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Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen
und/oder Thiazinverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindunges.
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Das Verfahren der Erfindung besteht in der Umsetzung einer 3-(2-Alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-hydroxyäthy)-4-thiazoliumverbindung
(im folgenden als "ThiszoliumverSindung"bezeichnet) der allgemeinen- Formel:
in der R einen niedrigen Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder
einen Acylrest bedeutet, mit einem Benzoylphosphonsäurediester (im folgenden aIs
Phosphonsäureester bezeichnet), der allgemeinen Formel:
in der R" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und X einen Alkyl-, Aryl-
oder Aralkylrest mit niedriger Alkylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel
zu einem 1-Phenyl-3-(2-hydroxyäthyl)-4-methyl-o-alkyl-1,6-dihydropyrimido [' ,5
' '#] pyrimido [2, 1-c] [l,4]-thiazinderivat (im folgenden als "Pyrimid opyrimidothiazinverb
indung" b ezeichnet) der allgemeinen Formel:
und/oder zu einem 2-Phenyl-3-oxo-4-( 2-alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,
3-dihydro-4H-l'4-thiazin (im folgenden als "Thiazinverbindung" bezeichnet) der allgemeinen
Formel:
in welchen Formeln R und R" die angegebene Bedeutung haben und R"' ein Wasserstoffatom
oder einen Acylrest bedeutet, und gegebenenfalls Ueberführung, wenn notwendig, der
Verbindung der-allgemeinen Formel III in die Verbindung der allgemeinen formel IV
durch Hydrolyse. In diesem Zusammenhang soll der Acylrest, der durch R' und R"'
dargestellt wird, von Carbonsäuren abgeleitet sein, z.J3. von niedrigen alkylcarbonsäuren
oder von gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkyl-, Phenylalkyl-, Carbonyi- oder
Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituierter Benzoesäure. Weiterhin kann der
Substituent, der am Phenylrest geinäss der Definition von R" vorhanden sein kann,
eine niedrige Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom sein.
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Die als Ausgangsmaterial ;benutzte Thiazoliumverbindung (I) kann z.B.
durch die Behandlung des entsprechenden Salzes mit einer alkalischen Verbindung,
wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kalium- oder Natriumcarbonat, Triäthylamin, Dimethyl-oder
Diäthylanilin, Pyridin, Picolin oder Chinolin, hergestellt werden, wenn notwendig,
in einem inerten Lösungsmittel,
z. B. Benzol, Toluol, xylol, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd oder Aether. Beispiele für den Phosphonsäureester (11) sind z.
3. Benzoylphosphonsäuredimthyl-, -diäthyl-, pdiphenyl-, -dibenzylester, Toluolphosphonsäurediäthyl-,
-diphenylester, Aethylbenzoylphosphonsäuredlmethylester, Propylbenzoylphosphonsäurediäthylester,
Chlorbenzoylphosphonsäurediäthyl-, -diphenylester, Brornbenzoylphosphonsäuredibenzylester,
Methoxybenzoylphosphonsäuredimethyl-, -diäthylester, Aethoxybenzoylphosphonsäurediäthylester.
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Verfahrensgemäss wird die Thiazolumverbindung (I) mit dem Phosphonsäureester
(II) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die von Zimmertemperatur
bis zu Rückflusstemperatur reicht, behandelt. Als inerte Lösungsmittel können Benzol,
Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Aether oder ähnliche verwendet
werden. Gewöhnlich wird eine Mischung der Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (III)
und der -Thiazinverbindung (IV) hergestellt. Das Verhältnis der Ausbeute dieser
Produkte hängt mit dem Wassergehalt des Reaktionsgemisches zusammen. Im allgemeinen
entsteht in Gegenwart von weniger als zu e etwa 0,5 Mol Wasser je Mol Thiazoliumverbindung
(I) die Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (via) als Hauptprodukt. Wenn etwa 1 bis
etwa 2 Mol Wasser vorhanden ist, kann die Thiazinverbindung (IV) als Hauptprodukt
entstehen. Eine grössere Menge Wasser ist nicht günstig, weil sie eine Zersetzung
des Phosphonsäureesters (II) verursachen kann und deshalb geringere Produktausbeuten
entstehen.
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Wenn die Pyrimidopyrimidothiezinverbindung (III) als Hauptprodukt
erhalten wird, kann sie, wenn n-otwendig, zu der Thiazinverbindung (IV) hydrolysiert
werden. Die Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise z.B. durch Behandlung mit
einer Säure, wie Salz-, Schwefel- oder Essigsäure, oder einer Base, z.B. kalium-
oder Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in einem wässrigen Medium durchgeführt
werden.
