aliquot in 16 × 100 mm Reagenzgläser gegeben. Dowex 50W und Amberlite CG-50 wurden in jedem Versuch als interne Kontrollen einbezogen. Der entsprechende Testbindungspuffer (Puffer 1, Puffer 2 oder Puffer 3 unten) wurden einer Endharzkonzentration von 2,5 mg/ml hinzugefügt. Die Reagenzgläser wurden mit einer Teflonmembran versiegelt und bei Zimmertemperatur mit konstanter End-over-end-Rotation mindestens eine Stunde inkubiert, damit die Kationen das Bindungsgleichgewicht mit den Polymeren erreichen konnten. Die Reagenzgläser wurden dann bei 500 g für 30 Minuten zentrifugiert, um die Harze zu isolieren. Aus dem Überstand wurde eine Probe entnommen und die Gleichgewichtskonzentrationen von Kalium (K + eq) und Natrium (Na + eq) per Ionenchromatographie (Ic) bestimmt. Durch Vergleichen des K + eq und Na + eq mit der Kaliumkonzentration in Puffer 1, Puffer 2 oder Puffer 3 ohne Polymer (K + start und Na + start) wurde die Kationenmenge (in mmol Kation/Gramm Polymer) berechnet. Das Verhältnis des durch das Polymer gebundenen Natriums und Kaliums wurde auf die gleiche Art berechnet.
Die Kapazität jedes Harzes für Natrium und für Kalium wurde unter einigen oder allen der folgenden Bedingungen getestet:

1. 75 mM NaOH, 75 mM KOH (pH nicht angepasst)
2. 50 mM Zitronensäure, 75 mM KOH, 75 mM NaOH, pH 6,35 (mit HCl)
3. 50 mM Zitronensäure, 75 mM KOH, 75 mM NaOH, pH 3 (mit HCl)

Diese Beispiele zeigen, dass die erfindungsgemäßen Polymere bei physiologischen pH-Werten eine hohe Kaliumbindungskapazität zeigen.
Besonders aus 2-Fluoracrylsäure hergestellte Polymere können bis zu zweimal mehr Kalium binden als sulfonierte Polystyrolharze Dowex.
Titrationskurven von Alpha-Fluoracrylat-Copolymer mit Acrylsäure aus Tabelle 11
Das Protokoll erfolgte gemäß Helfferich, F. ”Ion Exchange” (1962) McGraw-Hill, New York).

1. Ungefähr 50 mg Polymer (Säureform) wurden in 15 × 100 mm Reagenzgläser abgemessen.
2. Das Volumen des für die Bildung des erforderlichen mEq notwendigen 1M NaOH wurde berechnet und den Röhrchen wurde genug Wasser beigefügt, um das Verhältnis des Lösungsvolumens zum Gewicht des Harzes konstant zu halten.
3. Das erforderliche mEq NaOH wurde dem Polymer aus einem 1M NaOH-Stamm beigefügt.
4. Die Röhrchen wurden versiegelt und 4 Tage rotiert, damit das Gleichgewicht erreicht werden konnte.
5. Der äquilibrierte pH-Wert wurde gemessen, während weiter gemischt wurde.

