DE1178975B

DE1178975B - Verfahren zum Herstellen eines Inhalationsmittels

Info

Publication number: DE1178975B
Application number: DER22567A
Authority: DE
Inventors: Charles Gilbert Thiel; Irving Porush; Ronald Dee Law
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1957-01-31
Filing date: 1958-01-27
Publication date: 1964-10-01
Also published as: US3014844A; NL106832C; NL224547A; BE556587A; FR1228811A; GB837465A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: A 61 k

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 30 h-2/35

R 22567IV a/30 h
27. Januar 1958
1. Oktober 1964

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein selbsttreibendes, einen festen Wirkstoff als Feststoff-Aerosol abgebendes Mittel herzustellen, das inhaliert werden kann. Die bekannten einen Feststoff als Feststoff-Aerosol abgebenden Mittel bestehen bekanntlich im wesentlichen aus einer Suspension eines feinverteilten Wirkstoffes in einer gegebenenfalls einen Emulgator enthaltenden organischen Flüssigkeit, und die Suspension wird mittels eines mit feinen Düsen versehenen Gerätes versprüht.

Für die Wirksamkeit von Inhalations-Aerosolen ist es entscheidend, daß der Wirkstoff, der möglichst tief in die Alveoli pulmonales eindringen soll, in genau vorgeschriebener Dosierung angewendet wird, um Schädigungen durch Überdosierungen oder Wirkungslosigkeit durch eine Unterdosierung zu vermeiden. Voraussetzung einer gleichmäßigen Dosierung sind eine gleichbleibende Konzentration und Mengenentnahme des Inhalations-Aerosols. Beide Voraussetzungen hängen wesentlich von der unveränderlichen Teilchengröße des Wirkstoffes ab. Die Veränderung der ursprünglichen Teilchengröße hat nämlich ein Absitzen größerer Teilchen und damit eine Entmischung der Suspension zur Folge; die Agglomeration der Teilchen bewirkt ferner eine Behinderung des Durchganges durch die Düse des Sprühgerätes, da die Düsenöffnungen durch die größeren Teilchen verstopft werden, und diese dringen auch weniger tief in die Lunge ein, so daß auch bei gleichbleibender Menge des eingeatmeten Mittels die Wirkung dieses verringert wird.

Es wurde gefunden, daß die gefährliche Veränderung der Teilchengröße des Wirkstoffes in der Suspension dadurch verhindert werden kann, daß man in beliebiger Reihenfolge unter praktischem Ausschluß von Wasser in ein bekanntes verflüssigtes Treibmittel mit einem bei atmosphärischem Druck unter 18,5 ⁰C liegenden Siedepunkt einen in diesem löslichen flüssigen, nichtionogenen oberflächenaktiven Stoff mit einem unter 10, vorzugsweise zwischen 1 und 5 liegenden hydrophilenlipophilen Gleichgewichtsverhältnis und einen in dem Gemisch aus Treibmittel und oberflächenaktiven Stoff unlöslichen, auf ein im wesentlichen gleiche Teilchengröße von weniger als 25 μ zerkleinerten Wirkstoff einbringt und man solche Mengen verwendet, daß auf das Gesamtgewicht des Mittels 0,01 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff und 0,1 bis 20 Gewichtsprozent oberflächenaktiver Stoff entfallen.

Man mischt zweckmäßigerweise zunächst den pulverförmigen Wirkstoff und das oberflächenaktive Mittel, homogenisiert und verdünnt die Mischung mit dem Treibmittel. Vorteilhaft wendet man ein Treib-Verfahren zum Herstellen eines
Inhalationsmittels

Anmelder:

Riker Laboratories, Inc.,

Los Angeles, Calif. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. E. Berkenfeld, Patentanwalt,

Köln-Lindenthal, Universitätsstr. 31

Als Erfinder benannt:

Charles Gilbert Thiel, Monica, Calif.,

Irving Porush, Los Angeles, Calif.,

Ronald Dee Law, La Mirada, Calif. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 31. Januar (637 353),

vom 23. August 1957

(680 016),

vom 3. Januar 1958 (706 908)

mittel an, dessen spezifisches Gewicht nicht größer als das des Wirkstoffes ist.

Es ist ein Verfahren zur Verteilung von Schädlingsbekämpfungs- und Frostschutzmitteln durch Vernebelung bekannt, bei welchem man homogenisierte Suspensionen fester Stoffe mit einer schwebefähigen Teilchengröße von durchschnittlich unter 50 μ in organischen, vorzugsweise schwer entflammbaren Flüssigkeiten in an sich bekannter Weise vernebelt. Bei diesen organischen Flüssigkeiten handelt es sich um hochsiedende Flüssigkeiten, wie Dieselöl oder Äthylenchlorid, mit welchen der Wirkstoff homogenisiert wird. Die bekannten Emulsionen sind nicht selbsttreibend. Die Homogenisierung eines festen Wirkstoffes in einem Treibmittel mit einem bei atmosphärischem Druck unter 18,5 ⁰C liegenden Siedepunkt ist praktisch undurchführbar, da sich das Treibmittel bei der Homogenisierung verflüchtigen würde.