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Im Laufe der oben geschilderten Reaktionen kann der Hydroxylrest und
der Acyloxyrest in der Endstellung der Seitenkette acyliert bzw. hydrolysiert werden.
Diese Nebenreaktionen beeinträchtigen jedoch nicht den Verlauf der Hauptreaktionen.
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Die so hergestellte Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (III) und die
Thiazinverbindung (IV) sindnutzlich als analgetische Mittel; z.B. haben 1-Phenyl-3-(2-benzoyloxyäthyl)-4,9-dimethyl-1,6-dihydropyrimido[4'
',5'-# ]pyrimido L 2, l-c ] (1, 4] -thiazin (III: R = CH3, R" = C6H5, R"' 5 C6H5CO)
-und 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin
(IV: R = CH3, R" = = C6H5, R"' - H) einen an Mäusen gemäss der modifizierten Haffner-Methode
ermittelten ED50-Wert von 270 mg/kg bzw.
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185 mg/Rg. Sie sind auch brauchbar. als Mittel zur Kontrolle oder
zur Steuerung dos abnormalen Fettstoffwechsels. Z.B. er-Za?gten bei in vitro Versuchen
unter Verwendung von epididymalen adiposen Gewbefragmenten von Ratten 1 mg 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl
)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin
(IV: R = H3, R"= C6H5, R"' = H) eine 50 %ige Blockierung der lipolytischen Aktivität
mit 1 Mikrogramm AaTH.
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Wie bekannt ist, existiert die Thiazoliumverbindung (1) in einem Gleichgewichtszustand
mit der entsprechenden Verbindung vom Thioltyp, die durch die Formel
dargestellt wird. In dieser Formel haben R und R' die gleiche Bedeutung wie oben.
Diese Verbindung (1') vom Thioltyp kann in dem erfindungsgemässen Verfahren ebenfalls
als Ausgangsmaterial verwendet werden, jedoch ist die Verwendung der Verbindung
(I') vom Thioltyp der Thiazoliumverbindung (I) bezüglich der Ausbeute an Endprodukten
unterlegen. Theoretisch wird angenommen, dass die Verbindung (I') vom Thioltyp vorher
in die Thiazoliumverbindung (I) umgewandelt wird und dann mit dem Phosphoniumester
(II) umgesetzt wird.
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Bevorzugte Durchführungsformen der vorliegenden Erfindung wer-' den
in den folgenden Beispielen als Erläuterung gegeben.
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BEISPIEL 1 a) Zu einer Suspension von Vitamin B1-hydrochlorid (33,7
g) in Wasser (17 ml), die mit Eis gekühlt ist, wird-tropfenweise eine Lösung von
Natriumhydroxyd (12,0 g) in Wasser (17 ml), bei ungefähr 100 C gegeben. Nach-Beendigung
der Zugabe wird die erhaltene Mischung weitere 30 Minuten gerührt, dann wird Aceton
(1000 ml) hinzugegeben und weitere 30 Minuten gerührt.
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Das sich abtrennende kristalline Material wird durch Absaugen gesammelt,
mit Aceton gewaschen und über Calciumchlorid und dann Phosphyropentoxyd getrocknet
und ergibt 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-hydroxyäthyl)-4-thiazolium-Verbindung
(Natriumhydroxydaddukt) (33,5 g) als gelbe pulverförmige Kristalle. b) Die nach
a) erhaltenen als Ausgangsprodukt dienenden Kristalle (12,6 g) werden in wasserfreiem
Toluol {60 ml) suspendiert, und es wird bei Zimmertemperatur unter Rähren Benzoylphosphonsäurediäthylester
(14,5 g) hinzugegeben, wodurch die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet.
Nach 15 Minuten hat sich die Temperatur auf 550 C erhöht. Es wird weitere 4,5 Stunden
bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden bei 1000C gerührt. n-Salzsäure (60 ml) wird
unter Eiskühlung und Schütteln zu der Reaktionsmischung gegeben. Die wässrige Schicht
wird mit ether gewaschen und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag
wird durch Filtrieren gesammelt und
aus Wasser umkristallisiert
und ergibt 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-benzoyloxyäthyl)
-2, 3-dihydro-4H-l 4-thiazinhydrochlorid (7,8 g) - in Form von Kristallen die unter
Zersetzung bei 146 bis 1480C schmelzen.
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BEISPIEL 2 Vitamin Bl-hydrochlorid (16,8 g) wird in Triäthylamin (45,5
g) suspendiert, und es wird Dimethylformamid (80 ml) hinzugegeben.
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Zu der erhaltenen Mischung wird bei ungefähr 100 C portionsweise Benzoylphosphonsäurediäthylester
(24,2 g)- zugegeben und die erhaltene Mischung wird 7,5 Stunden auf 1100 C erwärmt.