Die Ergebnisse werden in 16 gezeigt. Dieses Beispiel zeigt, dass Polyalpha-Fluoracrylat eine niedrigere pKs (gleich dem pH-Wert bei Halbneutralisation) hat als ein Methacryl enthaltendes Ionenaustauschharz wie Amberlite CG50. Der pKs-Wert für das FAA-Gel-Material (100982 A1 aus Tabelle 11) kann aus 16 auf etwa 5,6 geschätzt werden, gegenüber 8 für Amberlite CG50. Die Integration von Acrylsäure führt oft zu einer Erhöhung der pKs in Verhältnis zum Gew.-% der Acrylsäure in dem FAA-Acrylsäure-Copolymer. Dies weist darauf hin, dass eine elektronenanziehende Gruppe wie Fluor alpha-ständig zu COOH die pKs verringert und die Gesamtbindungskapazität innerhalb des typischen physiologischen pH-Bereichs von 5–7 erhöht.
Beispiel 3: Verfahren zur Vorhersage der Kationenbindung im menschlichen GI
Dieses Verfahren wurde verwendet, um die Bedingungen nachzubilden, unter denen ein Kalium bindendes Medikament verwendet wird, und um die Bindungsmerkmale des Polymers für Kalium (Zielsolut) bei Vorhandensein anderer konkurrierender Kationen zu messen. Eine nachgeahmte Mahlzeit wurde hergestellt und bei Vorhandensein von Pepsin und Pankreassaft künstlich verdaut. Die Reihenfolge der Enzymbeigabe und die pH-Werte wurden kontrolliert, so dass der Verdauungsprozess bis hinunter zum Jejunum simuliert wurde. Die Testpolymere, vorher mit Lithium beladen, wurden der verdauten nachgeahmten Mahlzeit hinzugefügt und für einen festen Zeitraum äquilibrieren gelassen; die Mischung wurde dann zentrifugiert und der Überstand per Ionenchromatographie auf Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Ca²⁺ und Mg²⁺ analysiert. Das freigegebene Lithium wurde als Gesamtkationenaustausch berechnet, während die Verminderung der Konzentrationen der anderen Kationen verwendet wurde, um ihre Bindungsvariation in westlichen Ernährungsformen zu berechnen.
Vorbereitung des Harzes
Das Harz (Testharz oder Dowex 50 WX4-200, als Vergleich verwendet) wurde ausgiebig in 1M HCl gewaschen, um es in die H-Form umzuwandeln. Es wurde dann ausgiebig in 1M LiOH gewaschen. Überschüssiges LiOH wurde durch Waschen in ddH₂O entfernt. Die Harze wurden lyophilisiert und in einem Desikkator aufbewahrt.
1 zeigt die Kationen-Anfangskonzentrationen in einer nachgeahmten Mahlzeit und 2 zeigt die Kationenbindung durch Harze in einer nachgeahmten Mahlzeit.
Messung der Bindungskapazitäten in Zökum- und Stuhlextrakten
Zwei Volumen (G/V) eiskaltes ddH₂O wurden dem menschlichen Stuhl und dem normalem Zökuminhalt eines Kaninchens beigefügt. Diese wurden bei 4°C mit End-over-End-Rotation mindestens 1 Stunde inkubiert, um lösliche Kationen zu extrahieren. Die Stuhl- und Zökumextrakte sowie die aufgetauten nachgeahmten Mahlzeiten wurden zum Klären bei 2000 g 10 Minuten zentrifugiert. Etwa 50 mg Dowex 50 W in Li-Form wurden in 16 × 100 mm Reagenzgläser abgemessen. Kontrollreagenzgläser, die kein Harz enthielten, waren ebenfalls enthalten. Die geklärten Extrakte oder Nachahmungen wurden bis zu einer Gesamtkonzentration des Harzes von 2,5 mg/ml hinzugefügt. 5–10 ml Extrakte oder Nachahmungen wurden den Kontrollreagenzgläsern hinzugefügt. Die Röhrchen wurden versiegelt und bei 4°C 90 Minuten rotiert. Die Reagenzgläser wurden bei 500 g 30 Minuten zentrifugiert, um das Harz zu präzipitieren. Vom Überstand wurden Proben entnommen. Die Proben wurden dann für die Ionenchromatographie vorbereitet, indem sie zehn Minuten bei 13.000 g schnell rotiert wurden, der Überstand entnommen und durch Zentrifugierung rasch durch eine Dialysemembran mit einer Trenngrenze von 3000 Da geleitet wurde. Die Extrakte wurden 1:5 (V/V) in ddH₂O weiter verdünnt, bevor sie in die IC-Säule gegeben wurden. Die Anfangs- (ohne Harz) und Gleichgewichtskonzentrationen (mit Harz) von Li⁺, Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺ wurden bestimmt und die Menge (in mmol Kation/gm Harz) des freigegebenen Li⁺ sowie des gebundenen Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺ berechnet.
Verfahren zur Berechnung der Kationenbindung durch Harze in menschlichen Stuhlextrakten
Die Harze und der Stuhl wurden wie folgt vorbereitet. Die Harze wurden ausgiebig in 1M HCl gewaschen, um sie in die H-Form umzuwandeln. Überschüssiges HCl wurde durch Waschen in ddH₂O entfernt. Die Harze wurden lyophilisiert und in einem Desikkator aufbewahrt. Von zwei Versuchspersonen wurden Stuhlproben genommen, sofort eingefroren und bei -80°C gelagert, um die ex-vivo-Ammoniumbildung zu minimieren.
Alle Versuche wurden dreifach durchgeführt. Fehlerbalken in 3 und 4 zeigen die Werte der Standardabweichungen. Die Stuhlproben wurden erneut in zwei Volumen eiskaltem ddH₂O (G/V) suspendiert und über Nacht bei 4°C inkubiert, um lösliche Kationen zu extrahieren. Das Extrakt wurde dann durch Zentrifugieren für zehn Minuten bei 2000 g geklärt. Die Harze in H-Form wurden in 15-ml-Einwegsäulen abgewogen. Sie wurden dann ausgiebig in 150 mM LiOH gewaschen, um sie in die Li-Form umzuwandeln. Sie wurden in ddH₂O gewaschen, um überschüssiges LiOH zu entfernen. Geklärtes Stuhlextrakt wurde bis zu einer Endkonzentration des Harzes von 2,5 mg/ml Auszug in die Säulen gegeben. Eine Probe wurde zur Berechnung der Harzkonzentrationen ohne Vorhandensein von Harzen zurückbehalten. Die Säulen wurden verschlossen und bei 4°C drei Stunden rotiert. Sie wurden dann durch Zentrifugierung in 50 ml Polypropylenröhrchen eluiert. Der pH-Wert der eluierten Extrakte und zurückbehaltenen geklärten Stuhlextrakte wurde gemessen (er hatte sich nicht geändert: der pH-Wert von Probe 1 war 6,75, von Probe 2 7,1). Die Proben wurden dann für die Ionenchromatographie vorbereitet, indem sie zehn Minuten bei 13.000 g schnell rotiert wurden, der Überstand entnommen und durch Zentrifugierung rasch durch eine Dialysemembran mit einer 3000 Da Trenngrenze geleitet wurde. Die Extrakte wurden 1:5 (V/V) in ddH₂O weiter verdünnt, bevor sie in die IC-Säule gegeben wurden. Die Anfangs- (ohne Harz) und Gleichgewichtskonzentrationen (mit Harz) von Li⁺, Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺ wurden bestimmt und die Menge (in mmol Kation/gm Harz) des freigegebenen Li⁺ sowie des gebundenen Na⁺, K⁺, NH4⁺, Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺ berechnet. In 4 bezieht sich ”Insgesamt besetzt” auf die Summe der Li⁺-(d. h. monovalenten)Bindungsorte, die von den anderen Kationen besetzt wurden, unter Berücksichtigung der divalenten Natur von Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺.
Die in 4 dargestellten Daten zeigen, dass die ex-vivo-Bindung von Kalium in menschlichen Stuhlextrakten bei dem FAA-basierten Material ungefähr zweimal so hoch ist wie bei Dowex 50 WX4-200 (einem Material, das im Wesentlichen identisch mit dem Kaliumbinder Kayexalate ist). Die ex-vivo-Bindung von Kalium durch das Dowex-Harz ist im Wesentlichen die gleiche wie in klinischen Studien an Menschen für Polystyrolsulfonatharze berichtet, was beweist, dass dieses Verfahren ein guter Prädiktor für die in-vivo-Bindungsleistung ist. Es zeigt ebenfalls, dass andere Kationen, insbesondere Magnesium und Kalzium, mit Kalium um die Bindungsorte der Polymere konkurrieren. 3 zeigt die Originalkonzentrationen von Kationen im Stuhl von Versuchsperson 1 und Versuchsperson 2. 4 zeigt die Kationenbindung an Kationenaustauschharze in menschlichen Stuhlextrakten.
Beispiel 4: Verfahren der Selektion halbdurchlässiger Membran mit hoher Kaliumbindungsselektivität gegenüber Magnesium und Kalzium
Dieses Protokoll beschreibt ein Verfahren zur Optimierung polymerer Materialien bezüglich ihrer Ionen-Selektivpermeabilitätsmerkmale, die sich dann als Hüllenkomponente für die Herstellung von kaliumselektiven Kern-Hüllen-Ionentauschpartikeln verwenden lassen.
Polymerenynthese und Membranherstellung:

Polymere Membranmaterialien mit verschiedenen Zusammensetzungen wurden durch radikale Copolymerisation von DBA (N,N'-Dibutylacrylamid) und DEAEMA (N,N'-Diethylaminoethylmethacrylat) in einem Handschuhkasten unter Verwendung miniaturisierter Reaktoren in einer Versuchsreihe hergestellt. AIBN wurde als Initiator und Ethanol als Lösungsmittel verwendet. Die Polymere wurden durch Präzipitieren in Wasser isoliert, gefriergetrocknet und mit GPC und H-NMR gekennzeichnet. Die Zusammensetzung des Polymers (DBA Mol-%) reicht von 30% bis 70% und das Molekulargewicht reicht von 200 K bis 300 K, wie unten gezeigt: Tabelle 14

Polymer ID 101224	D1	D2	D3	D4	D5	D6
Mn (× 10³)	327	326	322	285	240	217
Mw (× 10³)	584	563	520	467	411	340
PDI	1,78	1,73	1,61	1,64	1,71	1,56
Zusammensetzung (DBA, Mol-%)	31,2	37,1	48,5	56,1	64,4	68,5

Die Polymermembranen wurden durch Gießen einer 2-Gew.-%-Toluollösung von DBA-co-DEAEMA auf eine Dialysemembran aus regenerierter Cellulose (RC-Membran mit einem MWCO von 14 K) hergestellt. Nach Verdunstung des Toluols bildete sich eine Polymermembran auf der Dialysemembran. Somit wurde eine Verbundmembran aus Polymermembran und RC-Membran hergestellt.
Durchlässigkeitsuntersuchung an Kationen
Die Verbundmembran wurde zuerst auf ein Glasröhrchen mit einem Durchmesser von 13 mm gespannt und dann in 2 L Donatorlösung von Kationen eingetaucht. Das Röhrchen wurde mit 10 ml Akzeptorlösung (Laktoselösung mit derselben Osmolalität wie die Donatorlösung (240 mM)) gefüllt. Der Akzeptorlösung wurde in einem festen Zeitintervall eine Probe entnommen, die durch Ionenchromatographie analysiert wurde. Siehe 5.
Die Donatorlösung wurde durch Mischen der wässrigen Lösung von NaCl, KCl, CaCl₂·2H₂O, und MgSO₄·7H₂O hergestellt. Die Lösung wurde unter Verwendung von 14 mM MES (2-[N-Morpholin]ethansulfonsäure]-Lösung auf pH-Wert 6 gepuffert. Die Konzentrationen der verschiedenen Kationen, die durch IC bestimmt wurden, waren folgende: [Na⁺], 40,46 mM; [K⁺], 31,44 mM; [Mg²⁺], 33,25 mM; [Ca²⁺], 22,324 mM.
Bestimmung des Durchlässigkeitsbeiwerts (P) verschiedener Katione: Wie im Messaufbau beschrieben, wurde der Akzeptorlösung in bestimmten Zeitintervallen eine Probe entnommen und durch IC analysiert. Ausgehend vom 1. Fickschen Gesetz der Diffusion wurde P bereits durch die Linearisierung der Daten nach einer Berechnungsmethode, dargestellt in Gleichung 1 von G. Van den Mooter, C. Samyn, and R. Kinget, International Journal of Pharmaceutics, 111, 127–136 (1994), gewonnen. Der Durchlässigkeitsbeiwert der verschiedenen Katione wurde demnach durch die Neigung von dieser linearen Beziehung weg berechnet.
Wobei C_o die Anfangskonzentration des Soluts im Donatorabschnitt und C_a die Konzentration im Akzeptorabschnitt zur Zeit t ist, Va das Volumen des Akzeptorabschnitts und S die Oberfläche der Membran.
Selektivpermeabilität: Wie oben beschrieben wurde der Durchlässigkeitsbeiwert für jedes Kation berechnet. Durch Normalisierung des Durchlässigkeitsbeiwerts von Na⁺ als 1, kann die Selektivpermeabilität für Kationen M1 und M2 wie folgt berechnet werden: P_M1 ^M2 = P(M2)/P(M1).
Durchlässigkeitsbeiwerte verschiedener Katione durch verschiedene Membranen:

Tabelle 14 zeigt die Durchlässigkeitsbeiwerte verschiedener Kationen bei verschiedenen Membranen. Wenn Polymere hydrophiler sind (Polymer D3 und D4 mit DBA-% 48,5 bzw. 56,1%), sind alle Kationen, wie Na⁺, K⁺, Mg²⁺ und Ca²⁺, durchlässiger und ihre Durchlässigkeitsbeiwerte sind mit denen durch eine leere Dialysemembran (RC-Membran) vergleichbar und reflektieren das Selbstdiffusionsvermögen der Kationen. Mit einem steigenden DBA-Anteil in der Polymermembran (siehe Tabelle 15 für D5 und D6) sanken jedoch die Durchlässigkeitsbeiwerte verschiedener Kationen verglichen mit einer leeren Membran, was bedeutet, dass der hydrophobe Charakter der Polymermembran die Kationen weniger durchlässig durch die hydrophobe Barriere machen könnte. Tabelle 15: Durchlässigkeitsbeiwerte von Kationen bei verschiedenen Membranen

