DE1814134A1 - Zyotrope preps for the treatment of cancer - Google Patents

Zyotrope preps for the treatment of cancer

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DE1814134A1 DE19681814134 DE1814134A DE1814134A1 DE 1814134 A1 DE1814134 A1 DE 1814134A1 DE 19681814134 DE19681814134 DE 19681814134 DE 1814134 A DE1814134 A DE 1814134A DE 1814134 A1 DE1814134 A1 DE 1814134A1
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Abstract

Zyotrope preparations are used for the treatment of cancer and related illnesses, particularly mobile cancer cells.

Description

Zusatzverfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit selektivem Tropismus nach Patent (-Anmeldung T 33 356/IV a/30 h Das vorliegende Verfahren ist eine Erweiterung des Verfahrens nach Patent (-Anmeldung T 33 356/IV a/30 h), das zur Herstellung von Arzneimitteln mit selektivem Tropismus gegen Krebszellen und/oder bestimmte Organe dient, wobei an die nach bekannten immunologischen, chemischen bzw. fermentchemischen Verfahren gewonnenen Antikörperfragmente mit erhaltenem Tropismus zu den jeweiligen Gewebs- bzw. Additional process for the production of drugs with selective Tropism according to patent (-Application T 33 356 / IV a / 30 h The present process is an extension of the process according to patent (-Application T 33 356 / IV a / 30 h), the for the production of drugs with selective tropism against cancer cells and / or serves certain organs, taking to the known immunological, chemical or antibody fragments obtained by fermentation-chemical processes with retained tropism to the respective tissue resp.

Zellantigenen nach ebenfalls bekannten Verfahren pharmakologisch oder als radioaktive Markierung wirkende Moleküle chemisch und/oder adsorptiv angekoppelt werden. Die Erweiterung besteht darin, daß zytotrope, gegen mobile Zellen und deren molekulare Bestandteile aus Geweben oder Körperflüssigkeiten oder auch gegen interstitielle oder humorale physiologsiche oder pathologische Körperbestandteile oder körperfremde Stoffe, insbesondere Infektionserreger, gerichtete Antikörperfragmente als Schlepperstoffe verwendet werden.Cell antigens pharmacologically or according to methods that are also known Molecules acting as radioactive labels are coupled chemically and / or adsorptively will. The extension is that cytotropic, against mobile cells and their molecular components from tissues or body fluids or against interstitial ones or humoral, physiological or pathological body components or foreign ones Substances, in particular infectious agents, directed antibody fragments as carrier substances be used.

Unter mobilen Zellen aus Geweben sind dabei z. B. zu verstehen leukozytäre oder lymphozytäre Zellen, Makrophagen, Fibrozyten, Histiozyten u.a., unter denen aus Körperflüssigkeit die lymphozytären Zellen, wie z.B. Lymphozyten, Plasmazellen, dann die verschiedenen Leukozytären Zellen, Monozyten, Makrophagen, Thrombozyten, Erythrozyten u.a., die im Blut, im Lymphsystem, im Liquor cerebro-spinalis, der Augenflüssigkeit, in Exsudaten und Transsudaten sowie in Blasen der Haut, im Wundsekret oder im Urin enthalten sind.Under mobile cells from tissues are z. B. to understand leukocyte or lymphocytic cells, macrophages, fibrocytes, histiocytes, etc., among them from body fluid the lymphocyte cells, such as lymphocytes, plasma cells, then the various leukocyte cells, monocytes, macrophages, thrombocytes, Erythrocytes, among other things, in the blood, in the lymphatic system, in the cerebrospinal fluid, the Eye fluid, in exudates and transudates as well as in blisters of the skin, in wound secretions or contained in the urine.

Unter physiologischen, interstitiellen Körperbestandteilen ist z.B.Physiological, interstitial body components are e.g.

zu verstehen Kollagen- und andere Intrazellularsubstanzen, unter pathologischen Körperbestandteilen beispielweise Fibrin, Hyalin, Fibrinoid, Amyloid, nekrotisches bzw. verkäsenderanultionsgewebe Unter Infektionserregern und körperfremden Stoffen sind beispielsweise Mikroorganismen, Viren, Parasiten, Allergene und andere Fremdkörper zu verstehen.to understand collagen and other intracellular substances, under pathological Body components for example fibrin, hyaline, fibrinoid, amyloid, necrotic or cheese-making anultion tissue Among infectious agents and exogenous substances are for example microorganisms, viruses, parasites, allergens and other foreign bodies to understand.

