DE1493346A1 - Derivate von therapeutisch wirksamen Benzolkondensationsprodukten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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Unsere Nr. 11

THE UPJuHii CCMPANY
Ivalamazoo (illohig£in, VStA)

Derivate von therapeutisch wirksamen Denzollr nidenyationsprodukten sowie Verfahren zu ihrer "era ΐ.-;11

Vorliegende lilrfindung "betrifft therapeutisch \ii cl'^!.;nme Derivate von Benzolkondeniiationsprodukten der nachfoLgetulen allgemeinen Fo παel:

,9Ο9841./Ι5β2 .lie Unterlagen im. ί s ι a*»· 2 Nr. t satz

BAD ORIGINAL

in der R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl—, TrifluDr— methyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkenyloxygruppe, ein HaIogenatora, eine niedere Alkvlmercapfco- oder

-N ^^1- oder -A-M \ " >·' ^R5 ^R5

bedeutet, wobei R, und R_r jeweils eine niedere Alkylgruppe oder aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5—7 Ringatome enthaltenden, gesättigten heterocyclischen Rost darstellen können und A eine Alkyleneruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R₉ zumindest einer dor nachfolgenden Siibr;tituenten, nämlicli ein v/as.jerstoffatom, eine niedere Alkyl-, Trifluocmethyl-, niedere Alkenyl·^ niedere Alkenyloxy^;ruppe, ein Haloi^enatoui, eine niedere Alkylmercapto- oder

-Ii ^ -Gruppe

darstellt, wobei R, und R^ die obi^;e ütideuturi/: besitzen; R, zumindest einer der nachfoi^t-nlen fjubbtituenten, niünlich ein V/as.Jor.stoffatorn, eine Hydroxy-, niedere Ali- /1-, 'Prifluormothyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy-, niedere \li.enyloxy«ruppe, ein Hulogenatoiii, eine niedere Alkylmercapto- öler

ft
-IJ -Gruppe

bedeutet, wobei R. und R₍ die obige Bedeutung besitzen, R.«, Rp und R-, nicht _oi.; icli,:e i ti.^ jev/eila V/assers noffatome r, ind und η = 1 oder 2 ist.

In den "ahmen vorliegender i)rfinaun^ f-xllon .-uich die pharinako Logisch verträilicht-m Säureadditionss-ilue und f;iiater L^;ir*c;ti Ami.'ioniuüiyalze der Verbindungen n.er obi^-en Po ί«; L Γ, in · il;:?ion eine oder iriehr·-. ■ \·<- w πΐ£· μΌΐ· Ii., R„ unt' R, b^_r\^_ry- ,-:inrl»

Die i'It'.i'imluH betrifft foriujr ein Vy vt'nh -tm anv n·· ra t^.· i I im··; der arti_t",(!r Verbi tf im· i;n.

Unter di..-iii Au.mcuoI; "niedere ;i li,-Ί rr.·,·. i;o" wor(i'!ii in vorlie. <jud.;.r

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_3_ 1A93346

Beschreibung Alk/lcruppen rait 1 bi3 8 Kohlenstoffatomen einschließlich verstanden. Unter "niede e Alkenylrerite" fallen Alkenyl gruppen mit 2 bi;3 β kohlenstoffatomen eimsehliesiilich, v;j η Viir/l-, Allyl-, ^utenyl-, j entenvl-, Hexenyl-, -iepteuyl-, Octen-'l^ruppei] und d^ren Isonere. ])er Ausdruck "niedere Alkoxyj-eoie" um.-.cureibt A] 1 oxygruppen mit 1 bis H Kohlenstoff atomen uijj.-chliecslioh, wäll rend "niedere All<enyloxy gruppen" All.enyloxvre;~te mit 2 bii: ί· 1 ■ oJileniitoffatoinen eiiiBchliosslich wie Viii 'loxy-, Allyloxy-, Hutonyloxy-, Pentenyloxy-, llexenyloxy-, iteptenyloxy—, Octenyloxygruppen und deren Isomere darstellen. "]l."logenat'.!ine" ur:ifc.:i;jt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatorne. Inter dem Auedruck "niedere Alkeylmeroaptogruppen" sind Alkylmercaptogruppen mit 1 "bis B kohlenstoffatomen einschliesslich 2.1 verratenen. Der Betriff "Alkylen^ruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoi'ien einychliesislich" umfan.rt iietJiylen-, Äthylen-, Propvlen-, 'Butylen-, Pentesylen-, Hexj'lengruppen und deren Isomere. Der Ausdruck "«einen t>- bis 7-Ringatome eutJialtender gesättigter Iieti:rocyclii3cher Rest" umfasst den Pvrrolidino-, niedrig-Alkylpyrrolidinowie 2-''iethylpyrrolidino-, 2,2-Dimethylpyrroli/lino-, 3-iietiiylpyrrolidinorest und der.^1., Pipe·razino,- niedrig— Alkylpiperaaino, wie 2-Hethylpiperazino, 4-Met]iyn.piperazino, 2,4-Di^Tt!othylpiperazino und dgl., den Piperirtinorest, niedrig-Alkylpiperidinowie 2-^ethylpiperidino-, 3-Met])ylpiperidino~, 4,4-Din«jtⁱ'iylpiperidinoreste und dergl. Morpholino, Hexamethylenirnino, Homopiporazino, Homoraorpholino- und älmliche Reste.

:.i" V^vi)i!> <inn>;an dar f'orriel I, in denen eine oder mehrere Grup- y»:i\ H^, it-j uii'i k^ b i*icisclt sind, können auch in Form der Säurea'f'ii tit.ii.inal ze <)(UiV qunternären kinwoniumaalze vorliegen. Dabei hauuo] t. (.j jicii um die oulze mit pharinakologi.;ch verträglichen '.ii'.ureii wie ^cir./efclsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, iiiehnäure, Benzoesäure, MethanoulfonFäure, p-Toluolsulfon.säu'-e, Salicylsäure, Eu'iigHäure, J-'ropionsäure, Haieinsäure, Apfelsäure, V/r insaure, Gitronennäure, Cyclohexylsulfamsäui'e, Bernsteinsäure, nikotinsäure, Askorbinsäure und dergl. Die quaternären Ammoniumsalze werden erhalten durch Umsetzen der freien Basen der Formel I mit quaternierenden Mitteln, z.B.

iedrJ.Ä-^lkenylhalogeniden, bie-(nied-

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rig-All3^rl)-sulfaten, Aralkylhalogeniden, niedrig-Alkylaryl- euliniwten und dergl. Die Bezeichnungen "niedrig-Alkyl" und "nicdrig-Alkenyl" haben die obige Bedeutung. Der Ausdruck "Aralkyl" umfaest Aralkylgruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen einüchliessüch wie Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Benzhydrylgruppen und dergl. Unter der Bezeichnung "niedrige Alkyl— arylsulfonate" sind ^ster aus niedrigen Alkanolen und Arylsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Χ3Ί0Ι-suli'onsäure und dergl. zu verstehen· Beispiele für quaternäre Salze der basischen Verbindungen der Formel I sind das Methobromid, Methjodid, Ä'thobromld, PropyleHchlorid, Butylbromid, Octylbromid, Methylmethosulfat, Ä'thyläthoeulfat, Allylchlorid, Allylbromid, Benzylbromid, Benzhydrylchlorid, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthyl-p.toluolsulfonat und dergl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen biologische Wirksamkeit und zwar wirken sie ale die Fruchtbarkeit herabsetzende, oestrogene, antioestrogene und hypocholesteri— mische Mittel, 1,2-Diphenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin zeigt beispielsweise bei oraler Verabreichung an Ratten die Fruchtbarkeit herabsetzende Wirkung beim Testversuch von Dunean et al., Proc. Soc. Bxp. Biol. Med. 112, 439-442, 1963.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner wertvoll zur -^ekämp— _t fung von tierisehen Schädlingen. Man kann eie z.B. in Lockspeisen einarbeiten und an Futterstationen anbringen, die uner·· , wünschten Nagetieren und anderen Kleintieren und Vögeln, z.B. j Staren oder dergl, zugänglich sind, um z.B. Unglücksfälle in }

der Luftfahrt, die durch Scharen dieser Vögel In der Nähe von »*·* Flugplätzen verursacht werden können, zu vermeiden. \ _;^i

Zur Verabreichung an Menschen, Säugetieren und Vögel können die neuen Vei-bindungen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen *■ Trägern vereinigt und zu Tabletten, Pulverpäokohen» Kapseln oder ähnlichen Dosierungsformen, unter Verwendung von Stärke und anderen Verdünnungsmitteln oder gelöst oder suspendiert in geeigneten Lösungemitteln eur oralen oder parenteralen Verabreichung verarbeitet werden«

Die Verbindungen der Formel I können nach folgendem Reaktionsechema erhalten werden:

BAD

U93346

(ID

-h

(in)

MgHaI

(D

U'3 L der obigen Reaktion wird das Ke ton II mi b dem Grignard-Reagens III unter den üblichen Bedingungen der ^rignard-Reaktion umgesetzt, Das heisst, dass die Renk tion unter waüüerfruien Bedingungen, vorzugsweise in U-egenwort eines inerten Lösungsmittels wie Dibutyläther, Diisopropyliithor, Tetrahydro-Turan oder dergl. erfolgt. Das bevorzugte Ijö.jun^;.:'iittel ii.it Tetrahydrofuran» Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 0 G und dem Siedepunkt des verwendeten Lütainr; mittels erfolgen und wird vorzugsweise im Bereich von etwa 15 und 30⁰C vorgenommen.