Polymer ID	DBA (Mol-%)	PNa⁺ (cm/sec)	PK⁺ (cm/sec)	PMg²⁺ (cm/sec)	PCa²⁺ (cm/sec)
D3	48,5	2,41(±0,26)E-4	3,11(±0,34)E-4	6,50(±0,08)E-5	6,0(±0,07)E-5
D4	56,1	4,28(±0,44)E-5	6,11(±0,61)E-4	1,13(±0,11)E-5	1,04(±0,05)E-5
D5	64,4	4,32(±0,20)E-6	5,79(±3,59)E-6	5,42(±4,11)E-7	3,32(±3,33)E-7
D6	68,5	1,50(±0,05)E-7	-	-	-

Ein weiteres Kennzeichen für die Durchlässigkeit verschiedener Kationen ist ihre Selektivpermeabilität. Durch Normalisierung des PNa+-Werts als 1 kann die Selektivpermeabilität für andere Kationen berechnet werden; die Ergebnisse sind in Tabelle 16 gezeigt. Die Selektivpermeabilität von PMg/PNa und PCa/PNa sinkt mit steigendem DBA-Anteil in den Polymermembranen, was darauf hindeutet, dass hydrophobere Polymermembranen eine bessere Selektivität für verschiedene Kationen haben könnten. Für eine bessere Selektivität für andere Kationen sollten zwei Faktoren beachtet werden – die Ladungsdichte und die Hydrophobizität. TABELLE 16

Polymer ID DBA(%) P(K⁺)/P(Na⁺) P(Ca²⁺)/P(Na⁺) P(Mg²⁺)/P(Na⁺) P(K⁺)/P(Mg²⁺)

D3 48,5 1,29 0,27 0,25 5,16

D4 56,1 1,43 0,26 0,24 5,96

D5 64,4 1,34 0,13 0,08 16,75
Beispiel 5: Synthese von Poly-2-Fluoracrylsäure-Kügelchen
Die Kügelchen werden durch ein direktes Suspensionsverfahren hergestellt, bei dem eine Mischung aus 2-Fluoracrylmethylester/Divinylbenzen/Benzoylperoxid in einem Gewichtsverhältnis von 90/9/1 unter hoher Scherung in Wasser dispergiert wird, mit Polyvinylalkohol als Suspensionsmittel. Die Suspension wird gerührt und 10 Stunden bei 80°C erhitzt. Das zurückbleibende Monomer wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Die Kügelchen werden dann gefiltert und mit wässrigem 3M NaOH behandelt, um das Polymer zu hydrolysieren, danach gewaschen, mit HCL behandelt, mit Wasser gewaschen und schließlich trocknet, um die gewünschten Polyα-Fluoracrylsäure-Partikel zu bilden. Der durchschnittliche Durchmesser der Kügelchen beträgt 250 Mikron, gemessen mit dem Master Sizer (Malvern UK).
Beispiel 6: Herstellung von Poly-2-Fluoracrylsäure-/-Kern-(DBA-DEAEMA)-/-Hüllen-Partikeln
Die Kern-Hüllen-Partikel werden hergestellt, indem eine Beschichtung aus Polymer D2 mit einem Wurster-Coater auf den in Beispiel 5 hergestellten Poly-2-Fluoracrylsäure-Kügelchen gebildet wird. Das in Beispiel 4 hergestellte Hüllenpolymer wird zuerst bei 20 Gew.-% in Toluol aufgelöst und die so gewonnene Lösung dann in Wasser in einem Verhältnis von 1:4 dispergiert, mit 2 Gew.-% basierend auf der organischen Phase von CTAB (Hexadecyltrimethyl-Ammoniumbromid) als oberflächenaktive Substanzen und unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators mit hoher Scherkraft. Das Toluol wird dann bei vermindertem Druck durch Evaporieren vertrieben. Der durchschnittliche Durchmesser der Dispersionspartikel beträgt 0,3 Mikrometer, gemessen mit dynamischer Lichtstreuung. Die Poly-2-Fluoracrylsäure-Kügelchen werden mit der Hüllenpolymer-Dispersion mit Hilfe eines transportablen Wurster-Wirbelschicht-Coaters 2''–4''/6'' sprühbeschichtet. Die Wirbelschichteinheit wird so bedient, dass eine Beschichtung von durchschnittlich 5 Mikron auf den Kernpartikeln aufgebracht wird.
Es ist zu erwarten, dass die in einem Stuhlextrakt, wie in Beispiel 3 beschrieben, gemessene Kaliumbindungskapazität zweimal höher ist, als die mit unbeschichteten Poly-α-Fluoracrylsäure-Kügelchen gemessene.
Beispiel 7: Herstellung von Polystyrolsulfonat-Kern-/Polyethylenimin-Hüllenpartikeln mit selektiver Bindungskapazität für Na+ und K+
Verfahren zur Beschichtung von Dowex-Kügelchen mit PEI
PEI (Poly-(ethylenimin), Mw 10.000) und Dowex-Kügelchen (H-Form, X4-200) wurden im Handel gekauft. Durch direktes Auflösen von PEI in Nanopure-Wasser wurden wässrige PEI-Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen hergestellt.
Gewogene, getrocknete Dowex-Kügelchen wurden mit wässriger PEI-Lösung in Glasröhrchen in einer Versuchsreihe gemischt. Nach einer festgelegten Reaktionszeit wurden die Röhrchen versiegelt und bei 1000 U/min 15 Minuten zentrifugiert, die überstehenden Lösungen wurden dann abdekantiert. Den Kügelchen in jedem Röhrchen wurde Nanopure-Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml beigefügt und alle Röhrchen wurden versiegelt und 30 Minuten getaumelt. Dasselbe Taumelzentrifugierverfahren wurde dreimal wiederholt. Die Kügelchen wurden gefriergetrocknet und gewogen, bis ein konstantes Gewicht erreicht wurde.