Die Mitverwendung eines verflüssigten Treibmittels ist in wäßrigen Emulsi'onen fester Wirkstoffe, wie Insektiziden, Pigmenten u. dgl., bekannt. Diese Emulsionen können auch nichtionogene Emulgiermittel enthalten. Eine auch nur geringe Löslichkeit des

409 689/314

3 4

Wirkstoffes in Wasser kann zu einer gefährlichen solche Verbindungen für die Zwecke der Erfindung

Veränderung der Teilchengröße führen, da die in befriedigende Ergebnisse ermöglichen, die genügend

Lösung gegangenen Teilchen auf anderen Kristallen polare Gruppen, wie Hydroxyl-, Amino- bzw. Carb-

wieder anwachsen und diese vergrößern, während oxylgruppen, aufweisen und infolgedessen vorwiegend

andere durch Lösung kleiner geworden sind. Aus 5 polar sind. Wenn eine Verbindung wie Phenylephrin

diesem Grunde wird das Verfahren vorliegender etwas löslich in der Mischung ist, empfiehlt es sich,

Erfindung praktisch unter Ausschluß von Wasser das Säuresalz dieser Base anzuwenden,

durchgeführt, und es werden nur solche verflüssigten Für das Verfahren der Erfindung können amorphe

Treibmittel und oberflächenaktiven Stoffe verwendet, wie auch kristalline Wirkstoffe angewendet werden,

in denen der Wirkstoff unlöslich ist. io Die Anwendung kristalliner Stoffe ist vorzuziehen.

Vorliegender Erfindung liegt ferner die Erkenntnis Die untere Grenze der Teilchengröße ist die, welche

zugrunde, daß nicht beliebige nichtionogene ober- leicht absorbiert und auf bzw. in den Körpergeweben

flächenaktive Stoffe für die Zwecke der Erfindung zurückgehalten wird. Teilchen mit einer Größe von

brauchbar sind, sondern solche, die ein unter 10, weniger als Ι,μ können vom Patienten wieder ausge-

vorzugsweise zwischen 1 und 5 liegendes hydro- 15 atmet werden. Die Teilchengröße ist zweekmäßiger-

phileslipophiles Gleichgewichtsverhältnis haben; denn weise weniger als 25 α. vorzugsweise weniger als 10 μ

die Gefahr einer Agglomerierung wird zwar einerseits im Durchmesser. Die besten Ergebnisse werden dann

durch einpraktischwasserfreiesMediumausgeschlossen, erzielt, wenn die Teilchengröße des Pulvers praktisch

andererseits kann sich der Wirkstoff absetzen, der gleichförmig ist.

unlöslich in der Mischung aus dem verflüssigten 20 Als Beispiele von für die Zwecke der Erfindung Treibmittel und dem nichtionogenen oberflächen- in Frage kommenden Wirkstoffen seien folgende angeaktiven Stoff ist. Diese Gefahr wird durch die Ver- geben: ein vasoconstrictives Amin oder dessen Säurewendung des bestimmten ionogenen oberflächen- additionssalze, ein Hormon, Enzym, Alkaloid, Steroid, aktiven Stoffes überwunden. Analgetikum, Antihistamin, Mittel gegen Keuch-Die Verwendung verflüssigter Treibmittel der Aero- 25 husten, Angina und Erkrankungen der Bronchien sole ist bekannt; bei diesen Aerosolen ist das wirksame sowie antibiotische, synergetische und Sulfonamid Mittel gegebenenfalls mit Hilfe eines Lösungsvermittlers enthaltende Präparate, ferner Isoproterenol-[«-(isoin Lösung gebracht. Es ist indes zu berücksichtigen, propylaminometnyO-protocatechualkoholj-hydrochlodaß nicht alle pharmazeutisch wirksamen Mittel aus- rid oder -sulfat, Phenylephrin, Phenylpropanolaniin, reichend in den üblichen verflüssigten Treibmitteln 3° Glucagon, Adrenochrom, Trypsin, Ephinephrin, Ephegelöst werden können, selbst wenn ein Lösungs- drin, Narcotin, Codein, Atropin, Morphin, Dihydrovermittler angewendet wird, und ferner sind einige morphinon, Ergotamin, Scopolamin, Methapyrilen, Verbindungen, wie Ephinephrin, in polaren Lösungs- »cyanocobalamin« und Colchicin, ferner Antibiotica, mitteln nicht stabil, insbesondere nicht, wenn sie in wie Neomycin, Streptomycin, Penicillin, Procaine-Berührung mit dem Metall kommen, aus welchem das 35 Penicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und Hydroxy-Ventil des Sprühgerätes besteht. tetracyclin und adrenocorticotropes Hormon sowie Wenn bei der Ausführung vorliegender Erfindung adrenocorticale Hormone, wie Cortison, Hydrocortiwasserlösliche Medikamente angewendet werden, dann son, Hydrocortisonacetat und Prednisolon und außerist es insbesondere erforderlich, daß während aller dem Insulin. Der feste Wirkstoff kann auch ein Kos-Stufen des Verfahrens die Feuchtigkeit unter Kontrolle 40 metikum sein, wie z. B. Talk, schweißverhütende gestellt wird. Es wurde gefunden, daß der Gesamt- Mittel, wie Aluminiumchlorhydrat usw., ein Polierfeuchtigkeitsgehalt feindispergierter wasserlöslicher stoff, wie Polierrot, ein Farbstoff, z. B. zum Färben Medikamente weniger als 300 Teile je Million Ge- von Nahrungsmitteln, ein Gleitmittel, wie z.B. Graphit, wichtsteile des gesamten Gemisches betragen sollte. Für die Zwecke der Erfindung geeignete verflüssigte Die Kontrolle der Feuchtigkeit ist entscheidend dafür, 45 Treibmittel sind die niederen, bis 5 Kohlenstoffatome daß die Suspension auch während einer langen Lage- enthaltenden Alkane, wie Butan und Pentan, oder ein rung stabil bleibt. Wenn beispielsweise bei dem unten niederes Alkylchlorid, wie Methyl-, Äthyl- oder Proangegebenen Beispiel 10 mehr als 300 Teile Wasser je pylchlorid. Die geeignetesten verflüssigten Treibmittel Million Teile Gemisch vorliegen, agglomeriert das sind die niederen Fluor- und Chlorfluoralkane. Auch Medikament bei Raumtemperatur in 1 Monat und 50 Mischungen der vorgenannten Treibmittel sind setzt sich auf den Wänden des Behälters ab, wodurch brauchbar.