D..IÜ gewünschte Produkt I kann auf konventionelle Weise aus dem iieak tionsgeiniBch isoliert werden. Beispielsweise^ wird dat. oh Ige Keak tioricjgonii;;ch durch Zugabe von Wasser, Ammoniumohloridlöaung uilor dergl, zersetzt, woraif die ο r^anisclie Schicht abgetrennt und das Löfmn^üiittel daraus ent T^ "nt wird. Der wird gereinigt, z.B. du roh Ohromatn^ruphierori, ifm-

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kr Is tall is Leren oder derglO *

Die gewimaohte Verbindung 1, hergestellt nach obigem--Verfahren, ist in .allgemeinen mit merklichen !lenken dos entsprechenden'"' / Carbinols dor ü'ori'iel IV verunreinigt,, In vielen Fällen stellt diiri C'irbLnol IV das Haupt produkt dor iieakfcion dn-.r:

Hey teilt das -"-rtnnikt zur hat.ptsache au.j Verbindung IV ader einem ^uomi;^;;ch der gc/iinsch ton Verbindung I und der^r> Oarbinol IV, so kann man u;j der an sich bekainten O^hyciratisiiierung tertiärer Ocirbinole unterwoi*fen, v/u bei 'JLo ^ewiin^cli bn Verbinduru: I erhi> lten wirrt. Die Dehydratiaierun·; erfolgt in den meisten Fällen durch .lirv/är.'iaen des ^uarbiuols IV in einem - Löaunj, mit tel wie "Benaol, 'I¹OlUoI, Xylol odur dergl», dr„-j mit ^iv£iaser ein Azeotrop bildet, in ^e^envart einer'starken Säure wie oalzsäure, Sctrwefelsäuro, p-Toluolsulfonsäure oder der^l. Das bei dex· Uehyarati-•Tieruiig gebildete V/aas er v.'ird in l^:'ortn eines Azeotrops aus dem Reaktionsgemii'.ch entfernt, r^:ai: erhält dabei eine Lösung aer gewünschten Verbindung I, aus velcher die letztere durch Eindampfen oder andere konventionelle Verfahren isoliert v/erden kann. In gewissen .Fället·, erfordert die dehydratisierung des Carbinols IV drastische Bedingungen wie Erhitzen der Verbindung bis oder schwach über den bchtnelapunkt, vorzugsv/eise in Gegenwart eines Inertgasf.s, bis dio ',/assecabg^be beendet ist.

Uie ^arbinole der /¹O '.-mel IV r.ov/ie dorqn Säureadditicnssalne und' quaternaron Ammoniumsalze stellen nioiit nur wertvolle Sv/L— :;(.:henoficiu]:J:o ha i. -ier Hex·;- t:e-llun..: der.¹ Verbindungen 1 dar, sou-

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dern besitzen auc¹.· biologische Wirksamkeit. Sie zeigen die Fruchtbarkeit herabsetzende oestrogene, antioest.rogene und h/pocholesteremiöche Wirkung. ^eiopielsweiBe erwies sich 1,2-DiphGnvl-6-methoxy-1_t2,5,4-tetrahydro-1-naphtol bei- oraler Verabreichung an Hatten beim Testversuch von Duncan, Mitarbeitern, a als die Fruchtbarkeit herabsetzendes Mittel.

Die Verbindungen IV können ferner zur Bekämpfung von tierschädlingen in der für die Verbindungen der Formel I beschriebenen Weise eingesetzt werden.

Ferner erwies sich 1,2-Diphenyl-G-methoxy-i,2,3, 4-tetrahydro-1-naphtol wirksam bei der Herabsetzung des Cholesterinspiegels im Blut, bei Untersuchungen nach dem Verfahren von Phillips et al., Proc. Soc.-Exp. Biol.Med.112, 233, 1963.

Die ^arbinole der Formel IV können an Säugetiere und Vögel ^! in der für die Verbindungen der !Formel I beschriebenen Weise verabreicht werden.

Ist die Gruppe R,' im Ausgangsketon II eine freie Hydroxylgruppe, so muss sie vor Durchführung der ßrignard-Reaktion mit einem Rest geschützt werden, der anschliessend unter Freisetzung _; der Verbindung I mit freier Hydroxylgruppe leicht entfernt J werden kann. Eine geeignete Methode zum Schutz der freien Hy*- j üroxylgruppe oder -gruppen im Ausgangsketon II besteht in der j Umwandlung in den. entsprechenden ^etrahydropyranyläther. Diese Umwandlung kann vorgenommen werden äuroh Behandlung des Ketone II mit freien Hydroxylgruppen iait 2,3-Dihydropyran in Gegenwart einer Spur p-ToluQlsulfonoS&re oder Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure o4e^"de.rgl. Sobald dft a ^eton II mit geschützten %aroxylf rujrpe^i," ia, die Verbindung I übergeführt ist, werden die !B^trahydjfop^räfi^lÄiiiiergruppen hydrolysiert, vorzugsweise mit Mineralsäure, unter Freisetzung der Hydroxylgruppen. ■■'_.·

Di© Grigiiard-Heag0ii2ieü iJl| 0Jfl$&k ^Bgsngsmaterialiea im' obigen Verfahren Verwei'föii #MÄy;M3*deii' erhalten dusoH von Ma^e^ium ^ #lneta'?fp|||tee4.eii inerten

Lösungsmittel wie Dibutyläther, Diisopropyläther, ietrahydrofuran oder dergl», mit dem entsprechend substituierten Halogenbenzol unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen·

Die Halogenbenzole, aus denen die G-rignard-Reagenzien III hergestellt werden, sind meist bekannte Verbindungen, die in konventioneller ^weise hergestellt werden können; vgl, z,B. Ohemietry of Carbon-Compounds, Bd. HIA₁ S. 113 ff·, 1954, Verlag E.H. Rodd /Elsevier Publishing Companv/» Die Halogenbenzole, in welchen IL die G-ruppe

- X-E C

darstellt, werden erhalten durch Bildung und Reduktion des geeignet substituierten Amids der entsprechenden Benzoesäure oder Phenylalkancarbonsäure, wie in den folgenden Präparationen 7 und 8 beschrieben.

als Ausgangsmaterialien im obigen Verfahren verwendeten Ketone II werden wie folgt erhalten: diejenigen Ketone, bei welchen η = 1 ist, d.h. Verbindungen der Formel II in Form von Indanonen, ausgenommen von solchen, we R, eine Hydroxylgruppe oder Rp und/oder R_ eine Alkenyloxygruppe ist, können nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:

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BAD OW(MNAL

HQGÖ

(T)

\t

(TI)

HOOG

(YII)

(VIII)

In diesen Formeln besitzen R₉ und R* die vorstehende Bedeutung mit obigen Ausnahmen« Es ist zu beachten, dass das Benzylhalogenid V in mindestens einer Ortho-Steilung unsubstituiert sein muss, damit die Verbindung VII in der oben beschriebenen Weise eyklisiert werden kann. Die Reaktion der Phenylessigsäuren VI mit den Benzylhalogeniden V unter Bildung der entsprechenden a~PhenyIhydraζimtsäuren VIl kann beispielsweise nach dem Verfahren von Hauser und Chambers, JeAm. Ohem_eSoc_e 78> 4942, 1956, beschrieben an Hand der Umsetzung von Phenylessigsäure und Benzylchlorid unter Bildung von a-Phenylhydrozimtsäure, erfolgen. Die a-PhenylhydroHimtsäuren VII können auch durch Perkin'sche Kondensation einer Phenylessigsäure VI mit dem geeignet substi-

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WNi f \j mm

tuierten Benzaldehyd und anschliessende Reduktion der so erhaltenen a-Phenylhydrozimtsäure hergestellt werden. Bei dieser Verfahrensweise arbeitet man zweckmässigerweise nach der Vorschrift von Solmasen, J.Am.Ohem/Soc', 65, 2370, 1943.

Die so erhaltenen α-Phenylhydrozimtsäuren TII werden dann zu den gewünschten Indanonen VIII zyklisiert in Gegenwart einer Lewis-Säure nach dem Verfahren "von lieser und Hershberg, J.Am, Chem_eSoo„61, 1272, 1939« Die "Lewis-Säuren" werden im Lehrbuch von fieser & Fieser "Organis Chemistry", 3„ Aufl., S, 138 (Reinhold, 1956) eingehend definiert. Beispiele solcher Verbin— ' düngen sind Fluorwasserstoff, Bortrifluorid, Arsentrifluihrid, Phosphorpentaflojurid, Titantetrafluor id, konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl₀ Die bevorzugte Lev/is-Säure im obigen Verfahren ist Fluorwasserstoff,

Ein besonders zweckmässiges Verfahren zur Cyklisierung der oc-Phenyl—hydrozimtsäuren VII besteht darin, dass man die Säure VII unter Rühren in flüssigen Fluorwasserstoff einbringt und dann den Fluorwasserstoff bei Raumtemperatur abdampfen lässt. -^^as gewünschte Indan VIII wird dann aus dem Rückstand in konventioneller Weise isoliert, beispielsweise durch Auflösen des Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Waschen der so erhaltenen Lösung mit einer wässrigen Lösung einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd und dergl« und Eindampfen der gewaschenen Lösung zur Trockne. Das so erhaltene Indanon VIII kann, falls erwünscht, in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Destillation.

Die Indanone der Formel VIII, in denen R, eine Hydrox37lgruppe ist, werden vorteilhafterweise durch Dealkylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, in welchen R, eine Alkoxygruppe ist, erhalten. Die Dealkylierung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Erhitzen mit Aluminiumchlorid oder -brOmid in G-egenwart eines inerten Lösungsniittels, wie Benzol, Xylol oder dergl.

Die Indanone der Formel VIII, bei welchen R~ oder R^, Alkenyloxy ist, werden zv)eckmässiger-weise durch Alkenylierunr: der ent-

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sprechenden Verbindungen mit. R₂ oder H = Hydroxyl erhalten« "Die Alkenylierung kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung der freien Hydroxylgruppen enthaltenden. Verbindung mit äem entsprechenden Alkenylhalogenid in Segenwart einer Base wie ^aliumkarbonat, Nitriummethylat oder dergl. erfolgen.

Die -^enzylhalogenide V, die als Ausgangsmaterialien bei der obigen Herstellungsweise dienen, können ihrerseits aus ent- ■ sprechend substituierten Benzoesäuren hergestellt werden» bei- ; spielsweise durch Reduktion der Säuren oder einfacher Alkyl- · ester mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren γοη Nystrom und Brown, J.Am.Chem.Soc. 69, 2548, 1947« Die so erhaltenen Bei yylalkohole werden dann in an sich bekannter ^eise in die entsprechenden Benzylghalögenide V umgewandelt, beispielsweise nach den Vorschriften Ton oilman und Kirby, <J_#AnuöhenuSoc· 51» 475, 1929. ■' :

Die -ehenylesä-gsäuren VI, die ebenfalls als Ausgangsmaterialien in obigen Verfahren dienen, und die grösstenteils bekannt sind (vgl. z.B. Corse et al., J.Am.ChenuSoc. 70, 2837, 1948) können \ ihrerseits erhalten werden aus den entsprechenden Benzylhaloge- j niäen V in an sich bekannter Weise, Man kann z.^B* ^i-⁶ ^enzyl- '] halogenide V mit einem Alkalimetallcyanid wie Natriumcyanid um- · setzen unter Bildung des entsprechenden Benzylcyanids, das dann ^: hydrolysiert wird, beispielsweise mit einer wässrigen Mineral- \ säu."e oder wässrigem Alkali, unter Bildung der gewünschten j Ph·■„"■-:'.'!essigsäure VI, Ein geeignetes Verfahren zur Durchführung der Umwandlung der Benzylhalogenide'V in die Phenylessigsäure VJ ist von SiIveman und Bogert, J. Org, Chem. 11, 34, 1946, bo :chrieben.

der Formel II, bei welchen η die ^ahl 2 darstellt, d.h. (x-'j'etralone mit Ausnahme von solchen, in welchen R, Hydroxyl of*'.c R₂ und Ry Alkenyl oxy 4 sind, können nach folgendem Reaktionsnoheina erhalten werden:

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(IX)

Bei den obigen Umsetzungen wird ein geeignet substituiertes Acetophenon IX mit dem entsprechend substituierten Benzaldehyd X umgesetzt, unter Bildung des entsprechenden Ghaleona
XI, unter den für die Herstellung von Chalconen üblichen
Bedingungen, beispielsweise durch Kondensation von IX und X in Gegenwart einer Base wie üTatriumhydroxyd, Kaiiumhydroxyd

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oder dergl., in einem inerten Lösungsmittel, wie ζ.Β« einem Gemisch aus Wasser und einem niedrigen Alkohol, "beispielsweise Methanol, Ithanol oder dergl. Die Reaktion wird gewöhnlich "bei oder unterhalt» Raumtemperatur, gegebenenfalls mit externer Kühlung, vorgenommen. Das Chalcon XI wird aus dem Reaktionsgemisoh abgetrennt und in konventioneller Weise gereinigt, z.B. durch !lösungsmittelextraktion und anschliessende Destillation im lall eines flüssigen Produkts, oder Umkristallisierung im Falle eines festen Produktes. .