Unter physiologischen humoralen Körperbestandteilen sind zu verstehen z. B. Fibrinogen, Albumin, die verschiedenen Arten von Globulinen, Komplemente, Fermente u.a.Physiological humoral body components are to be understood z. B. fibrinogen, albumin, the different types of globulins, complements, Ferments, etc.

Unter pathologischen humoralen Bestandteilen der Körperflüssigkei ten sind abwägig gebildete oder pathologisch auftretende molekulare Bestandteile zu verstehen.Among pathological humoral components of body fluids th are poorly formed or pathologically occurring molecular components to understand.

Es hat sich gezeigt, daß das Verfahren, Antikörper als Vehikel tür Pharmaka oder für Traeersubstanzen zu verwenden, auf vielen'Gebieten der Therapie und Diagnostik verwendbar ist und dabei gegenüber der Verwendung von nativen Antikörpermolekülen große Vorteile be-, stehen. Diese beruhen größtenteils auf der kleineren Molekülgröße, die eine geringere Antigenität bedingt und die Permeabilität durch das interstitielle Gewebe sowie die Penetration in Zellen begünstigt.The method has been shown to use antibodies as a vehicle To use pharmaceuticals or for tracer substances in many areas of therapy and diagnostics can be used and compared to the use of native antibody molecules there are great advantages. These are largely due to the smaller molecule size, which causes a lower antigenicity and the permeability through the interstitial Tissue and penetration into cells are favored.

Die Methoden zur Gewinnung der jeweiligen Antikörper und der daraus herzustellenden Fragmente mit erhaltenem Tropismus zum Antigen sind bekannt, ebenso die Methoden für die chemische Ankopplung der Wirkstoffe. Letztere entsprechen den Methoden zur Herstellung konjugierter Antigene (vergl. H. Schmidt: Fortschritte der Serologie: Dietr.The methods for obtaining the respective antibodies and from them Fragments to be produced with preserved tropism to the antigen are known, as well the methods for the chemical coupling of the active ingredients. The latter correspond to the Methods for the production of conjugated antigens (see H. Schmidt: progress of serology: Dietr.

Steinkopf-Verlag, Darmstadt; Kobat und Mayer (1948) Experimental Immunochemistry: S. 142, Springfield/Illinois; Wolf und Vasquez: The Lancet No. 7522, S. 905-909, Vol. II) sowie den Methoden zur Markierung nativer Antikörper (vergl. H.von Mayersbach: Immunfluoreszenz: Das ärztliche Laboratorium, 13: 317-331 (1967).Steinkopf-Verlag, Darmstadt; Kobat and Mayer (1948) Experimental Immunochemistry: P. 142, Springfield, Illinois; Wolf and Vasquez: The Lancet No. 7522, pp. 905-909, Vol. II) as well as the methods for labeling native antibodies (see H. von Mayersbach: Immunofluorescence: Das Ärztliche Laboratorium, 13: 317-331 (1967).

Die Isolierung bzw. Reinigung der Kopplungsprodukte ist ebenfalls allgemein bekannt. Es wurden jedoch bisher die Körperbruchstücke nicht in der beschriebenen Weise verwendet.The isolation or purification of the coupling products is also well known. However, so far the body fragments have not been described Way used.

Beispiel 1 Es soll ein Präparat zur Immunsuppression auf der Basis des Antilymphozytenserums hergestellt werden. Dazu werden gereinigte Antilymphozyten-Antikörper nach der Mercaptoaethanol-Methode in L- und H-Ketten gespalten und über Jodacetamid, 6- Methylprednisolon angekoppelt. Nach ausgiebiger Dialyse gegen physiologische Kochsalzlösung erfolgt ein erneuter Zusatz von 6-Methylprednisolon zur Stabilisierung des Konjugates. Es ist möglich, vor oder nach der Konjugation der Antikörperbruchstücke mit 6-Methylprednisolon durch Säulenchromatographie, Geliiltration oder Elektrophorese die L- und H-Ketten zu trennen und separat weiter aufzuarbeiten bzw. zu verwenden.Example 1 A preparation for immunosuppression based on of the antilymphocyte serum. For this purpose, purified anti-lymphocyte antibodies are used split into L and H chains using the mercaptoaethanol method and via iodoacetamide, 6- methylprednisolone coupled. After extensive dialysis against physiological Saline solution, 6-methylprednisolone is added again for stabilization of the conjugate. It is possible before or after Conjugation of Antibody fragments with 6-methylprednisolone by column chromatography, gel filtration or electrophoresis to separate the L and H chains and further work up separately or to use.