die abzugebende Dosis nachteilig beeinflußt wird, Die niederen Fluor- und Chlorfluoralkane sollen

abgesehen davon, daß vom pharmazeutischen Stand- nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome und mindestens

punkt ein zu beanstandendes Präparat vorliegt. Um 1 Fluoratom enthalten. Die bevorzugten halogenierten

den Feuchtigkeitsgehalt zu beeinflussen bzw. zu ver- 55 Alkane können durch die folgende Formel wieder-

ringern, kann man der Füllung vor dem Schließen gegeben werden:

des Behälters kleine Mengen eines wasserfreien inerten CmHnCl, F_z , Trockenmittels, wie z. B. Silicagel oder Calciumsulfat,

zusetzen, wodurch der Feuchtigkeitsgehalt der flüssi- in dieser bedeutet m eine ganze Zahl, die kleiner als

gen Phase des Gemisches so weit herabgedrückt wird, 60 3 ist, η eine ganze Zahl oder Null, y eine ganze Zahl

daß keine Agglomerierung auftritt. Im allgemeinen oder Null und ζ eine ganze Zahl, so daß

genügen 100 mg Trockenmittel für einen mit dem _+_ , . _ j_m _l ?

Gemisch gefüllten 10-ml-Behälter. "¹^ '

Der feinpulverisierte Wirkstoff ist zweckmäßiger- ist. Beispiele solcher Treibmittel sind: Dichlordifluor-

weise in dem verflüssigten Treibmittel, in dem ober- 65 methan, Dichlortetrafluoräthan, CClF₂ · CClF₂, Tri-

flächenaktiven Mittel wie aber auch in der Mischung chlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan,

des Treibmittels und oberflächenaktiven Mittels unlös- Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan und

lieh. Es wurde gefunden, daß in den meisten Fällen Monochlortrifluormethan. Treibmittel mit besseren

Dampfdruckeigenschaften erhält man dadurch, daß man bestimmte Mischungen dieser Verbindungen anwendet. So hat z. B. Dichlordifluormethan einen Dampfdruck von ungefähr 0,05 kg/mm atü und l,2-Dichlor-l,l,2,2-tetrafluoräthan einen Dampfdruck von ungefähr 0,009 kg/mm bei 18,5°C, und wenn man diese beiden Verbindungen in verschiedenen Mengen mischt, kann man einen zwischen diesen beiden Dampfdrücken liegenden Druck erzielen, der für eine Mischung mit dem HLB-Verhältnis in dem vorgeschriebenen Bereich ergibt.

Als Beispiele von für die Zwecke der Erfindung geeigneten nichtionogenen oberflächenaktiven Stoffen seien die folgenden angegeben: die Ester oder Teilester aus 6 bis 22 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäuren, wie Capron-, Octan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Eleostearin- und ölsäure, und einem aliphatischen Polyalkohol oder dessen cycli-

Behältnisse mit verhältnismäßig niedrigen Drücken io schem Anhydrid, wie Äthylenglykol, Glycerin, Ery-

geeignet ist.

In den meisten Fällen ist es erwünscht, daß der Dampfdruck des Treibmittels selbst zwischen ungefähr 0,018 und 0,046 kg/mm atü, vorzugsweise jedoch zwischen 0,021 und 0,028 kg/mm atü, bei 18,5°C liegt. Ein lediglich aus einer Verbindung bestehendes Treibmittel ergibt einen Druck von 0,039 bis 0,046 kg/ mm bei 18,5 ⁰C, das für Metallbehälter ohne Beeinträchtigung der Sicherheit angewendet werden kann. Ein aus zwei Verbindungen, z. B. gleichen Teilen Dichlordifluormethan und Trichlormonofluormethan, bestehendes Treibmittel ergibt Überdrücke von etwa 0,014 bis 0,028 kg/mm bei 18,5°C, die ohne Schaden für besonders verstärkte Glasbehälter angewendet werden können.

Es ist im allgemeinen erwünscht, die Gasdrücke so niedrig wie möglich innerhalb der durch das gewünschte spezifische Gewicht des Treibmittels gesetzten Grenzen zu halten, um die Anwendung einfacher thrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die vom Sorbit abgeleiteten Hexitanhydride und die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester, ferner Mischester, z. B. gemischte oder natürliche Glyceride, wie Kornöl. Die bevorzugten oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate des Sorbits, z. B. Sorbitsesquioleat und Sorbittrioleat.

Beispiele anderer oberflächenaktiver, für die Zwecke der Erfindung brauchbarer Mittel sind Sorbitmonolaurat, Polyoxyäthylensorbittetraoleat, Polyoxyäthylensorbitpentaoleat, Polyoxypropylenmannitdioleat. Je löslicher ein oberflächenaktives Mittel in dem Treibmittel ist, desto zweckmäßiger ist es für die Erfindung. Um oberflächenaktive Mittel auf ihre Brauchbarkeit zu prüfen, wurde eine Reihe von Versuchen durchgeführt, deren Ergebnisse nachstehend aufgeführt sind. Die Versuche wurden in einer Konzentration von 0,5% mit einer Suspension von 0,5% Hydrocortisonacetat in einer Mischung durchgeführt, die 30% Tri-

und 38,5% Dichlordifluormethan bestand.