Das so erhaltene Ohaloon XI wird dann in das entsprechende SFitril XII umgewandelt durch Umsetzung mit Blausäure, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalime*feallcyanid wie Kaliumcyanid, latriumcyanid oder dergl. in Gegenwart von Essigsäure und einem inerten Lösungsmittel, wie wässrigem Methanol, wässrigem Ithanol oder dergl., unter Anwendung des von Uewman,J_eAm. Chem.Soc.60, 2947, 1938 für die Umwandlung von Benzalacetophenon in a-Phenylß-benzoylpropionitril beschriebenen Verfahren, Das gewünschte Uitril XII scheidet sich im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch als Feststoff ab und kann abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt werden·

Das so erhaltene Uitril XII wird unter Bildung der entsprechenden Ketosäure XIII in der für die Hydrolyse von Nitrilen übli·^- chen Weise hydrolysiert, beispielsweise durch Kochen am Rückfluss in Gegenwart von wässriger Mineralsäure wie Schwefelsäure« Die gewünschte Säure XIII scheidet sich im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisoh als Feststoff ab und wird durch Filtration isoliert und duroh Umkristallisieren oder in anderer ^weise gereinigt, beispielsweise durch Umwandlung in das Alkalimetallsalz und anschliessendes Ansäuern zwecks Freisetzung der freien Säure,

Die so erhaltene Ketosäure XIII wird dann unter Bildung der entsprechenden Säure XU reduziert.. Die Reduktion kann in üblicher, für die U₁WaHdItIjIg ^{ron K}© to gruppen in Methylengruppen bekannter ^rt'eise· erfolgen. Besanders geeignet als Reduktionsmittelν ist amalgamiertös Zink und die -Behandlung: der Ketosäure XIII mit diesem Mittel in Gegenwart einer Mineralsäure liefert die gewünsch·

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te Säure XIV in ausgezeichneten Ausbeuten. Die Säure XIY kann aus dem Äeaktionsgemisch in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdekantieren des flüssigen Reaktionsgemisches, anschiiessende Lösungsmittelextraktion der abdekantierten Flüssigkeit und Abdampfen des Lösungsmittels. Im allgemeinen ist die so erhaltene Säure XOT hinreichend rein, um in der nächsten Synthesestufe weiter verwendet zu werden. Falls erwünscht, kann man die Säure jedoch weiter reinigen, z.B, durch Destillation im Fall einer Flüssigkeit oder durch Umkristallisieren im Fall eines Feststoffs, oder durch Umwandlung in ein Alkalimetallsalz und anschliessenden Ansäuern des letzteren unter Bildung der freien Säure.

Bei der letzten Synthesestufe wird die Säure XIV zum gewünschten a-Tetralon XV zyklisiert, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wobei das von Fieser und Hershberg (siehe oben) beschriebene Verfahren Anwendung findet. Die bevorzugte Lewis-Säure für diesen ^weck ist Fluorwasserstoff.

Eine speziell geeignete Methode zur Cyklisiexung besteht darin, dass man die Säure XIV unter Rühren in flüssigen Fluorwasserstoff einträgt und dann den Fluorwasserstoff bei etwa 20° bis 30 ö abdampfen lässt. Das gewünschte a-Tetralon XV wird aus dem Rückstand in konventioneller "Weise isoliert, beispielsweise durch Auflösen des Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Waschen der so erhaltenen Lösung mit einer wässrigen Lösung einer Base, wie Natriumcarbonat, Matriumhydroxyd und dergl. und Eindampfen der gewaschenen Lösung zur Trockne» Das so erhaltene α—letralon XV kann, falls erwünscht, in konventioneller toeise gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren.

Die Säure XIV kann auch unter Bildung des a-Ietralons XV zyklisiert werden, indem man sie zunächst in d,3 entsprechende Säure ohlorid umwandelt und letzteres mit Aluminiumchlorid oder Zinn-(iV)-chlorid nach dem Verfahren von Fieser et. al., J.Am.Ohem. S©.o. 60, 170, 1938, behandelt,

€Die a-Tetralone XV, in welchen R, eine Hydroxylgruppe darstellt, werden zweckmässigerweise durch ^alkylierung der entsprechenden

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_₁₅_ U93346

Verbindungen der Formel XV, in denen R, eine Alkoxygruppe ist, erholten, Die Dealkylierung kann in üblicher Weise, z.B« durch Erhitzen mit Aluminiumchlorid oder -bromid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder dergl. erfolgen. .'.

Die a-'-Detraione der Formel XV, in welchen Rp und/oder R- Alke- ' nyloxygruppe sind, können erhalten werden durch Alkenylierung · der entsprechenden Verbindungen mit R^ und/oder R, *= Hydroxyl. Die Alkenylierung kann in konventioneller Weise, z.B. durch Umsetzung der Verbindung mit freien Hydroxylgruppen mit dem entsprechenden Alkeny!halogenid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumkarbonat, Hatriummethylat oder dergl, erfolgen.

Die Acetophenone IX, die als Ausgangsmaterial für obige Synthese der oc-ö?etralon@ XV verwendet werden, können aus den entsprechend kernsubstituierten ^enzoesäuren durch Umwandlung der : letzteren in die Säurechloride und anschliessende Umsetzung mit Dimethyleadmlum nach dem in Chemical Reviews 40, 15» 1947 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Zahlreiche Acetophenone IX sind aus der Literatur bekannt.

Die Benzaldehyde X, die ebenfalls Ausgangsmaterialien der obigen

Synthese darstellen, können durch Reduktion der entsprechend j substituierten BenzoyIchloride mit Lithium—tri-tert.-Butoxy-

aluminiumhydrid nach dem Verfahren von Brown et al., J.Am.Chem. ι

Soc.80, 5377» 1958 erhalten werden. Zahlreiche Benzaldehyde der ■

Formel X sind aus der Literatur bekannt. '

ί. Bin weiteres Verfahrens zur Herstellung der oc-Ietralone der

Formel XV wurde von Newman, J.Am.öhem.Soc.62, 2295, 1940 beschrie* ben* Bei diesem Verfahren wird ein entsprechend substituiertes der Formel

OH₂CI

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mit dem entsprechend substituierten Phenäthylbromid der Formel

In Gegenwart von Natriumamid umgesetzt, worauf daa resultierende EFitril hydrolysiert wird, unter Bildung der entsprechenden Säure XIT, die dann, wie oben beschrieben, zum a-Tetralon XV eykllsiert wird.

Die Säureadditionssalze der "Verbindungen der Formeln I und IT, die -eine tertiäre Aminogruppe aufweisen, können nach bekannten Verfahren erhalten werden» Beispielsweise kann man derartige Säuresalze herstellen durch Umsetzung der freien Base mit einer pharmakologisch verträglichen Säure der vorstehend definierten Art, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie **asser, Ither, einem niedrigen Alkanol -wie Methanol, Äthanol oder dergl.

Die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formeln I tind IV, die eine tertiäre Aminogruppe aufweisen, können erhalten werden durch Umsetzung der freien Base der Formel I oder IV mit einem quaternisierenden Mittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid wie Methyl j odid, Äthyl chlor id, Isopro pylbromid oder dergl», einem Alkenylhalogenid wie Allylchlorid, Allyliiromid oder dergl·, einem Dialky!sulfat, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder dergl,, einem Aralky!halogenid, wie Benzhydrylchlorid, Benzylchlorid, Phenäthylbromid oder dergl», oder einem Alkyla_rvisuifonat wie Methyl-p-toluolsulfonat oder dergl. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion durch Erhitzen der Keaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Acetonitril, Aceton, Methanol, Äthanol oder dergl. Im allgemeinen scheidet sich das quaternäre Ammoniumsalz beim Abkühlen des Reaktionsgemische aus der Lösung ab und kann durch Filtrieren isoliert werden. Die Reinigung des quaternären Salzes kann in konventioneller Weiße erfolgen, beispielsweise durch Üaöeristallisleren.

Das Anion des so erhaltenen quaternären AmmoniumBalzes kann durch ein beliebiges anderes Anion ausgetauscht werden, z.B.

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BAD

ein Anion der verschiedenen vorstehend genannten Säuren, Hau kann beispielsweise ein erfindungsgemäss hergestelltes quaternäres Ammoniumsalζ in das entsprechende quatemäre Ammoniumhydroxyd überführen» durch Behandlung mit Silberoxyd und das so erhaltene Hydroxyd sodann mit der entsprechenden Säure umsetzen, um das gewünschte quaternär© Ammoniumsalζ herzustellen.

Präparat 1 3^I-M.ethoxy—Ghaloom.