Die Zusammensetzung der Reaktionslösung und der Anstieg des Gelgewichts sind in Tabelle 17 dargestellt. Tabelle 17: Bedingungen für die Beschichtung von Dowex-Kügelchen mit PEI

Gewicht Dowex-Kügelchen (gm)	PEI-Konz. (Gew.-%)	PEI-Volumen (ml)	Reaktionszeit (Stunden)	Beschichtetes Kügelchen ID	Gewichtszunahme (ΔGew.-%)
0,1274	2,5	10	1	DOWEX (2,5 Gew.-1 h)	*
0,2223	2,5	10	6	DOWEX (2,5 Gew.-6 h)	3,1
0,1609	1,5	10	1	DOWEX (2,5 Gew.-1 h)	*
0,2407	1,5	10	6	DOWEX (2,5 Gew.-6 h)	0,9
0,2016	0,5	10	1	DOWEX (2,5 Gew.-1 h)	*
0,2347	0,5	10	6	DOWEX (2,5 Gew.-6 h)	*

* Es wurde keine Gewichtszunahme beobachtet.

Verfahren zur Bindungsuntersuchung
Eine Mischung aus NaCl, KCl, MgCl₂ und CaCl₂ wurde in einem MES-Puffer (pH 6,0) (MES, 2-[N-Morpholin]-Ethansulfonsäure] aufgelöst. Die Konzentration für jedes Kation wurde durch IC bestimmt. Die Konzentrationen für Na⁺, K⁺, Mg²⁺ und Ca²⁺ sind 26,4 mM, 9,75 mM, 4,75 mM bzw. 4,16 mM.
Gewogene, getrocknete PEI-beschichtete Kügelchen wurden in ein Röhrchen gegeben, das 5 ml MES-Pufferlösung von NaCl, KCl, MgCl₂ und CaCl₂ enthält. Das Röhrchen wurde versiegelt und getaumelt. Nach einer gewissen Zeit, wie in 6 angegeben, wurde das Röhrchen zentrifugiert. 100 Mikroliter Lösung wurden dann von dem Überstand für eine IC-Analyse entnommen. Die Bindungsmenge von PEI-beschichteten Kügelchen für verschiedene Kationen wurde aus der Änderung der Konzentration in der Lösung berechnet.
Die Berechnung ist folgende: In Kügelchen gebundenes Ion (mmol/g) = [V × (C₀ – C_t)/{[Gewicht der Kügelchen] × 1000} C₀: Ausgangskonzentration des Metallions (in mM)
C_t: Konzentration des Metallions nach Bindung des Kügelchens zu einer bestimmten Zeit (t St.) (in mM)
V: Lösungsvolumen (5 ml)
Gewicht der Kügelchen (gm)
Die Bindungsdaten verschiedener PEI-beschichteter Kügelchen für verschiedene Kationen werden in 6 gezeigt. PEI-beschichtete Dowex-Kügelchen zeigen eine höhere Bindung von Na⁺ und K⁺ als die unbeschichteten Kügelchen (nackte Kügelchen). Die beschichteten Kügelchen zeigen eine viel größere selektive Bindung als nackte Kügelchen. Je dicker die PEI-Beschichtung (z. B. Dowex (2,5 Gew.-6 h), mit 2,5 Gew.-% PEI-Lösung über 6 Stunden beschichtet), umso höher war die Selektivität für die verschiedenen Kationen. Die Untersuchung der Bindungskinetik zeigt, dass die Bindung von Kationen für die dünner beschichteten Kügelchen und nackten Kügelchen schneller äquilibriert.
Beispiel 8: Polystyrolsulfonat-Kügelchen mit Eudragit-Hülle
Hüllenmaterial: Eudragit RL100 (Rohm), ein Copolymer von Acryl- und Methacrylsäure-Estern mit 8,85–11,96% kationischen Ammoniomethacrylat-Einheiten, 10 Gew.-% in Ethanol und 10 Gew.-% Triacetin. Kern: Lewatit (vernetztes Polystyrolsulfonat in Natriumform), Größe –300 μm.
Die Hülle wurde mit einem FluidAir-Wurster-Coater aufgebracht.
Die Bindung wurde unter folgenden Bedingungen gemessen:
Donatorlösung: 50 mM KCl und 50 mM MgCl2
Konzentration der Kügelchen: 4 mg/ml
Dauer: 6 Stunden
7 zeigt die Wirkung der Hülle auf die Bindung von Mg2+ und K+. Mit steigendem Verhältnis von Hülle zu Kern sank die Mg2+-Bindung und die K+-Bindung nahm zu. 20 Gew.-% Hüllenbeschichtung ergaben eine K+-Bindungskapazität von 1,65 meq/gm, was etwa 3-mal mehr ist als bei unbeschichtetem Dowex.
Beispiel 9: Polystyrolsulfonat-Kügelchen mit einer benzylierten Polyethylenimin-Hülle
Synthese von benzyliertem Polyethylenimin (PEI)
Einem 250-ml-Rundkolben wurden 15,6 g PEI (363 mmol -NH2) und 125 ml Ethanol zugegeben, diese Mischung wurde magnetisch gerührt, bis das PEI völlig aufgelöst war, dann wurden nacheinander 30 g NaHCO3 (FW, 84; 256 mmol) und 40 ml Benzylchlorid (363 mmol) beigefügt. Die oben genannte Mischung wurde bei 55°C unter Stickstoffatmosphäre über Nacht zur Reaktion gebracht. Dem breiigen Reaktionsgemisch wurde Dichlormethan beigefügt, danach wurde es gefiltert, um anorganisches Salz zu entfernen. Das Lösungsmittel im Filtrat wurde mit Vakuum entfernt. Dichlormethan wurde erneut verwendet, um das Reaktionsprodukt wieder aufzulösen; anorganisches Salz wurde durch Filterung weiter entfernt. Das Lösungsmittel im Filtrat wurde erneut unter Vakuum entfernt. Schließlich wurde das Produkt in Hexan pulverisiert, mit Hexan gefiltert und gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Benzylierungsgrad lag bei 84%, bestimmt durch 1H-NMR. Ähnliche Materialien mit verschiedenen Benzylierungsgraden (20% bzw. 40% für Ben(20) und Ben(40)) wurden durch Änderung des Verhältnisses Benzylchlorid zu PEI hergestellt.
Benzyliertes Polyethylenimin (Ben-PEI) wurde auf Dowex-Kügelchen aufgetragen.