Behälter zu ermöglichen und auch um zu hohe Drücke 30 chlormonofluormethan und 70% einer Mischung entzu vermeiden, die eine weite Streuung des als Aerosol hielt, die wiederum aus 61,5% Dichlortetrafluoräthan vorliegenden pulverförmigen Wirkstoffes zur Folge haben würden. Wenn stärkere, z. B. aus nichtrostendem Stahl bestehende Behälter angewendet werden und der Wirkstoff von den Lungen aufgenommen 35 werden soll, ist es vorteilhaft, ein Treibmittel mit einem Druck von 0,028 bis 0,036 kg/mm atü anzuwenden, da dadurch eine vollständige Aerolisierung erreicht wird, bevor der Strom die rückwärts liegende Halsfläche erreicht. Da das Pulver bereits mit der 40 gewünschten Teilchengröße in dem Gemisch dispergiert ist, braucht in dem Ventil oder in dem für die Verabreichung des Aerosols angewendeten Gerät keine weitere Zerkleinerung des Pulvers stattzufinden, so daß Ventile einfacher Konstruktion angewendet 45 werden können und ferner auch keine besonderen Düsen oder Expansionskammern erforderlich sind, auf die man im allgemeinen angewiesen ist, wenn Mittel verabreicht werden, die in dem Treibmittel oder in einer Flüssigkeit gelöst sind, die mit dem Treib- 50 mittel emulgiert ist.

Das flüssige, nichtionogene oberflächenaktive Mittel soll ein hydrophiles-lipophiles Gleichgewichtsverhältnis (HLB) von weniger als 10 haben. Das HLB-Verhältnis ist eine empirische Zahl, die einen Anhaltspunkt für die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels gibt. Je niedriger das HLB-Verhältnis, desto lipophiler ist das Mittel, und umgekehrt: je höher das HLB-Verhältnis, desto hydrophiler ist das Mittel. Das HLB-Verhältnis ist bekannt, es wird nach der von W. C. G r i f f i η in dem Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Bd. 1, Nr. 5, S. 311 bis (1949), beschriebenen Methode bestimmt. Es ist möglich, oberflächenaktive Mittel anzuwenden, deren HLB-Verhältnis nicht innerhalb des für die Zwecke der Erfindung erforderlichen Bereiches liegt, wenn sie in Verbindung mit anderen oberflächenaktiven Mitteln verwendet werden, die ein HLB-Verhältnis haben, das

Untersuchte Stoffe	Versuchsergebnisse
Paraffinwachs	Ablagerung als fester Stoff in dem vom Entnahmeventil ausgehen den Adapter; Beeinträchtigung der Entnahme; nichthomogene Suspension; Verschmierung des Ventils
Stearinsäure	wie bei Paraffinwachs
Stearylalkohol (fest)	wie bei Paraffinwachs
Bienenwachs	wie bei Paraffinwachs
Petrolat	Petrolat suspendiert im Treib mittel ; genügende Emulgierung, aber schnelle Entmischung; klebt an den Behälterwandun gen; Verschmierung des Ven tils; unzureichend für eine In halationstherapie
Oleylalkohol (flüssig)	schlechte Suspension; nicht sehr homogen, schnelle Entmischung; Verschmierung des Ventils
Polyäthylen- glykol 300	nicht mischbar mit Treibmittel
Mineralöl	schlechte Suspension; Klumpen bildung; schnelle Entmischung; Verschmierung des Ventils; un geeignet für Inhalationstherapie
Isopropyl- myristat *	ausreichende Suspendierung, aber nicht ausreichend homo gen; Ventil verklebt

(Fortsetzung)	Untersuchte Stoffe	Versuchsergebnisse
Polyoxyäthylen-	sehr gute Suspension; Klumpen
stearat	bildung; haftet am Behälter;
	schnelle Entmischung; Ver
	schmierung des Ventils
Polyoxyäthylen-	sehr schlechte Suspension; Klum
laurylalkohol	penbildung; Verschmierung
	des Ventils
Polyoxyäthylen-	sehr schlechte Suspension; Klum
sorbitmono-	penbildung; Verschmierung
oleat	des Ventils

Die vorteilhafte Wirkung der für die Zwecke vorliegender Erfindung vorgesehenen oberflächenaktiven Mittel beruht vermutlich darauf, daß das oberflächenaktive Mittel einen monomolekularen Film auf dem feinsuspendierten Pulver bildet, wodurch eine Agglomerierung der Teilchen verhindert wird, wenn diese in dem Treibmittel dispergiert sind oder sich in dem Ventil des Sprühbehältnisses befinden. Die überraschend gute Suspension hat nun wiederum den Vorteil, daß die Anwendung eines polaren Lösungsmittels für die Wirkstoffe nicht mehr erforderlich ist, so daß die Suspension des Wirkstoffes praktisch wasserfrei sein kann.

Eine gewisse Gefahr der Ablagerung bzw. des Festbackens des feinpulverisierten Wirkstoffes besteht dann, wenn das spezifische Gewicht des pulverisierten Wirkstoffes wesentlich geringer als das des Treibmittels ist. Diese Gefahr kann aber dadurch vermieden werden, daß man das spezifische Gewicht der flüssigen Phase z. B. dadurch erniedrigt, daß man ein Treibmittel mit einem niedrigeren spezifischen Gewicht, wie Butan, anwendet, oder dadurch, daß man das spezifische Gewicht des pulverförmigen Wirkstoffes erhöht, z. B. im Falle des Phenylephrins dadurch, daß man an Stelle des Hydrochlorids das Bitartratsalz verwendet. In vielen Fällen ist es indes nicht möglich, das Treibmittel und/oder die Form des Wirkstoffes zu ändern. Es wurde nun gefunden, daß auch in solchen Fällen der Gefahr, daß sich der pulverförmige leichte Wirkstoff auf der Oberfläche der flüssigen Phase ausbreitet und eine Ablagerung bzw. ein Festbacken eintritt, durch die zusätzliche Anwendung einer ausreichenden Menge eines feinverteilten festen Hilfsstoffes vorgebeugt werden kann, dessen Dichte größer als die der flüssigen Phase ist.