Eine lösung von 45 g m-Methoxy^aoetophenon in 75 ml 95$igem Äthanol wurde einer gekühlten lösung von 16g Uatriumhydroxyd in 140 ml Wasser zugesetzt« Bas Gemisch wurde dann in ein Eisbad gegeben und mit 31,8 g Benzaldehyd bei solcher Zugabegeschwindigkeit versetzt, dass die temperatur unter 20⁰O blieb. Eech der Zugabe wurde noch 30 Minuten lang in der Kälte gerührt und danach 27 Stunden bei etwa 25⁰C. Die resultierende lösung wurde mit Ither extrahiert und der S_xtrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa_schen und dann durch -wasserfreies Magnesiumsulfat perooliert, worauf bei vermindertem Druck zur Srookne eingedampft wurde. Man erhielt 50,9 g 3¹-Methoxychalcon in Form eines Öles vom Siedepunkt 180 bis 185⁰O bei 4 mm

Arbeitet man nach obigem "Verfahren, jedoch unter Ersatz des m-Methoxyaoetpphenons durch eine der folgenden Verbindungen: 4' -Amy!-acetophenon, 3'-Brom— acetophenon, 4' -Ghlor-acetophenon, 4'-GhIo.r-3^r-äthy!-acetophenon, 5^l-0nlor-2¹-methoxy-aoetophenon, 4^l-lthyl-acetophenon, 2'~Huor*-a^;cetophenon, 3^l -Allyl-4' -methoxyacetophenon, 4'-M:ethylmereapto-aoetophenon oder 3^!-2rifluormethyl* acetophenon, so erhält man 4^I-Amylohalcon, S'-Bromohalcon, 4'-Ohlorchalcon, 4^!-0k!or-3'-äthylchalcon, 5'-Ohlor-2'-methoxychalcon, 4'-Äthylcnalcon, 2^f-lluorchalcon, 3 *-Allyl-4'-methoxychalcon, 4'-Methy!mercaptocha!_Con bzw. ^'-Trifluormethylchalcon.

Ebenso erhält man nach dem Verfahren gemäss Präparat 1 bei Ersatz des Benzaldehyds durch eine der folgenden Verbindungen: 2-Brom-benzaldehyd, 3-Gnlorbenz.aldehyd, 4~£imethylamino-benz~ aldehyd, 2-0hlor-6-fiuor-benzaldehyd, 2,3-Dichlor-benzaldehyd, p-Toluolaldehyd, 2,6-Dimethyl-benzaldehyd, 4-Methy!mercapto-

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■benzaldehyd, 4-Allyl-benzaldehyd oder 4-2!rifluormethylbenz-i aldehyd, das 2~Bromchalcon, 3-Ohlorchalcon, 4-Dimethylaminochaloon, 2-Chlor-6-fluorchalcon, 2,3-Dichlorchaieon» 4-Methylehalcon, 2,6-Dimethylchalcon, 4-Methy!mercaptoehalcon, 4-Allylchalcon bzw« 4-^rifluormethylchalcon_e

Präparat 2 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4-keto--butyronitril„

Eine Lösung von 27,8 g Kaliumeyanid i^ 50 ml Wasser wurde einem Gemisch aus 50,9 g 3^l--^ethoxychalcon, 13,0 g Essigsäure und 100 ml 95 tigern Äthanol im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Die temperatur wurde "bei 45 G gehalten. Das trübe Gemisch wurde dann 6 Stunden lang gerührt und über Macht in der Kälte stehengelassen« Der kristalline Feststoff, der sich abgeschieden hatte, wurde abfiltriert, mit eiskaltem wässrigem Äthanol und mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 49,22 g 2-Phenyl-4-(3~methoxy-phenyl)-4-ketobutyronitril in lorm eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 96 bis 101 C, Das IR-Spektrum der Verbindung (in-Mineralöl) zeigte Maxima bei 2200, 1660 und 1580 Cm^-1O

Arbeitet man noch obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des 3'-Methoxychalcons durch 4'-Amylchalcon, 3'-Bromchalcon, 4¹-Ghlorchalcon, 4'-Ohlor-3'-äthylchalcon, 5'-Chlor-2^l-methoxychalcon, 4'-Äthylchalcon, 2'-]!ⁿluorchalcon, 3'-Allyl-4'-methoxychaloon, 4'-^Methylmeroaptochalcon, 3'-2rifluormethylchalcon, Z-Bromchalcon, 3-Ohlorchalcon, 4-Dimethylaminochalcon, 2-0hlor-6-fluorchalcon, 2,3-Dichlorchaicon, 4-Methylchalcon, 2,6-Dimethylchalcon, 4-Methylmercaptochalcon, 4-AllylcMLcon oder 4-^rifluormethylchalcon, so erhält man 2—Pheny1-4-(4-amylphenyl)-4-ketobutyronitril, 2-Phenyl—4—(3-bromphenyl )-4-ketobut7/ronitril, 2-Phenyl-4-(4-chlorphenyl)-4-ketobutyronitril, 2-Phem'l-4~(4-cg.lor-3-äthylphenyl)-4-ketobutyronitril, 2-Phen3?l-4-(5-chlor-2~ inethoxyphenyl)-4-ketobutyronitril, 2-Phenyl-4-(4-äthylphenyl)-4-ketobutyronitril, 2-Phenyl-4-(2-fluorphenyl)-4-ketobutyronitril, 2-Phenyl-4-(2-allyl-4-methoxyphenyl)-4-ketobutyronitril, 2-Phenyl-4-(4-methylmercaptophenyl)-4-ketobut2;ronitril, 2-Phenyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-4-fcetobutyronitril, 2-(2-Bromphenyl)-

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8AD

4-phenyl-4-ketobutyronitril, 2-(3-Chlorphenyl)-4-ph.enyl-4--ketobutyronitril, 2-(4-Dimethylaminophenyl )-4-phenyl-4-ketobutyronitril, 2-(2-Chler-6-fluorphenyl)-4-phenyl-4-ketobutyronitril, 2_(2,3-Diciilorpiienyl)-4-plienyl--4-ketobutyroniti?il, 2-p-Iolyl-4-phenyl-4-ketobutyronitril, 2-(2,6-3)imethylphenyl)~4-pkenyl-4-ketobutyronitril, 2-(4-Methylmercaptophenyl)-4-phenyl-4--ketobutyronitril, 2-(4-AlIyIphenyl )-4-phenyl-4-ketobutyronitril baw. 2-(4-Trifluormethy!phenyl)-4-phenyl-4-ketobutyronitril.

Präparat 3 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4-ketobuttersäure.

iDine Suspension τοη 49,22 g 2~Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)~4-keto-butyronitril in einem Gremisch aus 140 ml konzentrierter Schwefelsäure und 125 ml Wasser wurde auf dem Dampfbad unter heftigem Rühren 4 Stunden lang erhitzt. Bas resultierende Gemisch wurde abgekühlt und mit !!©wasser verdünnt. Der sieh ab- ι Küheidende Feststoff wurde sodann abfiltriert und aus wässrigem i'iethanol und danach aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 29,5 g 2-Phenyl-4-(3-fflethoxy-phenyl)-4-keto~buttersäure in form eines kristallinen Feststoffs Tom Schmelzpunkt 140 bis 145°Ö* Eine analysenreine Probe, die durch Umkristallisieren aus Benzol erhalten wurde, schmolz bei 143 bis 145°O«

Analyse: Ber. für G₁₇H₁₆O₄I 0 71»82; H 5*67$ gef. ϊ 0 72,10; H 5,74.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Brsatz des 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4-keto-butyronitrils durch ein J entsprechend substituiertes 2,4-Diphenyl-4-ketobutyl*onitril, so erhält man 2-Phenyl-4-(4-amylphenyl)-, 2-Phenyl*-4-(3-bromphenyl)-, 2-Phenyl-4-(4-chlorphenyl)-, 2-Phenyl-4-(4-ahlor~3-äthylphenyl)-, 2-Phenyl-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-, 2-Phenyl-4-(4-äthylphenyl)-, 2-Phenyl-4-(2-fluorphenyl)-, 2-Phenyl-4-(3-allyl-4-methoxyphenyl)-, 2-Phenyl~4-(4-methylmercaptophenyl)-, 2-Phenyl-4-( 3-trifluor-methylphenyl)-, 2-(2-Bromphenyl)-4~phenyl-, 2-(3-0hlorphenylii-4~phenyl-, 2-(4-dimethylaminophenyl5-4-phenyl-, 2-(2-Ghlor-6-fluorphenyl)-4-phenyl-, 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4-phenyl-, 2-p-Iolyl-4-phenyl-, 2-(2,6-Dtmethylphenyl)-4-pkenyl-| 2-(4-Methylmereaptoplienyl5-4-phenyl-, 2-(4-Allylphenyl)-4-phenyl- und 2-(4-Srifluor-®ethylphenyl)-4-plienyl-4-ketobuttersäure,

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Präparat 4 2-Phenvl-4-(3-methoxy-phenyl)-butt ersäur e.

Insgesamt 500 g Zinkschwamm wurden kurz mit 2,5 n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Metall wurde mit einer Lösung von 6,7 g Quecksilberchlorid in 500 ml Wasser bedeckt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Die flüssige Phase wurde abdekantiert, worauf dag amalgamierte Metall gut mit Wasser gewaschen wurde» Dem so hergestellten amalgamierten Zink wurde ein Gemisch aus 29,3 g 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4-ketobuttersäure und 400 ml Salzsäure zugegeben. Dann wurde vorsichtig auf Rückflusstemperatur erwärmt und danach insgesamt 20 Stunden lang am Rückfluss gekocht, wobei zusätzliche Mengen an Salzsäure nach 5- und 10-stündigem Erhitzen zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde abgekühlt und die Flüssigkeit wurde vom Feststoff abdekantiert. Der feste Rückstand wurde gut mit Äther gewaschen und die abdekantierte Flüssigkeit wurde mit Äther extrahiert. Ätherextrakt und Waschlösungen wurden vereinigt und mit Wasser und danach mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, worauf durch wasserfreies Magnesiumsulfat percoliert wurde. Das Percolat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 26,2 g 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-buttersäure in Form eines viskosen Öls erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung im Verfahren von Präparat 5 eingesetzt wurde. Das IR-Spektrum der Verbindung (in Mineralöl) zeigte ein Maximum bei 1705 cm~ .

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz der 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4-ketobuttersäure durch die entsprechend substituierte 2,4-Diphenyl-4-ketobuttersäui*e, so erhält man 2-Phenyl-4-(4-amylphenyl)-, 2-Phenyl-4-(3-bromphenyl)-, 2-Phenyl-4~(4-chlorphenyl)-, 2-Phenyl-4-(4-ehlor-3-äthylphenyl)~, 2-Phenyl-4-( 5~chlor-2-methoxyphenyl)-, 2-Phen,yl-4-(4-äthylphenyl ).- « 2-Phenyl-4-(2~flucrphenyl)-, 2-Phenyl-4-(3-allyl-4-methoxyphenyl)- «o 2,2-Phenyl-4-(4-methylmercaptophen-a)-2-Phen l-4-(3-trifluor-JP^ methylphenyl)-, 2~(2-Bromphenyl)-4-phenvl)-, 2-(3-Ghlorphenyl)-4 ^ phenol-, 2-(4-Dimethylaminophenyl)-4-phenvl-, 2-(2-Chlor-6-fluor- -£ phenol )-4-phenyl-, 2-(2, 3-Dichlorphen;.a)-4-phenyl-, 2-p-Tolyl-4-CO phenyl-, 2-(2,6-Dimethvlphenyl)-4-pheiiyl-, 2-(4-Methylmercaptophen'/l)-4-phen-L-, 2-(4-All3rlphenyl)-4-phenyl- und 2-(4-Trifluor>methylphenyl)-4-phenylbuttersäure,

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Präparat 5 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-i- · . : naphthalinon.