Die Hülle wurde durch Koazervation mit Lösungsmittel beschichtet. Das Ben(84)-PEI der Hülle wurde in einer Mischung aus Methanol und Wasser (3:1) bei pH-Wert 3 aufgelöst. Hülle und Kern wurden 5 Minuten gemischt und Methanol wurde mit einem Rotationsverdampfer (40 Minuten) entfernt, isoliert, gewaschen und getrocknet.
Die Bindung wurde unter folgenden Bedingungen gemessen:
Donatorlösung: 50 mM KCl und 50 mM MgCl₂
Konzentration der Kügelchen: 4 mg/ml
Dauer: 6 und 24 Stunden
Die Ergebnisse der Bindungsmessungen werden in 8 gezeigt. Ben(84)-PEI zeigte selektive Bindung für Kalium nach 6 und 24 Stunden, wie die niedrigere Bindung für Mg2+ im Vergleich zu nackten Kügelchen zeigt.
9 zeigt die Stabilität von mit Ben(84)-PEI geschichteten Dowex(K)-Kügelchen unter sauren Bedingungen, die die sauren Bedingungen im Magen darstellen. Die Kügelchen wurden für 6 Stunden HCl mit pH-Wert 2 ausgesetzt, isoliert und getrocknet. Die Bindungsselektivität für die nachbehandelten Kügelchen wurde getestet. Die Bindungsbedingungen waren folgende:
Donatorlösung: 50 mM KCl und 50 mM MgCl₂
Konzentration der Kügelchen: 4 mg/ml
Dauer: 6 und 24 Stunden
Die Beschichtung war stabil und die Bindungsselektivität wurde bei 6 und 24 Stunden aufrechterhalten.
Beispiel 10: FAA-Kügelchen mit einer Hülle aus benzyliertem Polyethylenimin
Die Hülle wurde mit dem Verfahren der Koazervation mit Lösungsmittel auf dem FAA-Kern aufgebracht. Die Hülle, Ben(84)-PEI, wurde in einer Mischung aus Methanol und Wasser (3:1) bei pH-Wert 4,5 aufgelöst. Hülle und Kern wurden 5 Minuten gemischt und Methanol wurde mit einem Rotationsverdampfer (40 Minuten) entfernt, isoliert, gewaschen und getrocknet.
Die Bindung wurde unter folgenden Bedingungen gemessen:
Donatorlösung: 50 mM KCl und 50 mM MgCl₂
Konzentration der Kügelchen: 4 mg/ml
Dauer: 6 Stunden
Die Kaliumbindung wurde berechnet aus der tatsächlichen Aufnahme von Magnesium und der Bindungskapazität von Polymer insgesamt, die bei 5,74 meq/gm lag. Die Ergebnisse werden in 10 gezeigt. Wurde das Verhältnis von Hülle zu Kern erhöht, verursachte dies eine Reduzierung der Magnesiumbindung, was auf eine Zunahme der Kaliumbindung hinweist.
Beispiel 11: Beschichtung durch kontrolliertes Präzipitieren, ausgelöst durch pH-Änderung
Die Hülle bestand aus benzyliertem PEI, Ben(~20%); und Ben (~40%) auf einem Dowex(K)-Kern. Die Bindung wurde in 50 mM KCl und 50 mM MgCl2 gemessen.
11 zeigt die Ergebnisse des Bindungsversuchs. Das Verfahren des kontrollierten Präzipitierens für 40%ig benzyliertes PEI zeigt eine bessere Beschichtung und diese Kombination aus Beschichtungsverfahren und Materialien ergibt eine höhere Bindungsselektivität.
Beispiel 12: Membranüberprüfung der Hüllenpolymere
Die Hüllenpolymere wurden überprüft, indem eine flache Membran mit dem Lösungsmittel-Gießverfahren beschichtet und die Membran dann als Barriere in einer Diffusionszelle, wie in 15 gezeigt, verwendet wurde. Donatorlösung waren 50 mM 2-[N-Morpholino]-Ethansulfonsäure-Puffer (MES) bei pH 6,5 mit 50 mM K+ und Mg2+. Der Durchlässigkeitsbeiwert wurde wie oben in Beispiel 4 beschrieben berechnet. Vernetztes B-PEI wurde mit diesem Verfahren getestet. B-PEI (35 Mol-%) wurde mit 1,4-Butandioldiacrylat vernetzt. Der Vernetzer wurde auf getrocknetem B-PEI für vier Stunden zur. Reaktion gebracht. Die Überprüfung wurde in 50 mM KCl und 50 mM MgCl2 in 50 mM MES-Puffer ausgeführt. Der Vernetzer (Diacrylat) reagierte mit der B-PEI-(35 Mol-%)-Membran. Wie in 13 gezeigt, reduzierte das Hinzufügen des Vernetzers den Durchlässigkeitsbeiwert und zeigte außerdem gute Selektivität.
Mischungen von Eudragit RL100 und RS100 wurden ebenfalls mit dem Verfahren aus 12 untersucht. Die Ergebnisse werden in 14 gezeigt. Das Hinzuzufügen von RS100 in RL100 kann die Durchlässigkeit reduzieren und die Selektivpermeabilität bleibt im gleichen Bereich. Membranen mit mehr als 50 Gew-% RS100 verloren an Selektivität ([K+] in gleichem Maße, aber [Mg2+] viel höher als andere Zusammensetzungen).
Beispiel 13: Auswirkungen von Gallensäuren auf die K+-Bindung
Dowex (Li) (~100 μm) wurde zuerst mit wässriger PEI-Lösung überzogen. Der Überstand wurde entfernt und die Beschichtung weiter mit 1,2-Bis-(2-Iodoethoxy)-Ethan (BIEE) vernetzt. Die Bindung wurde in 50 mM KCl und 50 mM MgCl2, MES-Puffer, pH-Wert 6,5, gemessen. Das verwendete Gallensäureextrakt betrug 2 mg/ml (Gallenextrakt vom Schwein mit 60% Gallensäuren und 40% Unbekannten, d. h. freie Fettsäuren, Phospholipide, usw.). Zeit: 6 und 24 Stunden und Kügelcheninhalt: 4 mg/ml. Ergebnisse werden in 15A und 15B gezeigt. Eine verbesserte Leistung der Hülle wurde bei Anwesenheit von Gallensäuren, Fettsäuren und Lipiden beobachtet.
Beispiel 13: Synthese von Methyl-2-Fluoracrylat-Kügelchen