Der feste Hilfsstoff muß mit den anderen Bestandteilen des Aerosols verträglich und in dem Treibmittel unlöslich sein. Er kann z. B. aus einer anorganischen Verbindung, wie Natriumsulfat, Calcium- oder Natriumchlorid, oder aus einem organischen Stoff, wie gepulverter Lactose, Rohrzucker, Epinephrinbitartrat, Neomycinsulfat oder Graphit, bestehen. Er kann auch ein Trockenmittel für die selbsttreibende Mischung sein und z. B. aus wasserfreiem Natriumsulfat oder Calciumchlorid bestehen; er kann auch aus einer pharmazeutischen Verbindung, wie Neomycinsulfat und Epinephrinbitartrat, bestehen. Die Teilchengröße des festen Hilfsstoffes soll von derselben Größenordnung wie die des Wirkstoffes sein.

Es wurde gefunden, daß die Menge des Hilfsstoffes vorteilhafterweise innerhalb gewisser Grenzen bleibt, die nachstehend erörtert werden.

Wenn die nachstehend aufgeführten Symbole die angegebene Bedeutung haben:

qa = spezifisches Gewicht des festen Hilfsstoffes, qp = spezifisches Gewicht des Treibmittels,
Qq — spezifisches Gewicht der gesamten pulverförmigen Bestandteile (fester Hilfsstoff und aktiver Bestandteil),

ρ υ = spezifisches Gewicht des aktiven Bestandteiles, a = Gewicht des Hilfsstoffes,
p = Gewicht des Treibmittels,

q = Gewicht der gesamten pulverförmigen Bestandteile,
u = Gewicht des aktiven Bestandteiles,

dann ist offensichtlich

q = u + a. (I)

Wenn eine Abscheidung auf der Oberfläche bzw. ein Festbacken verhindert werden soll, dann muß die folgende Bedingung erfüllt sein:

Qq — qp muß nicht kleiner als Null sein. (2)
Diese Bedingung ist erfüllt, wenn

ου gleich oder größer als Qp (3)

ist; so ist a = Null, wenn q = u ist. Aber wenn ρ υ kleiner als qp ist, dann gelten die folgenden Beziehungen :

11 a

Qu

Qa

(u + a) Qu · qa u · Qa + a · Qu

Für ein theoretisches Minimum gilt für Bedingung (2): Qq — qp = O oder Qq = Qp-

Wenn man diese Unterweisung auf Gleichung (4) anwendet, dann ergibt sich

(« + a) Qu · ti- qa + a·

= Qp

und daher

drnin =

M * QA {QP — QV)

Qu -(Qa- Qp)

Geht man von den vorstehend erläuterten Symbolen aus, dann wird, wenn ο υ gleich oder größer als Qp ist, eine einwandfreie Mischung erhalten und dadurch ohne Anwendung eines festen Hilfsstoffes oder zusätzlichen Pulvers vermieden, daß sich auf der Oberfläche Pulver absetzt oder dieses zusammenbackt. Wenn ρ υ kleiner als Qp ist, dann ergibt sich aus Gleichung (5) die Mindestmenge festen Hilfsstoffes, die erforderlich ist, um ein Absetzen festen Stoffes aus der Mischung zu verhindern. Es wurde gefunden, daß einwandfreie Ergebnisse erzielt werden, wenn man das Zehnfache der Mindestmenge anwendet, vorzuziehen ist jedoch eine Menge, die zwischen a_min und dem Dreifachen von amin liegt.

Wenn es erforderlich ist, zur Vermeidung des Absetzens an der Oberfläche oder Zusammenbackens einen festen bzw. pulverförmigen Hilfsstoff anzuwenden, so wird dieser vorteilhafterweise dann in die Mischung eingegeben, wenn die gepulverten aktiven festen Stoffe eingeführt werden. Dieses Verfahren ist in den Beispielen 20 bis 30 beschrieben. Der feste Hilfsstoff kann wahlweise auch der Mischung züge-

setzt werden, nachdem er mit dem oberflächenaktiven Mittel oder dem Treibmittel vorbenetzt ist.

In den folgenden Beispielen ist das Verfahren der Erfindung näher beschrieben. Die in den Beispielen und in der Beschreibung angegebenen Mengen sind Gewichtsprozente des gesamten Gemisches, soweit nicht etwas anderes ausdrücklich angegeben ist. Wenn ein Bestandteil »mikronisiert« bezeichnet ist, dann enthält er 90 Gewichtsprozent Teilchen mit einer Teilchengröße von 1 bis 5 μ. Die Beispiele 20 bis 30 betreffen Gemische, die einen festen Hilfsstoff enthalten, um eine Abscheidung an der Oberfläche bzw. ein Zusammenbacken zu verhindern.

Beispiel 1

Hydrocortisonacetat, kristallin (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von 1 bis 5 μ) 3,0 7₀

Sorbittrioleat 1,0 7„

Trichlormonofluormethan 30,0 7₀

Dichlortetrafluoräthan 41,07₀

Dichlordifluormethan 25,0 7o

Beispiel 6 Beispiel 2

Trypsin, amorph (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von 1 bis 10 μ) 0,10 g

Sorbittrioleat 0,05 g

Treibmittel A 10,00 g

(Treibmittel A besteht aus 2,0 7₀ Butan und 98 °/₀

einer Mischung aus 61,5 °/o Dichlortetrafluoräthan und 38,5 7o Dichlordifluormethan.)

Beispiel 3

Prednisolonacetat, kristallin (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von 1 bis 5 μ)

Sorbittrioleat

Treibmittel B

Insulin, amorph (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von 1 bis

5 μ)

Sorbittrioleat

Treibmittel, bestehend aus einer Mischung aus Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan

Beispiel 7

Epinephrin, kristallin (freie Base) (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von 1 bis 5 μ)

Sorbittrioleat

Trichlormonofluormethan

Beispiel 8

0,257₀ 0,257ο

99,507₀ 100,007₀

0,28% 0,25% 5,00%

94,47% 100,00%

Epinephrinbitartrat, kristallin (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von 1 bis 5 μ) :.