" Insgesamt 150 ml flüssiger Fluorwasserstoff wurden zu 26,2 g 2-i'henyl-4-(3-methoxy-phenyl)-buttersäure unter Kühlen und Schütteln zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 lage lang stehen gelassen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde in überschüssiges? konzentrierte* wässrige Kaliumkarbonatlösung eingegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasυer und gesättigter Efatriuinchloridlösung gewaschen und dann zur trockne eingedampft» Der Rückütand wurde in 2 Litern Hexangemi;..ch (Skellysolve B) mit einem Acetongehalt von 7*5 Vol.^c/o gelöst und die Lösung wurde durch eine Säule mit Magnesiumsilikat (Florisil) gegeben, das mit demselben Lösungsmittelgemisch Virgewaachen war, Das Bluat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand (17>O g) wurde zweimal aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhielt 13»38 g 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 113° bis 116⁰O.

Analyse; Ber. für O₁₇H₁₅O₂: 0 80,92; H 6,39; gef. ; 0 81,08; H 6,35.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz der 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-buttersäure durch eine entsprechend substituierte 2,4-Diphenylbuttersäure, so erhält man 2-Phenyl-7-amyl-, 2-Phenylr-6-brom-, 2-Phenyl-7~chlor-, 2-Phenyl-7-chlor-6-äthyl-, 2-Phenyl-8-olalor~5-nietlioxy-, 2-Phenyl-7-äthyl-, 2-Phenyl-5-fluor-, 2-Phenyl-6-allyl~7-methoxy-, 2~Phenyl-7-methylmercapto-_r 2-Phen^l-6~trifluor-methyl~, 2-(2-Bromphenyl)-, 2-(3-Ohlorphenyl)-, 2-(4-Dimethylaminophenyl)-, 2-(2-Öhlor-6~fluorphenyl)-, 2~(2,3-Dichlorphenyl)_;_^ 2-P-¹⁰¹^¹"* 2-(2,6-Dimethyl-S0 phenyl)-, 2-(4-Methylmercaptophenyi)-, 2-(4-Allylphen3'l)- und 2-(4-Srifluormethylelphenyl)-1,2,3,4-te tr ahydro-1-naphthalinon.

·* Präparat 6 2-(p~Fluorphenyl)-l-indanon.

^ Eine Lösung von 36,1 g (ü,235 Mol) p-Iluorphenylessigsäure in 500 ml Äther wurde einer Lösung von Kaliumamid, hergestellt aus 20,4 g(O,52 Mol) Kalium in 750 ml flüssigem Amm niak, zugegeben» Daa resultierende Oenii.'ich wurde Itingsam unter Rühren im Verlauf

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von 10 Minuten einer Losung von 33,ü g (0,26 Mol) benzylchlo.rid in 60 ml Äther zugesetzt. Das Gemisch vmrde weitere 30 Minuten lang gerührt, worauf zusätzliche 3 ml (u,003 Mol) Benzylchlorid zugegeben wurden, w rauf man den flüssigen Ammoniak verdunsten liesö. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und danach durch Diatomeenerde (Celite) filtriert. Das Filtrat vmrde durch Zujatz von konzentrierter Salzsäure angesäuert und der /vieh abscheidende Feststoff vmrde abfiltriert und aus einem G-eini >eh au;- Chloroform und Hexan umkristalli^iert, ilan erhielt άί^_β± (y_3euzyl-p. fluor-pheuyleasigsaure in Forn eine- icri.^r; tall inen Feststoff j.

Diese Säure wurde portionsweise unter gutem, Rühren in 300 ml flüssigen Fluorwasserstoff eingetreten. Den Fluorwasserstoff lieso man dann bei Räumtet'peratür verdunsten und der .Rückstand vmrde in Äther gelöst» Die ätherische Lösung v;ui*de nacheinander mit Was..er, wässriger ftatriumbicarbonatlösun^·, v;ässriger 0,5-normaler Natriumhydroxydlösung und schlier.;lich mit gesättigter NatriumchloridlöGting gev;aschen_e Die ätherische Lösung wurde ! dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und j vom Lösungsmittel befreit. Der zurückbleibendο ölige Feststoff ^; wurde in Benzol gelöst und an liagnesiumsilii'.'.at (Fl risil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 5 Vol.$ Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Die kristalline Hi-uptfraktion wurde aus wässrigem Methanol umkrista] lisiert, wobei man 2-(p-Fluor~phenyl)-1-indanon in Form eines kristallinen Fettstoffs erhielt.

Arbeitet man nach obigem Terfahren, jed ch unter Ersatz der p-Fluorphenylessigsäure durch p-Tolylesaigsäure, p-Chlorphenylessigsäure, m-^f^rifluormethylphenylessiwj:äure, p-liethylmercaptophenylessigsäure oder S-Allylphenylesaigöäure, s^r erhält man 2- to (p-Tolyl)-1-indanon, 2-(p-Chlorphenyl)-1-indanon, 2-(m-2rifluor-

·* bzw. 2-(3-Allylphenyl)-l-ind-..non.

me thy!phenyl)-1-indanon, 2-(p-Methylmercaptophenvi)-1-indanon

*■*■ Ebenso erhält man nach obigem Verfahren bei Ersatz des Benzyl-tn Chlorid;; durch m-Methoxvbenz lchlo ?il, p-1'rifluormeth /lbenz /1-,,j, Chlorid oder p-( 1, 3-Dimeth 'lbutyl)-bGnaylchloL-iii da.· 2-(p-Pluorphen l)-5-inetho>.·. '-l-ini.h:.nrn, 2-(p-Pluorphen;'.l )-C- fcrif j H(jrnieth"l-1-indanon bzw. 2-(p-Fluorphen -\ )-6-( 1, 3-dimefch 'lbut; Ί )-l-ind.un n.

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Präparat 7 p-(3-Pyrrolidino-propyl)-bromTDenzol

Insgesamt 42 ml Brom wurden unter Rühren in eine Suspension Ton 90 g Hydrozimtsäure in 600 ml Wasser im Verlauf von 30 Minuten eingetropft. Dann wurden weitere 500 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde auf dem Dampfbad 10 Minuten lang erwärmt. Danach wurde abgekühlt und der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert. Er wurde zweimal aus wässrigem Äthanol und dann aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei man 47,74 g p-Brom-hydrozimtsäure in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 127 bis 133°G erhielt.

Eine lösung dieser Säure in einem Gemisch aus 50 ml Thionylchlorid und 500 ml Benzol wurde 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert wurde. Das so erhaltene rohe Säurechlorid wurde in 200 ml Benzol gelöst und langsam unter Rühren im Teriauf von 15 Minuten einer Lösung von 82 ml Pyrrolidin in 200 ml Benzol zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunobi lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther und Wasser gelöst und die organische Schicht wurde abgetrennt»-Sie wurde nacheinander mit Wasser, 2,5-normaler Salzsäure und gesättigter Matriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 37,91 g 1-(p-Brom-hydrocinnamoyl)-pyrrolidin in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 59° bis 65⁰O erhielt. Eine analysenreine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Ligroin erhalten.

Analysei Ber. für C₁₃H₁₆BrUOi G 55,33; H 5,72? Br 28,32? gef. : G 55,43; H 5,78; Br 29,50.

Eine Lösung von 37,41 g des obigen Amids in Äther wurde einer Suspension von 10g Lithiumaluminiumhydrid in Äther unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass leichtes Sieden erfolgte, lach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 17 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann in Eis gekühlt und nacheinander

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mit 10 ml Wasser, 10 ml 20$igem wässrigem Kaliumhydroxyd und 30 ml Wasser behandelt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde gut mit Äther gewaschen. Filtrat und Waschlösungen wurden mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft« Das zurückbleibende Öl wurde bei vermindestem Druck destilliert, wobei man 26,83 g p-(3-Pyrrolidino propyl)-brombenzol vom Siedepunkt 135° "bis 139,5°C bei 5 mm Hg erhielt.

>■ Analyse? Ber. für O₁₅H₁₈BrITi C 58,21; H 6,76; Br 29,80; gef. : 0 59,31; H 7,02; Br 29,80.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz der Hydrozimtsäure durch Phenylessigsäure, 2-Phenylpropionsäure, 3-Phenylbuttersäure oder 4-Phenylvaleriansäure, so erhält man p-(2-Pyrrolidino-äthyl)-brombenzol, p-(2-Pyrrolidino-1~methyläthyl)-brombenzol, p-(4-Pyrrolidino-butyl)-brombenzol bzw. p-(5-Pyrrolidino-pentyl)-brombenzol.

Ferner erhält man nach obigem Verfahren bei Ersatz des Pyrrolidine durch Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Dihexylamin, Morpholin, Piperidin oder Piperazin, das p-(3-Dimethylaminopropyl)-, p-(3-Diäthylaminopropyl)-, p-(3-Diisopropylaminopropyl)-, p-(3-Dihexylaminopropyl)-, p-(3-Morpholinopropyl)-, p-(3-Piperidinopropyl)- bzw. p-(3-Piperazinopropyl)-brombenzol.

Präparat 8 p-(Pyrrolidinomethyl)-brombenzol

Ein Gemisch aus 30 g p-Brombenzoesäure, 60 ml Thionylchlorid und 60 ml Benzol wurde am Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden bei vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml Benzol J₀ gelöst und im Verlauf von 30 Minuten zu 35 ml Pyrrolidin in 10 ml Benzol zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang e> gerührt und dann nacheinander mit Wasser, 2,5-normaler Salzsäure „* und gesättigter wässriger Matriumchloridlösung gewaschen. Die ^ gewaschene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand *" w_urde aus Petrcläther kristallisiert. Man erhielt auf diese ίο Weise 33,71 g i-(p-Brombenzoyl)-pyrrolidin in Form eines kristallinen Peststoffs vom Schmelzpunkt 77° bis 79°C.

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Analyse; Ber. für .Q₁₁H₁₂BrHOt 0 51,98; H 4,76j Br 31,45; gef. ! 0 52,12; H 4,63; Br 31,64.