Alle Chemikalien wurden im Handel erworben und wie erhalten verwendet, außer wo vermerkt. Die Reaktionen wurden unter Stickstoff ausgeführt. Die verwendeten Monomere waren Methyl-2-Fluoracrylat (MeFA); Vernetzer waren Divinylbenzen (DVB); Initiator: Azobisisobutyronitril (AIBN) und Lauroylperoxid (LPO); Suspensionsstabilisator Polyvinylalkohol (PVA) – MW 85.000–146.000, 87–89% hydrolysiert; und Salz: Natriumchlorid (NaCl). MeFA und DVB wurden unter Vakuum destilliert.
Allgemeines Verfahren für die Synthese von MeFA-Kügelchen:
Einem Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserkondensator und einer Gummimembran wurde eine wässrige Lösung, die PVA (und in einigen Fällen NaCl) enthielt, zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und 20 min mit Stickstoff ausgewaschen. Eine organische Lösung mit MeFA, DVB und einem Initiator wurde beigefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 20 min gerührt und für 2–6 Std. in einem Ölbad von 70–80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der weiße Feststoff mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit dem Mikroskop und/oder Mastersizer von Malvern untersucht. Der Feststoff wurde entweder durch Gefriertrocknen isoliert oder direkt im nächsten Schritt verwendet (Hydrolysereaktion).
Allgemeines Verfahren zur Hydrolyse von MeFA-Kügelchen zur Herstellung von FAA-Kügelchen:
MeFA-Kügelchen wurden in 10 Gew.-% NaOH (oder KOH) wässriger Lösung in einer Konzentration von 10 Gew.-% suspendiert. Die Mischung wurde in einem Ölbad von 90°C 20 h erhitzt und dann stehen gelassen, damit sie auf Zimmertemperatur abkühlen konnte. Der Feststoff wurde mit Wasser und 4M HCl gewaschen und dann gefriergetrocknet.
Synthese von MeFA-Kügelchen ohne NaCl in der wässrigen Phase und mit AIBN als Initiator:
Einem 250-mL-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserkondensator und einer Gummimembran wurden 75 gm wässrige Lösung mit 1 Gew.-% PVA zugegeben. Die Lösung wurde bei 605 U/min gerührt und 20 min mit Stickstoff ausgewaschen. Eine organische Lösung mit MeFA (13,5 g), DVB (1,5 g) und AIBN (0,075 g) wurde beigefügt. Die Mischung wurde 20 min bei Zimmertemperatur gerührt und für 6 Std, in einem Ölbad von 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der weiße Feststoff mit Wasser gewaschen. Unter dem Mikroskop wurden große unregelmäßige Partikel (~1 mm) beobachtet.
Synthese von MeFA-Kügelchen mit NaCl in der wässrigen Phase und mit AIBN als Initiator:
Einem 250-mL-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserkondensator und einer Gummimembran wurden 75 g wässrige Lösung mit 2 Gew.-% PVA und 3,75 Gew.-% NaCl zugegeben. Die Lösung wurde bei 502 U/min gerührt und 20 mm mit Stickstoff ausgewaschen. Eine organische Lösung mit MeFA (13,5 g), DVB (1,5 g) und AIBN (0,075 g) wurde beigefügt. Die Mischung wurde 20 mm bei Zimmertemperatur gerührt und für 6 Std. in einem Ölbad von 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der weiße Feststoff mit Wasser gewaschen. Unter dem Mikroskop wurden sphärische Kügelchen (~90 μm) und einige große Gelpartikel beobachtet.
Synthese von MeFA-Kügelchen ohne NaCl in der wässrigen Phase und mit LPO als Initiator:
Einem 250-mL-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserkondensator und einer Gummimembran wurden 75 g wässrige Lösung mit 2 Gew.-% PVA zugegeben. Die Lösung wurde bei 503 U/min gerührt und 20 mm mit Stickstoff ausgewaschen. Eine organische Lösung mit MeFA (13,5 g), DVB (1,5 g) und LPO (0,15 g) wurde beigefügt. Die Mischung wurde 20 mm bei Zimmertemperatur gerührt und für 2 Std. in einem Ölbad von 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der Feststoff mit Wasser gewaschen und gefriergetrocknet. Es wurde ein weißes Pulver (11,85 g) gewonnen. Unter dem Mikroskop wurden große unregelmäßige Partikel (0,5–1 mm) aus aggregierten Kügelchen beobachtet.
Synthese von MeFA-Kügelchen mit NaCl in der wässrigen Phase und mit LPO als Initiator:
Einem 1000-mL-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserkondensator und einer Gummimembran wurden 300 g wässrige Lösung mit 1 Gew.-% PVA und 3,75 Gew.-% NaCl zugegeben. Die Lösung wurde bei 307 U/min gerührt und 20 min mit Stickstoff ausgewaschen. Eine organische Lösung mit MeFA (54 g), DVB (6 g) und LPO (0,6 g) wurde beigefügt. Die Mischung wurde 20 min bei Zimmertemperatur gerührt und für 4 Std. in einem Ölbad von 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Feststoff mit Wasser gewaschen und gefriergetrocknet. Es wurde ein weißes Pulver (56 g) gewonnen. Unter dem Mikroskop wurden sphärische Kügelchen (~100 μm) beobachtet.
Beispiel 14: In-vivo-Wirksamkeit von Fluoracrylat(FAA)-Polymer NH4-Form im Vergleich zu Kayexalate (Polystyrolsulfonat)