Sorbittrioleat

Trichlormonofluormethan 49,50 °/₀

Dichlordifluormethan 49,50 7₀

100,00 %

0,50% 0,50%

35

Beispiel 9

0,5% 0,5% 99,0%

100,07₀

(Treibmittel B besteht aus 10,07ο Trichlormonofluormethan, 50,4 7o Dichlortetrafluoräthan, 31,6% Dichlordifluormethan und 8,0 °/₀ Butan.)

Beispiel 4

ACTH, Adrenocorticotropin, amorph (10 USP-Einheiten/mg) (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von 1 bis 20 μ)

Sorbittrioleat

Trichlormonofluormethan

Treibmittel, bestehend aus einer Mischung aus Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan 93,75 7

Isopropylarterenolhydrochlorid, kristallin (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine

Teilchengröße von 1 bis 5 μ)

Sorbittrioleat

Trichlormonofluormethan 49,75 7o

Dichlordifluormethan 49,75 °/₀

100,00 %

0,25% 0,25%

45

Beispiel 10

l,007₀ 0,25% 5,007₀ Phenylephrinhydrochlorid, kristallin (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von 1 bis 25 μ) 0,25 7₀

Neomycinsulfat 0,11 °/₀

Hydrocortison 0,04 °/₀

Sorbittrioleat 0,25 7₀

Trichlormonofluormethan 49,675 °/₀

Dichlordifluormethan 49,675 °/₀

100,00 %

55

100,007₀ Beispiel 5

Adrenocorticotropin, amorph (10 USP-Einheiten/mg) (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße von

1 bis 20 μ) 0,25 7₀

Sorbittrioleat 0,25 7₀

Treibmittel, bestehend aus einer Mischung aus Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan 99,50 7o

Beispiel 11

0,50% 0,25% 4,75%

100,00% Neomycinsulfat, kristallin (mehr als 90 Gewichtsprozent haben eine Teilchengröße

von 1 bis 25 μ)

Sorbittrioleat

Trichlormonofluormethan

g Treibmittel, bestehend aus einer Mischung aus Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan 94,507₀

100,007ο

409 689/314

11 12

Beispiel 12 Dieses Mittel eignet sich zum Polieren optischer

Hydrocortisonacetat, kristallin (mehr als ^{ei e}'

90 Gewichtsprozent haben eine Teilchen- Beispiel 19

größe von 1 bis 5 μ) 0,507o _Tr j · ι · n- ^ ι ι

»Oberflächenaktives Mittel G-1087« ⁵ Hydrocortisonacetat kristallin (mehr als

(Polyoxyäthylensorbithexaoleat) 0.50% 90 Gewichtsprozent haben eine Te.lchen-

TreibmittelC 99,00% oifvTnS 0 5%

100,007₀ Trichlormonofluormethan 3θ'θ%

(Treibmittel C besteht aus 30,00 7o Trichlormono- io Treibmittel, bestehend aus einer Mischung

fluormethan und 70 % einer Mischung aus Dichlor- aus Dichlortetrafluoräthan und Dichlor-

tetrafluoräthan und Dichlordifluormethan.) difluormethan 69,07o

Beispiel 13

_T , . , . „. , 15 B ei s pi el 20

Hydrocortisonacetat, kristallin (mehr als
90 Gewichtsprozent haben eine Teilchen- Phenylephrinhydrochlorid (kristallin),

größe von 1 bis 5 μ) 0,50% mikronisiert 0,25%

Sorbitsesquioleat 0,50 % Phenylpropanolaminhydrochlond

Treibmittel C (s. Beispiel 12) 99,00% ,„ (kristallin), mikronisiert 0,50%

— — Neomycinsulfat (kristallin), mikronisiert 0,10%

100,00 /₀ Hydrocortison (kristallin), mikronisiert .. 0,04% Beispiel 14 Natriumsulfat (wasserfrei), mikronisiert .. 0,357o

, . „ , Sorbittrioleat 0,80%

Hydrocortisonacetat, kristallin (mehr als Treibmittel S 97 96 °/

90 Gewichtsprozent haben eine Teilchen- 25 —'■

größe von 1 bis 5 μ) 0,50 7₀ 100,00%

Sorbitmonooleat 0,50% (Treibmittels besteht aus 27,0°/₀ Dichlordifluor-

Treibmittel C (s. Beispiel 12) 99,00% methan, 30% Trichlormonofluormethan und 43%

100 007 Dichlortetrafluoräthan.)

' 3°
Beispiel 15 . .

Bei s ρ 1 el 21

größe von 1 bis 5 μ) 0,50% mikronisiert 0,25 7₀

Sorbittrioleat 0,50% 35 Neomycinsulfat (kristallin), mikronisiert 0,10%

Treibmittel C (s. Beispiel 12) 99,00 7₀ Hydrocortison (kristallin), mikronisiert... 0,04%

Calciumchlorid, mikronisiert 0,10%

100,00/₀ sorbittrioleat 0,50%

Beispiel 16 Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung _>r . , . ... , , . „„ _, . , 40 aus Dichlordifluormethan, Trichlor-Narcotm, kristallin (mehr als 90 Gewichts- monofluormethan und Dichlortetraprozent haben eine Teilchengröße von ^ fluoräthan (s. Beispiel 20) 99,01%

Sorbittrioleat ϊ'θ0°/ο 100,00%

Treibmittel, bestehend aus einer Mischung . ....