Eine Lösung von 33,71 g i-(p-Brombenzoyl)-pyrrolidin in 400 ml Äther wurde unter gutem Rühren einer Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in Äther im Verlauf von 1,5 Stunden zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rüokfluss gekocht, worauf nacheinander 10 ml Wasser, 10 ml 15 $ige wässrige Natriumhydroxydlösung und 30 ml Wasser zugesetzt wurden· Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und auf dem Filter gut mit Äther gewaschen» Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 16,62 g p-(Pyrrolidinomethyl)-brombenzol vom Siedepunkt 88° bis 92⁰C bei 0,6 mm Hg erhielt.

Analyse: Ber, für O₁₁H₁₄BrIi: G 55,01; H 5,88; Br 33,28; gef. : 0 55,82; H 5,94; Br 33,08.

Beispiel 1 1_r2-BiplieDyl-6-me'felioxy-1-,2,3»4-tetraliydro-1- naphthol»

Eine Lösung von 5,04 S (0,02 Mol) 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3_t4-tetrahydro-1-napthaiinon in 75 ml Tetrahydrofuran wurde einer eisgekühlten Lösung eines Grignard-Reagenzes zugesetzt, das aus 31,4 g (21 al) Brombenzol und 4,90 g Magnesium in 200 ml Äther hergestellt worden war. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur (ca, 20⁰O) 16 Stunden lang stehengelassen und dann durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Das dabei resultierende Gemisch wurde filtriert und das organische Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet· Die getrocknete Lösung wurde filtriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der gummiartige Rückstand.wurde in Methylenohlorid gelöst und 2 mal an Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert» Die Säulen wardien-mit steigende Mengen Aceton enthaltendem -^etrolather eluiert; diejenigen Fraktionen, die sich auf Grund der papierchromatographischen Analyse als das

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gewünschte Produkt enthaltend erwiesen, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Die beim zweiten, auf diese Weise durchgeführten Chromatographieren erhaltenen Fraktionen wurden aus wässrigem Äthanol umkristallisiert_e Man erhielt dabei 2,5 g 1,2-Diphenyl-6-methoxy~1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol in Form eines kristallinen Feststoffs v^m Schmelzpunkt 112° bis 116⁰C₉ Eine analysenreine Pr;be wurde durch weiteres Um-ekristallisieren aus ^etroläther erhalten; sie schmolz bei 113 bis 116⁰C,

Analyse; Ber. für C₂₅H₂₂O₂: C 82,98; H 6,96; gef. : C 83,60; H 6,93.

Beispiel 2 1-(p-Tolyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-—————— hydro-1-naphthol.

Eine Lösung von 5,04 g 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetra.hydro-1-naphthalinon in 75 ml Tetrahydrofuran wurde einer eisgekühlten Lösung des Grignard-Reagenzes zugesetzt, das aus 34,4 g p-Bromtoluol und 4,90 g Magnesium in 200 ml Äther erhalten worden war_e Das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, ehe es durch Zusatz von Wasser zersetzt wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde dann filtriert und das organische Filtrat wurde mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende gummiartige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit steigenden Mengen Aceton enthaltendem -^etroläther eluiert; diejenigen Fraktionen, die auf Grund der papierchromatographischen Analyse als das gewünschte Material enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 3,10 g 1-(p-Tolyl)-2-phenyl-6-methoxy_1,2,3,4-tetrahydrol-n^aP^{ntno1 in} Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt IO3⁰ bis 108⁰C, Eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 108° bis 111°G wurde durch weiterea Umkristallisieren aus Skellysolve B erhalten.

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Analyse: Ber. für ^C24^H24°2^: ° ⁸⁵'^{69i H} 7*02; gef. : C 83,67; H 7,12.

Beispiel 3 1-(p-Fluor-phenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol.

Einer eisgekühlten Lösung des Grignard-Reagenzes, hergestellt aus 17,5 g p-Bromfluorbenzol und 2,43 g Magnesium in 200 ml Xther wurde eine Lösung von 5,0 g 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 75 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Bsultierende Gemisch wurde 16 Stunden lang stehengelassen und dann durch Zusatz von Wasser zersetzt. Danach wurde filtriert worauf das organische Filtrat mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. D_er gummiartige Rückstand ! wurde in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat (Flori- · sil) chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Petroläther eluiert; diejenigen Fraktionen, die auf Grund der papierchromatographischen Analyse als das gewünschte Material enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 3,75 g 1-(p-Fluorphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3»4-tetrahydro-1-naphthol in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 130° bis 132,5°O erhielt.

Analyse: Ber. für C₂₅H₂₁FO₂J C 79,29; H 6,08; gef. : C 79,65; H 6,41.

Beispiel 4 1 ,^-Diphenyl-ö-methoxy^, 4-dihydro-naphthalin.

Eine Lösung von 1 g 1,2-Diphenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1) und 0,1 g p-Toluolysulfonsäure in 100 ml Toluol wurde 5 Stunden lang am Rückfluss unter einer Dean-Starke-Wasserfalle erhitzt. Du3 Lösungsmittel wurde dann aus dem Reaktionsgemii-?ch abdestilliert und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Die ätherische Lünung wurde mit gesättigter wässriger Ifatriumbicarbonatlösung,

dann mit Wasser und Gchliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Hückstand wurde zweimal aus Skellysolve B umkristallisiert. Dabei erhielt man 0,52 g 1,2-Diphenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin in Form eines kristallinen feststoffs vom Schmelzpunkt 90° Ws 92⁰C.

Analyse; Ber. für O₂-H₂₀O: C 88,42; H 6,45} gef. / 0 87,99; H 6,78.

Beispiel 5 1-(p-Tolyl)-2-phenyl-6-methoxyT3,4-dihydro-' naphthalin.

Arbeitet man nach dem ^erfahren -v-_on Beispiel 4» jedoch unter Ersatz des 1,2-Diphenyl-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-1-naphthols durch 1-(p-Tolyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol, so erhält man 1-(p-Iolyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 100° bis 103⁰C

Analyse: Ber. für ^σ ₂4^Η22^0ί ° ^ss»51; H 6,79J gef. : C 88,331 H 7,06.

Beispiel 6 1-(p-Fluor-phenyl)-2~phenyl~6-methoxy--3»4-dihydronaphthalin.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 1,2-Diphenyl~6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthols durch 1-(p-Fluorphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1, 2j 3,4-tetrahydro-1-naphthol, so erhält man 1-(p-Fluorphenyl)~2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 99° bis 101⁰C,

Analyse:

Ber.	für C2	3H19FO	S	C	83	,61;	H	5,	80 j
gef.			« *	C	83	,82;	H	5,	82.

Beispiel 7 1-(p-Dimethylamino-phenyl)-2-phenyl-6-methoxy-

3,4-dihydronaphthalin uiirf deasen Hydrochlcrid. Einer eiagekühlten Lösung des Grignard-Reagenzea, hergestellt au·; 4,Cg p-Broia-ü^f-M.'W^tIr₇Ia_{11111n UJld} 0,30 g Magnesium in 40 ml Tetrahydrofuran, wur-'le eine L'6 ung von 5,0 g 2-I^>henyl-6-

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methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalin in 75 ml !Tetrahydro-· furan zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 17 Stunden läng "bei Raumtemperatur stehengelassen und dann durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde danach filtriert und das organisehe Filtrat wurde mit Waaaer und gesättigter NatriumehloridlÖsung gewaschen und dann zur trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und die ätherische Lösung wurde mit 3 Pafcionen von je 200 ml 2,5-E-ormaler Salzsäure gewaschen» Die sauren Extrakte wurden vereinigt und der sich davon nach kurzem Stehen abscheidende Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt auf diese Weise 3,8 g 1-(p-Dimethylamino-pheny1)-2-phenyl-6-methoxy~3,4-dihydronaphthalin-hydrochlorid in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 222° bis 228⁰C.

Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in Meth;/lenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, "Wobei man 2,77 £ 1-(p-Dimethylaminophenyl)-2-phenyl-6-metho3^- 3,4-dihydronaphthalin in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 130° bis 133°C erhielt.

Analyse: Ber, für C₂₅H₂₅NO: C 84,47; H 7,09? gef.: C 84,63; H 7,41.

Das UV-Spektrum der obigen Verbindung (in Äthanollösung) zeigte Maxima bei 242 ( £ « 15200) und 270 C £ = 24400) ψα.

Beispiel 8 1-^p-(3-Pyrrolidino-propyl)-phenyl7-2-phenyl- 6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und dessen

Hydroohlorid und Hydrojodid.

Eine Lösung von 5 g 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-inaphthalinon in 75. ml Tetrahydrofuran wurde einer eisgekühlten Lösung des Grignard-Reagenzes, hergestellt aus 5,36 g p-(3-Pyrrolidinopropyl)-broinbenzol und 0,5 g Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt, Das resultierende Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Danach wurde filtriert

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und das organische Filtrat wurde mit ^asser und gesättigter Nntriumchloridlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und die ätherische Lösung wurde mit drei Portionen von je 2CO ml 2,5-n rmaler Salzsäure gewaschen. Die sauren Extrakte wurden vereinigt und der sich nach kurzem Stehen abscheidende Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt auf diese Weise 1-/p-(3^Pyrrolidino-propyl)-phenyl77 2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-hydrochlorid in Form eines kristallinen Feststoffs.

Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung mit wässriger ^atriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Dann wurde die Methylenchloridlösung zur Trockne eingedampftι wobei man 1-^p-(3-Pyrrolidinopropyl)-phenyl7~2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin in Form eines gummiartigen Materials erhielt. Dieses wurde in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat (Flnrisil) chromatographiert» Die Säule wurde mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Petroläther eluiert; diejenigen Fraktionen, die sich auf Srund des Papierchromatogramms als das gewünschte Produkt enthaltend erwiesen, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene öl wurde in Methylenchlorid gelöst mit 2ü$iger wässriger Jodwasserstoffsäure gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wurde dreimal aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Ä'thylaeetat umkristallisiert. Man erhielt dabei 0,76 g 1-/p-(3-Pyrrolidinopropyl)-phenyl7-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthaiinhydrojodid in Form des Ithylacetatsolvats vom Schmelzpunkt 114° bis 117⁰C (Zersetzung).

Analyse: Ber. für 0 qH EJO.C₄HgO₂: C 64,O7i H 6,32; gef, / G 63,59! H 6,51.