Die Ankopplung kann auch durch Bisdiazobenzidin erfolgen. Anstatt dem Corticoid kann Puryl-6-Histamin oder auch eine geeignete zytotoxische oder -lytische Substanz angekoppelt werden.The coupling can also take place by means of bisdiazobenzidine. Instead of The corticoid can be Puryl-6-Histamine or a suitable cytotoxic or -lytic Substance to be coupled.

Die Aufspaltung in trope Antikörperfragmente kann auch fermentativ z. B. durch Papain erfolgen, wonach zunächst die FAB-Fragmente durch Säulenchromatographie getrennt und an diese dann der Wirkstoff angekoppelt wird.The breakdown into tropic antibody fragments can also be fermentative z. B. done by papain, after which first the FAB fragments by column chromatography separated and the active ingredient is then coupled to this.

Beispiel 2 Es soll ein Präparat zur szintigrZphischen Diagnostik von Fibrinablagerungen in Tumoren hergestellt werden. Nach dem Verfahren von Dudley, Tee und Watkims (zit. nach Med.Tribune No. 6/9 vom Feb.1968, S. 2) wird gegen menschliches Fibrin von der Ratte ein Antikörperserum gewonnen und ii Gegensatz zu diesem Verfahren nicht die Immunglobuline, sondern die daraus gewonnenen FAB-Fragmente mit dem radioaktiven Jodisotop j125 markiert.Example 2 A preparation for the scintigraphic diagnosis of Fibrin deposits are produced in tumors. According to Dudley's method, Tea and Watkims (quoted in Med.Tribune No. 6/9 of Feb. 1968, p. 2) is against human Fibrin obtained from the rat an antibody serum and ii opposed to this procedure not the immunoglobulins, but the FAB fragments obtained from them with the radioactive one Iodine isotope marked j125.

Beispiel 3 Es soll ein Präparat zur Fibrinolyse hergestellt werden. Dabei geht man von gereinigten Antifibrinimmunglobulinen aus. Diese werden nach bekannten immunologischen Methoden gewonnen und isoliert, dann durch Papain in FAB- und FC-Fragsente aufgespalten. Der Grad der Fragmentierung wird durch isounologische Methoden unter Verwendung eines Anti-FAB- oder -FC-Antikörperserums veriolgt und bei Erreichen des optimalen Grades der Auispaltung das FAB-Fagment isoliert. Gleichzeitig wird Papain an Bidiazobenzidin gekoppelt und dieses Konjugat überschüssig mit der Lösung der FAB-Fragmente inkubiert.Example 3 A preparation for fibrinolysis is to be produced. Purified antifibrin immunoglobulins are used as a starting point. These will be after known immunological methods obtained and isolated, then by papain in FAB- and FC Fragsente split. The degree of fragmentation is determined by isounological Methods using an anti-FAB or anti-FC antibody serum verified and when the optimal degree of splitting is reached, the FAB fragment is isolated. Simultaneously papain is coupled to bidiazobenzidine and this conjugate excess with the Incubated solution of the FAB fragments.

Die Diazotierung kann aber auch durch Zusatz von Bisdiazobenzidin zu-des Gemisch aus Papain und den beiden Antikörperfragnenten erfolgen, wobei dann das zur proteolytischen Aufspaltung der Antikörper verwendete Papain an die Antikörperbruchstücke gebunden wird.However, the diazotization can also be carried out by adding bisdiazobenzidine to-the mixture of papain and the two antibody fragments take place, with then the papain used for the proteolytic splitting of the antibodies to the antibody fragments is bound.

Die Isolierung der konjugierten FAB-Fragmente eriolgt durch Chromatographie oder Elektrophorese. Die fibrinolytische Wirkung des Präparates kann in vitro getestet werden.The conjugated FAB fragments are isolated by chromatography or electrophoresis. The fibrinolytic effect of the preparation can be tested in vitro will.

Beispiel 4 Gegen den Rheumafaktor (Antiglobulin) soll ein proteolytisches Prä parat gewonnen werden. Zunächst wird gegen den Rheumafaktor ein heterologes Antikorperglobulin hergestellt und dieses adsorptiv gereinigt. Danach erfolgt Çie im Beispiel 3 die fermentative Aufspaltung in FAB- und FC-Fragmente mittels Papain. Durch Diazotierung wird nun Trypsin an das FAB-Fragment angekoppelt und durch Gelfiltration das konjugierte FAB-Fragment angereichert.Example 4 A proteolytic Prepared can be obtained. First, against the rheumatoid factor, a heterologous one Antibody globulin produced and purified adsorptively. Then follows Çie in example 3 the fermentative splitting into FAB and FC fragments by means of papain. Trypsin is now coupled to the FAB fragment by diazotization and by gel filtration enriched the conjugated FAB fragment.