aus Dichlortetrafluoräthan und Dichlor- ³ Beispiele

difluormethan 89,00% Phenylephrinhydrochlorid (kristallin),

100,007₀ mikronisiert 0,25%

. -,,-τ Natriumchlorid (kristallin), gepulvert ... 0,50 7o

^{B e J s} P' ^e ^{1 ll} 5„ Sorbittrioleat 0,75%

Dihydromorphinonhydrochlorid (mehr als Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung

90 Gewichtsprozent haben eine Teilchen- ^aus Dichlordifluormethan, Trichlor-

größe von 1 bis 5 μ) 0,5 7 monofluormethan und Dichlortetra-

Sorbittrioleat .'...' l[o% fluoräthan (s. Beispiel 20) 98,5 °/₀

Trichlormonofluormethan 30,0 °/₀ 55 100,00 7₀

Treibmittel, bestehend aus einer Mischung

aus Dichlortetrafluoräthan und Dichlor- Beispiel 23

difluormethan 68,57o _nL . _u-uj ,, ., ., . „. ,

—^- Phenylephrinhydrochlorid (kristallin),

100,0% _5o mikronisiert 0,25%

Beispiel 18 Epinephrinbitartrat (kristallin), mikronisiert 0,75%

Eisenoxyd (Polierrot) (mehr als 90 Ge- Sorbittrioleat 1,00%

wichtsprozent haben eine Teilchengröße Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung

von 1 bis 20 μ) 1,00% ₆ aus Dichlordifluormethan, Trichlor-

Sorbitmonooleat 0,25 °/₀ monofluormethan und Dichlortetra-

Dichlordifluormethan 98,75% fluoräthan (s. Beispiel 20) 98,00%

100,00% 100,00%

13 14

^BeisP^ieI24 Beispiel30

Phenylephrinhydrochlorid (kristallin), . .

mikronisiert 0,25 % Phenylephrinhydrochlorid (kristallin),

Rohrzucker (kristallin), gepulvert 0,50°/₀ mikronisiert . .. ......... 0,25 /₀

Sorbittrioleat 0 75°/ ^{5 Neom}y^cinsulfat (kristallin), mikronisiert.. 0,08 % Treibmittel S, bestehendäus einer Mischung ' ° Phenylpyraminhydrochlorid (kristallin),

aus Dichlordifluormethan, Trichlor- m? T?/,/ ■ V W \ V : V V S?2

monofluormethan und Dichlortetra- Natriumsulfat (kristallin), mikronisiert ... 0,15 %

fluoräthan (s. Beispiel 20) 98,5 % Sorbittrioleat ;''' V ···■···;·· · ·;.· · ■ ■ · · °'⁷⁰°/o

ίο Treibmittel X, bestehend aus einer Mischung

100,00 7o aus Dichlordifluormethan, Trichlor-

Beispiel 25 monofluormethan und Dichlortetra-

Phenylephrinhydrochlorid (kristallin), fluoräthan (s. Beispiel 29) 98,62%

mikronisiert 1,0% 100,00 7„

Neomycinsulfat (kristallin), mikronisiert.. 3,07o ^I5

Sorbittrioleat 1,07₀ Beispiel 31

Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung Isoproterenolsulfat (kristallin), mikroni-

aus Dichlordifluormethan, Trichlor- j _t 0 15°/

monofluormethan und Dichlortetra- SorbittrioleaV ."'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'. 0,'50%°

fluoräthan (s. Beispiel 20) 95,0% Trichlortrifluoräthan 0,95 %

100,07₀ Trichlormonomethan 24,60 7₀

Beispiel 26 Dichlortetrafluoräthan 24,60 7o

_, , , . , , _M -A η ■ * u- λ Dichlordifluormethan 49,207₀

Phenylephrinhydrochlorid (kristallin),

mikronisiert 0,25 »/₀ ²⁵ 100,00%

Graphitpulver 0,25% B e i s D i e 1 32

Sorbittrioleat 0,50% Beispiel^

Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung Phenylpropanolaminhydrochlorid

aus Dichlordifluormethan, Trichlor- (kristallin), mikronisiert 0,49 7₀

monofluormethan und Dichlortetra- ³° Phenylephrinhydrochlorid (kristallin),

fluoräthan (s. Beispiel 20) 99,00 % mikronisiert 9,257,,

100 00°/ Neomycinsulfat (kristallin), mikroüisiert.. 0,107ο

. Hydrocortison (kristallin), mikronisiert .. 0,04 7o

B e ι s ρ ι e 1 27 Natriumsulfat (kristallin, wasserfrei),

Hydrocortisonacetat (kristallin), mikroni- ³⁵ mikronisiert 0,35 7o

siert 0,88 °/₀ Sorbittrioleat 1,007₀

Natriumsulfat (wasserfrei), mikronisiert .. 0,88 7o Trichlortrifluoräthan l>00 7o

Sorbittrioleat l,007₀ ...

Treibmittel S-2 97 24°/ Dichlordifluormethan 29,03 ° ₀

Treibmittel^ ^f⁴Jo

₄₀ Trichlormonofluormethan 29,03%

100,007₀ Dichlortetrafluoräthan 38,71 %

(Treibmittel S-2 besteht aus 50 7₀ Dichlordifluor- 100 00°/

methan, 25 7o Trichlormonofluormethan und 25% ' °

Dichlortetrafluoräthan.) Beispiel 33

p.,· .· _n8 ^4S Phenylephrinhydrochlorid (kristallin),

mikronisiert 0,25 %

Phenylephrinhydrochlorid (kristallin), Phenylpropanolaminhydrochlorid

mikronisiert 0,25 % (kristallin), mikronisiert 0,50 °/₀

Lactose, gepulvert 0,50% Neomycinsulfat (kristallin), mikronisiert.. 0,08 ⁰J₀

Sorbittrioleat 0,75 % ⁵° Methapyrilenhydrochlorid (kristallin),

Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung mikronisiert 0,10 %

aus Dichlordifluormethan, Trichlor- Natriumsulfat (kristallin), mikronisiert... 0,35 %

monofluormethan und Dichlortetra- Sorbittrioleat 1,00%

fluoräthan (s. Beispiel 20) 98,5 % Trichlortrifluoräthan 1,00%

inn ο ο/ ⁵⁵ Trichlormonofluormethan 29,017o

_ . . , -. ' ^/0 Dichlortetrafluoräthan 38,70%

Beispiel 29 Dichlordifluormethan 29,01 %

Phenylephrinhydrochlorid (kristallin), 100 00°/

mikronisiert 0,25% '