Beispiel 9 1-^p-(3~Dimethylamino-propyl)-phenyl7-2-

phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin und ί dessen Hydrahlorid.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Ersatz des Grignard-Reagenzes aus p-(3-Pyrrolidinopropyl)-brombenzol durch dasjenige aus p-(3-Dimethylaminopropyl)-brombenzol,

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BAD

so erhält man 1-/p-(5-Dimethylaininopropyl}-plienyl7-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und dessen Hydrochloride

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 tinter Verwendung der Grrignard-Reagenzien aus p-(3-3>iäthylaminopropyl)-, p-{3-3>iisopropylaminopropyl)-, p-(3-Dihexylaminopropyl)-_t p-(3-Morpholinopropyl)-, p-(3-I^>iperidinopropyl)-, p-(3-Eiperazinopropyl)-, p-(2-Pyrrolidinoäthyl)-, p-(2-l?yrrolidino-1-methyläthyl)-, p-(4-Pyrrolidinobutyl)- oder p-(5-£yrrolidinopentvl)-bromben2!ol das 1-/^p-(3-Diäthylaminopropyl)-phenyl7-» 1-_//p-(3-Diisopropylaminopropyl)-phenyl7-f 1-£p-(3-Dihexylamino-PrOPyI)-PhCHy]J-, 1-/jp-(3-Morpholinopropyl)-phenyl7-, 1-/p-( 3-i^>iperidinopropyl)-phen;'l7-_t 1 -/p-(3-Piperazinopropyl)-phenyl7^ 1-/p-(2-Pyrrolidinoäthyl)-phenyl7-, 1-^p-(2-?yrrolidino-1-methyläthyl)-phenyl7-_r 1 -£p-(4--Pyrrolidinöbutyl)-phenyl7-bzw» 1-/p-(5-Pyrrolidinopentyl)-phenyl7-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin oder die entsprechenden Hydrochloride.

Beispiel 10 1 ^-Biphenyl-S-fluor-i^, 3»4-tetrahydro-1-naphthol.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthalinons durch 2-Phenyl-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon so erhält man das 1,2-Diphen^Ί-5-fluor-1,2,3»4-tetrahydro-1-naph- | thol. :

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz des 2—Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-i-napythalinons durch Z-Bhenji-l-amyl-, 2-Pheny1-6-brom-, 2-Ehenyl-7-chlor-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-8-chlor-5-fflethoxy-, 2-I^>henyl-7-äthyl-, -ö—all:'l-7-methoxy-, 2-Phenyl-7-methylmercapto-, Z-Phonyl-6-trifluormeth 1-, 2-(2-Bromphen;l)-, 2-(3-Chlorphenyl)-, 2-(4-3iinethylaminophenyl)-, 2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-, 2-(2,3-iJiclilorphen.yl)-, 2-p-Tolyl-, 2-(2n,6-Dimeth'lphenyl-, 2-(4-Wethjlmercaptophon'/l)- oder 2-(4-Trifluormeth, lphenyl)-1,2,3,4-tetrah'dro-1-naphthalinon da_s i_f p_3)iphenyl-7-amyl-, 1,2-Diphenylfi-brom-, 1,2-Diphen; Ί-7-chlor-, 1, 2*Diphen.y!-7-chlor-6-äthyl-, 1,2-Dip'ienyl-8-chlor-5-aiethox;y-, 1,2'-Diphenyl-7-äthyl-, 1,2-Diphenvl-6-all· 1-7-methox.-, 1,2-Diphenvl-7-methy!mercapto-,

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1 ,Z-Diphenyl-e-trifluormethyl-, 1-Phenyl-2-(2-bromphen I)-, 1-Phen_yl-2-(3-chlorphenyl)-, 1 -Phenyl-2-(4-dimethylaminiophenyl )· 1-Phenyl-2-(2-chlor-6-fluorplien37l)-, 1-Phenyl-2-(2,3-dichlorphenyl-, i-Phenyl-2-p-tolyl-, 1-Phenyl-2-(2,6-dimethylphenyl)-, 1-Phen;-l-2-(4-methylmercaptophenyl)- "bzw, 1-Phenyl-2-(4-trifluormeth lphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon»

Beispiel 11 1,2-Diphen l-5-fluor-3,4-dih/dronaphthalin.

Arbeitet man nach dem ^erfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ere at 25 des 1,2-Diphenyl-6-methoxy-1,2, 3,4-t etrahydro-1 -naphthols durch 1,2-Diphenyl-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol, co erhält man 1,2-Diphen. l-5-fluor-3,4-dihydronaphthalin_o

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4, bei Ersatz des 1,2-Diphenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthols durch da-- entsprechende substituierte 1,2,3,4-T etrahydro-1-naphthol die entsprechenden 3,4-Dihydronaphthaline wie z,B. 1,2-Diphenyl-7-amyl-, 1,2-Biphen;/l-6-brom-, 1,2-Diphenyl-7~ chl r-, 1 ^-Dipheiiyl-T-chlor-o-äthyl-, 1,2-Diphenyl-Q-chlor-5-methoxy-, 1 ^-Diphenyl-T-ätlryl-, 1 ^-Diphenyl-ö-allyl-T-methoxy-1,2-Diphen./l-7-methylmercapto-, 1,2-Diphenyl-6-trif luormethyl-, 1-Phenyl-2-(2-bromphen_:'l)-, 1-Phenyl-2-(3-chlorphenyl)-, 1-Phenvl-2-(4-dimethylaminophenyl)-, 1-Phenyl-2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-, 1-Phenyl-2-(2,3-dichlorphenyl)-, 1-Phenyl-2-p-tolyl-, 1-Phenyl-2-(2,6-dimethylphenyl)-, 1-Phenyl-2-(ξ-methylmercaptephenyl)- und 1-Phenyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydronaphthalin.

Beispiel 12 2-Phenyl-1-(p-fluorphen; l)-1-hydroxyindan.

Arbeitet man nach dem ^erfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthalinons durch 2-Phenyl-1-indanon (v.Miller und Rohde, Ber. 25, 2095, 1892), so erhält man 2-Phenyl-1-(p-fluorphenyl)-1-hvdroxy-indan.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinons durch 2-(p-Fluorphenyl)-, 2-(p-i¹luorphenyl)-5-methoxy-,

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2-(p-Fluorphenyl)-6-trifluormethyl~, 2~(p-Fluorphenyl)-6-(i,3-dimethylbutyl)-, 2-p-Tolyl-, 2-(p-Chlorphenyl)-, 2-(m-Trifluor-' methylphenyl)-, 2-(p-Methylmercaptoph.en7l)- oder 2-(3-AlIyI-phenyl)-1-indanon, daa 2-(p-Fluorphenyl)-, 2-(p-FluQrphenyl)-5-methox.y-, 2-(p-Iluorphenyl)-6-trifluormethyl-, 2-(p-Fluorphen/l) 6-(i ,3-dimeth-lbutyl)-, 2-p-Tol/l-, 2-(p-Ghlorphenyl)-,2-(m-Trifluormethvlphenyl)-, 2-(p-Methylmercaptophen.7l)- bzw. 2-(3-AIl /lphen;,· 1) -1 -hy droxy-1 -phenyl indan«

Beispiel 13 2-Phenyl~3-(p-fluorphenyl)-inden,

Arbeitet man nach dem ^erfahren von Beispiel A, Jedoch unter Ersatz von 1,2-Diphenyl-6-methoxy-1,2,3,4-betrahydro-1-naphthol durch 2-Phen-l-1-(p-fluorphen'l)-1-h.'droxyindan, so erhält man 2-Phen'l-3-(p-fluorphenyl)-inden.

Ebenfalls erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz des 1 ^-Diphenyl-o-methox-z-i ,2, 3,4-tetrahydro-1 -naphthols durch 2-(p-lluorphenyl)-, ^-(p-FluorphenylJ-S-methoxy-, 2-(p-Fluor-phenyl)-6-trifluormeth,^;l-, 2-(p-Fluorphenyl)-6-(i ,3-dimeth; lbutyl)-, 2-p-Tolyl-, 2-(p-Chlorphenyl)-, 2-(m-!rifluormethylphenyl)-, 2-(p-Methylmercaptophenyl)- oder 2-(3~Allylphen„ ] 1-h'droxv-i-phenylindan, daj 2-(p-Fluorphenyl)~, 2-(p-Fluorph.enyl)-6-methoxy-, 2-(p-Fluorphenyl)-5-tJ?ifluormethyl-, 2-(p-Fluorphen;l)-5-(i,3-dimethylbutyl)-_? 2-P-ToIyI-, 2-(p-Chlorphenyl)-, 2-(m-'^rifluormethy!phenyl)-, 2-(p-Methylmercaptophenyl)- bzw. 2-(3-Allylphenyl)-3-phenylinden,

Beispiel 14 1-(p-Dibutylaminophenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Grignard-Reagenzes aus Brombenzol durch dasjenige aus p-Brom-lT,!J-dibutylanilin (Hellerman et, al., J»Am_o0hem. Soc. 68, 1890, 1.946),. so erhält man i-(p-Dibutylaminophenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol. Die letztere _: Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 4 dehydratisiert unter Bildung von 1-(p-DibutylamiiiC)phenyl)-2-phenyl-6Hiiethoxy-3,4-dihydronaphthalin₀ ' ' - . ■ ■"-■ .■-·■· ; ; ·

9 0 9841/1 5a-2 \ : , , :

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Beiapiel 15 .1-(m-Trifluormethylphenyl)-2~phenyl-6-methoxy~1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol, "

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Anwendung eines ^rignard-Reagenzes aus m-Trifluormethyl-brombenzol (Bachman et al., J₉Am.Chem. Soc, 69, 2022, 1947) so erhält man 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-2-phenyl~6-niethoxy~ 1,2, 39 4~tetrahydro-1 -naphthol. Letztere Verbindung v/ird nach dem Verfahren von Beispiel 4 dehydratisiert unter Bildung von 1~(m-Trifluormethylphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydra~ naphthalin,

Beispiel 16 1-(3-Allylphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4- ^; tetrahydro-I-naphthol

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit einem Grig— nard-Reagens aus i-Brom-3—allylbenzol (Chemical Abstracts 47> 2131, 1953) so erhält man 1-(3-AlIyl-phenyl)~2-pheny1-6-methoxy-1,2,3,4-betrahydro-1-naphthol, das nach dem Verfahren von Beispiel zum 1-(3-A.llylphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro— naphthalin dehydratisiert v/ird.

Beispiel 17 1-(2-Allyloxy-phenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit einem Grignard-Reagens aus 1-Brom-2-allyloxybenzol (Hurd et al., J.Am« ChenwSoc 58, 941, 1936) so erhält man 1-(2-Allyloxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro—1-naphthol, das nach dem Verfahren von Beispiel 4 zum 1-(2-Allyloxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4-d.ihy^dronaP^ilthalin dehydratisiert wird,

Beispiel 18 1-(2-Methylmervcapto-phenyl)-2-phenyl-—' 6-methoxy-1,2, 3,4-tetr'ahydro-1-naphthol.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit einem Grignard-Reagenz aus 1-Brom-2-methylmercaptobenzol (Martin, Iowa State Coll., J.Soc. 21, 38, 1946) so erhält man 1-(2-Methylmercaptophenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol, das nach dem Verfahren von Beispiel 4 zum 1-(2-Methylmercaptophenyl)~2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin dehydratisiert

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- ίο-

•"eispiel 19 1^-Diphenyl-ö-hydroxy^^-dihydronaplthalin.