Beispiel 5 Ein bestimmtes, fehlendes Ferment soll in einer bestimmten Zellart substituiert werden. Dazu werden gereinigte zytotrope Antikörper reduktiv chemisch fragmentiert und an die Bruchstücke das gewUnschte Ferment durch Isothiozyanat angekoppelt. Die Ankopplung des Enzyms kann auch nach reversibler Fermenthemmung durch einen Inhibitor ercigen. Desgleichen kann auch das Konjugat des FQB-Fragment- mit dem aktiven Ferment inhibiert werden. Bei Verwendung von heterologen Antikörperfragmenten als Schlepper kann dann gegen die verwendeten FAB-Fragmente des Schleppers ein anderes heterologes Antiglobulin ggf. von der zu behandelnden Species gewonnen werden, wobei man daraus die tropen Fragmente als Vehikel für die geeignete Aktivierungssubstanz des Enzyms benützt. Die Behandlung erfolgt hier zweizeitig. Zunächst wird mit demlaktlvierten tropen Fermentpräparat behandelt, das dann in einem nachfolgenden zweiten Behandlungsschritt aktiviert wird.Example 5 A certain, missing ferment is supposed to be in a certain Cell type to be substituted. For this purpose, purified cytotropic antibodies are reductive chemically fragmented and the desired fermentation by isothiocyanate is attached to the fragments coupled. The coupling of the enzyme can also occur after reversible fermentation inhibition by an inhibitor. Likewise, the conjugate of the FQB fragment- be inhibited with the active ferment. When using heterologous antibody fragments as a tug can then use another FAB fragments of the tug heterologous antiglobulin can optionally be obtained from the species to be treated, wherein the tropical fragments are used as a vehicle for the suitable activating substance of the enzyme used. The treatment takes place here in two stages. First of all, it will be dealt with treated with a tropical ferment preparation, which is then processed in a subsequent second treatment step is activated.

Claims (1)

PatentanspruchClaim Zusätzliches Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit selektivem Tropismus gegen Krebs und/bzw. bestimmte Organe nach Patent (-Anmeldung T 33 356 IV a/3O h), bei welchem an die nach bekannten immunologischen, chemischen oder fermentchemischen Verm iahren gewonnenen Antikörperfragmente mit erhaltenem Tropismus zu den jeweiligen Gewebs- bzw. Zellantigenen nach ebenfalls bekannten Verfahren pharmakologisch oder als radioaktive Markierungssubstanzen wirkende Moleküle chemisch und/oder adsorptiv angekoppelt werden dadurch gekennzeichnet, daß zytotrope, gegen mobile Zellen, deren molekulare Bestandteile aus Geweben oder Körperflüssigkeiten oder gegen interstitielle oder humorale physiologische oder pathologische Körperbestandteile oder Fremdkörper gerichtete Antikörperfragmente verwendet werden.Additional process for the production of drugs with selective Tropism against cancer and / or. certain organs according to patent (-Application T 33 356 IV a / 3O h), in which to the known immunological, chemical or fermentchemical Verm iahren obtained antibody fragments with preserved tropism to the respective Tissue or cell antigens according to also known ones Procedure pharmacological or molecules acting as radioactive labeling substances chemically and / or adsorptively are coupled in that cytotropic, against mobile cells, their molecular components from tissues or body fluids or against interstitial ones or humoral physiological or pathological body components or foreign bodies directed antibody fragments can be used.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2312259A1 (en) * 1975-05-27 1976-12-24 Yeda Res & Dev ANTI-TUMOR MEDICINE
DE8813733U1 (en) * 1988-11-03 1989-03-16 Wasser, Gerhard Hans, Dr.Med., 4100 Duisburg, De
US7220854B1 (en) 1982-06-23 2007-05-22 Enzo Life Sciences, Inc. C/O Enzo Biochem, Inc. Sugar moiety labeled nucleotide, and an oligo- or polynucleotide, and other compositions comprising such sugar moiety labeled nucleotides
US8097405B1 (en) 1982-06-23 2012-01-17 Enzo Biochem, Inc. Nucleic acid sequencing processes using non-radioactive detectable modified or labeled nucleotides or nucleotide analogs, and other processes for nucleic acid detection and chromosomal characterization using such non-radioactive detectable modified or labeled nucleotides or nucleotide analogs

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