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Die Reaktionsmischung wird unter verringertem Druck eingedampft und
mit einer Mischung von Aether (60 ml) und 2n-Salzsäure (80 ml) vereinigt. Die wässrige
Schicht wird mit Aether gewaschen und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag
wird durch Filtrieren gesammelt, in Chloroform gelöst und filtriert, um das in Chloroform
unlösliche Material abzutrennen.
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Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand
kristallisiert aus Wasser und ergibt 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-benzoyloxyathyl)
°2, 3-dihydro-4H-1, 4-thiazinhydrochlorid (8,9 g) in Form von Kristallen, die unter
Zersetzung bei 146 bis 1480 C schmelzen. Die in Chloroform unlösliche Substanz wird
in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform
extrahiert
Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Riickstand
kristallisiert aus Aethanol. Er ergibt 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-deihydreo-4H-1,4-thiazin
(5,6 g) als Kristalle, die bei 106 bis 107° C schmelzen.
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BEISPIEL 3 Zu einer Suspension des S-Natriumsalzes von Vitamin B1
vom Thioltyp (210 g) in wasserfreiem Toluol (1000 wird unter Rühren %Benzoylphosphonsäurediäthylester
(242 g) gegeben und die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht
stehengelassen und dann.5 Stunden unter Rühren auf 1000 C erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird mit 2n-Salzsäure (1000 ml) geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit Aether
gewaschen, wobei sich Kristalle ausscheidenr Die organische Schicht wird mit Salzsäure
gewaschen und bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle ausscheiden.
Die abgetrennten Kkristalle werden zusammengegeben und aus Wasser umkristal1isiert.
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Man erhält 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-kmethyl-4-aminopyrimidin-5-yl methyl)-5-methyl-6-(2-benzoyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazinhydrochlorid
(56 g-) in Form von Kristallen, die bei 163 bis 1640 a schmelzen.
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BESPIEL 4 Zu einer Suspension von Vitamin B1-hydrochlorid (16,8 g)
in Triäthylamin (45,5 g) wird Toluol (80 ml) gegeben und tropfenweise wird bei ungefähr
50 C Benzoylphosphonsäurediäthylester (24,2 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung
wird gerührt bis di'- @@@meentwicklung aufhört und dann 8 Stunden auf 110O a erwärmt.
lJach dem abkühlen wird 2n-Salzsäure (80 ml) zu der Reaktionsmischung zugegeben
und es wird geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird im Kühlschrank
stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und
aus einer Mischung von Methanol und Aether umkristallisiert und ergeben 1-Phenyl-3-(2-benzoyloxyäthyl)-4,9-dimethyl-1,6-dihydropyrimido[4',5'-#]
pyrimido [2,1-c] [1,4]-thiazin (5,5 g) in Form von Kristallen, die bei 196 bis 19800
schmelzen.
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Die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft.
Das harzartige IvIaterial wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert, mit Ac-eton
eluiert und aus Aceton kristallisiert und ergibt l-Phenyl-3-(2-hydroxyäthyl)-4,9-dimethyl-1,
6-dihydropyrimido[4' 5 '-pyrimido [2,1-c] [1,4] thiazin (10,5 g) als Kristalle,
die bei 2010 a schmelzen.
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Das oben hergestellt 1-Phenyl-3-(2-benzoly-oxyäthyl) )-4.9-dimethyl-2,
6 -dihydropyrimid t4'- 5' -# ]pyrimido[2,1-c] [1,4]thiazin (5,0 g ) wird in 2n-Salzsäure
(30 ml) gelöst und im KEhlschrank 48Stunden stehengelassen. Der Niederschlag wird
durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert und ergibt 2-Phenyl-3-oto-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-benzoyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazinhydrochlorid
(3,7 g) als Kristalle, die unter Zersetzung bei 146 bis 1480 a schmelzen.
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Auf die ähnliche Art werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Phenyl-3-oto-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyX 5-methyl-6-(2-acetyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin
(Fp.
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90 bis 92° C, kristallisiert aus Aether), 2-(4-Tolyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin
(Fp. 127 bis 1300 C, kristallisiert aus wässrigem Aethanol), 2-(4-Tolyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-[2-(4-toluoyloxy)
äthyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (Fp. 135 bis 1.400 C, kristallisiert aus Aethanol)
, 2-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-[2-(4-chlorbenzoyloxy)-hyl]-2,
3-dShydro-4H-1, 4-thiazin [Fp. 103 bis 1060 C (Zersetzung), Kristallisiert aus Aethanol],
2-( 2-(2-Methoxyphenyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hy
droxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (Fp. 200 bis 2020 C, kristallisiert aus Aethanol).