Ein SemxGch aus 1,2-Diphenyl~6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und Aluminiumbromid in Benzol wird nach den Vorschriften von Garn, J.Am.Chem.Soc 82, 5205, 1960, erhitzt, wobei man 1,2-Diphenyl-6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalin erhält,

Beispiel 20 1,2-Diphenyl~6-allyloxy-3,4-dihydronaphthalin

Eine Lösung von 1 ^-Diphenyl-o-hydroxy^, 4-dihydronaphthalin in kethanol, die einen geringen Überschuss an liatriummethylat enthält, wird langsam unter Rühren mit überschüssigem Allylchlorid behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mehrere Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann zur trockne einge'-dampft; dabei erhält man 1 ^-Diphenyl-o-allyloxy^, 4-dihydronaphthalin.

Beispiel 21 1—(p-Dimethylamino-phenyl)-2-phenyl-6-methoxy— 3,4-dihydronaphthalin-hydrobromid,

Zu einer Lösung von 1 g 1-(p-Dimethylaminophenyl)-2-pheny1-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin in 100 ml Äther wird unter Rühren ein geringer Überschuss an 0,1-normaler ätherischer Bromwasserstofflösung eingetropft. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das 1—(p-Dimethylaminophenyl)-2~phenyl~6-methoxy-3»4-dihydronaphthai linhydrobromid erhält.

In gleicher Weise erhält man bei Verwendung einer Aminoverbindung gemäss den Beispielen 7» 8, 9 und 14 und der geeigneten Säure die entsprechenden Säureadditionssalze. Beispielsweise kann man die genannten Amine in ihre Säureadditionssalze überführen mit Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, -^ssigimure, -fropionsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gycloliexylsulfamsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure und Ascorbinsäure.

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Beispiel 22 1-(p-Dimethylaminophenyl)«2 -phenyl-

6-methoxy-3» 4-dihydronaphthalin—methjodid»

Eine Lösung von 1 g 1~(p-Dimeth3'laminophenyl)-2~phenyl-~6-methoxy~3,4~dihydronaphthalin in 12 ml Acetonitril wird in Eis gekühlt und mit 1,5 ml Methyljodid versetzt, worauf das Gemisch über Macht stehen bleibt und dann in 100 ml Äther gegossen wird. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Acetonitril und Äther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1-(p-Dimethylaminophenyl)~2~ pheiiyl-6-metlioxy-3»4-dihydronaphthalin-methjodid in Form eines kristallinen Feststoffs.

Ebenso erhält man nach obigem "Verfahren bei Ersatz des ^ethyljodids durch Äthylbromid, Propylbromid, Allylbromid, oder Benzylbromid, die entsprechenden Derivate von 1-(p-Dimethylaminophenyl)~2-phenyl~6-methoxy-3»4-dihydronaphthalin.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 22 bei Ersatz des 1-(p-Dimethylaminophenyl)-2-phenyl-6-methoxy«3»4-dihydronaphthalins durch eine freie Base gemäss den Beispielen 7, 8, 9'und 14 die entsprechenden Methjodide und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze.

Beispiel 23 1-(p-Dimethylaminophenyl)-2-phenyl-6-methoxy—3,4-— dihydronaphthalin-methochlorid»

Eine Lösung von 1 g 1-(p-Dimethylaminophenyl)-2.-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-methjodid in Dimethylformamid wird mit einer Suspension von Silberoxyd geschüttelt, bis die Ausfällung des Silberjodids vollständig ist. Das resultierende Gemisch wird filtriert und das das entsprechende quaternäre Ammoniumhydroxyd enthaltende Filtrat wird durch Zusatz von wässriger Salzsäure neutralisiert. Man dampft zur Trockne ein und erhält dabei 1-(p-Diine thylaminophenyl) -2-phenyl-6~me thoxy-3,4-dihydronaphthalinmethochlorid.

Ebenso erhält man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz der Salzsäure durch andere Säuren wie Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, Essigsaurem Methansulfonsäure oder dergl. die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze.

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BAD QWQlNAL

H93346

In gleicher Weise kann nach obigem Verfahren das Anion eines erfindungsgemäss hergestellten quaternären Ammoniumsalzes durch ein beliebiges anderes Anion ausgetauscht werden, indem man zunächst das quaternäre Ammoniumhydroxyd herstellt und letzteres mit der entsprechendem Säure umsetzt.

Beispiel 24 1-£~p-(;Pyrrolidinomethyl)~phenyl7-2~phenyl-

6-methoxy-3f 4-dihydronaphthalin""und dessen

Hydrochloride

Eine Lösung des örignard-Reagenzes, hergestellt aus 4,80 g p-(Pyrrolidinomethyl)-brombenzol und 0,5 g Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran wurde in Eis gekühlt und mit einer Lösung von 5,0 g 2-Phenyl-6-methoxy-1,2,5»4^ta*tetrahydro—1-naphthalinon in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Bas resultierende Gemisch wurde über Nach/k-bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 3 ml Wasser versetzt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser und gesättigter wässriger Hatriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wurde mit insgesamt 300 ml Ither gewaschen, worauf die so erhaltene ätherische Lösung mit wässriger 2,5-normaler Salzsäure extrahiert wurde. Der saure Extrakt wurde mit mehreren Portionen Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridextrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zweimal aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat umkristal— lisiert* Dabei erhielt man 1,65 g 1-£""p-(Pyrrolidinomethyl)-

vom Schmelzpunkt 230° bis 233°ö.

Analyse; Ber. für O₂₉H₅₀ClIiOi 0 77,85} H 7,00; gef. ϊ C 77*11 ί Η 6,83.

Die freie Base wurde aus dem Hyd^ehlorid gewonnen durch Auflösen des letzteren in Methylenohlorid, Waschen der MethyMn-Chloridlösung mit wässriger Natriumbioarbonatlösung und Eindampfen zur Trockne.

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE :

   Derivate von Benzolkondensationsprodukten der allgemeinen formel

   worin R.. ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, '^rifluormethyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkenyloxygruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alky!mercapto-,

   ■Η,

   ^L4 ^l5

   und -A-IT

   -Gruppe bedeutet, wobei

   R. und Rc jeweils eine niedere Alkylgruppe sind oder aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 Ringatome enthaltenden, gesättigten heterocyclischen Rest darstellen können und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist} Rp zumindest einer der nachfolgenden Substituenten, nämlich ein Wasserstoffatom, eine nieder Alkyl—, ^rifluormethyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkenyloxygruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylmercapto- oder

   ^ -Gruppe darstellt, wobei

   R, und Bc vorgenannte Bedeutung besitzen; R, zumindest ein Substituent der nachfolgenden Substituenten, nämlich ein Wasser-

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   stoffatom, eine Hydroxy-, niedere Alkyl-,·^rifluormethyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenyloxygruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylmercapto- oder

   -Gruppe bedeutet,

   " ^R5

   wobei R. und R₁- vorgenannte Bedeutung besitzen, R^, Rg und R, nicht gleichzeitig jeweils Wasserstoffatome sind und η = 1 oder 2 ist, sowie

   die Anlagerungssalze derjenigen Verbindungen gemäss vorstehender Formel, die einen tertiären Aminosubstituenten besitzen, mit pharmakologisch anwendbaren Säuren und

   die quaternären Ammoniumsalze von solchen Verbindungen geraäss vorstehender Formel, die einen tertiären Aminosubstituenten enthalten, wobei das Anion des quaternären Salzes das einer pharmakologiach anwendbaren Säure ist«

   2. Derivate von -öenzolkondensationsprodukten der allgemeinen Formel

   worin R^ ein Wasserst off atom, eine niedere Alkyl-, 'i'rifluormethyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkenyloxygruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylmercapto-,

   und -A-W

   -Gruppe bedeutet, wobei

   und

   aber

   jeweils eine niedere Alkylgruppe sind oder auch zusam-909841/1582

   BAD

   1 4 9 3 3 A 6

   men mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 Ringatome enthaltenden gesättigten heterocyclischen Rest darstellen können und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Rp zumindest ein Substituent der nachfolgenden Substituenten, nämlich ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkenyloxygruppe, Halogen, niedere Alkylmercapto- und

   *^^-^R4 η —Ή ^T —Gruppe

   ^ ^R5

   darstellt, wobei R. und R₁- vorgenannte Bedeutung haben; R, zumindest ein Substituent der nachfolgenden Substituenten, nämlich ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenyloxyg-jvup-pe _ein Halogenatom, eine niedere Alkylmercapto— und -n

   -N^T* -Gruppe ^- ^E5

   bedeutet, wobei R- und R₁- vorgenannte Bedeutung besitzen, wobei R.J, Rp und R, nicht gleichzeitig jeweils Wasserstoffatome sind und η =» 1 oder 2 ist, sowie

   die Anlagerungssalze derjenigen Verbindungen gemäss vorstehender Formel, die einen tertiären Aminosubstituenten besitzen, mit pharmakologiscn anwendbaren Sauren und

   die quaternären Ammoniumsalze von solchen Verbindungen gemäss vorstehender Formel, die einen tertiären Aminosubstituenten enthalten, wobei das Anion des quaternären Salzes das einer pharmakologisch anwendbaren Säure ist,

   3. 1,2-Diphenyl-6-methoxy-1,2,3» 4-tetrahydro—1-naphthol.

   4. 1-(p-Tolyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol.

   5ο 1 -(p-Fluorophenyl )-2-phenyl-6-methoxy_-j 2,3,4-tetra^hy^dr°-¹ naphthol.

   909841/1582

   BAD

   6. t,

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   18 · 1 -^"'b- (Pyr^olidinomethyl )r-E2ueiß^ijr-2*p3a.enyl-»§-me tiüQG^-5, dilLydiionaBh.ttiig^i.n-l

   BAD ORIGINAL

   19o Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 — 18, dadurch gekennzeichnet, dsass man ein Keton der allgemeinen Formel

   in der R₉, R- und η die vorgenannte Bedeutung besitzen» in ßegenv/art eines inerten organischen Lösungsmittels· mit einem Gfrignard-Reagenz der allgemeinen Formel

   MgHaI

   worin R^ die vorgenannte Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Carbinol in Gegenwart einer starken Säure dehydratisiert.

   Für

   THE UPJGHN COMPAHT Kalamazoo (Michigan,, VStA);

   Re chtsaaiwal t

   BAD