40 männliche Ratten wurden drei Tage an Harlan Teklad Diet TD.04498 gewöhnt, danach wurden sie zufällig in vier Gruppen von zehn Ratten aufgeteilt. Den vier Gruppen wurden dann weitere vier Tage eine Beimischung von Harlan Teklad Diet TD.04498 mit den Test- oder Kontrollartikeln gemäß Tabelle 18 gefüttert. TABELLE 18

Gruppe	Zahl der Tiere	Behandlungsgruppen	Testartikel-Konzentration im Futter (g/kg)	Dosishöhen (% Futter w/w)
1	10	Cellulosekontrolle	20	2%
2	10	Kayexalate: NH₄ ⁺-Form	21,5	2,15%
3	10	FAA-Polymer:NH₄ ⁺-Form	23	2,3%
4	10	FAA-Polymer:NH₄ ⁺-Form	11,5	1,15%

2,15% Kayexalate: NH4+-Form entsprechen 2% Kayexalate: H+-Form und 2,3% FAA-Polymer: NH4+-Form entsprechen 2% FAA-Polymer: H+-Form. Die unten angegebenen Werte der Bindungskapazitäten entsprechen den Polymeren in H+-Form. Das in dieser in-vivo-Untersuchung verwendete FAA-Polymer wurde mit dem in Tabelle 11 dargestellten Verfahren, für Polymernummer 100982A1, synthetisiert, und das Material durch Ionenaustausch mit Ammonium weiter behandelt.
Der Kot jeder Ratte wurde eingesammelt und pro 24 Std. zusammengefasst. Der Kot wurde lyophilisiert und das Trockengewicht pro Ratte pro Tag aufgezeichnet. Kationen im Kot wurden in 1M HCl über Nacht extrahiert und per Ionenchromatographie gemessen. Die von jeder Ratte pro Tag mit dem Kot ausgeschiedenen Gesamtmol jedes Kations (Natrium, Ammonium, Kalium, Magnesium und Kalzium) wurden berechnet.
Es wurde festgestellt, dass die Wirkung der Polymere auf Kationen im Kot nach zwei Tagen Behandlung das Gleichgewicht erreichte. Die Daten für die dritten und vierten Tage wurden zusammengefasst und sind in 17 dargestellt. Eine statistische Analyse der Daten für die dritten und vierten Behandlungstage weist darauf hin, dass FAA-Polymer: NH4+-Form bedeutend mehr Natrium, Ammonium, Kalium und Kalzium bindet als Kayexalate.
Die Menge jedes pro Gramm H+-Form-Polymer gebundenen Kations (in mEq) wurde berechnet, basierend auf der Einnahme des Polymers mit der Nahrung und der Differenz zwischen der Menge Kationen im Kot von Kontrolltieren gegenüber der Menge Kationen im Kot der Testtiere mit Futter, das 2% Testartikel enthielt. Die berechneten in-vivo-Bindungskapazitäten für Kayexalate und FAA-Polymer: NH4+-Form werden in Tabelle 19 gezeigt. Tabelle 19: mEq in-vivo-gebundener Kationen pro g Harz (wenn mit 2% in Nahrung vorhanden)

Na NH₄ K Mg Ca Gesamt mEq

Kayexalate 1,09 0,41 0,24 0,66 0,46 2,87

FAA-Polymer:NH₄ ⁺-Form 2,11 1,10 0,44 1,13 1,30 6,07
Obwohl hier bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gezeigt und beschrieben wurden, wird es für Fachleute nahe liegend sein, dass derartige Ausführungsformen nur als Beispiele gegeben werden. Zahlreiche Variationen, Änderungen und Ersetzungen werden den Fachleuten jetzt einfallen, ohne dass sie von der Erfindung abweichen. Es sollte sich von selbst verstehen, dass verschiedene Alternativen zu den hier beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung in der Umsetzung der Erfindung angewendet werden können. Die folgenden Ansprüche sollen den Umfang der Erfindung definieren und die Verfahren und Strukturen innerhalb des Umfangs dieser Ansprüche und ihre Entsprechungen sollen durch sie abgedeckt werden.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff und ein Kalium-bindendes Polymer, wobei das besagte Kalium-bindende Polymer bei einem pH von etwa 5.5 oder mehr eine in vitro Kalium-Bindungskapazität von gleich oder größer als 6 mmol/gm Polymer aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei bei einem pH von etwa 5.5 oder mehr die in vitro Kalium-Bindungskapazität gleich oder größer als 7 mmol/gm Polymer ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei bei einem pH von etwa 5.5 oder mehr die in vitro Kalium-Bindungskapazität gleich oder größer als 8 mmol mmol/gm Polymer ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei bei einem pH von etwa 5.5 oder mehr die in vitro Kalium-Bindungskapazität gleich oder größer als 9 mmol mmol/gm Polymer ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei bei einem pH von etwa 5.5 oder mehr die in vitro Kalium-Bindungskapazität gleich oder größer als 10 mmol mmol/gm Polymer ist.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hyperkaliämie.