Neomycinsulfat (kristallin), mikronisiert.. 0,08 % B e i s ρ i e 1 34

Sorbittrioleat 0,50% Kristallines Glucagon, mikronisiert 0,156%

Natriumsulfat AR, mikronisiert 0,10% Sorbittrioleat 0,468 %

Treibmittel X 99,07% Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung

100 007₀ 6<; aus Dichlordifluormethan, Trichlor-

(Treibmittel X besteht aus 30% Dichlordifluor- monofluormethan und Dichlortetra-

methan, 30 % Trichlormonofluormethan und 40 % fluoräthan (s. Beispiel 20) ⁹⁹'³⁷⁶°/°

Dichlortetrafluoräthan.) 100,000 %

Claims

15 16

Beispiel 35 Patentansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen eines Inhalations-

Wasserfreies Cyanocobalamin (kristallin), mittels, dadurch gekennzeichnet, daß

mikronisiert 0,039 7o ^{man m} beliebiger Reihenfolge unter praktischem

Sorbittrioleat 0,250 % 5 Ausschluß von Wasser in ein bekanntes verTreibmittel S, bestehend aus einer Mischung flüssigtes Treibmittel mit einem bei atmosphäriaus Dichlordifluormethan, Trichlor- schem Druck unter 18,5⁰C liegenden Siedepunkt monofluormethan und Dichlortetra- einen in diesem löslichen flüssigen, nichtionogenen

fluoräthan (s. Beispiel 20) 99,7117o oberflächenaktiven Stoff mit einem unter 10,

100 000 ⁰I ¹⁰ vorzugsweise zwischen 1 und 5 liegenden hydro-

' ° philen-lipophilen Gleichgewichtsverhältnis und

einen in dem Gemisch aus Treibmittel und ober-

Beispiel 36 flächenaktiven Stoff unlöslichen, auf ein im wesentlichen gleiche Teilchengröße von weniger als 25 μ

Chlortetracyclinhydrochlorid (kristallin), 15 zerkleinerten Wirkstoff einbringt und man solche

mikronisiert 0,5 ⁰I₀ Mengen verwendet, daß auf das Gesamtgewicht

Lactose 0,5 % des Mittels 0,01 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff

Sorbittrioleat 1,0 °/₀ und 0,1 bis 20 Gewichtsprozent Oberflächen-Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung aktiver Stoff entfallen.

aus Dichlordifluormethan, Trichlor- 20 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge-

monofluormethan und Dichlortetra- kennzeichnet, daß man zunächst den pulver-

fluoräthan (s. Beispiel 20) 98,0 % förmigen Wirkstoff und das oberflächenaktive

100 0 °/ Mittel mischt, homogenisiert und die Mischung

' mit dem Treibmittel verdünnt.

25 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2,

Beispiel 37 dadurch gekennzeichnet, daß man ein Treibmittel

anwendet, dessen spezifisches Gewicht nicht größer

Adrenochrom (kristallin), mikronisiert ... 1,785% ^a^^s das des Wirkstoffes ist.

Sorbittrioleat 1,0 ⁰J₀ 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2,

Treibmittel S, bestehend aus einer Mischung 30 dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich einen

aus Dichlordifluormethan, Trichlor- feinzerkleinerten Hilfsstoff, dessen Dichte größer

monofluormethan und Dichlortetra- als die der flüssigen Phase des Inhalationsmittels

fluoräthan (s. Beispiel 20) 97,215 7o ^und dessen Teilchengröße die gleiche wie die des

100 000°/ Wirkstoffes ist, in einer Mindestmenge

³⁵ u-qa {qp — Qv)

Beispiel38 a_min = _ρρ.₍^ _ _gJ>)

Phenylephrinhydrochlorid (kristallin), anwendet, wobei bedeutet

mikronisiert . ... . .. ......... 0,253 % _u _{= Gewicht des} Wirkstoffes,

Neomycinsulfat (kristallin), mikronisiert.. 0,080% _{40 = spezifisches} Gewicht des Hilfsstoffes,

Methapyrileiüiydrochlond (kristallin), _ρρ _{= spezifisches} Gewicht des Treibmittels,

mikronisiert ······;·· ·: ··■■■■ °'¹⁹⁸ /0 _eu = spezifisches Gewicht des Wirkstoffes.

wasserfreies Natriumsulfat (kristallin), 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet

mikronisiert 0,150 /„ _{durch die Anwenc}iung solcher Mengen Hilfsstoff,

Sorbittrioleat ......... 1,0 /_{0 45 daß} _a _zwischen a_min und 10 · a_min, vorzugsweise

Treibmittel^, bestehend aus emerMischung zwischen a_min und 3 · a_min liegt.

aus Dichlordifluormethan, Trichlor-

monofluormethan und Dichlortetra- _{In Betracht gezog}ene Druckschriften:

fluoräthan (s. Beispiel 29) ⁹8>^3I97o Britische Patentschrift Nr. 764 862;

100,000% 50 USA.-Patentschriften Nr. 2 440 915, 2 524 590.